DE68902946T2

DE68902946T2 - Heteroarotinoid-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen.

Info

Publication number: DE68902946T2
Application number: DE8989401016T
Authority: DE
Inventors: Jean Daniel Brion; Claude Cudennec; Patrick Ducrey; Baut Guillaume Le; Sylvie Piessard-Robert; Genevieve Seurre
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1988-04-13
Filing date: 1989-04-13
Publication date: 1993-04-29
Anticipated expiration: 2009-04-14
Also published as: OA09114A; IE64357B1; JPH0585550B2; CA1326674C; FR2630110A1; DK179289A; EP0338895A1; FR2630110B1; PT90261A; DK179289D0; AU3265989A; DE68902946D1; GR3006480T3; AU610379B2; PT90261B; NZ228716A; ZA892716B; US4975455A; IE891161L; ES2035598T3

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Derivate der Familie der Retinoide, die Anti-Krebseigenschaften aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Es ist eine Vielzahl von Substanzen der Familie der Retinoide aufgrund ihrer Anti-Krebswirkung bekannt. Die US-Patentschriften 4 054 589, 4 106 681, 4 137 246, 4 165 103, 4 169 100, 4 171 318, 4 224 244, die belgische Patentschrift 861 982, die französische Patentschrift 2 556 348 und die Europäische Patentschrift 1 111 124 beschreiben Derivate der Familie der Retinoide, deren Tetraen-Kette von einer monocyclischen Cyclohexen- oder Benzol-Struktur getragen wird.
Insbesondere beschreibt das US-Patent 4,105,681 das in der Therapie verwendete Etretinat, dessen Anti-Krebswirkungen heute bekannt sind.
Andererseits beschreiben die US-Patentschriften 4 588 750 und 4 326 055 und die britische Patentschrift 2 119 801 von Retinoiden abgeleitete Moleküle, in denen die Tetraen-Kette durch eine β-Methylstyrylgruppe ersetzt ist, welch letztere Gruppe an eine von Tetrahydronaphthalin abgeleitete bicyclische Struktur gebunden ist.
Die Anforderungen der Therapie erfordern die konstante Entwicklung von neuen Anti-Krebsmitteln mit dem doppelten Ziel, Moleküle zu erhalten, die gleichzeitig aktiver und dennoch weniger toxisch sind.
Die Derivate der vorliegenden Erfindung besitzen eine eigenständige Struktur die durch eine Kombination von β-Methylstyrol, das an eine bicyclische Struktur des Chromen-Typs gebunden ist, welche man bei vielen Naturstoffen wiederfindet, und die gegebenenfalls an einem an den einen oder anderen Kern substituiert ist, gebildet ist.
Die Eigenartigkeit der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindung ermöglicht besonders interessante pharmakologische Eigenschaften, da sich bei Untersuchungen gezeigt hat, daß eine Vielzahl dieser Derivate wirksamer sind als Etretinat. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutlich geringere Toxizität als die bislang bekannten Derivate vergleichbarer Wirkung.
Gegenstand der Erfindung sind daher insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
R einWasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkyloxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine Niedrigalkyloxycarbonylgruppe, eine Niedrigarylalkyloxycarbonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Niedrigmono- oder -dialkyl-aminocarbonylgruppe, eine Arylniedrigalkylaminocarbonylgruppe, eine N-Heterocyclylaminocarbonylgruppe, eine Thiogruppe, eine Niedrigalkylthiogruppe, eine Sulfonylgruppe oder eine Niedrigalkylsulfonylgruppe, und
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkenylgruppen, Niedrigalkyloxygruppen oder Niedrigalkenyloxygruppen, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome substituiert sind, bedeuten,
deren Isomere, Enantiomere und Diastereoisomere, sowie dann, wenn R eine Carboxylgruppe darstellt, deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base und dann, wenn R eine basische Gruppe enthält, deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
Die bevorzugten Verbindungen besitzen im Bereich der β-Methylstyrylgruppe die Konfiguration E.
Als Basen, die man zur Bildung der Salze der Verbindungen der Formel (I), in der R eine Carboxylgruppe darstellt, benutzen kann, kann man beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Aluminiumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate oder organische Basen, wie Triethylamin, Benzylamin, Diethanolamin, tert.-Butylamin, Dicyclohexylamin, Arginin etc. nennen.
Als Säuren zur Bildung der Salze der Verbindungen der Formel (I) kann man, ohne die Erfindung einzuschränken, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure etc. erwähnen.
Die niedrigmolekularen Alkyl-, Alkyloxy-, Alkenyl- oder Alkenyloxy-Gruppen sind geradkettige oder verzweigte Gruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
Unter dem Heterocyclylrest ist ein gesättigtes oder ungesättigtes monocyclisches oder bicyclisches System zu verstehen, welches in einem Kohlenstoffgerüst eines oder mehrere Heteroatome wie Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoff- Atome aufweist. Als die Erfindung nicht einschränkende Beispiele kann man Pyridin, Thiophen, Pyrrol, Benzothiophen, Benzopyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyrrolidin etc. nennen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Derivat der Formel (II)
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit 3-Oxo-buten-1 der Formel (III)
in Gegenwart eines alkalischen Mittels, welches vorzugsweise aus Alkali- und Erdalkalicarbonaten oder organischen Basen, wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, oder einer Mischung aus einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat und einer organischen Base, ausgewählt ist, in einem polaren Lösungsmittel, welches vorzugsweise aus Butan-2-on, Dimethylformamid, Aceton und Dimethylsulfoxid ausgewählt ist, durch Erhitzen zum Sieden am Rückfluß kondensiert,
