DK146624B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aminoalkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aminoalkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoler Download PDFInfo
- Publication number
- DK146624B DK146624B DK566277AA DK566277A DK146624B DK 146624 B DK146624 B DK 146624B DK 566277A A DK566277A A DK 566277AA DK 566277 A DK566277 A DK 566277A DK 146624 B DK146624 B DK 146624B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- diphenyl
- pyrazole
- formula
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- -1 3,4-diphenyl-1H-pyrazolyl Chemical group 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MQWYZELNDPRANJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-1h-pyrazole Chemical compound C1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 MQWYZELNDPRANJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUXUEPFDKXBXMV-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-diphenylpyrazol-1-yl)propanenitrile Chemical compound N=1N(CCC#N)C=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 PUXUEPFDKXBXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- BXZHZQAPZWGQAH-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-diphenylpyrazol-1-yl)-n-methylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1N(CCCNC)C=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 BXZHZQAPZWGQAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSLIDHDYMCWJRJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-diphenylpyrazol-1-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1N(CCCN(C)C)C=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 LSLIDHDYMCWJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJLBUFXLUGRAIN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenylpyrazol-1-yl)-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCN1N=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 HJLBUFXLUGRAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBCADXVWSICRP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenylpyrazol-1-yl)ethanamine Chemical compound NCCN1N=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 YOBCADXVWSICRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGJZYXZSZKPQKF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylpyrazol-1-yl)ethanamine Chemical class NCCN1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XGJZYXZSZKPQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFIVXFCMSOGNCX-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-diphenylpyrazol-1-yl)propan-1-amine Chemical compound N=1N(CCCN)C=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 MFIVXFCMSOGNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJHRJJPZBCBWJO-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-diphenylpyrazol-1-yl)propan-1-ol Chemical compound N=1N(CCCO)C=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 UJHRJJPZBCBWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWHCQYYKWLPAPH-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-diphenylpyrazol-1-yl)propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)OCCCN1N=C(C(=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 YWHCQYYKWLPAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEUAVDZLNTQJK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-diphenylpyrazol-1-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCN1N=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 YEEUAVDZLNTQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLHYVFSGYNVMPW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methylpropan-1-amine Chemical compound CNCCCCl QLHYVFSGYNVMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMRXHQRDCIXTCD-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylpropan-1-ol Chemical compound NNCCCO WMRXHQRDCIXTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N Arsenic acid Chemical compound O[As](O)(O)=O DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- PULDUXSAEJBHGX-UHFFFAOYSA-N [2-(2-hydroxy-2-phenylacetyl)phenyl] formate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1OC=O PULDUXSAEJBHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940000488 arsenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- GCCQLYLPTCJCCN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(4-methyl-3-phenylpyrazol-1-yl)ethanamine Chemical compound CN(C)CCN1C=C(C)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 GCCQLYLPTCJCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)C MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
β V..
(19) DANMARK
(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 146624 Β
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 5662/77 (51) Int.CI.3: C 07 D 231/12 (22) Indleveringsdag: 19 dec 1977 (41) Aim. tilgængelig: 21 jun 1978 (44) Fremlagt: 21 nov 1983 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 20 dec1976US752316 (71) Ansøger: 'STERLING DRUG INC.; New York, US.
(72) Opfinder: Denis Mahlon ‘Bailey; US.
(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard__ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-ami-noalkyl-3,4-diphenyl-1 H-pyrazoler
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte l-aminoalkyl-3,4-diphenyl-lH-pyrazoler, der er nyttige som antidepressiva, hvilken fremgangsmåde er ejen-3Q dommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
N
® Rosenthal, Arch, Intern. Pharmacodynamie, %6, 220-230 (1953) om- taler l-(2-aminoethyl)-3,5-diphenyl-lH-pyrazol som havende lokal-^ bedøvende virkning. Grandberg et al, Zh. Obsch. Khim. 31, 3700- D 3705 (1961), C.A. 57, 9839 (1957), omtaler l-(3-aminopropyl)-3,5-diphenyl-lH-pyrazol, for hvilket stof ingen specifik anvendelse er 2 14B624 angivet. Torf et al, Biol. Aktivn. Soedin, Akad. Nauk SSR, 1965 171-174, C.A. 63, 16329d (1965), fremfører l-(2-diethylaminoethyl)- 3,5-diphenyl-lH-pyrazol, for hvilket stof ingen specifik anvendelse er angivet. Jones et al, J. Org. Chem. 19, 1428-1434 (1954) omtaler diverse l-(2-aminoethyl)-3-phenyl-lH-pyrazoler, som blev afprøvet og fundet ikke-aktive som stimulantia for ventrikelsekretion eller som histaminaktive stoffer, og Btichi et al, Helv. Chim. Acta., 38, 670-679 (1955) omtaler l-(2-dimethyl-aminoethyl)- 3-phenyl-4-methyl-lH-pyrazol, hvilket stof hævdes at have analge- tisk virkning.
