JPH09255681A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
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- JPH09255681A JPH09255681A JP8067814A JP6781496A JPH09255681A JP H09255681 A JPH09255681 A JP H09255681A JP 8067814 A JP8067814 A JP 8067814A JP 6781496 A JP6781496 A JP 6781496A JP H09255681 A JPH09255681 A JP H09255681A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 優れた抗腫瘍剤を提供する。
【構成】 式
【化１】
［式中、Ｒ1はフェニル基または低級アルキル基を示
し、Ｒ2は「低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、
低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基及び式 −ＮＲ
4Ｒ5（式中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子もしくは低
級アルキル基を示す。）で表される基」からなる群より
選ばれる基の１つまたは２つで置換されていてもよいフ
ェニル基または２−フェニルエテニル基を示し、Ｒ3は
低級アルキル基またはシクロアルキル基を示し、ｎは０
または１を示す。］で表される７−アザプテリジン誘導
体を有効成分とする抗腫瘍剤。
し、Ｒ2は「低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、
低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基及び式 −ＮＲ
4Ｒ5（式中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子もしくは低
級アルキル基を示す。）で表される基」からなる群より
選ばれる基の１つまたは２つで置換されていてもよいフ
ェニル基または２−フェニルエテニル基を示し、Ｒ3は
低級アルキル基またはシクロアルキル基を示し、ｎは０
または１を示す。］で表される７−アザプテリジン誘導
体を有効成分とする抗腫瘍剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、７−アザプテリジン誘
導体を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
導体を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の化合物の多くは、特開平７−４
１４７９号公報、Chem.Pharm.Bull.，23巻，９号，2001
〜2009ページ（1975年）、Ｊ．Ｃ．Ｓ．PerkinＩ，713
ページ（1976年）、Chem.Pharm.Bull.，41巻，２号，36
2〜368ページ（1993年）またはSynthesis，No.3，177〜
179ページ（1975年）のいずれかの文献により公知の化
合物であるが、その抗腫瘍作用は知られていない。
１４７９号公報、Chem.Pharm.Bull.，23巻，９号，2001
〜2009ページ（1975年）、Ｊ．Ｃ．Ｓ．PerkinＩ，713
ページ（1976年）、Chem.Pharm.Bull.，41巻，２号，36
2〜368ページ（1993年）またはSynthesis，No.3，177〜
179ページ（1975年）のいずれかの文献により公知の化
合物であるが、その抗腫瘍作用は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗腫瘍剤を提供することにある。
た抗腫瘍剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題の
達成のために鋭意研究を進めた結果、ある種の７−アザ
プテリジン誘導体が優れた抗腫瘍作用を有することを見
いだし、本発明を完成した。
達成のために鋭意研究を進めた結果、ある種の７−アザ
プテリジン誘導体が優れた抗腫瘍作用を有することを見
いだし、本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、式
【０００６】
【化３】
【０００７】［式中、Ｒ1はフェニル基または低級アル
キル基を示し、Ｒ2は「低級アルキル基、ハロゲン原
子、水酸基、低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基及
び式 −ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原
子もしくは低級アルキル基を示す。）で表される基」か
らなる群より選ばれる基の１つまたは２つで置換されて
いてもよいフェニル基または２−フェニルエテニル基を
示し、Ｒ3は低級アルキル基またはシクロアルキル基を
示し、ｎは０または１を示す。］で表される７−アザプ
テリジン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤であり、また
本発明は、式
キル基を示し、Ｒ2は「低級アルキル基、ハロゲン原
子、水酸基、低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基及
び式 −ＮＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原
子もしくは低級アルキル基を示す。）で表される基」か
らなる群より選ばれる基の１つまたは２つで置換されて
いてもよいフェニル基または２−フェニルエテニル基を
示し、Ｒ3は低級アルキル基またはシクロアルキル基を
示し、ｎは０または１を示す。］で表される７−アザプ
テリジン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤であり、また
本発明は、式
【０００８】
【化４】
【０００９】［式中、Ｒ6は低級アルキル基を示し、Ｒ7
は低級アルキル基または「メチレンジオキシ基もしくは
