DE2756852C2

DE2756852C2 -

Info

Publication number: DE2756852C2
Application number: DE2756852A
Authority: DE
Inventors: Denis Mahlon East Greenbush N.Y. Us Bailey
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1976-12-20
Filing date: 1977-12-20
Publication date: 1988-11-10
Also published as: NO774338L; FI66353C; CH626067A5; NO147108B; HK36785A; IL53498A; IL53498A0; ES473365A1; ES473364A1; FR2421887A1; ATA902077A; ES473376A1; IE46612L; NL7713811A; NL9002188A; JPS6145618B2; ES473367A1; FI773836A; SE443560B; CH627170A5

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.

Rosenthal, Arch. Intern. Pharmacodynamie, 96, 220-230 (1953) beschreibt 1-(2-Aminoäthyl)-3,5-diphenyl-1H-pyrazol mit lokalanästhetischer Wirkung; Grandberg et al, Zh. Obsch. Khim. 31, 3700-3705 (1961); C. A. 57, 9839 (1957) beschreiben 1-(3-Aminopropyl)- 3,5-diphenyl-1H-pyrazol ohne eine Verwendungsangabe zu geben; Torf et al, Biol. Aktivn. Soedin, Akad. Nauk SSR, 1965, 171-174, C. A. 63, 16 329d (1965) beschreiben 1-(2-Diäthylaminoäthyl)- 3,5-diphenyl-1H-pyrazol, ohne eine Verwendungsmöglichkeit anzugeben; Jones et al., J. Org. Chem. 19, 1428-1434 (1954) beschreiben verschiedene 1-(2-Aminoäthyl)-3-phenyl-1H- pyrazole, die untersucht wurden und sich als gastrosekretorische Stimulantien und histaminische Mittel inaktiv erwiesen haben und Büchi et al, Helv. Chim. Acta, 38, 670-679 (1955) beschreiben 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-4-methyl-1H-pyrazol, dem eine analgetische Wirksamkeit zugeschrieben wird.

Bisher ließ sich jedoch kein Hinweis auf das erfindungsgemäße 1-[3-(N,N-Dimethylamino)-propyl]-3,4-diphenyl-1H-pyrazol finden, das seinen Strukturmerkmalen eine nützliche antidepressive Wirkung verdankt.

Die Erfindung betrifft demnach die Verbindung der Formel

die chemisch als 1-[3-(N,N-Dimethylamino)-propyl]-3,4-diphenyl-1H- pyrazol bezeichnet wird und ein nützliches Antidepressivum ist.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 3-[1-(3,4-Diphenyl-1H-pyrazolyl)]-N,N-dimethylpropionamid der Formel II mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid reduziert:

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise in Dioxan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von etwa -10°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.

Das Ausgangsmaterial der Formel II wird durch Umsetzung von 3,4-Diphenyl-pyrazol mit einem niedrig-Alkylacrylat in Anwesenheit einer starken Base, Verseifen des resultierenden Esters, Umwandlung der resultierenden Säure in das entsprechende Säurechlorid und Umsetzung des letzteren mit Dimethylamin in Anwesenheit eines Säureakzeptors, z. B. von Pyridin, hergestellt.

Eine weitere Methode zur Herstellung der Verbindung der Formel I umfaßt die Reduktion des 1-(2-Cyanoethyl)-3,4- diphenyl-1H-pyrazols der Formel III mit Wasserstoff über einem Raney-Nickel-Katalysator in Anwesenheit von Dimethylamin, unter Bildung der Verbindung der Formel I. Die Methode wird durch die folgende Gleichung

darstellt.

Die Reduktion führt man in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrig-Alkanol, bei Raumtemperatur und bei Wasserstoffdrücken im Bereich von etwa 3,52 bis etwa 6,33 kg/cm² (50 bis etwa 90 psi) durch.

Das Ausgangsmaterial der Formel III stellt man durch Umsetzung von 3,4-Diphenylpyrazol mit Acrylnitril in Anwesenheit einer starken Base her.

Eine dritte Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht in der Reaktion des 1-[3-Tosyloxy)- propyl]-3,4-diphenyl-1H-pyrazols mit der Formel IV mit Dimethylamin, wie durch die folgende Gleichung dargestellt

Die Umsetzung führt man durch Erwärmen eines Gemischs der Verbindungen der Formel IV mit Dimethylamin in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise Acetonitril, oder ein niedrig-Alkanol, bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 150°C durch.