Imidlertid er der intetsteds i den kendte teknik foreslået den her omhandlede specifikke gruppe af l-aminoalkyl-3,4-diphenyl-lH-pyra-zoler med ønskværdige antidepressive virkninger på grund af bestemte strukturegenskaber.
Den foreliggende opfindelse angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen: C6H5-Π--C6H5
i k I
(CH2)3-N=B
og med den kemiske betegnelse l-[3-(N=B)-propyl]-3,4-diphenyl-lH-pyrazoler, hvori (N=B) er methylamino eller dimethylamino. De omhandlede forbindelser er særligt nyttige som antidepressiva.
Forbindelserne med formel I fremstilles ved reduktion af et u)-[l-(3,4-diphenyl-lH-pyrazolyl[]-alkanamid med formlen II: C6H5—-j-°6f5_^ C6H5-j-1|-c6H5
I 0 I
(ch2)2_c-n=b (CH2)3-N=B
II I
hvori (N=B) har den ovenfor angivne betydning ved hjælp af et al- 3 146624 kalimetalaluminiumhydrid. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, som er inert under reaktionsbetingelserne, f.eks. dioxan, diethylether eller tetrahydrofuran, ved temperaturer fra ca. -10°C til opløsningsmidlets kogepunkt. De nødvendige udgangsmaterialer med formel II fremstilles ved at omsætte 3,4-diphenylpyrazol med et lavere alkylacrylat under nærværelse af en stærk base, hydrolysere den herved dannede ester, omdanne den således dannede syre til det tilsvarende syrechlorid og omsætte dette syrechlorid med en passende amin under tilstedeværelse af en syreacceptor, f.eks. pyridin.
En anden metode til fremstilling af forbindelser med formel I består i reduktion af en 1-(cyanoethyl)-3,4-diphenyl-lH-pyrazol med formel III med hydrogen over Raney-nikkel i nærværelse af methyl-amin eller dimethylamin til fremstilling af de tilsvarende forbindelser, hvori (N=B) er methylamino eller dimethylamino. Denne metode kan beskrives ved følgende reaktionsskema: c6h5--[—c6h5 c6h5—J-rr-c6H5 -> n In S/
T I
(CH2)2C=N (CH2)3-N=B
III I
hvori (N=B) er methylamino eller dimethylamino. Reduktionen gennemføres i et organisk opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne, f.eks. en lavere alkanol, ved stuetemperatur og ved hydrogentryk i området mellem 3,5 og 6,3 atm.
Udgangsmaterialerne med formel III fremstilles ved at omsætte 3,4-diphenylpyrazol med acrylonitril under tilstedeværelse af en stærk base.
En tredie fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel I består i en reaktion mellem l-C3-(tosyloxy)propyl3-3,4-diphe-nyl-iH-pyrazol som anført i formel IV og en passende amin, H-N=B, som angivet i følgende reaktionsskema: 4 146624 C6H5 -j] c6H5 C6H5-[]-c6H5
N
\ / \ /
N N
(CH^OTg _ϋζϋΐ? > (CH2)3-N=B
IV I
hvori N=B har den ovenfor anførte betydning. Reaktionen gennemføres ved at opvarme den kemiske forbindelse med formel XV sammen med aminen i et organisk opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne, f.eks. acetonitril eller en lavere alkanol, til en temperatur fra ca. 100°C til ca. 150°C.
Mellemprodukterne med formel IV kan fremstilles ved kondensation af formyldeoxybenzoin [Russell et al., J.Am.Chem. Soc. Z6, 5714-5718 (1954)J med 3-hydroxypropylhydrazin efterfulgt af en omsætning af den heraf opståede 1-(3-hydroxypropyl)-3,4-diphenyl-lH-pyrazol med et toluensulfonylhalogenid under tilstedeværelse af pyridin.
Endnu en fremgangsmåde til fremstilling af kemiske forbindelser med formel I består i at omsætte en 3,4-diphenyl-lH-pyrazol med en stærk base, f.eks. natriumhydrid, i et organisk opløsningsmiddel, der er inert tinder reaktionsbetingelserne, f.eks. tetrahy-drofuran, dioxan eller diethylether, og derpå lade det dannede natriumsalt reagere med en passende halogenpropylamin i samme opløsningsmiddel ved dettes tilbagesvalingstemperatur. Fremgangsmåden kan illustreres ved følgende reaktionsskema: C5H5 -n-IJ- C6H5 C6H5U Π- C6H5 \„/ (V) ? -? T .