so daß man nach Abkühlen und gegebenenfalls Verdampfen des Reaktionsmediums, Wiederaufnehmen mit Wasser, welches gegebenenfalls mit einem alkalischen Mittel, wie Natriumhydroxid, versetzt worden ist, Extrahieren mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Dichlormethan oder Chloroform, Waschen der organischen Phase, Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Rückstands durch Kristallisation oder Destillation oder Chromatographie über eine mit Siliciumoxid oder Aluminiumoxid gefüllte Säure, ein Derivat der Formel (IV)
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
welches nach dem Auflösen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise aus niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen ausgewählt ist, vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Natriumhydroxid einer katalytischen Hydrierung, vorzugsweise mit einem gemischten Alkalimetallhydrid, wie Natriumborhydrid, unterworfen wird,
wonach man gegebenenfalls das Reaktionsmedium verdampft, mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Methylenchlorid oder Chloroform, extrahiert, wäscht, die organische Phase verdampft und reinigt unter Bildung eines Derivats der Formel (V)
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welches der Einwirkung eines Triphenylphosphoniumsalzes in einem Lösungsmittel, das vorzugsweise aus niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen ausgewählt ist, bei Raumtemperatur und unter Rühren unterworfen wird, so daß man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel oder durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Lösungsmittelmischung,
ein Derivat der Formel (VI)
erhält, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und A das Anion einer Wasserstoffsäure bedeutet,
welches man nach der Suspension in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan, vorzugsweise bei Raumtemperatur behandelt und dann mit einem Derivat der Formel (VII)
in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt vorzugsweise bei Raumtemperatur behandelt, so daß man nach dem Verdünnen mit Wasser oder durch Beseitigung des Lösungsmittels, Extraktion mit einem aus Diethylether, Diisopropylether, Chloroform und Methylenchlorid ausgewählten organischen Lösungsmittel und Reinigung durch Chromatographie über eine mit Siliciumoxid gefüllte Säule ein Derivat der Formel (I) erhält,
welches man gewünschtenfalls
- entweder, wenn R eine Carboxylgruppe darstellt, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ein Salz überführen, oder, wenn R eine basische Gruppe aufweist, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz umwandeln kann,
- oder mit Methoden der Kristallisation oder der Chromatographie in seine Isomeren, Diastereoisomeren oder Enantiomeren auftrennen und gewünschtenfalls, wenn R eine Carboxylgruppe bedeutet, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ein Salz überführen oder, wenn R eine basische Gruppe aufweist, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz umwandeln kann.
Ein besonderer Fall der Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung umfaßt die Derivate der Formel (I/A)
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Derivate der Formel (I/A) können durch einfache alkalische Hydrolyse der Derivate der Formel (I/B)
hergestellt werden, das heißt für den Fall der Derivate der Formel (I), in der R eine COOE-Gruppe darstellt, in der E eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls gefolgt von der Auftrennung in die Isomeren, Enantiomeren, Diastereoisomeren und gegebenenfalls der Bildung der Salze mit Hilfe einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie inhibieren in stärkerer Weise als Etretinat das Wachstum der Zellinie L 1210 an der Maus und, was sie besonders interessant für die Benutzung in der Therapie macht, sie scheinen keinen Hypervitamin-A-Toxizität mit sich zu bringen, die durch Etretinat verursacht wird, und deren Symptome, ein schneller Gewichtsverlust, die Alopecia und eine Brüchigkeit der Knochen sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit in der Therapie als Antitumor-Mittel zur Behandlung oder zur prophylaktischen Behandlung von gutartigen oder bösartigen Neoplasmen sowie für klassische Indikationen der Retinoide, wie Hautstörungen (Akne, Psoriasis) sowie zur Behandlung von degenerativen Störungen und/oder Schleimhautentzündungen eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, welche die Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder Säure, wenn R eine in ein Salz überführbare Gruppe darstellt, allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die zur oralen, parenteralen, nasalen, rektalen, perlingualen, okkularen oder respiratorischen Verabreichung geeignet sind und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Tabletten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare oder trinkbare Präparate, Aerosole, Augentropfen oder Nasen tropfen etc.
Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, derArt der therapeutischen Indikation und der gegebenenfalls gleichzeitig durchgeführten Behandlungen und erstreckt sich im allgemeinen zwischen 0,1 und 200 mg täglich.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie einzuschränken.
Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden, wenn nichts anderes angegeben ist, in Chloroform mit einer 60 MHz-Vorrichtung unter Anwendung von TMS als interner Standard durchgeführt. Die Verschiebungen sind in ppm angegeben.
Die nachfolgend angegebenen Herstellungsbeispiele betreffen Derivate, die nicht Gegenstand der Erfindung sind, jedoch als Zwischenprodukte zur Synthese der erfindungsgemäßen Derivate verwendet wurden.