Das Zwischenprodukt der Formel IV stellt man durch Kondensation von Formyldesoxybenzoin [Russell et al, J. Am. Chem. Soc. 76, 5714-5718 (1954)] mit einem 3-Hydroxypropylhydrazin und anschließende Umsetzung des resultierenden 1-(3-Hydroxypropyl)- 3,4-diphenyl-1H-pyrazols mit einem Toluolsulfonylhalogenid in Anwesenheit von Pyridin durch.

Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung der Formel I besteht darin, 3,4-Diphenyl-1H-pyrazol mit einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther, umzusetzen und das resultierende Natriumsalz mit einem 3-Halogen-propyl-N,N-dimethylamin in dem gleichen Lösungsmittelsystem bei dessen Rückflußtemperatur umzusetzen. Die Verfahrensweise wird durch folgende Gleichung dargestellt:

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I besteht in der Reduktion eines Gemischs von 1-(3-Aminopropyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazol und von mindestens zwei Äquivalenten Formaldehyd, entweder mit Ameisensäure oder mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators. Die Umsetzung führt man vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem niedrig-Alkanol, wie Äthanol, durch. Eine bevorzugte Methode besteht in der Reduktion des Reaktionsgemischs mit Wasserstoff über einem Katalysator bei einem Wasserstoffdruck von etwa 3,52 bis etwa 6,33 kg/cm² (50 bis 90 psi); ein bevorzugter Katalysator ist Platinoxid.

Wie vorstehend angezeigt, wird zur Herstellung der Verbindung der Formel I entweder eine Alkylierung von 3,4-Diphenylpyrazol durch Michael-Addition eines niedrig-Alkylacrylats oder von Acrylnitril durchgeführt [hier als Methode (a) bezeichnet]; die Alkylierung von 3,4-Diphenylpyrazol mit einem 3-Halogenpropyl- N-N-dimethylamin in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt [hier als Methode (b) bezeichnet]; oder 3-Hydroxypropyl- N,N-dimethylamin in die 1-Stellung von 3,4-Diphenylpyrazol durch Kondensation von Formaldesoxybenzoin mit einem 3-Hydroxypropylhydrazin eingeführt [hier als Methode (c) bezeichnet]. Die verschiedenen Umwandlungen werden schematisch in folgendem Diagramm dargestellt:

Aus dem vorstehenden Schema ist ersichtlich, daß alle drei Methoden zur Bildung eines Gemisches der 3,4-Diphenyl- und 4,5-Diphenylprodukte führt. Bei den Methoden (a) und (b) resultieren diese Gemische aus der Alkylierung von einer der beiden möglichen tautomeren Formen des Diphenylpyrazol-Ausgangsmaterials. Bei der Methode (c) resultiert diese Mischung aus der mangelnden Reaktionsselektivität von Keton- und Aldehydcarbonylgruppen des Formyldesoxybenzoin-Ausgangsmaterials. Allgemein gesehen führt die Alkylierung mit einem niedrig-Alkylacrylat oder mit Acrylnitril [Methode (a)] zu etwa 85% des 3,4-Diphenylisomeren; die Alkylierung mit einem 3-Halogenpropyl- N,N-dimethylamin [Methode (b)] führt zu einem 50 : 50-Gemisch der Isomeren; und die Methode (c) scheint die Bildung des 3,4-Isomeren zu begünstigen. Auf jeden Fall müssen die 3,4- und 4,5-Isomeren an irgendeinem Punkt der Gesamtsynthese unabhängig von der angewendeten Methode getrennt werden.

Die Struktur-Zuordnung der 3,4- und 4,5-Diphenylisomeren erfolgt auf der Basis ihrer Ultraviolett- und NMR-Spektren sowie aufgrund ihres Verhaltens bei der Gaschromatographie.

So läßt sich eine deutliche und unzweideutige Beziehung zwischen den Isomeren im Ultraviolett-Spektrum erkennen. Ein Glied jedes Isomerenpaars zeigt Absorptionsmaxima bei 223 nm und bei 249±2 nm, wohingegen das andere Absorptionsmaxima bei 227±2 und 252±1 nm in 95%igem Äthanol zeigt. Darüber hinaus sind die Extinktions-Koeffizienten im allgemeinen für das 227/252 Glied des Paares höher.

Eine derartige Zuordnung kann unter Anwendung der NMR-Daten erfolgen. Elguero und Jacquier [J. Chim. Phys. 63, 1242 (1966)] haben gezeigt, daß in stark polaren Lösungsmitteln, beispielsweise Hexamethylphosphordiamid das Proton in der 3-Stellung eine Reihe von 1,4-disubstituierten Pyrazolen jeweils feldaufwärts vom Proton in 5-Stellung fiel.