H + X-(CH2)3-N=B (CH2)3-N=B
hvori (N=B) har den betydning, der er angivet ovenfor, og hvori X repræsenterer et halogenatom.
Endnu en fremgangsmåde til fremstilling af kemiske forbindelser med formel I, hvori (N=B) er dimethylamino, omfatter reduktion af 5 146624 en blanding af 1-(3-aminopropyl)-3,4-diphenyl-lH-pyrazol og mindst to ækvivalenter formaldehyd med enten myresyre eller hydrogen under tilstedeværelse af en katalysator. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne, f.eks. en kortkædet alkanol såsom ethanol. En foretrukken fremgangsmåde består i at reducere reaktionsblandingen med hydrogen i nærværelse af en katalysator og ved et hydrogentryk på 3,5 - 6,3 atm., og en foretrukken katalysator er plationoxid.
Grundet tilstedeværelsen af en basisk aminogruppe vil den frie baseform, således som den beskrives ved formel I, reagere med organiske og uorganiske syrer, hvorved der dannes syreadditionssalte. Syreadditionssaltene dannes med en hvilken som helst organisk eller uorganisk syre. De fås på traditionel måde, f.eks. enten ved direkte sammenblanding af basen med syren eller, når dette ikke lader sig udføre, ved at opløse den ene eller begge komponenterne i vand eller et organisk opløsningsmiddel hver for sig og derpå sammenblande de to opløsninger, eller ved at opløse både basen og syren sammen i ét opløsningsmiddel. Det derved dannede syreadditionssalt isoleres ved filtrering, dersom det er uopløseligt i reaktionsmediet, eller ved afdampning af reaktionsmediet, hvorved syreadditionssaltet bliver tilbage som inddampningsrest. Syreandelene eller anionerne i disse saltformer er i sig selv hverken nye eller kritiske for opfindelsen, og de kan derfor udgøres af en hvilken som helst syreanion eller syreagtig forbindelse, som er i stand til at danne et salt med basen.
Eksempler på syrer anvendelige til dannelse af syreadditionssalte omfatter myresyre, eddikesyre, isosmørsyre, α-mercaptopropionsyre, trifluoreddikesyre, æblesyre, fumarsyre, ravsyre, monoamidoravsyre, garvesyre, glutaminsyre, vinsyre, oxalsyre, slimsyre, citronsyre, mælkesyre, glycolsyre, glyconsyre, sukkersyre, ascorbinsyre, penicillin, benzoesyre, phthalsyre, salicylsyre, 3,5-dinitrobenzoesyre, anthranilsyre, cholsyre, 2-pyridincarboxylsyre, embonsyre, 3-hy-droxy-2-naphtolsyre, picrinsyre, 1,3,4,5-tetrahydroxy-cyclohexan-carboxyl-2-syre, la-phenyl-β-hydroxy-propionsyre, 3-indoleddike-syre, barbitursyre, amidosulfonsyre, methansulfonsyre, ethansul-fonsyre, isethionsyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre, butanarinsyre, methylphosphonsyre, harpikser med syrekarakter, hydrogenfluoridsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydro- 6 146624 geniodidsyre, perchlorsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, arsensyre og lignende.
Kemiske forbindelser med formel I kan indgives på samme måde som allerede kendte antidepressiva, f.eks. enten parenteralt eller oralt i en hvilken som helst konventionel farmaceutisk form, som f.eks. i opløsning, i suspension, i tabletter, i kapsler eller lignende.
De nyttige egenskaber ved de ifølge opfindelsen fremstillede kemiske forbindelser er blevet påvist ved farmakologiske standardprøvemetoder, som let kan udføres af fagligt kvalificeret farmaceutisk personel, således at den relevante fastlæggelse af de numeriske biologiske data,som endeligt beskriver en bestemt forbindelse til afprøvning, kan opnås, uden at omfattende eksperimente-ring er nødvendig.