式 −ＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ水素原
子もしくは低級アルキル基を示す。）で表される基」で
置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ8は低級ア
ルキル基を示す。］で表される７−アザプテリジン誘導
体を有効成分とする抗腫瘍剤である。
は低級アルキル基または「メチレンジオキシ基もしくは
式 −ＮＲ9Ｒ10（式中、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ水素原
子もしくは低級アルキル基を示す。）で表される基」で
置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ8は低級ア
ルキル基を示す。］で表される７−アザプテリジン誘導
体を有効成分とする抗腫瘍剤である。
【００１０】本発明において、低級アルキル基とは、炭
素原子数１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のものであ
り、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などで
ある。
素原子数１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のものであ
り、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などで
ある。
【００１１】また、低級アルコキシ基とは炭素原子数１
〜４個の直鎖状または分枝鎖状のものであり、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など
である。シクロアルキル基とは、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基またはシクロヘプチル基である。ハロゲ
ン原子とは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であ
る。
〜４個の直鎖状または分枝鎖状のものであり、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など
である。シクロアルキル基とは、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基またはシクロヘプチル基である。ハロゲ
ン原子とは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であ
る。
【００１２】本発明の抗腫瘍剤の有効成分となる化合物
は、前記公知文献に記載の方法に従って、あるいは前記
公知文献に記載の方法と同様にして容易に製造すること
ができる。また、式（II）の化合物は、トキソフラビン
類をsodium dithioniteと反応することにより得ること
ができる。
は、前記公知文献に記載の方法に従って、あるいは前記
公知文献に記載の方法と同様にして容易に製造すること
ができる。また、式（II）の化合物は、トキソフラビン
類をsodium dithioniteと反応することにより得ること
ができる。
【００１３】本発明に係る化合物は常法により錠剤、顆
粒剤、散剤、カプセル剤、注射剤などの製剤として経口
投与または非経口投与する。上記製剤の製造において
は、常用の担体、例えば賦形剤（例えば結晶セルロー
ス、デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例
えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなど）などを用いる。本発明の抗腫瘍剤の投
与量は、患者の症状、年齢、性別、治療の目的などによ
り異なるが、通常成人で１〜１０００ｍｇである。
粒剤、散剤、カプセル剤、注射剤などの製剤として経口
投与または非経口投与する。上記製剤の製造において
は、常用の担体、例えば賦形剤（例えば結晶セルロー
ス、デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例
えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなど）などを用いる。本発明の抗腫瘍剤の投
与量は、患者の症状、年齢、性別、治療の目的などによ
り異なるが、通常成人で１〜１０００ｍｇである。
【００１４】
【実験例】以下、実験例を挙げて、本発明の抗腫瘍剤の
効果を更に詳細に説明する。 製造例１３−（２−ヒドロキシフェニル）−１，６−ジメチルピ
リミド［５，４−ｅ］−１，２，４−トリアジン−５，
７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン［式（Ｉ）においてＲ 1がメ
チル基，Ｒ 2が２−ヒドロキシフェニル基，Ｒ 3がメチル
基でｎが０である化合物，以下化合物１］ 及び３−（２
−ヒドロキシフェニル）−１，６−ジメチルピリミド
［５，４−ｅ］−１，２，４−トリアジン−５，７（１
Ｈ，６Ｈ）−ジオン ４−オキサイド［式（Ｉ）におい
てＲ 1がメチル基，Ｒ 2が２−ヒドロキシフェニル基，Ｒ
3がメチル基でｎが１である化合物，以下化合物２］の
製造 （１）３−メチル−６−（１−メチルヒドラジノ）ウラ
シル（２０ｍｍｏｌ）をドライエタノール（１００ｍ
ｌ）に溶解し、２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４０
ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応終了後、
生成した固体を濾取し、ドライエタノールで再結晶して
６−［２−（２−ヒドロキシベンジリデン）−１−メチ
ルヒドラジノ］−３−メチルウラシル（４．８３ｇ）を
無色針状結晶として得た。 ｍ．ｐ．２５３〜２５５℃。
効果を更に詳細に説明する。 製造例１３−（２−ヒドロキシフェニル）−１，６−ジメチルピ
リミド［５，４−ｅ］−１，２，４−トリアジン−５，
７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン［式（Ｉ）においてＲ 1がメ
チル基，Ｒ 2が２−ヒドロキシフェニル基，Ｒ 3がメチル
