DD141021A5 - Verfahren zur herstellung von phthalazin-4-ylessigsaeurederivaten - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Phthalazin~4-yle8sigsäure~

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung betrifft neuartige Phthalazin-4-yl.es.sigsäurederiva.te und vor allem diejenigen. Derivate, die die Fähigkeit zur Inhibition der Enzymaldosereduktase in vivo besitzen«

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Arzneimittel angewandt.

Charakteristik ,der ^bekannten technischen__Lösungen

Die Enzymaldosereduktase bewirkt die katalytische Umwandlung von Aldosen, zum Beispiel Glucose und Galactose in die entsprechenden Alditole, z. B. Sorbitol bzw. Galactitol. Alditole dringen schlecht in Zellmembranen ein und können nach ihrer Bildung nur durch v/eiteren Metabolismus entfernt werden. Als Folge davon können sich Aiditole in den Zellen, in denen sie gebildet werden, ansammeln und dadurch zu einem Ansteigen des osmo« tischen Druckes im Innern fuhren, der seinerseits so

groß werden kann, daß er die Punktion der Zellen selbst beeinträchtigt oder verhindert. Außerdem können erhöhte Alditoispiegel zu anormalen"Mengen ihrer Metaboliten führen, die ihrerseits die Zellfunktion beeinträchtigen oder zerstören können« Die Enzymaldosereduktase hat jedoch eine verhältnismäßig geringe Substrataffinität, d. h·, daß sie nur in Gegenwart von ziemlich hohen Aldosekonzentrationen wirksam wird» Solche hohen Aldosekonzentrationen sind unter den klinischen Bedingungen der Diabetes (Überschuß an Glucose) und der Galactosemie (Galactose-Überschuß) anzutreffen. Folglich bewähren sich Inhibitoren der Enzymaldosereduktase bei der Reduktion oder Ausschaltung der Entstehung jener Randerscheinungen der Diabetes oder Galactosemie, die zum Teil auf die Ansammlung von Sorbitol bzw. Galactitol zurückzuführen sind. Zu solchen Randerscheinungen gehören beispielsweise Fleckenödem, Grauer Star, Rektinopathie oder beeinträchtigte Nervenleitfähigkeit»

Aus früheren Arbeiten ist bekannt, daß 1-Benzyl-2-oxochinol~4~ylalkanoy!säurederivate Inhibitoren der Enzymaldosereduktase sind (GB-PS Efr# 1.502.312). Ss wurde jetzt gefunden, daß auch verschiedene anschließend definierte 2~Benzyl-1-o2ophthalazin-4-ylessigsäurederivate völlig unerwartet Inhibitoren der Enzymaldosereduktase sind. Diese Feststellung ist vor allem angesichts der vielen Unterschiede zwischen den 2-Oxochinolin- und 1-Oxophthalazin-Ringsysteinen so überraschend. Die verwandten Phthalazinaerivate 2-Benzyl- und 2-(2-Pyrid-2-yläthyl)-1,2-dihydro-1~oxophtha.lazin-4-ylessigsäure» sind zusammen mit ihren Methyl- und Äthylestern bekannt und über ihre

Wirkungen auf dag Gerinnungssystem des Blutes ist geschrieben worden (Sh. Peldeak, u. a·« Khirru Farm. Zh=, 1970, 4, 22 - 26j Chemical Abstracts, 1970, 73, 77173), aber im Gegensatz zu den anschließend erläuterten erfindungsgemäßen Verbindungen sind keine dieser bekannten Phthalazinderivate Inhibitoren der Aldosereduktase in vivo bei oralen Dosen von 100 mg/kg oder weniger»

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen, die die Enzymaldosereduktase im lebenden Organismus hemmen und zur Chemotherapie der peripheren Nebenwirkungen von Diabetis oder Galaktosemie geeignet sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Reaktionspartnor und geeignete Reaktionsbediiigungen zur Herstellung von Verbindungen, die die Enzymaldosereduktase im Organismus -hemmen, aufzufinden.

Erfindungsgemäß wird im Phthalazin-4-ylessigsäurederivat der Formel:

CH₂CO.R

hergestellt, worin R ein Hydroxy- oder Benzyloxyradikal oder ein C, .-Alkoxyradikal, das wahlweise ein N-Morpholino- oder di-C₁ ,-Alkylaminoradikal trägt, ist; die

2 3 4- 5 Substituenten R, R , R und R^ am Benzolring A aus einer der folgenden Kombinationen ausgewählt sind, worin

2 3

a) R ein Fluor- oder Methoxyradikal, R-^ Wasserstoff, R

ein Chlor-, Brom- oder Jodradikal und R Wasserstoff oder ein Halogenradikal· ist;

b) R², :

Jodradikal ist; .

? 3

c) R Wasserstoff oder ein Fluorradikal ist, R^ und

C A

und R Wasserstoff sind und B7 ein Brom- oder

die gleichen oder unterschiedliche Halogenradikale sind und R Wasserstoff ist;

d) R "Wasserstoff oder ein Fluorradikal ist, R^ und R⁴ die gleichen oder unterschiedliche Halogenradikale sind und Ή? Wasserstoff ist;

e) R Wasserstoff ist, R^ und R^ unabhängig Fluor- oder

ein Chlor-, Brom- oder Jodradi-,6

7 fi

R und R unabhängig unter den

Chlorradikale sind; und R kal ist;

und worin am Benzolring B, R ,

Wasserstoff-, Halogen-, C₁ ,-Alkyl- und C₁ ,-Alkoxyradikalen

C '-τ- η ι — τ-

ausgewählt sind; oder R und R zusammen ein C₁ ,-Alkylendioxydiradikal bilden, unter der Voraussetzung,

daß minde-

stens eines von R

und R⁸ Wasserstoff ist; und Z Sauer

stoff oder Schwefel ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares

Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R ein Hydroxyradikal ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R . ein C₁ .-Alkoxyradikal, das ein IT-Morpholino- oder di-Cj_.-Alkylaminoradikal trägt, ist, zur Verfügung zu stellen. Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um Derivate von 1,2-Dihydro-1~oxo-(oder -thioxo)-phthalazin-4-ylessigsäure, die in der Spezifikation durchweg folgendermaßen bezeichnet wird:

CH₂CO₂H

6 7

II

worin Σ Sauerstoff oder Schwefel ist.

Man wird erkennen, daß die Verbindungen der Formel I die Fähigkeit der Tautomerie haben und eine Struktur der folgenden Formel ergeben:

Ia

und es ist so zu verstehen, daß die Erfindung Tautomere der Formel I (endo-Tautomeres) oder der Formel Ia (exo-Tautomeres) oder Gemische davon einschließt.

Eine "besondere Bedeutung von R-⁵ oder R-\ wenn, es ein Halogenradikal ist, ist beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodradikal und vor allem ein Chlor- oder Bromradi^alv Eine besondere Bedeutung· von R , R⁷ oder R⁸, v/enn es ein Halogenradikal ist, ist beispielsweise ein Fluor-, Chlor-., Brom- oder Jodradikal, wenn es. ein C₁ ,-Alkylradikal ist, z. B. ein Methylradikal. Und wenn es ein C, .-Alkoxyradikal ist, z. B. ein Methoxy- oder Xthoxyradikal.

j - . 1 .

Eine besondere Bedeutung von R , wenn es ein C, »-Alkoxyradikal ist, ist z. B. ein Methoxy- oder Äthoxyradikal; und wenn es ein C. ,-Alkoxyradikal ist, das ein ÜT-Morpholino- oder di-C, ,-Alkylaminoradikal trägt, z. B. ein 2-(N-Morr >holino)äthoxy- oder 2-(l\T,lT-Dimethylejaino)äthoxyradika!l. Eine besondere Bedeutung von R und R , wenn sie zusammen ein C-iA-Alkylendioxydiradikal bilden, ist z. B. ein Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Isopropylidendioxydiradikal. Bestimmte Kombinationen von R , R , R und R , die von besonderem Interesse sind, sind, wenn der Benzolring A ist, zum Beispiel ein 2~Fluor-4~brom~, 2-Fluor-4-chlor-, 2-Fluor-4-3od-, 2-Fluor-4,5-dibrom-, 2-IvIethoxy-4-chlor-, 4-Brom-, ) 4-Jod-, 3,5-Bichlor-, 3-Chlor-4-brom-, 3,4-Dichlor-, 3,4-

Dibrom- oder ein 3,5-Mchlor-4-bronrphenylradikal. Bestürmte Kombinationen von R , R' und R , die von besonderem Interesse sind, sind zum Beispiel diejenigen, in denen der Benzolring B unsubstituiert ist oder ein 6-Fluor-, 6-· Chlor-, 6-Methyl-, 7-Fluor-, 7-Chlor-, 7-Metl^.-, 7-Methoxy-, 8-Fluor-, 8-Methyl- oder 8-Äthoxyradikal oder ein 6,7-Dichlor- oder 6,7-Methylendioxydiradikal trägt. Ein bestimmtes Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R ein Hydroxyradikal ist, ist beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall salz, zum Beispiel ein natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Aluminium- oder Ammoniumsalz oder ein Salz einer organischen Base,

das ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefert, zum Beispiel ein Salz von Triethanolamin.

Ein "bestimmtes Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R ein C^-Alkoxyradikal ist, das ein N-Morpholino- oder di-C^^-Alkyiaminoradikal trägt, ist zum Beispiel ein Hydrohalogenid, z. B. ein Hydrochlorid oder Hydrobromid oder ein Sulfat. -

Spezifische Gruppen von Verbindungen, die besonders bevorzugt werden, umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin: . ·

(i) R ein Hydroxyradikal ist;

(ii) R ein Fluorradikal ist, R^ und R .Wasserstoff sind und R ein Chlor-, Brom- oder Jodradikal 1st:

(iii) R und R beide unabhängig Chlor-, Brom- oder Jodradi-

2 5

kale sind: und R und R Wasserstoff sind; (iv) R , R' und R Wasserstoff sind, oder (v) X Sauerstoff ist;

und in jeder der Gruppen (i) - (v) die übrigen von R , R , R^, R^₅ R⁵, R , ?J, R⁸ und X eine der oben definierten Bedeutungen haben oder die in irgendeiner anderen Gruppe definierten; zusammen mit den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, je

nach der Beschaffenheit von R .