Undersøgelsesproceduren til bestemmelse af den antidepressive effekt af de i henhold til denne opfindelse fremstillede forbindelser kan beskrives således: Han-mus (Swiss-Welster fra Taconic Farms) med legemsvægt fra 19 - 24 g blev delt i fire grupper å ni til ti mus pr. gruppe. De første tre grupper fik indgivet testforbindelsen i doser på henholdsvis 64, 16 og 4 mg/kg opløst enten i vand i form af et vandopløseligt syreadditionssalt eller i form af en suspension i 1% tragacanthgummi. Den fjerde gruppe fik kun indgivet bæremidlet. Fire timer efter indgivelsen af stoffet blev såvel kontroldyrene som forsøgsdyrene indgivet 50 mg/kg (i.p.) intraperitonealt) tetrabenazin og blev anbragt i et fotocelleakti-vitetsmålebur /Beskrevet af Harris et al., Psychon. Sci., 4, 267 (1966)], som var udstyret med et digitaltælleværk til måling af det antal gange en lysstråle, der ramte fotocellen, blev afbrudt under forsøgsperioden. Med udgangspunkt tredive minutter efter-indgivelsen af tetrabenazin-dosen blev fotocelleenhederne sat i gang og fotocelletællingerne blev noteret over en 50 minutters periode. Stofferne blev anført som værende enten aktive eller inaktive, idet aktiviteten blev defineret som udvisende en signifikant forskel (på 0,05 niveau eller mindre, to-sidet) mellem fotocelletælleaflæsningerne på medikamentgruppen og kontrolgruppen i henhold til Kruskal-Wallis’s statistiske sandsynlighedstest.
7 U6624
Den strukturelle sammensætning af de ifølge denne opfindelse fremstillede kemiske forbindelser blev fastlagt gennem syntesef remgangsmåderne, gennem elementæranalyse og gennem spektralanalyse ved anvendelse af UV-, IR- og NMR-spektre. Reaktionsforløbene og de fremstillede stoffers homogenitet blev fastslået gennem tyndtlagschromatografi.
Metoden og de enkelte trin til fremstilling af de kemiske forbindelser i overensstemmelse med denne opfindelse såvel som den af opfinderen forudsete mest hensigtsmæssige måde at udføre den i henhold til denne opfindelse foreslåede fremgangsmåde vil i det efterfølgende blive beskrevet, således at en fagmand kan gennemføre fremstillingen. De anførte smeltepunkter er ukorrigerede, med mindre andet er angivet.
PRÆPARATION 1
Til en opløsning af 22 g (0,1 mol) 3>4-diphenylpyrazol i 150 ml dioxan sattes 10 ml Triton B (benzyl-trimethylammoniumhydroxid), og opløsning blev derpå behandlet dråbevis med 26,3 ml (0,4 mol) acrylonitril, mens temperaturen blev fastholdt ved 40 - 45°C.
Blandingen blev holdt under omrøring i yderligere tyve minutter ved stuetemperatur, derpå gjort sur ved tilsætning af 3 ml eddikesyre og hældt ud i 700 ml is/vandblanding. Blandingen blev derefter behandlet med 200 ml ethylacetat og ca. 1 teskefuld natrium-chlorid, omrystet og filtreret for at fjerne et uopløseligt bundfald. Det organiske lag blev fjernet fra filtret, og det vandige lag blev extraheret to gange med ethylacetat. De kombinerede organiske extraktlag blev vasket med mættet natriumbicarbonatopløs-ning, derpå med saltvand, tørret over magnesiumsulfat, behandlet med trækul, filtreret og inddampet til tørhed, hvilket resulterede i en rød olie, som blev udkrystalliseret fra 60 ml methanol. På denne måde opnåedes 13,82 g stof med smp. 90 - 103 °C som, ved gas-fasechromatografisk analyse, udviste tilstedeværelsen af to isomere i forholdet 13/87 omfattende 13 % af 4,5-diphenylisomeren og 87% af 3,4-diphenylisomeren af 1-(2-cyanoethyl)-diphenyl-lH-pyrazol.
Under en anden gennemførelse af fremstillingsmåden blev en lavkoncentreret suspension af 7,7 g (0,14 mol) kaliumhydroxid og 805 g (3,65 mol) 3,4-diphenylpyrazol i 3,4 1 ethanol tinder kraftig omrøring behandlet med 292 ml (4,4 mol) acrylonitril, som 8 146624 blev tilsat dråbevis over en to-timers periode. Efter at hele mængden var blevet tilsat, blev omrøringen fortsat i 2 timer Tinder afkøling i et externt isbad, og blandingen henstilledes derpå i to dage ved stuetemperatur. Blandingen blev herefter atter nedkølet til 0 °C, og det faste stof blev isoleret og tørret, hvilket resulterede i 723 g stof med smp. 103 - 108 °C. Omkrystallisation fra ethanol resulterede i 681 g stof med smp.
108 - 111 °C (blødt ved 106 °C), og dette stof viste sig ved gas-chromatografi at bestå af 92 - 93 % af 3,4-isomeren og 6 - 7 % af 4,5-diphenylisomeren af l-(2-cyanoethyl)-diphenyl-lH-pyrazol.