基でｎが０である化合物，以下化合物１］ 及び３−（２
−ヒドロキシフェニル）−１，６−ジメチルピリミド
［５，４−ｅ］−１，２，４−トリアジン−５，７（１
Ｈ，６Ｈ）−ジオン ４−オキサイド［式（Ｉ）におい
てＲ 1がメチル基，Ｒ 2が２−ヒドロキシフェニル基，Ｒ
3がメチル基でｎが１である化合物，以下化合物２］の
製造 （１）３−メチル−６−（１−メチルヒドラジノ）ウラ
シル（２０ｍｍｏｌ）をドライエタノール（１００ｍ
ｌ）に溶解し、２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４０
ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応終了後、
生成した固体を濾取し、ドライエタノールで再結晶して
６−［２−（２−ヒドロキシベンジリデン）−１−メチ
ルヒドラジノ］−３−メチルウラシル（４．８３ｇ）を
無色針状結晶として得た。 ｍ．ｐ．２５３〜２５５℃。
【００１５】（２）（１）で得た化合物（１５ｍｍｏ
ｌ）を酢酸（５０ｍｌ）に懸濁し、５〜７℃に冷却後、
sodium nitrite（３．１ｇ，４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ
加えた。添加後、更に室温で６時間攪拌した。反応終了
後、生成した固体を濾取し、水洗、乾燥した。母液にジ
エチルエーテル（１００ｍｌ）を加えると、更に結晶が
析出した。これを濾取し、水洗、乾燥したこの第二結晶
と第一結晶とを合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ベンゼン：エチルアセテート＝９：
１）で２種類の成分を分離精製し、４０％ジオキサン水
溶液よりそれぞれを再結晶して標記２種の化合物を得
た。 化合物１［ｍ．ｐ．２００〜２０２℃（オレンジ色針状
結晶）］ 化合物２［ｍ．ｐ．１９４〜１９６℃（黄色針状結
晶）］。
ｌ）を酢酸（５０ｍｌ）に懸濁し、５〜７℃に冷却後、
sodium nitrite（３．１ｇ，４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ
加えた。添加後、更に室温で６時間攪拌した。反応終了
後、生成した固体を濾取し、水洗、乾燥した。母液にジ
エチルエーテル（１００ｍｌ）を加えると、更に結晶が
析出した。これを濾取し、水洗、乾燥したこの第二結晶
と第一結晶とを合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ベンゼン：エチルアセテート＝９：
１）で２種類の成分を分離精製し、４０％ジオキサン水
溶液よりそれぞれを再結晶して標記２種の化合物を得
た。 化合物１［ｍ．ｐ．２００〜２０２℃（オレンジ色針状
結晶）］ 化合物２［ｍ．ｐ．１９４〜１９６℃（黄色針状結
晶）］。
【００１６】製造例２式（II）の化合物の製造 トキソフラビン類（５ｍｍｏｌ）をsodium dithionite
（２．６ｇ，１５ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍｌ）に加
え、室温で１０分間攪拌した。反応終了後、析出結晶を
濾取し、水洗後デシケーター内で減圧乾燥することによ
り標記化合物を得た。製造した化合物の融点を表４に示
す。
（２．６ｇ，１５ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍｌ）に加
え、室温で１０分間攪拌した。反応終了後、析出結晶を
濾取し、水洗後デシケーター内で減圧乾燥することによ
り標記化合物を得た。製造した化合物の融点を表４に示
す。
【００１７】実験例 平底の96穴プレートの各穴に継代培養したHT1080細胞２
×103個／100μlの細胞浮遊液（10％牛胎児血清添加MEM
培地に浮遊）を添加し、24時間培養した。これに、ジメ
チルスルホキシドに溶解し、培地で希釈した検体［本発
明化合物液100μl（ジメチルスルホキシド最終濃度0.5
％）］を添加し、さらに72時間培養した。培養後、MTT
［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−
２，５−ジフェニルテトラゾリウム ブロミド］（発色
試薬）を添加し、さらに４時間培養した。培養終了後、
培地を除き、細胞を150μlのジメチルスルホキシドに溶
解して、540ｎｍの吸光度を測定した。コントロール群
の吸光度に対する検体処理群の吸光度の比を求め、50％
増殖阻害濃度（ＩＣ50値）を計算した。本発明に係る代
表的化合物の実験結果を表１〜表４に示した。
×103個／100μlの細胞浮遊液（10％牛胎児血清添加MEM
培地に浮遊）を添加し、24時間培養した。これに、ジメ
チルスルホキシドに溶解し、培地で希釈した検体［本発
明化合物液100μl（ジメチルスルホキシド最終濃度0.5
％）］を添加し、さらに72時間培養した。培養後、MTT
［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−
２，５−ジフェニルテトラゾリウム ブロミド］（発色
試薬）を添加し、さらに４時間培養した。培養終了後、
培地を除き、細胞を150μlのジメチルスルホキシドに溶
解して、540ｎｍの吸光度を測定した。コントロール群
の吸光度に対する検体処理群の吸光度の比を求め、50％
増殖阻害濃度（ＩＣ50値）を計算した。本発明に係る代
表的化合物の実験結果を表１〜表４に示した。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】
【表４】
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1はフェニル基または低級アルキル基を示
し、Ｒ2は「低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、
低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基及び式 −ＮＲ
4Ｒ5（式中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ水素原子もしくは低
級アルキル基を示す。）で表される基」からなる群より
選ばれる基の１つまたは２つで置換されていてもよいフ