In den NMR-Spektren geht eine völlig regelmäßige vorhersagbare Beziehung zwischen den Gliedern eines Paares auch aus den chemischen Verschiebungen der Methylenprotonen in Nachbarschaft zu den Stickstoffatomen in der 1-Stellung des Pyrazolringes hervor. Das 3,4-Diphenylisomere findet sich immer feldabwärts des 4,5-Diphenylisomeren.

Schließlich spiegeln die Retentionszeiten der Isomeren bei der Gaschromatographie die vorstehende Zweiteilung, die aus den Spektraldaten hervorgeht, wider, wobei das 3,4-Isomere in allen Fällen die längere Retentionszeit aufweist.

Wegen der Anwesenheit einer basischen Aminogruppe reagiert die durch die Formel I dargestellte freie Basenform mit organischen und anorganischen Säuren unter Bildung von Säureadditionssalzen. Die Säureadditionssalzformen werden aus jeglichen organischen oder anorganischen Säuren hergestellt. Man erhält sie in üblicher Weise.

Für pharmazeutische Zwecke werden selbstverständlich Säureadditionssalze von relativ atoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure und Weinsäure, verwendet.

Wie vorstehend aufgezeigt, hat sich bei pharmakologischen Standarduntersuchungen die Verbindung der vorstehenden Formel I sowie deren Säureadditionssalze als nützliches antidepressives Mittel erwiesen.

Die Verbindung der Formel I kann in gleicher Weise wie übliche Antidepressiva verabreicht werden, d. h. entweder parenteral oder oral in jeglicher üblichen pharmazeutischen Form, wie beispielsweise in der Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten und Kapseln.

Die zur Bestimmung der antidepressiven Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung angewendete Methode wird wie folgt beschrieben: Männliche Mäuse (Swiss-Webster von Taconic Farms) mit einem Gewicht von 19-24 g wurden in vier Gruppen von jeweils 9 bis 10 Mäusen aufgeteilt. An die ersten drei Gruppen wurden Testverbindungen in den jeweiligen Dosierungen von 64, 16 bzw. 4 mg/kg, gelöst entweder in Wasser als wasserlösliche Säureadditionssalze oder als Suspension in 1% Tragantgummi verabreicht. Die vierte Gruppe erhielt lediglich den Träger. Vier Stunden nach der Medikation wurden alle Kontroll- und Testtiere mit 50 mg/kg (i. p.) Tetrabenazin verabreicht und in einen Photozellen-Aktivitäts-Käfig [beschrieben von Harris et al, Psychon. Sci., 4, 267 (1966)], ausgerüstet mit einem Digitalzähler zur Aufnahme der Anzahl der Vorgänge, bei denen ein Lichtstrahl, der auf eine Photozelle fiel, während der Testperiode unterbrochen wurde, eingebracht. 30 Minuten nach der Tetrabenazin-Verabreichung wurden die Photozelleneinheiten aktiviert und die Photozellenzählung während einer Dauer von 50 Minuten durchgeführt. Die Verbindungen wurden anschließend als entweder aktiv oder inaktiv bezeichnet, wobei die Aktivität als ein beträchtlicher Unterschied (0,05 Niveau oder darunter) zwischen den Photozellenzählungen an den mit den Mitteln behandelten Gruppen und den Kontrollgruppen nach dem Kruskal- Wallis statistischen Wahrscheinlichkeitstest definiert wurde.

Die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindung wurde nach den Synthesemethoden, durch Elementaranalyse und durch Ultraviolett-, Infrarot- und kernmagnetische Resonanzspektren bestimmt. Der Verlauf der Reaktionen und die Homogenität des Produkts wurden durch Dünnschichtchromatographie überwacht.

Die Schmelzpunkte sind, falls nicht anders angegeben, nicht korrigiert.

Herstellung der Zwischenprodukte Herstellung 1

Zu einer Lösung von 22 g (0,1 Mol) 3,4-Diphenyl-pyrazol in 150 ml Dioxan wurden 10 ml Triton B (Benzyl-trimethylammoniumhydroxid) gefügt und die Lösung wurde anschließend tropfenweise mit 26,3 ml (0,4 Mol) Acrylnitril versetzt, wobei die Temperatur bei 40-45°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert und in 700 ml Eis/Wasser gegossen. Das Gemisch wurde anschließend mit 200 ml Äthylacetat und etwa 1 Teelöffel Natriumchlorid behandelt, geschüttelt und filtriert, um die unlösliche Ausfällung zu entfernen. Die organische Schicht wurde aus dem Filtrat abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat und anschließend mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockne verdampft, wobei man ein rotes Öl erhielt, das aus 60 ml Methanol kristallisierte. Man erhielt so 13,82 g eines Materials vom F.=90-103°C, das bei der gaschromatographischen Analyse die Anwesenheit von zwei Isomeren im Verhältnis von 13/87 zeigte und aus 13% des 4,5-Diphenyl-isomeren und 87% des 3,4-Diphenyl-isomeren von 1-(2-Cyanoäthyl)-diphenyl-1H-pyrazol bestand.