PRÆPARATION 2
Til en opløsning af 28 g (0,127 mol) 3,4-diphenylpyrazol i 130 ml dioxan sattes 11 ml Triton B. Opløsningen blev derefter behandlet ved stuetemperatur med 45 ml methylacrylat, der blev tilsat dråbevis over en periode på ca. femten minutter. Blandingen blev derpå omrørt i yderligere en time og femogfyrre minutter, blev gjort sur til pH 5,5 med eddikesyre og derpå hældt ud over is. Blandingen blev bearbejdet på samme måde som beskrevet i præparation 1 ovenfor, hvilket resulterede i 40 g af en blandingsolie bestående af methyl-fl-£l-(3,4-diphenyl-lH-pyrazolyl)]propionat og methyl-A~Cl“(4,5-diphenyl-lH-pyrazolyl)^propionat.
Den rå blanding opnået ved ovenstående reaktion opløstes i ca. 80 ml methanol, og opløsningen blev behandlet med 130 ml 2 N kaliumhydro-xidopløsning i methanol og derpå kogt under tilbagesvaling i to timer. Hovedparten af opløsningsmidlet blev derpå fjernet under vacuum, og den resterende del behandlet med fortyndet saltsyre og ethylacetat. Efter nedkøling størknede blandingen til en, hvid masse, der blev bragt på pulverform ved hjælp af vand og justeret til pH 2 med saltsyre. Det faste stof blev isoleret ved filtrering og resulterede i 40,1 g-blanding bestående i hovedsagen af ca. 85 % 0-^1-(3,4-diphenyl-lH-pyrazolyl)Jpropionsyre og 15% fl£l-(4,5-diphe-nyl-lH-pyrazolyl)^propionsyre.
Den rå blanding blev opslæmmet med acetonitril og filtreret, hvilket resulterede i 30,1 g som 3,4-diphenylisomer med smp. 184,5 -187 °C.
9 146624
Blandingen blev kogt under tilbagesvaling og omrøring i ca. en time, behandlet med trækul og filtreret. Opløsningsmidlet blev afdam-pet fra filtratet under vacuum. Inddampningsresten blev opløst i 50 ml tetrahydrofuran, og denne opløsning blev dråbe for dråbe under omrøring sat til en opløsning af 25 ml 6N dimethylamin i tetrahydrofuran under opretholdelse af en temperatur på ca. 0-10 °C.
Efter at tilsætningen var gennemført, fik blandingen lov til at stige i temperatur til stuetemperatur, og den blev derpå kogt under tilbagesvaling i en time og hældt ud i 150 ml isvand og extrahe-ret over i tre hold å 50 ml ethylacetat. De kombinerede ethylace-tatextrakter blev vasket med vand, derpå med 10 % kaliumcarbonat-opløsning, derpå med saltvand, tørret over natriumsulfat, filtreret og bragt til tørhed, hvilket resulterede i 6 g lysegul olie.
Denne olie blev chromatograferet på 500 g silicagel i ethylacetat og elueret med ethylacetat. Efter fjernelse af ca. 750 mg stof blev elueringen skiftet til 5% methanol i ethanol hvilket resulterede i 3,50 g stof med Rf « 0,31 og som bestod af fi-£l-(3,4-diphenyl-lH-pyrazolyl)]-N,N-dimethylpropionamid i form af en gul gummiagtig substans.
EKSEMPEL 1 A. 27,3 g (0,1 mol) 87% ren l-(2-cyanoethyl)-3,4-diphenyl-lH-py-razol, fremstillet som beskrevet i præparation 1 ovenfor, blev op-slæmmet i en opløsning af methylamin i ethanol og reduceret i en Parr-rysteautoklav ved et hydrogentryk på 3,5 atm. i nærværelse af katalytisk Raney-nikkel. Efter 3 dages forløb blev blandingen filtreret, og filtratet blev tørret og inddampet. Inddampningsresten blev opløst i 40 ml isopropanol og 30 ml isopropylacetat, og den opnåede opløsning blev behandlet med 20 ml 5,7 N HCl i ethanol.
Det udfældede faste stof blev omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der opnåedes 5,9 g l-£3-(N-methylamino)-propyl3“3,4-diphenyl-lH-py-razol-hydrochlorid med smp. 124 - 132 °C.
B. Analogt med afsnit A blev, i tre adskilte synteser, portioner å 100 g (0,35 mol) 92 - 93% ren 1-(2-cyanoethyl)-3,4-diphenyl-lH-pyrazol, fremstillet som beskrevet i præparation 1 ovenfor, og i en opløsning indeholdende 110 - 120 g methylamin i 960 ml ethanol reduceret over 5 g 10% palladium udfældet på trækul. Det re- 10 146624 suiterende stof blev først omdannet til oxalsyresaltet (smp.