ェニル基または２−フェニルエテニル基を示し、Ｒ3は
低級アルキル基またはシクロアルキル基を示し、ｎは０
または１を示す。］で表される７−アザプテリジン誘導
体を有効成分とする抗腫瘍剤。 - 【請求項２】 式 【化２】 ［式中、Ｒ6は低級アルキル基を示し、Ｒ7は低級アルキ
ル基または「メチレンジオキシ基もしくは式 −ＮＲ9
Ｒ10（式中、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ水素原子もしくは
低級アルキル基を示す。）で表される基」で置換されて
いてもよいフェニル基を示し、Ｒ8は低級アルキル基を
示す。］で表される７−アザプテリジン誘導体を有効成
分とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8067814A JPH09255681A (ja) | 1996-03-25 | 1996-03-25 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8067814A JPH09255681A (ja) | 1996-03-25 | 1996-03-25 | 抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09255681A true JPH09255681A (ja) | 1997-09-30 |
Family
ID=13355801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8067814A Pending JPH09255681A (ja) | 1996-03-25 | 1996-03-25 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09255681A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004007498A3 (en) * | 2002-07-15 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-phenyl analogs of toxoflavine as kinase inhibitors |
| DE10301788A1 (de) * | 2003-01-20 | 2004-07-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrimido (5,4-e)(1,2,4)triazin-5,7-dione, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US7241763B2 (en) | 2002-07-15 | 2007-07-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-furanyl analogs of toxoflavine as kinase inhibitors |
| WO2010014798A3 (en) * | 2008-07-31 | 2010-05-14 | The Regents Of The University Of Michigan | Pyrimidotriazinediones and pyrimidopyrimidinediones and methods of using the same |
-
1996
- 1996-03-25 JP JP8067814A patent/JPH09255681A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004007498A3 (en) * | 2002-07-15 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-phenyl analogs of toxoflavine as kinase inhibitors |
| US7241763B2 (en) | 2002-07-15 | 2007-07-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-furanyl analogs of toxoflavine as kinase inhibitors |
| DE10301788A1 (de) * | 2003-01-20 | 2004-07-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pyrimido (5,4-e)(1,2,4)triazin-5,7-dione, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| WO2004065387A1 (de) * | 2003-01-20 | 2004-08-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | PYRIMIDO[5,4-e][1,2,4]TRIAZIN-5,7-DIONE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG |
| DE10301788B4 (de) * | 2003-01-20 | 2005-08-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pharmazeutische Verwendung von Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-dionen |
| WO2010014798A3 (en) * | 2008-07-31 | 2010-05-14 | The Regents Of The University Of Michigan | Pyrimidotriazinediones and pyrimidopyrimidinediones and methods of using the same |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061024 |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070306 |