Spezifische erfindungsgemäße Verbindungen werden in den folgenden Beispielen beschrieben, und von jenen werden die folgenden bevorzugt: . · .

2-(2-Fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylessigsäure, 2-(2--Fluor-4~jodbenzyl)-1,2- dihydro-1™ oxo pht hai az in-4-ylessigsäure und 2-(3-Chlor~4-brombenzyl)-1,2-dihydro-ioxophthaiazin-4-ylessigsäure; zusammen mit den pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalzen davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein im Fachgebiet für die Darstellung chemisch analoger Verbindungen bekannten.Verfahrensweisen der organischen Chemie hergestellt werden. Derartige Prozesse v/erden als ein weiteres Merkmal der Erfindung zur Verfügung gestellt und werden folgendermaßen erläutert, worin R ,R , R"', R , R^, R ,R , R ,

X und die Benzolringe A und B eine der oben angeführten Bedeutungen haben, wenn nichts anderes angegeben wird: (a) Pur eine Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel:

CH₂CO.

III

mit einem Halogenid der Formel:

Hai. CH₂ </ A \> -. ΈΓ IV

worin Hai. ein Chlor-, Brom- oder Jodradikal ist, in Gegenv/art ,piner geeigneten Base.

wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder

Verdünnungsmittel wie Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Y/asser durchgeführt und wird am besten durch Erhitzen bis auf 40 bis 110 ⁰C beschleunigt.

Eine besonders geeignete Base ist beispielsweise ein Alkalimetallhydrid, -hydroxid oder -C^-Alkoxid, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydrid, -hydroxid, -methoxid, oder -äthoxid; wobei klar sein dürfte, daß bei der Verwendung eines Hydrids ein nicht-wäßriges Lösungsmittel, z. B. Demethylformamid oder Dimethylsulfoxid erforderlich ist, und bei der Verwendung eines Alkoxids ein C^-Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, vorzugsweise als Lösungsmittel zu verwenden ist.

Wird eine Verbindung .der ..Formel III, worin R ein Hydroxyradikal ist, in dem Pro-s-eS verv/endet, müssen mindestens

zwei Moläquivalente der Base vorhanden sein, da das erste Moläquivalent mit dem Carbonsäureradikal einer derartigen Verbindung reagiert. Außerdem empfiehlt es sich für eine solche Verbindung der Formel III, ein Hydroxyllösungsmittel für den Prozeß zu verwenden, damit die gleichzeitige Erzeugung des entsprechenden Esters auf ein Mindestmaß beschränkt wird. .

(b) Für eine Verbindung der Formel I, worin R ein Hydroxyradikal ist, Hydrolysieren eines Esters der Formel:

CH₂CO.R

R-

R'

worin R ein Cv, ^-Alkoxyradikal oder ein Radikal der Formel:

,5

-OCH

VI

R-

Ein besonders geeigneter Vertreter für ein C, ^- dikal ist bei spielsweise ein Methoxy- oder Äthoxyradikal, und für ein Radikal der Formel VI jeder geeignete für Benzolring A oben definierte, zum Beispiel ein wahlweise substituiertes Benzylradikal.

Die Hydrolyse kann in Gegenwart einer Säure oder Base,zum Beispiel in Gegenwart einer Mineralsäure wie Chlorwasserst off säure, oder eines Jäkel!metallhydroxide oder -carbonats wie Natrium- oder Kaiiumhydroxid oder -carbonat durchgeführt werden. Ein Alkalimetallcarbonat wird bevorzugt, wenn der Benzolring B einen labilen Sub stituenten wie ein

- 40-

8-Fluorradikal trägt. Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser durchgeführt, und ein Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, zum Beispiel Essigsäure, Methanol, Äthanol oder Dioxan kann ebenfalls anwesend sein. Die Hydrolyse kann bei Raumtemperatur, z. B. bei 18 bis 25 ⁰C erfolgen, wird aber meistens durch Erhitzen bis auf etwa 35 bis 110 ⁰C beschleunigt.

(c) Für-eine Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel:

_^ υυ.F

,6.

. VII

oder eines geometrischen Isomeren davon, mit einem Hydrazin der Formel: _c

KH CH

VIII

R-

Der Prozeß'wird vorzugsweise in einem wäßrigen Verdünnungsoder Lösungsmittel durchgeführt, zum Beispiel wäßrigem Dioxan, Äthanol oder Dimethylformamid, und in Gegenwart einer Base wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat. Der Prozeß wird auch zweckmäßigerweise durch Erhitzen auf etwa 40 bis 110 ⁰C durchgeführt.

(d) Für eine Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff ist und R¹ ein Hydroxy- oder C^-Alkoxyradikalist, katalytische Zersetzung eines Diazoketons der Formel:

COCH.

R-

R-

in Gegenwart einer Verbindung der Formel Q.H, worin Q ein Hydroxy- oder C₁ ,-Alkoxyradikal, z. B. ein Methoxy- oder ' Äthoxyradikal ist.

Der erforderliche Katalysator kann beispielsweise kolloidales Silber oder Silberbenzοat sein und wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Pyridin oder s-Collidin verwendet. Der Prozeß wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, z. B. 'Wasser, ein C₁ .-Alkanol wie Methanol oder Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und am besten so durchgeführt, daß ein Überschuß der Verbindung der Formel Q.H, wahlweise zusammen mit Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet wird. Der Prozeß wird am besten durch Erhitzen auf etwa eine im Bereich von 40 bis 110 ⁰C liegende Temperatur beschleunigt.

(e) Für eine Verbindung der Formel I, worin R ein Hydroxyradikal ist, Decarboxylieren einer Malonsäure der Formel:

CH(CO₂H)₂

Die Decarboxylierung kann entweder all eine'durch Wärme, zum Beispiel durch Erhitzen -auf eine im Bereich von 50 bis 150 ⁰C liegende Temperatur, wahlweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie Äthylenglycol oder Diphenylether ausgeführt werden, oder alternativ durch die Behandlung mit Säure, wahlweise in Gegenwart von Wärme,

zum Beispiel durch Behandeln mit Schwefel- oder .Chlorwasserst off säure bei einer zwischen 20 und 150 ⁰C liegenden Temperatur, zweckmäßigerweise in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Wasser, Äthanol oder Essigsäure.

(f) Für eine Verbindung der Formel I, worin Benzolring B ein C₁_.-Alkoxyradikal trägt, Umsetzen einer Verbindung der Formel I, worin Benzolring B ein Halogenradikal wie ein Fluorradikal trägt, mit einem Alkalimetall-C₁ ,-Alkoxid wie

Hatriummethoxid oder -äthoxid«

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie einem Überschuß des entsprechenden C₁ »- Alkanols, ζ. B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt und kann durch Erhitzen auf beispielsweise 40 bis 110 ⁰C oder am besten bis auf den Siedepunkt des Reaktionsgemische beschleunigt werden. Worauf anschließend bei einer Verbindung der Formel I, worin R kein Hydroxyradikal ist, die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R ein Hydroxyradikal ist (d. tu die entsprechende Essigsäure der Formel I) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, z. B. das entsprechende Säurechlorid, -bromid oder -anhydrid, unter Anwendung allgemein bekannter Veresterungsverfahren und -be-

10

äingungen mit der passenden Verbindung der Formel R .H,

v/orin R¹⁰ die gleiche Bedeutung wie R¹ außer Hydroxyradikal hat, umgesetzt wird.

Worauf anschließend bei einer Verbindung der Formel I, worin X Schwefel ist, die entsprechende oxo-Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff ist, unter Anwendung bekannter Verfahrensweisen und Bedingungen, zum Beispiel durch Umsetzen mit Phosphorpentasulfid in siedendem Xylol oder Pyridin thiaziert wird.

Diese beiden bekannten Verfahrensweisen werden.in den angefügten Beispielen erläutert.

Die Ausgangsstoffe können im allgemeinen nach im Fachgebiet bekannten Standardverfahren der. heterozyklischen Che-

mie gewonnen werden, wie beispielsweise von N.R. Patel in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" (Die Chemie heterozyklischer Verbindungen) , Bd. 27, veröffentlicht von Interscience New York, dargestellt wird. Solche Verfahrensweisen sind durch die für die Darstellung der Diazoketone der Formel IX angewendeten gekennzeichnet," die für Prozeß (d) erforderlich sind und in Schema 1 gezeigt werden, "bei denen die folgenden Reaktionsmittel.verwendet werden: (i) n-Bu.Li, At₂O oder (MeOCH₂) _ot »10 ~ 0 ⁰C. (ii) Diäthyloxalat, 0.. - 5 ⁰C (iii)· H⁺/H₂O/Dioxanj 90 - 100 ⁰C

(iv) K₂CO₃/KMn0₄/H₂0,.100 ⁰C

(v) H₂IM₂₆H₂O, 90 - 100 ⁰C.

(vi) Wie Prozeß (a).

(vii) SO.(HaL)₂, (Hai. = Cl oder Br) ©der (COCl)₂. (viii) Überschuß CH₂NA

und "bei- denen v/egen der Übersichtlichkeit einzelne Radikale R-R nicht gezeigt werden. In vielen Fällen empfiehlt es sich, die Säure der Formel XIV in ihren Methylester umzuwandeln, zum Beispiel durch die Umsetzung seines Natriumsalzes mit Methyljodid in Dimethylformamid, bevor die Alkylierung mit dem Benzylhalogenid ausgeführt wird_(Schritt(vi)). Diese Modifikation wird in den Beispielen 8, 9 und 31 - 34 anschließend beschrieben und erfordert eine herkömmliche Hydrolyse zu der entsprechenden Säure nach der Alkylierung und bevor Schritt (vii) ausgeführt wird.

Man wird feststellen, daß je nach der Beschaffenheit der Substituenten, die in den Benzolring B eingebaut werden müssen, entweder die 2-Acyltoluol-XI- oder die 2-Phenyloxazolin-XII-Derivate die geeignetsten Ausgangsstoffe sein können. Gleichfalls wird man erkennen, daß es sich empfiehlt, die Isolierung und Reinigung verschiedener Zwischenverbindungen in Schema I zu vermeiden, zum Beispiel der Lithio» und Osalatoderivate, die durch Schritt (i) bzw. (ii) erzeugt wurden, Wenn der obige Prozeß (d) durchgeführt wird, dann empfiehlt es sich gleichfalls, Diazoketon IX in situ

- .44 -

Li ·

(i)

Me Me XII

Schema I

aus Säurehalogenid XIII herzustellen.