140 - 143 °c), som blev ført tilbage til den frie base, og denne blev derpå omdannet til dihydrochloridsaltet, som blev omkrystalliseret fra isopropanol, hvilket resulterede i et samlet udbytte fra de tre synteser på 262 g 1-^3-(N,N-dimethylamino)propylJ-3,4-diphenyl-lH-pyrazoldihydrochlorid, smp. 183 - 185 °C (blødt ved 175 °C). Dette stof skønnedes på basis af tyndtlagschromatografi at indeholde 1-2% urenheder. (Se efterfølgende eksempel 2).
EKSEMPEL 2
Til en omrørt opslæmning af 0,42 g (0,011 mol) lithiumaluminium-hydrid i 50 ml tetrahydrofuran sattes 3,5 g (0,011 mol) β-^1-(3,4-diphenyl-lH-pyrazolyl)J-N,N-dimethylpropionamid, og blandingen blev kogt under omrøring og tilbagesvaling i ca. 18 timer. Reaktionsblandingen blev derpå spaltet ved omhyggelig tilsætning af 0,4 ml vand efterfulgt af 0,6 ml 10% natriumhydroxidopløsning og endnu 1 ml vand. Blandingen blev omrørt i en time og filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed under vacuum. Inddampningsresten, der bestod af 3,0 g gul olie, blev opløst i isopropylacetat og opløsningen behandlet med 4 ml 6N hydrogenchlorid i ethanol. Det faste stof, som udskiltes, blev isoleret og omkrystalliseret fra isopropanol indeholdende en yderligere mængde hydrogenchlorid i ethanol. Således blev fremstillet 1,2 g l-[]3-(N,N-dimethylamino)-propylJ-3,4-diphenyl-lH-pyrazol-dihydrochlorid, smp. 170 - 174 °C.
EKSEMPEL 3 A. En blanding af l-{]3-(4-toluensulfonyloxy)propylj.-3,4-diphenyl-lH-pyrazol og en opløsning af et molært overskud af methylamin i acetonitril blev opvarmet i en autoklav. Reaktionsblandingen blev vasket ud af autoklaven med acetonitril, og blandingen blev inddampet til tørhed under vacuum. Produktet blev omdannet til det tilsvarende hydrochloridsalt ved behandling med en opløsning af hydrogenchlorid i methanol. Saltet blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 1-^3-(N-methylamino)propy1^-3,4-diphenyl-lH-pyrazol-hydrochlorid med smeltepunkt 124-132 °C.
11 U6624 Β· Ved at følge en procedure som beskrevet ovenfor under (A) opvarmede man 1-^3-(4-toluensulfonyloxy)propyl]-3,4-diphenyl-lH-pyrazol i en opløsning indeholdende et molært overskud af dimethylamin i acetonitril i en autoklav, og produktet blev omdannet til dihydro-chloridsalt. Dette salt blev omkrystalliseret fra isopropanol til opnåelse af 1-^3-(N,N-dimethyl-amino)propyl^-3,4-diphenyl-lH-pyra-zol-dihydrochlorid med smeltepunkt 183-185 °C (blødt ved 175 °C).
EKSEMPEL 4
En opløsning af 3,4-diphenylpyrazol i tetrahydrofuran blev behandlet med en molærækvivalent natriumhydrid i tetrahydrofuran, og det resulterende natriumsalt blev behandleti.med en molærækvivalent mængde N-(3-chlorpropyl)-N-methylamin. Produktet blev omdannet til det tilsvarende hydrochloridsalt ved behandling med en molærækvivalent mængde methanolisk hydrogenchlorid. Efter omkrystallisation fra ethanol opnåedes l-£-3-(N~methylamino)-propyl]-3,4-diphenyl-IH-pyrazol-hydrochlorid med smeltepunkt 124-132 °C.