Herstellung 1

4-Formyl-benzoesäureethylester

Stufe A: 4-Hydroxymethyl-benzoesäure

Zu einer Lösung von 13,86g (92,3 mMol) 4-Formyl-benzoesäure in 200 ml absolutem Ethanol gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 3,68 g (92,3 mMol) Natriumborhydrid gelöst in 30 ml Wasser, welches mit 5 ml 5N NaOH versetzt ist. Man rührt das Reaktionsmedium während 5 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft das Ethanol im Vakuum und nimmt den Rückstand mit Wasser auf, stellt mit 5N Chlorwasserstoffsäure sauer und trennt den erhaltenen Niederschlag durch Filtration mit Hilfe einer Fritte ab.
Andererseits extrahiert man das Filtrat mit Ethylether (3 x 150 ml) und laugt andererseits den Niederschlag mit Ethylether in der Wärme aus. Durch Eindampfen der organischen Phasen erhält man 10,5 g des erwarteten Produktes.
Gesamtausbeute: 75%
Schmelzpunkt: 178ºC

Stufe B: 4-Hydroxymethyl-benzoesäureethylester

Man erhitzt 4 g (26,3 mMol) 4-Hydroxymethyl-benzoesäure in 1000 ml absolutem Ethanol während 15 Stunden in Gegenwart von etwa 1 g konzentrierter Schwefelsäure auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Dann verdampft man den Ethylalkohol und nimmt den Rückstand mit Wasser auf. Nach der Extraktion der wäßrigen Phase mit Ethylether (3 x 100 ml), wäscht man die organischen Phasen bis zur Neutralität mit einergesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung. Nach dem Vertreiben des Lösungsmittels verbleiben 4,56 g eines gelben Öles, welches schnell kristallisiert.
Gesamtausbeute: 96%

Stufe C: 4-Formyl-benzoesäureethylester

Zu einer Lösung von 2,5 g (13,9 mMol) 4-Hydroxymethyl-benzoesäureethylester in einer n-Hexan Tetrachlorkohlenstoff-Mischung (50 ml / 30 ml) gibt man unter Rühren und bei Raumtemperatur 24,1 g (0,277 mMol) Mangandioxid. Nach halbstündigem Rühren ist die Reaktion vollständig abgelaufen. Nach der Filtration des Reaktionsmediums und dem Vertreiben der Lösungsmittel im Vakuum erhält man 1,76g eines gelben Öles, welches bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Flecken zeigt. Eine Kristallisation aus Isopropylether ergibt einen weißen Feststoff.
Gesamtausbeute: 71%
Schmelzpunkt: 157ºC.

Herstellung 2

4-Formyl-benzoesäuremethylester

Durch Ersetzen des in bei der Herstellung 1, Stufe B, verwendeten Ethanols durch Methanol erhält man das erwartete Produkt.

Herstellung 3

N-Ethyl-4-formylbenzamid

Man erhält diese Verbindung in drei Stufen ausgehend von 4-Formyl-benzoesäure, welche man mit Thionylchlorid zu dem entsprechenden Säurechlorid umwandelt, welches mit Ethylamin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol behandelt wird, zur Bildung des gewünschten Produktes.
Gesamtausbeute: 25%
Schmeizpunkt: 100ºC

Herstellung 4

Ethyl-4-formyl-phenylsulfon

Diese Verbindung erhält man in vier Stufen ausgehend von p-Bromthiophenol, welches man mit einem Ethylierungsmittel, wie Ethyliodid, in Gegenwart von Natriumethylat in 4-S-Brom-ethylthiophenol umwandelt, welches mit Magnesium in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Ethylether oder Diisopropylether, behandelt und dann der Einwirkung einer Säure unterworfen wird zur Bildung von p-Ethylthiobenzaldehyd, der durch Einwirkung von Oxidationsmitteln das gewünschte Produkt liefert.
Schmelzpunkt: 114ºC

Herstellung 5

5,6-Dimethyl-2-hydroxy-4-methoxy-benzaldehyd

Stufe A: 2,3-Dimethyl-phenyl-1,5-diacetat

Man beschickt einen Kolben, der mit einem Kühler und einem Stickstoffeinleitungsrohr ausgerüstet ist, mit 27g (0,192 mMol) Dimedon, 300 ml Essigsäureanhydrid und dann tropfenweise unter Rühren 12 ml konzentrierter Schwefelsäure, wobei man ein deutliches Erhitzen des Reaktionsmediums beobachtet. Man erhitzt anschließend das Reaktionsgemisch während einer Stunde unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsmedium auf eine Eis/Wasser-Mischung und rührt während 30 Minuten. Dann extrahiert man die wäßrige Phase vier Mal mit Jeweils 50 ml Ether. Nach der Neutralisation mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und dem Waschen mit einer gesättigten Salzlösung trocknet man die Etherphase über Natriumsulfat. Durch Vertreiben des Lösungsmittels erhält man 21 g eines öligen Rückstandes, der im Vakuum destilliert wird.
Ausbeute: 49%

Stufe B: 2,3-Dimethyl-5-hydroxy-phenol (M.S. KABLAOUI, J. ORG. CHEM. 1974, 39 (25) 3696)

Man verseift 13,30 g (60 mMol) 2,3-Dimethyl-phenyl-1,5-diacetat durch zweistündiges Erhitzen einer Lösung von 6g (0,15 mMol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Ansäuern der Lösung mit einer 2,5 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert man das Reaktionsmedium drei Mal mit Jeweils 250 ml Ethylether. Man wäscht die organische Phase mit Wasser und entfernt dann den Ethylether. Man kristallisiert den öligen Rückstand. Nach der Aufnahme der Kristalle mit Benzol und Abtrennen durch Filtrieren über eine Fritte erhält man 4,45 g eines weißen Feststoffs.
Ausbeute: 53%
Schmelzpunkt 135-136ºC

Stufe C: 2,4-Dihydroxy-5,6-dimethyl-benzaldehyd (A. ROBERTSON, W.B. WHALLEY, J. CHEM. SOC., 1949, 3033)