Die Ausgangsstoffe der Formel HI-für.Prozeß (a) können analog zu Prozeß (c) gewonnen werden, d. h, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel VII mit Hydrazinhydrat, worauf, wenn eine Verbindung der Formel III, in der R¹ etwas.anderes als ein Hydroxyradikal ist, gefordert wird, das Phthalazin-4-ylessigsäureprodukt als die freie Säure oder Säurechlorid durch allgemein bekannte Verfahren in den entsprechenden Ester umgewandelt wird. .

Einige der Ausgangsstoffe der Formel VII können aus dem entsprechenden substituierten Phthalsäureanhydrid der Formel:

R⁶.

XV

durch Kondensation mit Essigsäureanhydrid, beispielsweise in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumacetat und in einem Überschuß siedenden Sssigsäureanhydrids gewonnen werden. Sie können jedoch auch alle durch eine Wittig-Reaktion zwischen dem entsprechenden Phthalsäureanhydrid der Formel XV und (Carbäthoxymethylen)triphenylphosphoraii in einem geeigneten Lösungsmittel wie 1,2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran gewonnen werden_? wobei die Reaktion am besten durch Erhitzen bis beispielsweise auf.den Siedepunkt des Reaktionsgemischs beschleunigt wird. Man wird erkennen, daß es sich in einigen Fällen, bei dem aus der Wittig-Reaktion stammendem Produkt eher um das geometrische Isomer der Formel:

VIIa

als um das durch Formel VII dargestellte handeln kenn. Alternativ kann ein Gemisch aus beiden geometrischen Isome-

ren gebildet werden. Entweder das Isomere.oder ein Gemisch davon kann in Prozeß (c) νeisendet werden. Man sollte auch beachten, daß wenn R und eines von R' und R Wasserstoff sind, die Wittig-Reaktion positioneile Isomere in Abhängigkeit davon ergibt, welches der beiden Carbonylradikale des

Phthaisäureanhydrids XV reagiert. Wenn R kein Wasserstoff ist, herrscht'ein positionelles Isomeres vor, d. h. das durch die Reaktion des em weitesten von R entfernten Carbonylradikals. Das Malonsäure-Ausgangsmaterial der Formel X kann durch eine durch Base katalysierte Hydrolyse des entsprechenden Diesters der Formel XVI gewonnen werden, indem beispielsweise wäßriges äthanolisches ITatriumhydroxid bei 20 bis 100 ⁰C verwendet wird, worauf die Ansäuerung besser bei 20 bis 25 ⁰C als bei höheren Temperaturen folgt, wobei letztere zur Decarboxylierung in Übereinstimmung mit Prozeß (e) oben führt. Die erforderlichen Diester-Ausgangsstoffe der Formel XVI können ihrerseits durch die Umsetzung eines Dialkylpththalidenmalonats der Formel XVII mit dem entsprechenden Hydrazin der Formel VIII gewonnen werden:

alk.O.CO

CO.O.alk

alk.O.CO

CO.O.alk

XVII

XVI

wobei ähnliche Bedingungen, wie sie in Verbindung mit dem analogen Prozeß Cc) beschrieben wurden^ angewandt werden. Die Phthalidenmalonate der Formel XVII können durch Umsetzen eines Dialkylmalonats mit dem entsprechenden Phthalsäureanhydrid der Formel XV, am besten in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und einer Base wie Triethylamin gewonnen

werden. - '

Die oben definierten pharmazeutisch annehmbaren Salze können mit Hilfe herkömmlicher'Verfahrensweisen durch die Umsetzung

mit der entsprechenden Base oder Säure, die.ein pharmazeutisch annehmbares Kation bzw. Anion liefert, gewonnen v/erden. ^

Die Fähigkeit, die Enzymaldosereduktase zu inhibieren, kann durch, den folgenden Standardlabortest nachgewiesen werden. Bei Ratten wird durch die Verabreichung von Streptozotocin Diabetes erzeugt, und sie erhalten dann 5 Tage lang tägliche Dosen der Testverbindung. Die Tiere werden anschließend getötet und die Linsen der Augen und die Ischiasnerven werden entfernt. Nach einer üblichen Aufarbeitungsmethode werden die Restsorbitöl spiegel in jedem Gewebe mit Hilfe der Gas-Plüssigkeits-Chromatografie nach der Umwandlung in die Polytrimethjrlsilylderivate bestimmt. Die Inhibition der Äldosereduktase in vivo wird anschließend durch Vergleichen der Restsorbitolspiegel in Geweben der behandelten Diabetes-Rattengruppe mit denen einer unbehandelten Gruppe von Dia~ betes-Ratten und einer unbehandelten Gruppe normaler Ratten eingeschätzt.

Andererseits kenn ein modifizierter Test durchgeführt werden, bei dem die Ratten mit der durch Streptozotocin induzierten Diabetes zwei Tage lang tägliche Dosen der Testverbindung erhalten. 2 bis 4 Stunden nach der letzten Dosis werden die Tiere getötet und die Ischiasnerven entfernt und auf Restsorbitolspiegel wie oben beschrieben untersucht. Aktive Verbindungen reduzieren in jedem dieser Tests die Restsorbitolspiegel auf Werte, die denen bei den normalen, unbehandelten Ratten gleich sind. Im allgemeinen erzeugen jedoch die Verbindungen der Formel I eine signifikante Inhibition von Enzymaldosereduktase bei einer oralen Dosis von 100 mg/kg oder weniger. Als Beispiel erzeugte 2-(2-Fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin~4--ylessigsäure einen Restsorbitolspiegel im Ischiasnerv, der etwa 60 % desjenigen entsprach, der bei unbehandelten Diabetes-Kontrollratten nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg in 5 Tagen erzielt v/urde. Durch die Verbindungen der Formel I wurden bei 100 mg/kg in den obigen Tests keine offensichtlichen

toxischen oder anderweitig unerwünschten Wirkungen festgestellt.

Die Fähigkeit dqr Inhibition der Enzymaldosereduktase kann auch in vitro demonstriert werden. Dazu wird gereinigte Aldosereduktase in.bekannter Weise aus Linsen von Rindern isiiert. Mit Hilfe üblicher spektrophotom„etrischer Methoden wird dann die prozentuale Inhibition der Fähigkeit dieses Enzyms in vitro, Aldosen zu mehrwertigen Alkoholen zu reduzieren und vor allem Glucose zu Sorbitol zu reduzieren, wozu eine Testverbindung verwendet wurde, bestimmt. Bei diesem Test zeigen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin

R ein Hydroxyradikal ist, eine bemerkenswerte Inhibition der Enzymaldosereduktase bei einer im Bereich von 10" bis 10" M oder drüber liegenden Konzentration. So hat beispielsweise 2-(2-Fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-

* -8 4-ylessigsäure einen K.-Wert von 2,0 χ 10 M. Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung für die Erzielung einer Wirkung auf die Enzymaldosereduktase in Warmblütern verwendet wird, dann kann sie vorwiegend oral in einer täglichen Dosis von 2 bis 50 mg/kg verabreicht werden, was beim Menschen einer.täglichen Dosis im Bereich von 20 bis 750 mg pro Person äquivalent ist, die notfalls in einzelnen Dosen verabreicht werden kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden, und gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfugung gestellt·, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Trägermittel enthält. Besonders bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen sind-diejenigen, die in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen, die mit Hilfe herkömmlicher Methoden gewonnen werden können und auf Wunsch übliche Verdünnungsmittel, Trägermittel oder andereExzipienten

enthalten können* Andere bevorzugte Zusammensetzungen sind diejenigen, die in einer für die parenterale Verabreichung geeigneten Form, zum Beispiel als sterile injizierbare wäßrige oder nicht-wäßrige'Lösungen oder Suspensionen, oder in einer für die rektale Anwendung geeigneten Form_s zum Beispiel als Suspensorien, angeboten werden* Die Dosisformen werden im allgemeinen 10 mg bis 250 mg einer Verbindung der Formel I oder eine gleichwertige Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon pro Einheitsdosis enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Mittel, die bei der Behandlung von Diabetes oder Galactosemie eine nützliche Wirkung haben_s zum Beispiel ein hypoglykamisch.es lüttel wie Tolbutamid, enthalten. Mehrere erfindungsgemäße Verbindungen besitzen außer den Eigenschaften der AIdosereduktaseinhibition, entzündungshemmende /anaige tische Wirkungen der Art, wie sie nichtsteriodale entzündungshemmende-Mittel wie'Indomethacin, ITa pro xe η und Ketoprofen aufweisen· Die erfindungs gemäßen Verbindungen können daher auch für die Behandlung schmerzhafter entzündlicher Gelenkerkrankungen wie" rheumatischer Arthritis,, Osteoarthritis und ankyloser Spondylose mit Erfolg angewendet werden. In diesem Zusammenhang ist vorgesehen, daß sie vor allem oral in einer täglichen Dosis von 10 bis 50 .mg/leg verabreicht v/erden sollen« Die entzündungshemmenden Eigenschaften können durch allgemein bekannte Labortests an Ratten nachgewiesen werden· So führen beispielsweise 2~(2~3?luor-4~-brombenzyl)-1,2-dihydro-1~QXophthalazin-4-y!essigsäure und 2~(3-Chlor~4~brombenzyl) -1₉2~dihydro~1-oxophthaiazin-4-y!essigsäure zu einer wesentlichen Inhibition von durch Carageenin induziertem

Ödem bei dem von Winter, u. a» (Proceedings of the Society of ^Experimental Biology (New York), 1962, 554) entwickelten Test ohne Anzeichen für sichtbare Toxizität«

A us f Uhrungs b e i a pi e 1

Die Erfindung wird anschließend durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen: (i) alle Eindanipfungen durch Drehverdampfung im Vakuum ausgeführt wurden, wenn nichts anderes angegeben ist.

(ii) alle Arbeitsgänge bei Raumtemperatur durchgeführt wurden, wenn nichts anderes angegeben ist, wobei Raumtemperatur im Bereich von 18 bis 26 ⁰C zu verstehen ist, \ (iii) Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80 ⁰C) als "Petrol (60 - 80)" bezeichnet wird und andere Petrolätherfraktionen entsprechend, .

(iv) Schmelzpunkte von Essigsäure in vielen Fällen mit Zersetzung verbunden sind,

(v) alle Verbindungen der Formel I und isolierte Zwischenverbindungen auf der Basis der Mikroanalyse und HMR-⁴"' und IR»Spektroskopie gekennzeichnet werden, (vi) wenn Ausbeuten angegeben sind, diese nur zur Erläuterung dienen, die nicht unbedingt die maximal erzielbaren darstellen.

Beispiel 1 : ,

1,2-Dihydro-1-oxophthalazin-4~ylessigsäure (2,0 g) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (0,9 g) in Methanol (50 ml) gegeben. Bei leichtem Erwärmen wurde eine klare Lösung gewonnen, die mit 4-Brombenzylbromid (2,6 g) behandelt wurde. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 3 Stunden lang gekocht und danach eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (60 ml) behandelt und die gewonnene Lösung wurde mit Äther (3 x 60 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde dann bis auf einen pH-Wert von 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das saure Gemisch wurde mit Äthylaeetat (150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Der gewonnene Feststoff wurde aus .einem 1:4 Yol/Vol-Gemisch von Äthylacetat und Petrol (60-80) rekristallisiert-und ergab 2-(4~ BrombenzyD-1,2-dihydro-1-oxophthalazin~4-yl essigsäure (0,6 g), Schmelzpunkt 179 bis 181 ⁰C.

Ein Gemisch von Äthyl-1,2-dihydro-1-"OXophthalazin-"4-yl-HL>5 g) und Hatriumhydrid (2,7 g, 50 Gew.%/Gew,-

Magnetische Kernresonanzspektroskopie

-Μ

Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (125 ml) wurde eine Stunde lang unter Stickstoff bei 60 ⁰C gerührt. Die gewonnene U5sung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und dann wurde 4-Brom-3~chlorbenzylbromid (15,0 g) zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden lang bei 60-⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 25 ⁰C wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen (500 ml). Das gewonnene wäßrige Gemisch wurde mit Äthylacetat (400 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und zur Gewinnung eines Peststoffes eingedampft $ der aus Propan-2-ol auskristallisiert wurde und Äthyl-2-(3-chlor~brombenzyl)~1,2-dihydro-i-oxophthalazin-4-ylacetat (7,3 g) mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 145 ⁰C ergab.

Beispiele 3 - 4:

Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 2 beschriebenen wurden die folgenden Verbindungen

der Formel

,CH₂CO₂Et

XVIII

in der Ring B unsubstituiert ist, aus Äthyl-1,2-dihydro-2~oxophthalazin-4-ylacetat und dem passenden Bromid der Formel

Br

XIX

gewonnen,

Beispiel "Substituenden am Ausbeufe Benzolring A _: %

"F.P. Rekrist all ⁰C tionslösungs mittel

"3,4-Dichlor 40 139-141 i-PrOH

2-Fluor-4-brom " 60 114 ItOH

( Anmerkung: 3,4-Dichlorbenzylchlorid, als Ausgangsmaterial verwendet).

Beispiel 5}

Eine Lösung von Äthyl-2-(3-chlor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetat (7,0 g) in Äthanol (70 ml) mit einem Gehalt von Kaliumhydroxid (7,0 g) wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde anschließend in Wasser (250 ml) gegossen, und die wäßrige Lösung wurde mit Äther (2 ζ 150 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen-pH-Wert von 2 angesäuert. Der sich dadurch absetzende Feststoff wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und dann aus einem 6:2s3 (VoI/YoI/VoI)»Gemisch von Toluol, Propan-2-ol und Petrol.(60-80) rekristallisiert und ergab 2-i 3-Chlor-4—brombenzyl)-1 , 2-dihydro~1-os:ophthalazin-4-ylessigsaure (3»9 g) mit einem Schmelzpunkt von 186 ⁰C.

Beispiele 6-7;

Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 5 beschriebenen wurden die folgenden Verbindungen der Formel:

CH₂CO₂H

worin Ring B unsubstituiert ist, durch Hydrolyse des passenden Äthylesters der Formel (1) gewonnen:

BeTspiel' SuFiTTtuenten am Ausbeute FTf. Rekristallisa-Benzolring. A % OC tionslösungs-

. _{| witi}_ _. mittel.,

6 3,4-Dichlor 60 175-176 Toluol-i-PrOH

7 2-Fluor-4~brom 64 ⁺184-185 Methanol

⁺Anmerkung; Diese Verbindung kann in polymorphen Formen kristallisieren, d., h. in einer Form mit Schmelzpunkt

184 bis 185 ⁰C (aus Methanol, das etwas.,Wasser enthält) und einer Form mit Schmelzpunkt 180 bis 182 ⁰C.(aus zwei Auskristallisationen aus trockenem Methanol). '

Beispiel 8;

Ein gerührtes Gemisch von 2-(3,4-Dichlorbenzyl)-7-methoxy~

1 ^-dihydro-i-oxophthalazin^-ylcarbonsäure (1,9 g) in Thionylchlorid (10 ml) mit einem Gehalt von Dimethylformamid (0,1 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die gewonnene Lösung wurde'eingedampft. Der Rückstand wurde in trockenem Toluol gelöst und die Lösung wurde eingedampft. Dieser Vorgang wurde dreimal ausgeführt, um 2-(3»4-Dichlorbenzyl)-7-methoxy-1,2-dihydro-1-o2iophthalazin-4"ylcarbonsäurechlorid in fast quantitativer Ausbeute als Peststoff mit einem zufriedenstellenden IR-Spektrum zu gewinnen.

Eine Lösung des obigen Säurechlorids in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Diazomethan in trockenem auf 0 ⁰C gekühlten Äther (200-ml) gegeben (wie von J. A. Moore in Organic Syntheses, 1961, 41, 16, beschrieben aus Bis(H-methyl-N-nitroso)terephthalamid (10 g) gewonnen). Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch weiterhin gerührt, wobei es sich, im Laufe von

2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen konnte. Das Gemisch wurde danach durch Filtration getrennt. Der gewonnene Rückstand wurde mit trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gewaschen und die zusammengenommenen Y«^Taschabgänge und das Pil trat wurden eingedampft und ergaben 2-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-(oC-diazo)acetyl-7-methoxy-1,2-dihydro-i-oxophthalazin als Feststoff, der ohne Reinigung oder Charakterisierung verwendet

wurde. ' ·. -

Eine Lösung von Silberbenzoat (0,2 g) in Triäthy1amin (1 ml) wurde tropfenweise langsam zu einer Lösung des obigen 4~(ot Diazo)acetylderivats in absolutem Äthanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) unter Kochen am Rückfluß gegeben. (Nach jeder Zugabe trat Aufbrausen auf und dieses ließ man abklingen, bevor weitere Lösung zugesetzt wurde). Nach Been-

digung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten lang unter Kochen am Rückfluß gerührt und anschließend noch heiß filtriert. Das FiItrat wurde eingedampft und der gewonnene Rückstand in Äthylacetat (200 ml) gelöst. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Der.Rückstand wurde mit Hilfe der Chromatografie auf Silica (100 g) unter Verwendung einer zunehmenden Konzentration von Äthylacetat in Toluol als Eluierungsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurde als geeignete Fraktionen (wie durch Dünnschichtchromatografie (TLC) auf Silicaplatten unter Anwendung von Äthylacetat - Toluol (1s3 Vol/Vol) als Eluierungsmittel bestätigt wurde) Äthyl-2~(3_s4-dichlorbenzyl)-7~methoxy-1,2~dihydro~1~ oxophthalazin-4-ylacetat (0,9 g), Schmelzpunkt 129 bis 130 ⁰C gewonnen.

Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen gewonnen: . .

(a) Sin Gemisch von 7-Methoxy~1,2-dihydro-i-oxophthalazin-4-ylcarbonsäure (10,0 g), Natriumhydrogencarbonat (15,0 g) und 'Methyljοdid.(15,0 ml) in trockenem Dimethylformamid (200 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend in Wasser (600 ml) gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abgetrennt, zuerst mit Wasser, dann mit kaltem Methanol gewaschen, und anschließend aus Methanol.rekristallisiert und ergab Methyl-7-methoxy-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylat (8,6 g) mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 225 ⁰C.

(b) Eine Lösung des oben in (a) gewonnenen Methyl esters (8,29 g) in trockenem Dimethylformamid (200 ml) wurde mit Natriumhydrid Ct,75 g, 50 Gew.%/Gew.-Dispersion in Mineralöl) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 60 C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurde 3,4-DichlorbenzylChlorid (7,0 g) zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und danach in Wasser (600 ml) gegossen. Der gebildete Feststoff wurde abgetrennt, mit V/asser gewaschen, unter Vakuum

getrocknet und danach aus einem 1:3 Vol/Vol-Geraisch von Propan-2-ol und Petrol (60-80) rekristallisiert und ergab Methyl-2-(3,4-dichlorl3enzyl.)-7-methoxy-1,2~dihydro-1-o2ophthalazin-4-ylcarboxylat (9,0 g) mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146 ⁰C. . _

(c) Eine Lösung des oben unter (b) gewonnenen Methylesters (9,0 g) in Äthanol (100 ml).und 7/asser (100 ml) mit einem Gehalt von Kaliumhydroxid (10,0 g) wurde 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die gewonnene Lösung \<vurde anschließend mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der sich dadurch absetzende Feststoff wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und aus einem 1i1 Vol/Vol-Gemisch von Propan-2-ol und Dimethylformamid rekristallisiert, um 2-(3_t4-Dichlorbenzyl)^7-methoxy-1,2-dihydro-1-oxophthalazin~4-ylcarbonsäure (6,1 g) mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 240 ⁰C zu gewinnen." ·

(Anmerkung: 7-Methoxy-1^-dihydro-i-oxophthalazin-^-ylcarbonsäure wurde in Form eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 230 ⁰C.nach dem Verfahren von Vaughan u.a. in J_-. Am er. Ch em. Soc, 1946, 68_, 1314 gewonnen.)

Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie die in Beispiel.8 beschriebene, bei der aber von 2-(3,4-Dichlorbenzyl)-7-chlor-1,2-dihydro-i-oxophthalazin-4-ylcarbonsäure (A) ausgegangen wurde, wurde in einer Ausbeute von 8 % Äthyl-2-(3,4-dichlorbensyl)-7-chlor-1 ,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetat in Form eines Feststoffes mit einem zufriedenstellenden MTR-Spektrum gewonnen... Das erforderliche Ausgangsderivat von Carbonsäure (A) wurde unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise (a) - (c), wie sie für das Ausgangsmaterial in Beispiel 8 beschrieben wurde, gewonnen, wobei allerdings von 7-Chlor-i,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarbonsäure (B) ausgegangen wurde. Die

erforderlichen Zwischenver "bindungen hatten folgende Schmelzpunkte: . . '...

von Schritt (a): Methyl-7-chlor-i,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarboxylat, Schmelzpunkt 255 bis 257 ⁰C (rekristallisiert aus 2;1 Vol/Vol Methanol:Dimethylformamid); von Schritt (b): Methyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-7~chlor-1,2-dihydro-i-oxophthalazin-4-ylcar'boxylat, Schmelzpunkt 178 bis 180 ⁰C (aus 1:_;3 Vol/Vol Propan-2-ol:Petrol (60-80) rekristallisiert);

von Schritt (c): 2-(3,4-Dichlorbenzyl)~7-chlor--1 ,2-dihydroi-oxophthalazin-4-ylcarbonsäure, Schmelzpunkt 260 bis 262 ⁰C (aus 1:1 Vol/Vol Methanol: Dimethylformamid rekristallisiert). (Anmerkung: Carbonsäure (B) wurde als Pest stoff, Schmelzpunkt 241 bis 243 ⁰C, nach einer ähnlichen Verfahrensweise.wie der von Vaughan, u.a. in J_. Am er» Chenu SoC₁., 1946, ,68, 1314 beschriebenen gewonnen, wobei allerdings von 4-Chlor-2-methylacetophen ausgegangen wurde) .

Beispiele 10 - 11:

Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie die in Beispiel 5 beschriebene, wobei aber von dem geeigneten Äthylester ausgegangen wurde, wurden die folgenden Säuren gewonnen: (Beispiel 10): 2-(3-,4-Dichlorbenzyl)-7-methoxy-1,2-dihydroi-oxophthalazin-4-yiessigsäure, Schmelzpunkt 198 bis 200 ⁰C (aus Propan-2-ol rekristallisiert),Ausbeute 50 %; (Beispiel 11): 2-(3,4~Dichlorbenzyl)-7~chlor-1,2-dihydro-1-

oxophthalazin-4-ylessigsäure, Schmelzpunkt 203 bis 205 ⁰C

(aus 1:1 Vol/Vol Propan-2-ol:Petrol (60 - 80) rekristallisiert), Ausbeute 43 %.

Beispiele 12 - 13:

Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie die in Beispiel 2 beschriebene warden die folgenden Ester bei Einsatz des entsprechenden Benzylbromids oder -Chlorids gewonnen: . ..·... (Beispiel 12): Äthyl-2-(2~Fluor-4-chlorbenzyl>-1,2-dihydro-

1~oxophthalazin-4-ylace.tat, Schmelzpunkt 102 ⁰C (aus Petrol (60 - 80) und anschließend aus Äthanol rekristallisiert), Ausbeute 45 %; .......

(Beispiel 13): Äthyl-2-(2-fluor-4~3odbenzyl)-1 ,2~dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetat, Schmelzpunkt 113⁰C (aus Petrol (60 - 80) rekristallisiert), Ausbeute 50 %,

Beispiele 14-16: ' . . , .. ' ...

Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie die in Beispiel 5 beschriebene, wobei allerdings mit dem passenden Äthylester begonnen wurde, wurden die folgenden Säuren gewonnen: . .-..·.· (Beispiel 14): 2-(2«-Pluor-4-chlorbenzyl)-1 ,2-dihydro-i-oxophthalazin-4-ylessigsaure, Schmelzpunkt 193 bis 194 ⁰C (rekristallisiert aus 3:1 Vol/Vol Äthanol: Wasser), Ausbeute 63 %;

(Beispiel 15): 2-(2-m.uor-4-godbenzyl)~1,2-dihydro-i-oxophthalazin-4-ylessigsaure, Schmelzpunkt 189 ⁰C (rekristallisiert aus 3:1 Vol/Vol ÄthanoltWasser), Ausbeute 55 %', (Beispiel 16)⁺^: 2-(3-Chlor-4-brorabenzyl)-1,2-dihydro-ithioxophthalazin-4-ylessigsaure, Schmelzpunkt 197 bis 199 ⁰C (rekristallisiert aus Propan-2-ol), Ausbeute 25 %. (⁺ Die Hydrolyse wurde mit wäßriger Methanol-Natriumhydroxidlösung 10 Minuten lang unter Rückfluß durchgeführt.)

Beispiel _1.7:

Ein Gemisch von Äthyl-2-(3-chlor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetat (1,8 g) und Phosphorpentasulfid (2,5 g) in Xylol (100 ml) wurde 1 Stunde lang am Rückfluß unter Rühren gekocht. Die Reaktionslösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, Äthylac.etat (25 ml) \-rarde zugegeben und das Gemisch wurde durch Chromatografiesilica (20 g) filtriert, und das entstandene Piltrat wurde eingedampft und der gewonnene Rückstand aus Äthanol rekristallisiert und ergab Äthyl-2-(3-chlor-4~brombenzyl)-1,2-dihydro~1-thioxophthalazin-4-ylacetat (1,1 g) mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 126 ⁰C.

Beispiel 18:

3-Chlor-4-brombenzylhydrazin (2,5 g) wurde zu einem gerührten Gemisch von 3-Oxo- Δ1, Λ -phthalane ss ig säure (auch als Phthalidenessigsäure "bekannt) (1,92 g) und Hatriumhydrogencarbonat (2,0 g) in Dioxan (50 ml) und Wasser (25 ml) gegeben. Das Gemisch wurde danach 3 Stunden lajig unter Rückfluß gekocht,.auf-Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (200 ml) gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit-iither. (3 χ 100 ml) extrahiert, und die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der abgesetzte Peststoff wurde gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und dann zweimal aus einem Gemisch von Toluol, Isopropanol und Petrol (60 - 80) (6s213 Vol/Vol/Vol) rekristallisiert, um 2-(3-Chlor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro~1-oxophthalazin-4-ylessigsäure (0,23 g) mit einem Schmelzpunkt von 184 - 186 ⁰C zu gewinnen.

Beispiele 19 - 23t

unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie die in Beispiel 2 "beschriebene, jedoch unter Einsatz des entsprechenden Benzylbromids der Formel XIX, wurden die folgenden Verbindungen der Formel XVIlI gewonnen, in denen der Ring B unsubstituiert ist: ~

Beispiel	Substituenten am -Äusbeut Benzolring A %	44	e P. P. 0C	Rekristallisa tionslösungs mittel
19	3,4-Dibrom	21	140-142	i-PrOH
20	2-Pluor-4j 5-dibrom	36	129-130	0A*t0Ac
21	3,5-Dicb.lor	19	100-101	XtOAc
22	3,5~Dichlor-4-brom	22 43	146-1,47	XtOH
23 24	2-Methoxy-4-chlor 4-Jod	,138 106~107	i-PrOH i-PrOH/ Petrol (60-80) 1:3

Beispiele 25 - 26: , ''..'.. ·..'...

Äthyl-4-methyi-3-oxo- ΔΊoC-phthalanaoetat (2,29 g) wurde in Toluol (200 ml) unter Rühren mit'.tropfenweiser "Zugabe einer lösung von 3,4-Dichlorbenzylhydrazin (1,9 g) in Toluol (50 ml) am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde weiterhin 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht, gekühlt und eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus 1:2 Vol/Vol Isop-ropanol und Petrol (ÖD - 80) rekristallisiert, um Äthyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-8-methyl-1^-dihydro-i-oxophtaalazin-^-ylacetat. (Beispiel 25) (1,4 g) mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 137 ⁰C zu gewinnen.

In einer.ähnlichen Weise, bei der aber von Äthyl-4-fluor-3-0X0-Δ 1 ck-phthalana.cetat ausgegangen wurde, wurde Äthyl-2-(3s 4-dichlorb enzyl)-8-fluor-1,2~dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetat (Beispiel 26) mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 178 ⁰C...(rekristallisiert aus 1:2 Vol/Vo^ Isopropanol/Petrol (6o - 80)) in einer Ausbeute von 37 % gewonnen. Ebenfalls in ähnlicher Weise wurde ausgehend,von einem 1:1-Gemisch von 5-Methyl- und 6-Methyl-3~oxo-A1 oC-phthalanacetat ein 1:1-Gemisch von lt.hyl-6-methyl- und -7-methyl-2~ (3,4-di-chlorbenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetat (Beispiel 27) mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 122 ⁰C (rekristallisiert aus Isopropanol) in einer Ausbeute von 33 % gewonnen. -

Die erforderlichen Ausgangsstoffe wurden folgendermaßen ge-

v/onnen:

Eine Lösung von 3-Fluorphthalsäureanhydrid (7,35 g) und (Garbäthoxymethylen)triphenylphosphoran (17,5 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyäthan (200 ml) wurde 16 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß unter Rühren gekocht. Das Lösungsmittel wurde anschließend verdampft und der Rückstand auf Chromatografiesilfoagel (20 g) absorbiert. Dieses Silicagel wurde anschließend oben auf eine.Säule des gleichen Silicagels'.(300 g) gegeben und die Eluierung der Säule erfolgte mit Toluol. Das Eluat wurde mit Hilfe der Dünnschichtchromatografie (SiO₂-GeI : Eluant 9:1 Vol/Vol ToIuol/Xthylacetat) bewertet/ und die ersten Fraktionen, die

unter TJV sichtbares Material enthielten, wurden zusammengenommen und eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Isopropanol rekristallisiert und ergab Äthyl~4-fluor-3- οχο-Δ1 Φ-phthalanacetat (2,3 g) mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 103 ⁰C₅ erforderlich für Beispiel 26. In einer ähnlichen Weise wurde Äthyl-4~methyl-3~.oxo-</\ , 1c<,-phthalanacetat (erforderlich für Beispiel 25) in Porm eines Peststoffes mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 86 ⁰C in einer Ausbeute von 56 % nach der Rekristallisation aus Isopropanol gewonnen, wobei von 3-Methylphthalsäureanhydrid ausgegangen worden war.

Ähnlich wurde das (für Beispiel 27 erforderliche) 1:1-Gemisch von Xthyl-5-methyl- und ~6-methyl-3-o:xo- A,1 oC -phthalanacetat

in einer Ausbeute von 4-0 % in Porm eines Peststoffes mit ei»

nem Schmelzpunkt von 84 bis 86 ⁰C (rekristallisiert aus Isopropanol) gewonnen, wobei von 4-Methylphthai Säureanhydrid ausgegangen worden war.

Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie die in Beispiel 2 beschriebene wurden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechend substituierten 1,2-Dihydro-i-oxophthalazin-4-ylacetat und 2~Pluor-4-brombenzylhydrazin gewonnen:

Beispiel 28; Xthyl-2-(2~fluor-4-brombenzyl)-8-fluor-1,2-dihydro~1~oxophthalazin-4-ylacetat, mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 130 ⁰C (rekristallisiert aus 1:3 Vol/Vol Isopropanol/Petrol (60 - 80)) in einer Ausbeute von 36 %;

Beispiel.29: Äthyl-2-(2-Pluor»4-brombeiizyl)-8-methyl-1,2-dihydro-1~oxophthalazin-4-ylacetat, mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 122 ⁰C (rekristallisiert aus 1:3 Vol/Vol Isopropanol/Petrol (60 ~ 80)) in einer Ausbeute von 43 %', und

Bej.spiel.J3Ch Äthyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-6,7-methylendioxy-i^-dihyaro-i-oxophthalazin-A-ylacetat, mit einem

Schmelzpunkt von I63 bis 165 ⁰C (rekristallisiert aus Äthylacetat) in einer Ausbeute von 56 '%,

Die erforderlichen Ausgangsstoffe werden in folgender Weise gewonnen:

(für Beispiel 29)

Eine Lösung von Äthyl-4-methyl-3-oxo-Ai^-phthalanacetat (3,5 g) in Äthanol (100 ml).wurde während der tropfenweisen Zugabe von Hydrazinhydrat (15 ml einer 1M Lösung in Äthanol) unter Rühren am Rückfluß gekocht. Mach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch γ/eitere 3 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gekocht.und danach zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehen gelassen. Der abgesetzte Feststoff wurde gesammelt und gründlich mit Petrol (60 - 80) gewaschen und aus ' Isoprop.anol/Petrol (60 - 80) rekristallisiert und ergab. Äthyl-8~methyl-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4~ylacetat (1,0 g) mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199 ⁰O.

( ^ia-) Äthyl-8-fluor-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetat (für Beispiel 28)

Dieser Ester wurde als Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 2o7 bis 21 ο ⁰C (rekristallisiert aus Äthylacetat) in einer Ausbeute von 51 % aus Äthyl-4-fluor-3~oxo ^, 1cC-ph.tb.alanacetat und Hydrazinhydrat unter Anwendung der oben unter (i) beschriebenen Verfahrensweise gewonnen,

(üi) Äthyl~6,7~Tnethylendioxy~1 , 2-dihydro-1-oxo-phthalazin-4° ylacetat (für Beispiel 30) ·

Dieser Ester wurde als Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 228 ⁰C in einer/Ausbeute von 70 % aus Äthyl-5,6-methylendioxy-3-oxo-4,1 oC-phthalanacetat (A) und Hydrazinhydrat gewonnen. Das Phthalanacetat (A). selbst wurde als Peststoff mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191 ⁰C (rekristallisiert aus Äthanol) in einer Ausbeute von 64 % aus

4,5-MethylendioxyphthalSäureanhydrid unter Anwendung einer analogen Verfahrensweise gewonnen, wie sie für die entsprechenden Zwischenverbindungen in den Beispielen'25 bis 27 beschrieben wird. (Dieses Verfahren beruht auf dem von Knight und Porter, Tetrahedron Letters, 1977, 4543 -4537).

Beispiele 31 - 34;

Unter Anwendung einer der in Beispiel 8 beschriebenen analogen Verfahrensweisenwurden die folgenden Ester der Formel XVIII aus den passenden Ausgangsstoffen gewonnen;

Beispiel Substituenten

am Ring am Ring .B - A

Ausbeute P.P. Rekristall isa-

. % ⁰C tionslösungs-

raittel

31	7-Pluor	3,4-Di- chlor	26
32	6,7- Dichlor	3,4-Di- chlor	7O+
33	6-Chlor	3,4-Di- chlor	10
34	6-Fluor	2-Fluor- 4-brom	6O+

160-162 .1-PrOH

204-205 CHOi-/XtOAc (1:2?

143-146 AtOH

121-123 XtOH

⁺ Anmerkung: Diazomethan, erzeugt aus Bis(lT-methyl-lT-nitroso)-terephthalamid mit Hilfe des verbesserten Verfahrens von Moore und Reed (Organic Syntheses, Sammelband 5, S,' 351 - 355). Die erforderlichen Ausgangs-Phthaiazin-4-ylcarbonsäur en wurden folgendermaßen gewonnen:

^0;4-Dichlorbenzyl)-7-fluor-1,2-dihydro-i-oxophthala-

7-Fluor-1,2-dihydro-1-o3:ophthalazin-4-ylcarbonsäure (gewonnen als Pest stoff mit einem Schmelzpunkt von 241 bis 243 ⁰C in einer Ausbeute von 52 % nach einem ähnlichen Verfahren wie dem von Vaughan, u.a. J. Amer* Chem. Soc, 1946, 6j8,' T314) vfurde in ihr Natriumsalz umgewandelt und mit Jodmethan nach der in Teil (a) von Beispiel 8 beschriebenen Verfahrensweise umgesetzt, um den entsprechenden Methylester in Porm eines Peststoffes mit einem Schmelzpunkt von

234 bis 237 ⁰C (rekristallisiert aus 3:1 Vol/Vol Methanol/ Dimethylformamid (DMF)) in einer Ausbeute von 68 % zu gewinnen. Dieeer Ester wurde anschließend mit 3,4 Dichlorbenzylchlorid nach der in Teil (Td) von Beispiel 8 beschriebenen Verfahrensweise alkyliert, um Methyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-7-fluor~1 ^-dihydro-i-oxophthalazin^-ylcarboxylat mit einem

Schmelzpunkt von 1 47 bis.149 ⁰C (rekristallisiert aus .1:1.

Vol/Vol Toluol/Petrol (60 - 80)) in einer Ausbeute von 68 % zu gewinnen. Dieser Ester wurde anschließend unter Anwendung eines Gemischs von wäßrigem Kaliumcarbonat und Diozan mit Hilfe der Verfahrensweise des folgenden Beispiels 36 hydrolysiert und ergab 2-(3,4-Dichlorbenzyl)~7-fluor~1,2-dihydro-i-oxophthalazin-4-ylcarbonsäure in Form eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 224 ⁰C (rekristallisiert aus Isopropanol) in einer Ausbeute von 87 %.

(ii) g^O^A-Dichlorbenzyl)-6,7-dichlor-i,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarbonsäure

Diese Säure wurde in einer der in Teil (i) oben analogen Weise .gewonnen, und die relevanten Zwischenverbindungen, Schmelzpunkte, Lösungsmittel und Ausbeuten waren folgendermaßen: . -· -·

6,7-Dichlor-1 ^-dihydro-i-oxophthalazin^-ylcarbonsäure: Schmelzpunkt 294 bis 296 ⁰C (rekristallisiert aus Dimethylformamid), Ausbeute 42 %; entsprechender Methylester: Schmelzpunkt 234 bis 236 ⁰C (rekristallisiert aus Dimethylformamid), Ausbeute 51 %\

Methyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-6,7-dichlor-1,2-dihydro-1-oxophthaiazin-4-ylcarboxylat: Schmelzpunkt 155 bis 156, C (rekristallisiert aus Dimethylformamid), Ausbeute 85 %; 2-(3,4-Dichlorbenzyl)-6,7-dichlor-1,2-dihydro-i-oxophtha- lazin-4-ylcarbonsäure: Schmelzpunkt 240 - 242 ⁰C (rekristallisiert aus Äthanol), Ausbeute 62 %, . '

- 33" -

( iii) 2-(3,4—Dichlorbenzyl)-6-chlor-1 , phthalazin-4-ylcarbonsäure

Eine Lösung von JButyllithium In Hexan (165 ml einer 1,6 M lösung) wurtie langsam zu einer gerührten Lösung von 2-(4-Chlürphenyl)~4,4-dimethyl-2-oxazolin (00,0 g; hergestellt nach der Verfahrensweise von Meyers, u.a., J. Org. Chem. 1974, 39_, 2787), in über Natrium getrocknetem Äther (600 ml) gegeben und unter einer Atmosphäre von trockenem Argon auf -5 bis 0 ⁰C gehalten. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang fortgesetzt, nachdem die Zugabe beendet war, und anschließend wurde die Lösung langsam zu einer auf 0 ⁰C gehaltenen gerührten Lösung.von trockenem Diäthyloxalat (326 ml) in Äther (500 ml) .gegeben. Luft und Wasser wurden durch die Anwendung einer Atmosphäre von trockenem Argon während der Übertragung ausgeschaltet. Das Reaktionsgeraisch wurde nach Beendigung der Zugabe weiter gerührt, und 1 Stunde lang zum Erwärmen auf Raumtemperatur stehen gelassen. Das ätherische Gemisch wurde danach mit Wasser (2 χ 150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck (10 mm Hg) eingedampft, bis das gesamte überschüssige Diäthyloxalat entfernt war. Der Rückstand wurde in Dioxan (500 ml) gelöst und die Lösung zu (500 ml) 5N Chlorwasserstoffsäure gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, bis zum halben Volumen eingedampft und die zurückgebliebene Lösung filtriert. Das FiItrat wurde durch die Zugabe von Hydrazinhydrat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt, und die Lösung wurde 30 Minuten lang auf 90 ⁰C gehalten und anschließend mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Djas Gemisch wurde gekühlt, und der sich absetzende Peststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (2 χ 500 ml) gewaschen und unter Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, um 6-Chlor~1_S2~dihydro-1-oxophthalazin-4~ylcarbonsäure (21,0 g) zu gewinnen.

Diese Säure wurde in Dimethylformamid (250 ml) suspendiert, und das Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat (21,0 g)

·;· . - 36 - £

und Jodmethan (40 ml) behandelt. Das zusammengenommene Gemisch wurde über Nacht gerührt und danach mit Wasser (250 ml) verdünnt. Der abgesetzte Feststoff wurde gesammelt, mit V/asser (2 χ 200 ml) gewaschen und aus 2:1 Vol/Vol Isopropanol/Dimethylformamid rekristallisiert, um Methyl-6-chlor-1,2-dihydro-1~o2:ophthalazin-4-ylcarboxylat (1?,0 g) mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 250 ⁰C zu gewinnen. Dieser Ester wurde anschließend mit 3,4-Dichlorbenzylchlorid in einer der in Teil (i) und (ii) oben beschriebenen analogen.Weise umgesetzt. Dabei wurde 2-(3_s4~Dichlorbenzyl)~ 6-chlor-1 j2-dihydro=1-oxpphthalazin~4-ylcärboxylat mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 170 ⁰C (rekristallisiert aus Toluol) in einer Ausbeute von 45 % gewonnen. Dieser Ester wurde dann wie in Teil (i) oben beschrieben hydrolysiert, um 2-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-chlor-1,2-dihydro-i-oxophthalasin-4-ylcarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 222 - 223 ⁰C (rekristallisiert aus Äthanol) in einer Ausbeute von 60 % zu gewinnen.

(iv) 2-(2-ffluor-4~brombengyl)-6-fluor-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylcarbonsäure

Diese Säure vmrde in einer der in Teil (iii) oben beschriebenen analogen Weise gewonnen, und die relevanten Zwischenverbindungen, Schmelzpunkte., Lösungsmittel und Ausbeuten sind folgendermaßen: -

Methyl-6-fluor-1 ^-dihydro-i-oxophthalazin^-ylcarboxylat: Schmelzpunkt 221 bis 223 ⁰C (rekristallisiert aus 2:1 VoI/ VoI Methanol/Dimethylformamid), Ausbeute 15 %l Methyl-2-(2-Fluor~4~brombenzyl)-6-fluor-1,2-dihydro-i-oxophthal az in-4-yl carboxyl at:: Schmelzpunkt 131 bis 134 C (rekristallisiert aus Methanol), Ausbeute 51 %\ 2-(2-Pluor-4-brombenzyl)-6-fluor-1,2-dihydro-i-oxophthalazin-4-ylcarbonsäure: Schmelzpunkt 210 bis 211 ⁰C (rekristallisiert aus Igjöpropanol), Ausbeute 70 %.

"* 3?· — 9 j fj V ο

Beispiel 35:

Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie der in Beispiel. 17_e beschriebenen wurde Äthyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1 ,S-dihydro-i-thioxophthalazin-^-ylacetat, Schmelzpunkt 97 bis 99 ⁰C (rekristallisiert aus Äthanol) in einer Ausbeute von 22 % durch Thiation von Äthyl-2-(2~fluor-4~ brombenzyl)~1,2~dihydro-1-o2:ophthalazin-4-ylacetat gewonnen.

Beispiele 36 - 39: . ...

Ein Geraisch von Kaliumcarbonat" (1,5 g), Wasser (16 ml), Dioxan (50 ml) und Ätliyl-2~(2-fluor-4-brombenzyl)-8-fluor-1,2-dihydro-1~oxophthalazin-4-ylacetat (1,0 g) wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) gelöst, und die lösung wurde mit Äther (2 χ 100 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde durch die Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der gebildete Feststoff .wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einem 7:1:5 (Vpl/Vol/Vol) Gemisch von Toluol/Isopropanol/Petrol (60 - 80) rekristallisiert und ergab 2(2-Fluor~4-brombenzyl)-8-fluor~1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylessigsäure.(Beispiel 36) (0,5 g) mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175 ⁰C.

Unter Anwendung einer analogen Verfahrensweise und mit dem entsprechenden Äthylester als Ausgangsmaterial wurden die folgenden Sssigsaurederivate gewonnen:

Beispiel 37: 2-(3,4-Dichlorbenzyl)-7-fluor~1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylessigsäure, Schmelzpunkt 201 bis 202 ⁰C (rekristallisiert aus 1:2 Vol/Vol Ithylacetat/Petrol (60 - 80)),. Ausbeute 90 %\ . .

Beisp_iel_J8: 2-(3,4-Dichlorbenzyl)-6,7-dichlor~1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylessigsäure, Schmelzpunkt 204 bis 205 ⁰C (rekristallisiert aus 5:1 Vol/Vol Me'thanol/Dimethylformamid), Ausbeute 76 %\

ii 2-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-chlor-1 _?2-dihydro-1~

oxophthalazin-4-ylessigsäure, Schmelzpunkt 208 bis 209 C (rekristallisiert aus Isopropanol), Ausbeute» 55 %·

Beispiel 40 - 52; .

Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise wie die in Beispiel 5 "beschriebene wurden die folgenden Essigsäurederivate der Formel XX durch Hydrolyse der entsprechenden Äthylester mit Kaiiumhydroxid gewonnen:

Beispiel	Sub st itu ent en	am Ring A	Ausbeute Schmelz- Rekristal	)	37	punkt	lisations-
	am Ring B		fa	) 43		0 OG	1ösungs-
				)			mittel
		4-Jod		44	178-180	i-PrOH/Pe-
40	keine		64			trol (60-80)
				70	..... ......	(1:2)
		3,4-Dibrom			187-189	i-PrOH
41	keine	2-Fluor-	61		184-186	i-PrOH
42	keine	4,5-dibrom	71	72
		3,5-Dichlor-			219-220	i-PrOH
43	keine	4-brom	60	65	* '
		2-Methoxy-		183-184	i-PrOH
44	keine	-4-chlor	55	. -
		3,4-Dichlor	_	143-145	ÄtOAc/
45	8-Fluor		68		Toluol (1:2)
		3,4-Dichlor		- —
46	(6-Methyl*		182-184	i-PrOH
	( +	3,4-Dichlor
	.(.7-Methyl	2-Fluor-	195-197	i-PrOH/Pe-
47	8-Methyl	4-brom		trol (60-80)
				(1:2)
		3,4-Dichlor	203-205	i-PrOH/Pe- trol (60-80)
48	8-Methyl			(1:2)
		2-Fluor-	209-210	i-PrOH
49	6,7-Me	4-brom
	thyl endi-
	oxy	2-Fluor-	187-1 88	i-PrOH
50	6-Fluor.	4-brom
		3,4-Dichlor	204-206	i-PrOH
- 51	8-A'thoxy.

-⁺ 1s-2-Gemisch von-6-Methyl- und ⁺⁺ exo-Taütomeres durch EMR

7-Methylderivat en

In einer ähnlichen Weise wurde 2~(2-Fluor-4-brombenzyl)-1 ,2-dihydro-1~thioxophthalazin-4-ylessigsäure (Beispiel 52) als Feststoff, Schmelzpunkt 194 bis 196 ⁰C (rekristallisiert aus Methanol) in einer Ausbeute von 30 % durch Hydrolyse des entsprechenden Äthylesters in wäßriger Methanol-TTatriumhydroxidlösung gev/onnen.

Beispiel 53? „ .......

Äthyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-8-fluor~1 ,i-dihydro-i-oxo- phthalazin-y-4-ylacetat (1,8 g) wurde zu einer Lösung von Natrium (1,5 g) in trockenem Äthanol (150 nil) gegeben. Die gewonnene Lösung wurde 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht und anschließend eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser (100 ml) gegeben, und der gewonnene Peststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet und ergab Äthyl-2-(3,4-dichlorbensyl)-8-äthoxy-1, 2~dihydro-1-cTxophthalazin~4-ylacetat (0,5g).

Beispiel 54; .

Acetylchlorid (10 ml) wurde zu gerührtem Methanol (150 ml) gegeben, um eine Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol und Methylacetat zu gewinnen. 2-(2-Fluor-4~brombenzyl)-1,2-dihydro-1~oxophthalazin-4-ylessigsäure (2,1 g) wurde dieser Lösung zugesetzt und das Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der auskristallisierte Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und aus Methanol rekristallisiert, um Methyl-2-(2~fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-i-oxophthalazin-4-ylacetat (1,4 g) mit einem Schmelzpunkt.von 151 bis 153 ⁰C zu gewinnen,

Beispiele 55 ? 57.:

Eine Lösung von 2~(2-Fluor~4-"brombensyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetylchlorid (1,65 g) (hergestellt in situ durch Kochen der entsprechenden Säure (1,6 g) 3 Stunden lang unter Rückfluß mit Oxalylchlorid (2,5 ml) und Di-

methylformamid (0,1 ml) in trockenem Benzol (30 ml) und anschließendes azeotropes Eindampfen mit trockenem Toluol) wurde in Methylenchlorid (20 ml) hergestellt. Diese Lösung wurde dann tropfenweise zu einer eisgekühlten gerührten Lösung von lT-(2-Hydroxyäthyl)morpholin (1,5 g) und Triäthylamin (2 ml) in Methylenchlorid (100 ml) gegeben. Das gerührte Gemisch wurde anschließend 18 Stunden lang bis zur Erreichung von Raumtemperatur stehen gelassen und als nächstes mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen und dann mit 21T Chlorwasserstoff säure (2 χ 50 ml) extrahiert. Die Säureextrakte wurden mit Äther (2 χ 100 ml) gewaschen, und die ätherischen . Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige.Phase wurde mit Kaliumcarbonat bis auf einen pH-Wert von 10 basisch gemacht und dann mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSOλ) und eingedampft, um einen Feststoff zu erhalten, der beim Auskristallisieren aus Petrol.(80 -100) 2-(N-Morpholinoäthyl-2-(2~fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-i-oxophthalazin-4-ylacetat (Beispiel 55) (0,5 g) mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 100 ⁰C ergab.

In ähnlicher Weise wurden mit 2-(lT,li-Dimethylamino)äthanol "bzw. Benzylalkohol als Ausgangsstoffen gewonnen: Beispiel 5.6: 2-(H,N-Dimethylamino)äthyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1 ^-dihydro-i-oxophthalazin-^-ylacetat mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 77 ⁰C (rekristallisiert aus Petrol (80 - 100) in einer Ausbeute von 16 %% Beispiel 57: Benzyl-2-(2-fluor-4-brombenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetat, Schmelzpunkt 105 bis 107 ⁰C . (rekristallisiert aus Petrol (80 - 100) in einer Ausbeute von 50 %; dieser Ester wurde von der anfänglichen CH₂Cl₂-Phase getrennt.

Beispiel 58: · - -

Eine Lösung von liatriummethoxid (25 ml einerlei Lösung in Methanol) wurde zu einer Lösung von 2-(2-Pluor-4-bromben-

-1 »2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylessigsäure (9,87 g) in Methanol (300 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bis zu seinem Siedepunkt erhitzt. Methanol ließ man dann abkochen, bis das Volumen des Gemischs annähernd 100 ml betrug. Anschließend wurde Isopropanol (150 ml) zugesetzt, danach Petrol (60 - 80), bis das Gemisch gerade milchig war. Das Gemisch ließ man dann zum Abkühlen auf Raumtemperatur stehen. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Toluol (2 χ 400 ml) eingedampft und dann mit Äther.(300 ml) gewaschen, um Hatrium-2-(2~fluor-4~brombenzyl)-1,2-dihydro-1-oxophthalazin-4-ylacetat (6,5 g) mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 247 ⁰C zu gewinnen.

(alle Teile sind Gewichtsteile)

Ein Gemisch von 2-(2-ITuor-4~brombenzyl)-1 ,2-dihydro-1-os:opthalazin-4-ylessigsäure (50 Teile), Lactose (27 Teile) und Maisstärke (20 Teile) wurde gründlich verrührt, und eine aus Maisstärke (2 Teile) und Y/asser (40 Teile) gebildete Paste wurde dazugegeben und gründlich eingemischt. Die entstandene Masse wurde durch ein 16-Maschen-Sieb passiert, dann bei 60 ⁰C getrocknet und durch ein 20-Maschen-Sieb passiert. Zu den gewonnenen Granulaten wurde Magnesiumstearat (1 Teil) gegeben, und das Ganze wurde mit Hilfe herkömmlicher:Einrichtungen zu Tabletten gepreßt, die 10, 20, 50 und 100 mg Wirkstoff enthielten und zur oralen Verabreichung für therapeutische Zwecke geeignet waren.

Unter Anwendung einer ähnlichen Verfahrensweise, bei der aber der Wirkstoff durch eine beliebige andere erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz davon, wie beispielsweise in einem der vorstehenden Beispiele beschrieben, ersetzt wurde, können Tabletten mit 10, 20, 50 und 100 mg Wirkstoff gewonnen werden.

Claims (1)

1. Erf indungsanspruch

   T, Verfahren zur Herstellung von Phthalazin~4-ylessigsäurederivaten der Formel I

   worin R ein Hydroxy- oder Benzyloxyradikal oder ein C- ,~Alkoxyradikal_} das wahlweise ein H-Morpholino~ Di-C₁ .-Alkylaininoradikal trägt, Ist; die Substien R R R und R am Benzolring A aus ei

   oder ₁ y

   tuenten R , R , R und R am Benzolring A aus einer der folgenden Kombinationen ausgewählt sind, worin: ein Fluor- oder Methoxyradikal ist, R Wasserist, R

   a) R ein Fluor- oder Methoxyradikal ist R

   stoff ist, R ein Chlor-, Brom- oder Jodradikal ist und'R, Wasserstoff oder ein Halogenradikal ist;

   b) R², R-³ und R^ Wasserstoff sind und R^ ein Brom- oder Jodradikal ist;

   c) R Wasserstoff oder ein Fluorradikal ist, R^ und

   R die gleichen oder unterschiedliche Halogenradikale sind und R Wasserstoff ist;

   d) R² Wasserstoff oder ein Fluorradikal ist,

   und

   die gleichen oder unterschiedliche Halogenradikale sind, und r Wasserstoff ist; und

   e) R

   ;
   Wasserstoff ist, R und R unabhängig Fluor- oder

   Chlorradikale sind und R ein Chlor-, Brom-.oder

   fi 7 Jodradikal ist und worin am Benzolring BR, R und R unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen-, C, ,,-Alkyl- und C, ^-Alkoxyradikalen; oder R und R zusammen ein C^.-Alkylendioxydira-

   *»3

   dikal bilden; unter der Voraussetzung, daß mindestens eines von R , R und R 'Wasserstoff ist; und X Sauerstoff oder Schwefel ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz einer Ver-

   bindung der Formel I, worin R ein Hydroxyradikal ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R ein C, .-Alkoxyradikal, das ein N~Morpholino- oder Di-C₁^.-Alkylaminoradikal trägt, ist oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß

   a) für eine Verbindung der"Formel I, worin X Sauerstoff ist, eine Verbindung der Formel:

   ^6 CH₂CO.R¹

   III

   mit einem Halogenid der Formel:

   Hal.CH,

   R'

   IV

   worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodradikal ist, in Gegenwart einer geeigneten Base Umgesetzt wird;
   b) für eine Verbindung der Formel I, worin R ein Hydro xyradikal ist, ein Ester der Formel:

   CH₀COcR

   worin R^ ein C^ .-Allcöxyradikal oder ein Radikal der Formel:

   5 '

   -OCH

   V/;

   ist, hydrolysiert wird;

   c) für eine Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff ist, eine Verbindung der Formel:

   VII

   8 0

   oder ein geometrisches Isomeres davon, mit einem
   Hydrazin der Formel:

   >5

   - VIII

   umgesetzt wird; .

   d) für eine Verbindung der Formel I, worin X Sauerstoff ist und R ein Hydroxy- oder C₁ »-Alkoxyradikal ist, ein Diazoketon der Formel:

   COCHlT,

   in Gegenwart einer Verbindung der Formel Q.H, worin Q ein Hydroxy- oder Cj^-Alkoxyradikal ist, katalytisch zersetzt wird;

   e) für eine Verbindung der Formel I, worin R ein Hydroxyradikal ist, eine Malonsäure der Pormel:

   decarboxyliert wird; ....../.

   f) für eine Verbindung der Formel I, worin der Benzolring B ein C^ .-Alkoxyradikal trägt, eine Verbindung der Formel I, worin Benzolring B ein Halogenradikal trägt, mit einem Alkalimetall-O- ^-Alkoxid umgesetzt wird;

   und worauf, wenn eine Verbindung der Formel-I, worin R etwas anderes als ein Hydroxyradikal ist, verlangt wird, eine Verbindung der Formel I, worin R ein Hydroxyradikal oder ein reaktionsfähiges Derivat

   1 0 davon ist, mit einer Verbindung der Formel.R .H,

   10 1

   worin R die gleiche Bedeutung wie R -hat, jedoch kein Hydroxyradikal ist, unter Anwendung bekannter Veresterungsverfahren umgesetzt wird; und worauf, wenn eine Verbindung der Formel I, worin X Schwefel ist, verlangt wird, eine Verbindung der Formel I,

   worin X Sauerstoff ist, unter Anwendung bekannter Thiationsverfahren thiaziert wird; und worauf, wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz verlangt wird, eine Verbindung der Formel I, worin R ein Hydroxyradikal ist, mit einer ein pharmazeutisch annehmbares Kation liefernden Base umgesetzt wird, oder eine Verbindung der Formel 1, worin R ein C,_*-Alkoxyradikal, das einen U-Morpholino-oder ein Di-H,U-C*,-Alkyl- · aminoradikal trägt, ist, mit einer ein pharmazeutisch annehmbares Anion liefernden Säure umgesetzt wird; und worin X, Benzolringe A und B und die Substituenten daran eine in den vorstehenden Ansprüchen definierte Bedeutung aufweisen·

   2· Verfahren nach a) gemäß Punkt 1,. gekennzeichnet dadurch, daß als.Base ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallhydroxid oder ein .. _; Alkalimetall-C₁-C/~alkoxid angewandt und die Umsetzung in einer wässrigen Lösung oder Verdünnungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 110 ⁰C ausgeführt wird.

   3* Verfahren nach b) gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Säure oder Base, ausgewählt aus einer anorganischen Säure, einem-Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat, angewandtWird und das Verfahren in einer v/ässrigen Lösung oder. Verdünnungsmittel bei einer Temperatur von 18 bis 110 ⁰C ausge- führt wird.

   - HB ~

   4* Verfahren nach c) gemäß Punkt !,gekennzeichnet dadurchs daß das Verfahren in Gegenwart einer Base in einer wässrigen Lösung oder Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von-40 bis-110 ⁰C ausgeführt wird»

   5« Verfahren nach d) gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Katalysator Kolloidsilber oder Silberbenzoat angewandt wird und das Verfahren in Gegenwart einer Base in einer Flüssigkeit oder Verdünnung bei einer Temperatur von 40 bis 110 wird»

   C ausgeführt

   6« Verfahren nach e) gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Verfahren bei einer Temperatur von 50 bis 150

   C ausgeführt wird»

   Verfahren nach e) gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Verfahren in Anwesenheit einer Säure in eines Lösungs- oder.Verdünnungsmittels bei einer Temperatur von 20 bis 150 ⁰C ausgeführt wird·

   Verfahren-nach f) gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Verfahren in Gegenwart eines Lösungsoder Verdünnungsmittels, .wie einem Überschuß eines ..·- entsprechenden C- ,-alkanols bei einer Temperatur von 40 bis 110 ⁰C ausgeführt wird.

   9· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß in den Ausgangsverbindungen R , ein

   2 3 5'

   Hydroxy radikal, R ein Pluorradikal, R und R Y/asser-

   #1 tn

   stoff und R^ ein Chlor-, Brom- oder Jodradikal ist.

   10. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß in den Ausgangsyerbindungen R ein Hydroxyradikal5 R² und R^ Wasserstoff und R^ und R^ unabhängig voneinander Chlor-, Brom- oder Jodradikale sind»