EKSEMPEL 5
En opløsning af 11,5 g (0,04 mol) l-(3-aminopropyl)-3,4-diphenyl-ΙΗ-pyrazol og 60 ml 35% vandig formaldehyd i 125 ml ethanol blev reduceret i en Parr-rysteautoklav over 500 mg platinoxid ved 3,5 atm. hydrogentryk. Reduktionen blev afbrudt efter forbrug af 2,0 atm. hydrogentryk, der blev tilsat yderligere 500 mg katalysator, og reduktionen blev fortsat, indtil yderligere 2,75 atm. hydrogentryk var blevet forbrugt. Reduktionen blev så endnu en gang afbrudt, der blev tilsat yderligere formaldehyd og katalysator, og reduktionen blev fortsat, indtil de sidste 2,2 atm. hydrogentryk var blevet forbrugt. Blandingen blev oparbejdet på samme måde som beskrevet i eksempel 1 A ovenfor, og det resulterende stof blev omdannet til hydrochloridsaltet, hvilket resulterede i to udbytteportioner på tilsammen 6,6 g l-|[3-(N,N-dimethylamino)propyl]-3,4-diphenyl-lH-pyrazol-dihydrochlorid, heraf 4,0 g med smp. 178 - 191 °C og 2,6 g med smp. 185 - 191 °C.
12 146624
Biologiske forsøgsresultater
De resultater, der er opnået gennem anti-tetrabenzazin-(TB), ace-tylcholin-(Ach) og phenylquinon-fremkaldte krampevridnings-(PPQ)-afprøvninger med 3,4-diphenyl-forbindelserne fremstillet i henhold til nærværende opfindelse, er anført i nedenstående tabel. Alle 3,4-diphenyl-forbindelserne er markeret med nummeret på det ovenstående eksempel, hvori det pågældende stofs fremstillingsmåde er beskrevet, og alle doseringer er angivet i milligram pr. kilogram (mg/kg).
Eksempel TB_;_Ach_PPQ__ 1 A Aktiv/16,64
Inaktiv/4 2 Aktiv/4,8,16 Inaktiv/2 3 Inaktiv (a) 60%/100 (s.c.) ED5q=90 (p.o.) 67%/50 (s.c.) 53%/10 (s.c.) ED50=29 (p.o.) 4 Inaktiv (a) ED50=2,2(s.c.) (a) afprøvet ved 4, 16 og 64 mg/kg (p.o.)
Claims (1)
13 146624 P_a_t_e_n_t_k_r_a_y__: Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-aminoalkyl-3,4-diphe-nyl-lH-pyrazoler med den almene formel C6V|-jp^S Τ Ι 1 (CH2)3-N=B hvori (N=B) er methylamino eller dimethylamino, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) reducerer en forbindelse med formel III 6. j Γ 6 5 \h/N 111 ,1 > (CH2)2CSN med hydrogen over en katalysator i nærvær af methylamin eller dime-thylamin, eller b) omsætter en forbindelse med formel IV 65. l[ 65 V" (ch2)3ots hvori T er toluensulfonyl, med en amin H-N=B, hvqr N=B har. S den anførte betydning, eller c) omsætter et salt af en stærk base af en forbindelse med formel V C6H5 -Tj-jp C6H5 I N V H med en halogenalkylamin, X-(CHg)3~N=B, hvori X er et halogenatom, og N=B har den ovenfor anførte betydning, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75231676A | 1976-12-20 | 1976-12-20 | |
| US75231676 | 1976-12-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK566277A DK566277A (da) | 1978-06-21 |
| DK146624B true DK146624B (da) | 1983-11-21 |
| DK146624C DK146624C (da) | 1984-05-07 |
Family
ID=25025781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK566277A DK146624C (da) | 1976-12-20 | 1977-12-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aminoalkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoler |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5377059A (da) |
| AR (1) | AR214655A1 (da) |
| AT (2) | AT363071B (da) |
| AU (1) | AU511482B2 (da) |
| BE (1) | BE862038A (da) |
| CA (1) | CA1098527A (da) |
| CH (5) | CH626067A5 (da) |
| DE (1) | DE2756852A1 (da) |
| DK (1) | DK146624C (da) |
| ES (6) | ES465206A1 (da) |
| FI (1) | FI66353C (da) |
| FR (1) | FR2421887A1 (da) |
| GB (1) | GB1565319A (da) |
| HK (1) | HK36785A (da) |
| IE (1) | IE46612B1 (da) |
| IL (1) | IL53498A (da) |
| LU (1) | LU78723A1 (da) |
| MX (1) | MX4722E (da) |
| NL (2) | NL7713811A (da) |
| NO (1) | NO147108C (da) |
| NZ (1) | NZ185811A (da) |
| PH (1) | PH15728A (da) |
| PT (1) | PT67431B (da) |
| SE (1) | SE443560B (da) |
| ZA (1) | ZA777163B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4965825A (en) | 1981-11-03 | 1990-10-23 | The Personalized Mass Media Corporation | Signal processing apparatus and methods |
| USRE47642E1 (en) | 1981-11-03 | 2019-10-08 | Personalized Media Communications LLC | Signal processing apparatus and methods |
| US7831204B1 (en) | 1981-11-03 | 2010-11-09 | Personalized Media Communications, Llc | Signal processing apparatus and methods |
| US4994482A (en) * | 1989-07-31 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpyrazol derivatives as anti-platelet agents, compositions and use |
| FR2786188B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
-
1977
- 1977-11-28 CA CA291,869A patent/CA1098527A/en not_active Expired
- 1977-11-29 NZ NZ185811A patent/NZ185811A/xx unknown