Bei einem anderen Ansatz wurde eine dünne Suspension von 7,7 g (0,14 Mol) Kaliumhydroxid und 805 g (3,65 Mol) 3,4-Diphenyl-pyrazol in 3,4 l Äthanol rasch gerührt, wobei mit 292 ml (4,4 Mol) Acrylnitril während 2 Stunden zugetropft wurden. Bei vollständiger Zugabe wurde weitere 2 Stunden gerührt, wobei in einem äußeren Eisbad gekühlt wurde, worauf das Gemisch zwei Tage bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Das Gemisch wurde anschließend erneut auf 0°C gekühlt und der Feststoff wurde gewonnen und getrocknet, unter Bildung von 723 g eines Materials vom F.=103-108°C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 681 g vom F.=108-111°C (Erweichung bei 106°C), das sich durch Dampfphasenchromatographie als 92-93% des 3,4-Isomeren und 6-7% des 4,5-Diphenyl-isomeren von 1-(2-Cyanoäthyl)-diphenyl-1H-pyrazol erwies.

Herstellung 2

Zu einer Lösung von 28 g (0,127 Mol) 3,4-Diphenyl-pyrazol in 130 ml Dioxan fügte man 11 ml Triton B. Die Lösung wurde anschließend tropfenweise bei Raumtemperatur mit 45 ml Methylacrylat während etwa 15 Minuten versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde 45 Minuten weiter gerührt, mit Essigsäure auf den pH-Wert 5,5 angesäuert und anschließend auf Eis gegossen. Das Gemisch wurde in der vorstehend unter Herstellung 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet, wobei man 40 g eines Gemischs von Methyl-β-[1-(3,4-diphenyl-1H-pyrazolyl)-]-propionat und Methyl-β-[1-(4,5-diphenyl-1H-pyrazolyl)]-propionat in Form eines Öls erhielt.

Das erhaltene rohe Gemisch wurde in etwa 80 ml Methanol gelöst, die Lösung wurde mit 130 ml einer 2-n-Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol behandelt, worauf 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt wurde. Die Masse des Lösungsmittels wurde anshcließend im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Äthylacetat behandelt. Beim Kühlen bildete sich aus dem Gemisch eine weiße Masse, die mit Wasser trituriert und deren pH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt wurde. Das feste Material wurde durch Filtrieren gewonnen unter Bildung von 40,1 g eines Gemischs, das im wesentlichen aus etwa 85% β-[1-(3,4-Diphenyl-1H-pyrazolyl)]-propionsäure und 15% β-[1-(4,5-Diphenyl-1H-pyrazolyl)]-propionsäure bestand. Das rohe Material wurde mit Acetonitril aufgeschlämmt und filtriert unter Bildung von 30,1 g des rohen 3,4-Diphenyl-isomeren vom F.=184,5-187°C.

Letzteres (7 g, 0,024 Mol) wurde in 50 ml Chloroform aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wurde zu 3,22 g (0,027 Mol) Thionylchlorid gefügt. Das Gemisch wurde etwa 1 Stunde unter Rühren unter Rückfluß erwärmt, anschließend mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum von dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 25 ml 6n-Dimethylamin in Tetrahydrofuran gefügt, wobei die Temperatur bei etwa 0-10°C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe konnte sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, wurde anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt und in 150 ml Eiswasser gegossen und in drei Anteile von jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser und anschließend mit 10% Kaliumcarbonat und schließlich mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne gebracht und ergaben 6 g eines blaßgelben Öls. Dieses wurde an 500 g Siliciumdioxidgel in Äthylacetat unter Eluieren mit Äthylacetat chromatographiert. Nach Entfernen von etwa 750 mg Material wurde das Eluieren mit 5% Methanol in Äthanol fortgesetzt unter Bildung von 3,50 g Material vom R_f=0,31, das aus β-[1-(3,4-Diphenyl-1H-pyrazolyl)]- N,N-dimethylpropionamid in Form einer gelben gummiartigen Masse bestand.

Herstellung des Endprodukts Beispiel 1

In drei getrennten Ansätzen wurden 100 g (0,36 Mol) Anteile von dem 92-93% reinem 1-(2-Cyanoäthyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazol, beschrieben vorstehend unter Herstellung 1, in einer Lösung, die 110-120 g Dimethylamin in 960 ml Äthanol enthielt, über 5 g 10% Palladium-auf-Aktivkohle in einer Parr-Schüttelvorrichtung bei einem Wasserstoffdruck von 3,52 kg/cm² (50 psi) reduziert. Das Produkt wurde zunächst in das Oxalatsalz (F.=140-143°C) umgewandelt, das anschließend erneut in die freie Base umgewandelt wurde, worauf letztere in das Dihydrochloridsalz überführt wurde, das aus Isopropanol umkristallisiert wurde unter Bildung einer Gesamtausbeute aus allen drei Ansätzen von 262 g an 1-[3-(N,N-Dimethylamino)-propyl]-3,4-diphenyl-1H- pyrazol-dihydrochlorid vom F.=183-185°C (Erweichung 175°C). Letzteres zeigte im Dünnschichtchromatogramm einen Gehalt von insgesamt 1-2% Verunreinigungen (vergl. Beispiel 2).

Beispiel 2

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 0,42 g (0,011 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 3,5 g (0,011 Mol) β-[1-(3,4-Diphenyl-1H-pyrazolyl)]-N,N-dimethylpropionamid gefügt und das Gemisch wurde gerührt und etwa 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend durch vorsichtigen Zusatz von 0,4 ml Wasser gefolgt von 0,6 ml 10%igem Natriumhydroxid und anschließend von 1 ml weiterem Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, anschließend filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand, der aus 3,0 g eines gelben Öls bestand, wurde in Isopropylacetat gelöst und die Lösung wurde mit 4 ml einer 6n-Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert, das eine weitere Menge an Chlorwasserstoff in Äthanol enthielt. Man erhielt so 1,2 g 1-[3- (N,N-Dimethylamino)-propyl]-3,4-diphenyl-1H-pyrazol-dihydrochlorid vom F.=170-174°C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 11,5 g (0,04 Mol) 1-(3-Aminopropyl)-3,4-diphenyl- 1H-pyrazol und 60 ml 35% wäßrigem Formaldehyd in 125 ml Äthanol wurde in einer Parr-Schüttelvorrichtung über 500 mg Platinoxid bei einem Wasserstoffdruck von 3,52 kg/cm² (50 psi) reduziert. Die Reduktion wurde nach der Aufnahme von 2,04 kg/cm² (29 psi) unterbrochen, es wurden weitere 500 mg Katalysator zugesetzt und die Reduktion wurde fortgesetzt, bis weitere 2,74 kg/cm² (39 psi) aufgenommen worden waren. Die Reduktion wurde erneut unterbrochen, zusätzlicher Formaldehyd und Katalysator wurden erneut zugesetzt und die Reduktion wurde bis zu einer endgültigen Aufnahme von 2,18 kg/cm² (31 psi) fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne gebracht, wobei ein Rückstand hinterblieb, der in 40 ml Isopropanol und 30 ml Isopropylacetat gelöst wurde. Das Produkt wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, wobei man zwei Fraktionen von insgesamt 6,6 g 1-[3-(N,N-Dimethylamino)- propyl]-3,4-diphenyl-1H-pyrazol-dihydrochlorid, 4,0 g vom F.=178-191°C und 2,6 g vom F=185-191°C erhielt.

Biologische Untersuchungsergebnisse

Für die Verbindung aus den Beispielen 1, 2 und 3 wurde gefunden, daß sie bei intraperitonealer Verabreichung von 2 mg/kg inaktiv ist und bei einer i.p.-Verabreichung von 4,8 und 16 mg/kg aktiv.

Claims

1. Verbindung der Formel oder ein Säureadditionssalz davon.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) die Verbindung der Formel in Anwesenheit von Dimethylamin über einem Katalysator reduziert, oder
b) die Verbindung der Formel mit Dimethylamin, wobei Ts Toluolsulfonyl darstellt, umsetzt oder
c) ein Salz einer starken Base der Verbindung der Formel mit einem Halogendimethylaminopropylamin X-(CH₂)₃-N(CH₃)₂, worin X Halogen darstellt, umsetzt, oder
d) die Verbindung der Formel zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 mit einem Alkalimetall-aluminiumhydrid reduziert oder
e) ein Gemisch von 1-(3-Aminopropyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazol und von mindestens zwei Moläquivalenten Formaldehyd zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 entweder mit Ameisensäure oder mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators reduziert;
und gegebenenfalls die erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon umwandelt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger, gegebenenfalls mit üblichen Hilfsstoffen.