In einem Kolben, der mit einem Gaseinleitungsrohr, einem Thermometer und einem Kühler (wobei die austretenden Gase durch drei aufeinander folgende Gasabsorptionsflaschen mit H&sub2;SO&sub4;, einer gesättigten KMnO&sub4;-Lösung und einer 3N NaOH-Lösung geführt werden), löst man 4,450 g (32 mMol), 2,3-Dimethyl-5-hydroxy-phenol in 100 ml wasserfreiem Ethylether. Nach der Zugabe von 5,635 g (48 mMol) Zinkcyanid führt man einen Strom von gasförmigem Chlorwasserstoff während 2 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur durch die Mischung. Im Laufe der Zeit bildet sich ein voluminöser Niederschlag. Nach Beendigung der Umsetzung ersetzt man das Reaktionsmedium durch einen starken Stickstoffstrom. Man trennt die unlöslichen Anteile durch Filtration und löst in siedendem Wasser. Nach dem Abkühlen fällt der Aldehyd aus. Nach der Filtration wäscht man die Kristalle mit Wasser und trocknet sie.
Ausbeute: 71%
Schmelzpunkt 196ºC

Stufe D: 5,6-Dimethyl-2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd

In einem Kolben löst man 23 g (0,138 mMol) 2,4-Dihydroxy-5.6-dimethyl-benzaldehyd in 200 ml wasserfreiem Aceton. Zu der Lösung gibt man nacheinander 38 g (0,276 mMol) trockenes Kaliumcarbonat und 9,50 ml (0,152 mMol) Methyliodid. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Abfiltrieren der unlöslichen Anteile vertreibt man das Aceton durch Verdampfen im Vakuum. Man nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert ihn drei Mal mit Jeweils 100 ml Ethylether und dann zweimal mit jeweils 100 ml Dichlormethan. Nach dem Verdampfen der organischen Lösungsmittel kristallisiert der 5,6-Dimethyl-2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd aus. Die Reinigung mit Hilfe einer mit Kieselgel gefüllten Säule ergibt 24,8 g des Produktes.
Ausbeute: 83%
Schmelzpunkt 121ºC

Beispiel 1: 3-(1-Phenyl-propen-2-yl)-2H-chromen

Stufe A: 3-Acetyl-2H-chromen

Zu einer Suspension von 0,14g (1 mMol) Kaliumcarbonat in 50 ml Butanon-2 gibt man bei Raumtemperatur 1,22 g (10 mMol) Salicylaldehyd sowie 0,66g (10 mMol) 3-Oxo-buten-1. Man erhitzt unter Rühren zum Sieden am Rückfluß und hält diese Temperatur während 4 Stunden. Dann dampft man das Reaktionsmedium im Wasserbad im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit 100 ml Wasser auf und extrahiert dreimal mit jeweils 75 ml Diethylether. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht bis zur Neutralisation mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Wasserbad im Vakuum ein, worauf man den Rückstand in Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 57%

Stufe B: 3-(1-Hydroxy-ethyl)-2H-chromen

Man löst 1,75g (10 mMol) 3-Acetyl-2H-chromen, welches man in dervorhergehenden Stufe erhalten hat, in 50 ml Ethanol. Man gibt in einer Portion unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers eine Lösung von 0,38 g (10 mMol) Natriumborhydrid in 5 ml einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu. Man rührt während 2 Stunden und verdampft dann das Lösungsmittel. Man nimmt den Rückstand mit 50 ml Wasser auf und extrahiert dreimal mit Jeweils 50 ml Diethylether. Man wäscht die Etherlösung mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet und dampft die organische Phase ein. Man verwendet das in dieser Weise erhaltene Produkt direkt in der nächsten Stufe.
Ausbeute: 95%

Stufe C: [1-(2H-Chromen-3-yl)-ethyl]-triphenylphosphoniumbromid

Man bringt unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1,77 g (10 mMol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 3-(1-Hydroxy-ethyl)-2H- chromen mit 3,43 g (10 mMol) Triphenylphosphoniumbromid in 80 ml Methanol zusammen. Man rührt während 96 Stunden. Dann vertreibt man das Methanol durch Verdampfen und chromatographiert den erhaltenen Rückstand über eine mit Kieselgel beschickte Säule (70 bis 230 mesh) unter Verwendung einer Methylenchlorid/Ethanol-Mischung (95/5, Volumen/Volumen) und kristallisiert die Mischung aus einer Benzol/Aceton-Lösungsmittelmischung.
Ausbeute: 85%
Schmelzpunkt: 198ºC

Stufe D: 3-(1-Phenyl-propen-2-yl)-2H-chromen

Man suspendiert 5g (10 mMol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen [1- (2H-Chromen-3-yl)-ethyl]-triphenylphosphoniumbromids in 30 ml Tetrahydrofuran. Dann gibt man bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers 6,9 ml einer 1,6 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu. Man läßt während 10 Minuten in Kontakt und gibt dann im Verlaufe von 20 Minuten eine Lösung von 1,06 g (10 mMol) Benzaldehyd in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt während weiterer 4 Stunden, verdünnt das Reaktionsmedium mit 75 ml Wasser und extrahiert dreimal mit jeweils 75 ml Diethylether. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht bis zur Neutralität mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet und dampft die organische Phase ein. Man reinigt den Rückstand zweimal durch präparative Chromatographie über eine mit Kieselgel beschickte Säule.
1. SiO&sub2; 70-230 mesh
2. SiO&sub2; 200-400 mesh
Man erhält in dieser Weise ein Öl, welches eine Mischung der Isomeren Z und E enthält, welche durch fraktionierte Kristallisation gereinigt werden.
Ausbeute: 70%
Schmelzpunkt: Öl

Elementaranalyse:

berechnet: C: 87,06 H: 6,49
gefunden: C: 86,84 H: 6,36

Spektraleigenschaften:

IR-Spektrum (cm&supmin;¹): 1600, 1580, 1480, 1460, 1220, 750, 700

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (60 MHz):

δ = 2,05 und 2,15 3H Singulett CH&sub3;
δ = 4,85 und 5.20 2H Singulett CH&sub2; Chromen
δ = 6,45 - 760 massiv 11H ethylenisch und aromatisch.

Beispiel 2: 3-(1-Phenyl-propen-2-yl)-2H-chromen Isomeres E

Man verfährt nach dem Verfahren des Beispiels 1 und trennt das Isomere E aus der Isomerenmischung ab, die in Beispiel 1, Stufe D erhalten worden ist.
Ausbeute: 10%

Elementaranalyse:

berechnet: C: 87,06 H: 6,49
gefunden: C: 86,30 H: 6,50

Spektraleigenschaften:

Infrarotspektrum: 1600, 1580, 1480, 1460, 1220, 750, 700

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

δ=2,15ppm 3H Singulett CH&sub3;
δ = 5,20 ppm 2 H Singulett CH&sub2; Chromen
δ = 6,45 bis 7,60 ppm 11H ethylenisch und aromatisch.

Beispiele 3 bis 19

Nach der Verfahrensweise der Beispiele 1 oder 2, je nachdem, ob man das Isomere E aus der Mischung abtrennen will, erhält man:
- durch Ersatz des Benzaldehyds in der Stufe D durch den Methylester der 4-Formyl-benzoesäure (den man nach dem Herstellungsbeispiel 2 erhalten hat), 4-[2-(2H-Chromen-3-yl)- propenyl]-benzoesäureethylester.
- Durch Ersatz des Benzaldehyds in der Stufe D durch den Ethylester der 4-Formyl-benzoesäure (den man nach dem Herstellungsbeispiel 1 erhalten hat) erhält man 4-[2-(2H-Chromen-3-yl)-propenyl]-benzoesäureethylester.
- Durch Ersatz des Benzaldehyds in der Stufe D durch das (gemäß dem Herstellungsbeispiel 3 erhaltene) N-Ethyl-4-formylbenzamid erhält man N-Ethyl-4-[2-(2H-chromen-3-yl)-propenyl]-benzamide.
- Durch Ersatz des Benzaldehyds in der Stufe D durch das (gemäß dem Herstellungsbeispiel 4 erhaltene) Ethyl-4-formylphenylsulfon erhält man Ethyl-4-[2-(2H-chromen-3-yl)-propyl]-phenylsulfone.
Es ist weiterhin möglich, nach derVerfahrensweise der Beispiele 1 und 2 vorzugehen unter Ersatz:
* des Salicylaldehyds in der Stufe A des Beispiels 1 durch einen substituierten Salicylaldehyd der allgemeinen Formel (II/1)
das heißt in dem Fall der Derivate der Formel (II), in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ausnahme der Verbindungen, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten;
* des Salicylaldehyds in der Stufe A des Beispiel 1 durch ein Derivat der Formel (II/1) und in der Stufe D des Benzaldehyds durch:
- entweder den Methylester der 4-Formyl-benzoesäure,
- oder den Ethylester der 4-Formyl-benzoesäure,
- oder N-Ethyl-4-formyl-benzamid,
- oder Ethyl-4-formyl-phenylsulfon herzustellen.
In der folgenden Tabelle A sind die Einzelheiten der Synthese der Beispiele 3 bis 19 zusammengefaßt.
Die Tabelle A1 gibt insbesondere die Eigenschaften der 3-Acetyl-chromene (Derivate der Formel (IV) wieder.
Die Tabelle B verdeutlicht die physikochemischen Eigenschaften der Verbindungen der Beispiele 3 bis 19. TABELLE 1 Stufe Beispiel Nr. Stereochemie Ausbeute Schmelzpunkt (ºC)* * Schmelzpunkt des in der Stufe C erhaltenen Phosphoniumsalzes T1 = Rückflußdauer T2 = Reaktionszeit TABELLE A1 Reinigung der 3-Acetyl-2H-chromene Schmelzpunkt ºC Reinigungsmethode gelb Umkristallisation (Hexan) Umkristallisation (Isopropylether) Säulenchromatographie über Kieselgel (200-400 mesh) Elutionsmittel: CH&sub2;CH&sub2; Säulenchromatographie über Kieselgel (70-230 mesh) Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2; Umkristallisation (Isopropylether/Petrolether) Säulenchromatographie über Aluminiumoxid und Umkristallisation aus Ethanol TABELLE B - PHYSIKOCHEMISCHE EIGENSCHAFTEN DER VERBINDUNGEN DER BEISPIELE 3 BIS 18 Beispiel Nr. Schmelzpunkt (ºC) Elementaranalyse Spektrometrie berechnet gefunden Infrarotspektrum (cm&supmin;¹) Kernmagnetisches Resonanzspektrum * (δ) ppm (Chromen) (Ethylen) aromatisch + 1H Chromen Ester ar und Chromen ethylenisch s: Singulett; s.e.: vergrößertes Signal; m: Mutiplett; ar: aromatisch TABELLE B - (Fortsetzung 1) Beispiel Nr. Schmelzpunkt (ºC) Elementaranalyse Spektrometrie berechnet gefunden Infrarotspektrum (cm&supmin;¹) Kernmagnetisches Resonanzspektrum * (δ) ppm (Ethylen) (Ester) (Chromen) ethylenisch aromatisch s: Singulett; TABELLE B - (Fortsetzung 2) Beispiel Nr. Schmelzpunkt (ºC) Elementaranalyse Spektrometrie berechnet gefunden Kernmagnetisches Resonanzspektrum * (δ) ppm (Chromen) Ethylen aromatisch Multiplett Ethyl massiv s: Singulett; TABELLE B - (Fortsetzung 3) Beispiel Nr. Schmelzpunkt (ºC) Elementaranalyse Spektrometrie berechnet gefunden Kernmagnetisches Resonanzspektrum * (δ) ppm Ethylen Chromen) Solvant Ethyl aromatisch ethylenisch chromenisch Multiplett s: Singulett;

Beispiel 20: 3-(1-Phenyl-propen-2-yl)-6-methozy-2H-chromen

Stufe A: 6-Methoxy-3-acetyl-2H-chromen

Man gibt bei Raumtemperatur und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers 1,52 g (10 mMol) 2-Hydroxy-5-methoxybenzaldehyd, 0,66 3-Oxo-buten und 1,4 (10 mMol) Kaliumcarbonat zu 40 ml Butanon-2. Man erhitzt unter Rühren zum Sieden am Rückfluß und hält diese Temperatur während 2 Stunden bei. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsmedium auf 100 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Jeweils 100 ml Diethylether. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht bis zur Neutralität mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, dampft die organische Phase im Wasserbad im Vakuum ein und kristallisiert um.
Ausbeute: 77%

Stufen B bis D:

Man verfährt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, wobei man Jedoch 3- Acetyl-2H-chromen durch 6-Methoxy-3-acetyl-2H-chromen ersetzt.

Beispiele 21 bis 24:

Man verfährt nach der Verfahrensweise des Beispiels 20, ersetzt jedoch in der Stufe B den Benzaldehyd durch
- den Methylester der 4-Formyl-benzoesäure und erhält 4-[2-(6-methoxy-2H-chromen-3-yl)-propenyl]-benzoesäuremethylester (Beispiel 21)
- den Ethylester der 4-Formyl-benzoesäure und erhält 4-12-(6-methoxy-2H-chromen-3-yl)-propenyl]-benzoesäureethylester (Beispiel 22)
- N-Ethyl-4-formyl-benzaldehyd und erhält N-Ethyl-4-[2-(6-methoxy- 2H-chromen-3-yl)-propenyl]benzamid (Beispiel 23)
- Ethyl-4-formyl-phenyl-sulfon und erhält Ethyl-4-[2-(6-methoxy- 2H-chromen-3-yl)-propenyl]-phenyl-sulfon (Beispiel 24).
Die Tabelle C verdeutlicht die Einzelheiten der Synthese dieser vier Beispiele.
Die Tabelle D verdeutlicht die physikochemischen Eigenschaften dieser Produkte. Tabelle C Synthese der Beispiele 21 bis 24 Beispiel Nr. Stereochemie Stufe Ausbeute Schmelzpunkt (ºC) Reaktionszeit TABELLE D: Physikochemische Eigenschaften der Verbindungen der Beispiele 21 bis 24 Beispiel Nr. Schmelzpunkt (ºC) Elementaranalyse Spektrometrie berechnet gefunden Kernmagnetisches Resonanzspektrum * (δ) ppm ethylenisch Ester aromatisch s: Singulett; t: Triplett; q: Quadruplett; m: massiv

Beispiel 25: 3-(1-Phenyl-propen-2-yl)-7-methoxy-2H-chromen

Stufe A: 7-Methoxy-3-acetyl-2H-chromen

Bei Raumtemperatur und unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers gibt man 1,52 g (10 mMol) 2-Hydroxy-4-methoxy-benzaldehyd, 0,66 g (10 mMol) 3-Oxobuten-1 und 0,79g / 10 (mMol) Pyridin zu einer Suspension von 0,14g (1 mMol) Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid. Man erhitzt unter Rühren mit Hilfe eines Magnetrührers während 6 Stunden zum Sieden am Rückfiuß. Dann gießt man das Reaktionsmedium in 200 ml einer 0,5 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und extrahiert dreimal mit jeweils 100 ml Diethylether. Man vereinigt die Organischen Phasen, wäscht zweimal mit jeweils 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und trocknet. Man verdampft die Lösungsmittel und reinigt durch Chromatographie (siehe Tabelle A1).
Ausbeute: 42%

Stufen B bis D:

Man arbeitet nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, ersetzt jedoch 3-Acetyl- 2H-chromen durch 7-Methoxy-3-acetyl-2H-chromen. Man erhält das erwartete Produkt.

Beispiele 26 bis 28

Nach derVerfahrensweise des Beispiels 25, jedoch durch Ersatz Benzaldehyds in der Stufe D durch:
- den Methylester der 4-Formyl-benzoesäure erhält man 4-[2-(7-Methoxy-2H-chromen-3-yl)-propenyl]-benzoesäuremethylester (Beispiel 26)
- den Ethylester der 4-Formyl-benzoesäure erhält man 4-[2-(7-Methoxy- 2H-chromen-3-yl)-propenyl]-benzoesäureethylester (Beispiel 27)
- den Ethyl-4-formyl-phenyl-sulfon erhält man Ethyl-4-[2-(7-methoxy- 2H-chromen-3-yl)-propenyl-phenyl-sulfon (Beispiel 28)
Die Tabelle E verdeutlicht die Einzelheiten der Synthese dieser Beispiele.
Die Tabelle F verdeutlicht die physikochemischen Eigenschaften dieser Produkte. TABELLE E Synthese der Beispiele 26 bis 28 Beispiel Nr. Stereochemie Stufe Ausbeute Schmelzpunkt (ºC) Reaktionszeit
Nach der Verfahrensweise der Beispiele 1 oder 2, jedoch durch Ersatz des Benzylaldehyds in der Stufe D durch:
- 4-Chlor-benzaldehyd erhält man 3-[2-(4-Chlor-phenyl)-propen-2-yl]- 2H-chromen der Stereochemie E + Z (Beispiel 29) oder E (Beispiel 30);
- p-Tolualdehyd erhält man bei (1-p-Toluyl-propen-2-yl)-2H-chromen der Stereochemie E + Z (Beispiel 31) oder E (Beispiel 32);
- p-Anisaldehyd erhält man 3-[1-(4-Methoxy-phenyl)-propen-2-yl]-H- chromen der Stereochemie E + Z (Beispiel 33) oder E (Beispiel 34) TABELLE F: PHYSIKOCHEMISCHE EIGENSCHAFTEN DER VERBINDUNGEN DER BEISPIELE 26 BIS 28 Beispiel Nr. Schmelzpunkt (ºC) Elementaranalyse Spektrometrie berechnet gefunden Infrarotspektrum (cm&supmin;¹) Kernmagnetisches Resonanzspektrum * (δ) ppm ethylenisch Ester aromatisch massiv chromenisch benzenisch s: Singulett; t: Triplett; q: Quadruplett; m: massiv

Beispiel 35: 4-[2-(2H-Chromen-3-yl)-propenyl]-benzoesäure

Durch alkalische Hydrolyse des 4-[2-(2H-Chromen-3-yl)-propenyl]-benzoesäuremethylesters in Gegenwart von alkoholischem Kaliumhydroxid erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 45%
Schmelzpunkt: 175ºC
Elementaranalyse:
Berechnet: C : 75,22 H : 5,64
Gefunden: C : 75,72 H : 5,63

Spektraleigenschaften:

Kernmagnetisches Resonanzspektrum:

δ = 2,15 ppm 3H Singulett, CH&sub3;

Pharmakologische Untersuchung

Beispiel 36: Inhibierung des Wachstums der Zellinie L1210

Das Wachstum dieser Leukämiezellinie von Mäusen wird durch die Fähigkeit der Zellen tritiumhaltiges Thymidin aufzunehmen bewertet. DerAufnahmegrad wird 48 nach der Einführung der zu untersuchenden Verbindung in das Kulturmedium gemessen.
In der folgenden Tabelle sind die Werte der Inhibierung des Wachstums um 50% 30 (IC&sub5;&sub0;) für Jedes Produkt angegeben. Beispiel Nr. Stunden Etretinat
Diese Untersuchung zeigt, daß die untersuchten Verbindungen der genannten Beispiele eine deutlich größere Wirkung entfalten als Etretinat.

Beispiel 37: Untersuchung der Toxizität an Humeri von Rattenföten bei einer Schwangerschaftsdauer von 21 Tagen

Die Toxizität der Retinoide kann an Humeri von Rattenföten bei einer Schwangerschaftsdauer von 21 Tagen untersucht werden. Die Toxizität der Retinoide kann an den Humeri von Rattenföten untersucht werden, die in vitro nach der Methode von Kistler explantiert worden sind.
Die Wirkung der Retinoide manifestiert sich in einer Freisetzung der Proteoglykane aus dem Knochenmaterial. Diese Freisetzung wird nach 7-tägiger Kultur in vitro durch Bestimmung der Konzentration der Proteoglykane in dem Medium nach der Methode von Witheman (1973) bewertet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sich im allgemeinen um 3 bis 8 Mal weniger toxisch als Etretinat. Die Verbindung des Beispiels 8 hat die vollständige Abwesenheit der Toxizität bei diesem Text gezeigt.

Beispiele 38: In vivo Untersuchung der Toxizität des Hypervitamin-Typs

Nebenwirkungen, die die Anwendung der Retinoide in der Humanmedizin beeinträchtigen können, sind das Auftreten eines Syndroms der Hypervitaminose A. Diese kann experimentell am Tier reproduziert werden.
Das Behandlungsprotokoll umfaßt eine tägliche Dosierung während 5 Tagen die zweimal im Abstand von 2 Tagen wiederholt wird. Sie ist identisch mit der von Bollag und Coll (1981) beschriebenen. Während die Retinoesäure und Etretinat einen schnellen Gewichtsverlust, das Auftreten einer Alopecie und ein Brüchigwerden der Knochen, das heißt eine Manifestierung ihrer Toxizität zeigen, haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als frei von einer Toxizität des Typus der Hypervitaminose A gezeigt, indem keinerlei statistisch signifikante Gewichtsänderung, kein durch Radiographie nachweisbarer Bruch und kein Auftreten von Alopecie festgestellt werden konnten bei der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen. Beispiel 39: Beispiel einer pharmazeutischen Zubereitung Tabletten mit einer Dosis von 5 mg 3-(1-Phenyl-propen-2-yl)-2H-chromen Bestandteile für 1000 Tabletten: 3-(1-(4-Phenyl-propen-2-yl)-2H-chromen Weizenstärke Maisstärke Lactose Magnesiumstearat Siliciumdioxid Hydroxypropylcellulose

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in der

R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkyloxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine Niedrigalkyloxycarbonylgruppe, eine Niedrigarylalkyloxycarbonylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Niedrigmono- oder -dialkyl-aminocarbonylgruppe, eine Aryl-niedrigalkylaminocarbonylgruppe, eine N-Heterocyclylaminocarbonylgruppe, eine Thiogruppe, eine Niedrigalkylthiogruppe, eine Sulfonylgruppe oder eine Niedrigalkylsulfonylgruppe.

R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Halogenatome, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkenylgruppen. Niedrigalkyloxygruppen oder Niedrigalkenyloxygruppen, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome substituiert sind, bedeuten,

deren Isomeren, Enantiomeren und Diastereoisomeren, sowie dann, wenn R eine Carboxylgruppe darstellt, deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base und dann, wenn R eine basische Gruppe enthält, deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine Ethoxycarbonylgruppe bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine Methoxycarbonylgruppe bedeutet.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine Niedrigalkylsulfonylgruppe bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine Niedrigalkylaminocarbonylgruppe bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, die in der Konfiguration E vorliegen.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 6 oder 7, nämlich 3-(1-Phenyl-2- propenyl)-2H-chromen (E).

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 5 und 7, nämlich 3-[1-(4-Ethylaminocarbonyl-phenyl)-2-propenyl]-2H-chromen (E).

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 4 und 7, nämlich 3-[1-(4-Ethylsulfonyl-phenyl)-2-propenyl]-2H-chromen (E).

11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 4 und 7, nämlich 3-[1-(4-Ethylsulfonyl-phenyl)-2-propenyl]-6,8-dimethyl-2H-chromen.

12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 4 und 7, nämlich 3-[1-(4-Ethylsulfonyl-phenyl)-2-propenyl]-6-chlor-8-methyl-2H-chromen.

13. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (II)

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit 3-Oxo-buten-1 der Formel (III)

in Gegenwart eines alkalischen Mittels, welches vorzugsweise aus Alkali- und Erdalkalicarbonaten oder organischen Basen, wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, oder einer Mischung aus einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat und einer organischen Base, ausgewählt ist, in einem polaren Lösungsmittel, welches vorzugsweise aus Butan-2-on, Dimethylformamid, Aceton und Dimethylsulfoxid ausgewählt ist, durch Erhitzen zum Sieden am Rückfluß kondensiert,

so daß man nach Abkühlen und gegebenenfalls Verdampfen des Reaktionsmediums, Wiederaufnahme mit Wasser, welches gegebenenfalls mit einem alkalischen Mittel, wie Natriumhydroxid, versetzt worden ist, Extrahieren mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Dichlormethan oder Chloroform, Waschen der organischen Phase, Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Rückstands durch Kristallisation oder Destillation oder Chromatographie über eine mit Siliciumoxid oder Aluminiumoxid gefüllte Säure, ein Derivat der Formel (IV)

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,

welches nach dem Auflösen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise aus niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen ausgewählt ist, vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Natriumhydroxid, einer katalytischen Hydrierung, vorzugsweise mit einem gemischten Alkalimetallhydrid, wie Natriumborhydrid, unterworfen wird, wonach man gegebenenfalls das Reaktionsmedium verdampft, mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Methylenchlorid oder Chloroform, extrahiert, wäscht, die organische Phase ver dampft und reinigt unter Bildung eines Derivats der Formel (V)

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

welches der Einwirkung eines Triphenylphosphoniumsalzes in einem Lösungsmittel, das vorzugsweise aus niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen ausgewählt ist, bei Raumtemperatur und unter Rühren unterworfen wird, so daß man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel oder durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer geeigneten Lösungsmittelmischung.

ein Derivat der Formel (VI)

erhält, in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und A das Anion einer Wasserstoffsäure bedeutet,

welches man nach der Suspension in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan, vorzugsweise bei Raumtemperatur behandelt und dann mit einem Derivat der Formel (VII)

in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, vorzugsweise bei Raumtemperaturbehandelt, so daß man nach dem Verdünnen mit Wasser oder durch Beseitigung des Lösungsmittels, Extraktion mit einem aus Diethylether, Diisopropylether, Chloroform und Methylenchlorid ausgewählten organischen Lösungsmittel und Reinigung durch Chromatographie über eine mit Siliciumoxid gefüllte Säule ein Derivat der Formel (I) erhält, welches man gewünschtenfalls

- entweder, wenn Reine Carboxylgruppe darstellt, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ein Salz überführen, oder, wenn R eine basische Gruppe aufweist, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz umwandeln kann,

- oder mit Methoden der Kristallisation oder der Chromatographie in seine Isomeren, Diastereoisomeren oder Enantiomeren auftrennen und gewünschtenfalls, wenn R eine Carboxylgruppe bedeutet, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ein Salz überführen oder, wenn R eine basische Gruppe aufweist, mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz umwandeln kann.

14. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I/A):

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 bezüglich der Verbindungen der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet daß man ein Derivat der Formel (I/B)

in der E eine Niedrigalkylgruppe darstellt und R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einer alkalischen Hydrolyse unterwirft zur Bildung eines Derivats der Formel (I/A),

welches man gewünschtenfalls in seine Isomeren, Enantiomeren oder Diastereoisomeren auftrennen kann und

welches man gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ein Salz überführen kann.

15. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.

16. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 15 enthaltend mindestens einen Wirkstoff gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, die zur Behandlung von Tumoren, Neoplasmen sowie verschiedenen Hauterkrankungen geeignet sind.