- 1977-11-29 IE IE2418/77A patent/IE46612B1/en unknown
- 1977-11-30 IL IL53498A patent/IL53498A/xx unknown
- 1977-12-01 GB GB50129/77A patent/GB1565319A/en not_active Expired
- 1977-12-02 ZA ZA00777163A patent/ZA777163B/xx unknown
- 1977-12-06 AU AU31262/77A patent/AU511482B2/en not_active Expired
- 1977-12-08 MX MX776675U patent/MX4722E/es unknown
- 1977-12-09 PH PH20537A patent/PH15728A/en unknown
- 1977-12-13 NL NL7713811A patent/NL7713811A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-16 NO NO774338A patent/NO147108C/no unknown
- 1977-12-16 AT AT0902077A patent/AT363071B/de active
- 1977-12-16 FR FR7738112A patent/FR2421887A1/fr active Granted
- 1977-12-19 DK DK566277A patent/DK146624C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 FI FI773836A patent/FI66353C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 SE SE7714461A patent/SE443560B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 ES ES465206A patent/ES465206A1/es not_active Expired
- 1977-12-19 PT PT67431A patent/PT67431B/pt unknown
- 1977-12-20 DE DE19772756852 patent/DE2756852A1/de active Granted
- 1977-12-20 JP JP15349777A patent/JPS5377059A/ja active Granted
- 1977-12-20 AR AR270427A patent/AR214655A1/es active
- 1977-12-20 LU LU78723A patent/LU78723A1/xx unknown
- 1977-12-20 BE BE1008592A patent/BE862038A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-20 CH CH1568677A patent/CH626067A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-09-14 ES ES473367A patent/ES473367A1/es not_active Expired
- 1978-09-14 ES ES473364A patent/ES473364A1/es not_active Expired
- 1978-09-14 ES ES473365A patent/ES473365A1/es not_active Expired
- 1978-09-14 ES ES473366A patent/ES473366A1/es not_active Expired
- 1978-09-14 ES ES473376A patent/ES473376A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-06-06 AT AT0299780A patent/AT363074B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-08 CH CH238081A patent/CH627171A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-08 CH CH237881A patent/CH627451A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-08 CH CH237981A patent/CH627170A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-16 CH CH254481A patent/CH627172A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-09 HK HK367/85A patent/HK36785A/xx unknown
-
1990
- 1990-10-09 NL NL9002188A patent/NL9002188A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5143916A (en) | Naphthylpiperazines useful as 5-ht1a receptor ligands | |
| EP0110372B1 (de) | 1-Phenylisochinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Anwendung | |
| CN102918036A (zh) | 用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的5-氨基-3,6-二氢-1H-吡嗪-2-酮衍生物 | |
| HU187868B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| HU204767B (en) | Process for producing 1-phenyl-3-naphthyloxy propylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPS5915911B2 (ja) | インドリン化合物の製造法 | |
| DK157861B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede fenylalkylimidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JPS5825657B2 (ja) | シンキビス − アルカノ−ルアミンルイノ セイゾウホウホウ | |
| CS221807B2 (en) | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole | |
| DK146624B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aminoalkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoler | |
| US4182895A (en) | 1-Amino-lower-alkyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazoles | |
| JPS60112778A (ja) | モルホリン誘導体，それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| US5166156A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| US4272533A (en) | N-Phenylindoline derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU619344B2 (en) | Tetrahydronaphthalene and indane derivatives | |
| JPS6011901B2 (ja) | 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン | |
| NO155056B (no) | Sprengstoff. | |
| CS208769B2 (en) | Method of making the tetracyklononane derivatives | |
| FI65618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 10,11-dihydro-5h-dibenso(a d)cyklohepten-5,1 0-miner | |
| JPH0288566A (ja) | ジフエルエニタン誘導体、その製法及びこの化合物を含むアロマターゼ抑制医薬及び獣医薬組成物 | |
| US5166157A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| JPS5970692A (ja) | 新規の有機珪素化合物、その非毒性塩、その製法及び該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤 | |
| EP0000693A1 (de) | Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| NO792275L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater | |
| US3743659A (en) | Substituted isochromans and processes therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |