DK146624B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aminoalkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoler - Google Patents

Description

β V..

(19) DANMARK

(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 146624 Β

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 5662/77 (51) Int.CI.3: C 07 D 231/12 (22) Indleveringsdag: 19 dec 1977 (41) Aim. tilgængelig: 21 jun 1978 (44) Fremlagt: 21 nov 1983 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 20 dec1976US752316 (71) Ansøger: 'STERLING DRUG INC.; New York, US.

(72) Opfinder: Denis Mahlon ‘Bailey; US.

(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard__ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-ami-noalkyl-3,4-diphenyl-1 H-pyrazoler

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte l-aminoalkyl-3,4-diphenyl-lH-pyrazoler, der er nyttige som antidepressiva, hvilken fremgangsmåde er ejen-3Q dommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

N

® Rosenthal, Arch, Intern. Pharmacodynamie, %6, 220-230 (1953) om- taler l-(2-aminoethyl)-3,5-diphenyl-lH-pyrazol som havende lokal-^ bedøvende virkning. Grandberg et al, Zh. Obsch. Khim. 31, 3700- D 3705 (1961), C.A. 57, 9839 (1957), omtaler l-(3-aminopropyl)-3,5-diphenyl-lH-pyrazol, for hvilket stof ingen specifik anvendelse er 2 14B624 angivet. Torf et al, Biol. Aktivn. Soedin, Akad. Nauk SSR, 1965 171-174, C.A. 63, 16329d (1965), fremfører l-(2-diethylaminoethyl)- 3,5-diphenyl-lH-pyrazol, for hvilket stof ingen specifik anvendelse er angivet. Jones et al, J. Org. Chem. 19, 1428-1434 (1954) omtaler diverse l-(2-aminoethyl)-3-phenyl-lH-pyrazoler, som blev afprøvet og fundet ikke-aktive som stimulantia for ventrikelsekretion eller som histaminaktive stoffer, og Btichi et al, Helv. Chim. Acta., 38, 670-679 (1955) omtaler l-(2-dimethyl-aminoethyl)- 3-phenyl-4-methyl-lH-pyrazol, hvilket stof hævdes at have analge- tisk virkning.

Imidlertid er der intetsteds i den kendte teknik foreslået den her omhandlede specifikke gruppe af l-aminoalkyl-3,4-diphenyl-lH-pyra-zoler med ønskværdige antidepressive virkninger på grund af bestemte strukturegenskaber.

Den foreliggende opfindelse angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen: C6H5-Π--C6H5

i k I

(CH2)3-N=B

og med den kemiske betegnelse l-[3-(N=B)-propyl]-3,4-diphenyl-lH-pyrazoler, hvori (N=B) er methylamino eller dimethylamino. De omhandlede forbindelser er særligt nyttige som antidepressiva.

Forbindelserne med formel I fremstilles ved reduktion af et u)-[l-(3,4-diphenyl-lH-pyrazolyl[]-alkanamid med formlen II: C6H5—-j-°6f5_^ C6H5-j-1|-c6H5

I 0 I

(ch2)2_c-n=b (CH2)3-N=B

II I

hvori (N=B) har den ovenfor angivne betydning ved hjælp af et al- 3 146624 kalimetalaluminiumhydrid. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, som er inert under reaktionsbetingelserne, f.eks. dioxan, diethylether eller tetrahydrofuran, ved temperaturer fra ca. -10°C til opløsningsmidlets kogepunkt. De nødvendige udgangsmaterialer med formel II fremstilles ved at omsætte 3,4-diphenylpyrazol med et lavere alkylacrylat under nærværelse af en stærk base, hydrolysere den herved dannede ester, omdanne den således dannede syre til det tilsvarende syrechlorid og omsætte dette syrechlorid med en passende amin under tilstedeværelse af en syreacceptor, f.eks. pyridin.

En anden metode til fremstilling af forbindelser med formel I består i reduktion af en 1-(cyanoethyl)-3,4-diphenyl-lH-pyrazol med formel III med hydrogen over Raney-nikkel i nærværelse af methyl-amin eller dimethylamin til fremstilling af de tilsvarende forbindelser, hvori (N=B) er methylamino eller dimethylamino. Denne metode kan beskrives ved følgende reaktionsskema: c6h5--[—c6h5 c6h5—J-rr-c6H5 -> n In S/

T I

(CH2)2C=N (CH2)3-N=B

III I

hvori (N=B) er methylamino eller dimethylamino. Reduktionen gennemføres i et organisk opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne, f.eks. en lavere alkanol, ved stuetemperatur og ved hydrogentryk i området mellem 3,5 og 6,3 atm.

Udgangsmaterialerne med formel III fremstilles ved at omsætte 3,4-diphenylpyrazol med acrylonitril under tilstedeværelse af en stærk base.

En tredie fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel I består i en reaktion mellem l-C3-(tosyloxy)propyl3-3,4-diphe-nyl-iH-pyrazol som anført i formel IV og en passende amin, H-N=B, som angivet i følgende reaktionsskema: 4 146624 C6H5 -j] c6H5 C6H5-[]-c6H5

N

\ / \ /

N N

(CH^OTg _ϋζϋΐ? > (CH2)3-N=B

IV I

hvori N=B har den ovenfor anførte betydning. Reaktionen gennemføres ved at opvarme den kemiske forbindelse med formel XV sammen med aminen i et organisk opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne, f.eks. acetonitril eller en lavere alkanol, til en temperatur fra ca. 100°C til ca. 150°C.

Mellemprodukterne med formel IV kan fremstilles ved kondensation af formyldeoxybenzoin [Russell et al., J.Am.Chem. Soc. Z6, 5714-5718 (1954)J med 3-hydroxypropylhydrazin efterfulgt af en omsætning af den heraf opståede 1-(3-hydroxypropyl)-3,4-diphenyl-lH-pyrazol med et toluensulfonylhalogenid under tilstedeværelse af pyridin.

Endnu en fremgangsmåde til fremstilling af kemiske forbindelser med formel I består i at omsætte en 3,4-diphenyl-lH-pyrazol med en stærk base, f.eks. natriumhydrid, i et organisk opløsningsmiddel, der er inert tinder reaktionsbetingelserne, f.eks. tetrahy-drofuran, dioxan eller diethylether, og derpå lade det dannede natriumsalt reagere med en passende halogenpropylamin i samme opløsningsmiddel ved dettes tilbagesvalingstemperatur. Fremgangsmåden kan illustreres ved følgende reaktionsskema: C5H5 -n-IJ- C6H5 C6H5U Π- C6H5 \„/ (V) ? -? T .

H + X-(CH2)3-N=B (CH2)3-N=B

hvori (N=B) har den betydning, der er angivet ovenfor, og hvori X repræsenterer et halogenatom.

Endnu en fremgangsmåde til fremstilling af kemiske forbindelser med formel I, hvori (N=B) er dimethylamino, omfatter reduktion af 5 146624 en blanding af 1-(3-aminopropyl)-3,4-diphenyl-lH-pyrazol og mindst to ækvivalenter formaldehyd med enten myresyre eller hydrogen under tilstedeværelse af en katalysator. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne, f.eks. en kortkædet alkanol såsom ethanol. En foretrukken fremgangsmåde består i at reducere reaktionsblandingen med hydrogen i nærværelse af en katalysator og ved et hydrogentryk på 3,5 - 6,3 atm., og en foretrukken katalysator er plationoxid.

Grundet tilstedeværelsen af en basisk aminogruppe vil den frie baseform, således som den beskrives ved formel I, reagere med organiske og uorganiske syrer, hvorved der dannes syreadditionssalte. Syreadditionssaltene dannes med en hvilken som helst organisk eller uorganisk syre. De fås på traditionel måde, f.eks. enten ved direkte sammenblanding af basen med syren eller, når dette ikke lader sig udføre, ved at opløse den ene eller begge komponenterne i vand eller et organisk opløsningsmiddel hver for sig og derpå sammenblande de to opløsninger, eller ved at opløse både basen og syren sammen i ét opløsningsmiddel. Det derved dannede syreadditionssalt isoleres ved filtrering, dersom det er uopløseligt i reaktionsmediet, eller ved afdampning af reaktionsmediet, hvorved syreadditionssaltet bliver tilbage som inddampningsrest. Syreandelene eller anionerne i disse saltformer er i sig selv hverken nye eller kritiske for opfindelsen, og de kan derfor udgøres af en hvilken som helst syreanion eller syreagtig forbindelse, som er i stand til at danne et salt med basen.

Eksempler på syrer anvendelige til dannelse af syreadditionssalte omfatter myresyre, eddikesyre, isosmørsyre, α-mercaptopropionsyre, trifluoreddikesyre, æblesyre, fumarsyre, ravsyre, monoamidoravsyre, garvesyre, glutaminsyre, vinsyre, oxalsyre, slimsyre, citronsyre, mælkesyre, glycolsyre, glyconsyre, sukkersyre, ascorbinsyre, penicillin, benzoesyre, phthalsyre, salicylsyre, 3,5-dinitrobenzoesyre, anthranilsyre, cholsyre, 2-pyridincarboxylsyre, embonsyre, 3-hy-droxy-2-naphtolsyre, picrinsyre, 1,3,4,5-tetrahydroxy-cyclohexan-carboxyl-2-syre, la-phenyl-β-hydroxy-propionsyre, 3-indoleddike-syre, barbitursyre, amidosulfonsyre, methansulfonsyre, ethansul-fonsyre, isethionsyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre, butanarinsyre, methylphosphonsyre, harpikser med syrekarakter, hydrogenfluoridsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydro- 6 146624 geniodidsyre, perchlorsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, arsensyre og lignende.

Kemiske forbindelser med formel I kan indgives på samme måde som allerede kendte antidepressiva, f.eks. enten parenteralt eller oralt i en hvilken som helst konventionel farmaceutisk form, som f.eks. i opløsning, i suspension, i tabletter, i kapsler eller lignende.

De nyttige egenskaber ved de ifølge opfindelsen fremstillede kemiske forbindelser er blevet påvist ved farmakologiske standardprøvemetoder, som let kan udføres af fagligt kvalificeret farmaceutisk personel, således at den relevante fastlæggelse af de numeriske biologiske data,som endeligt beskriver en bestemt forbindelse til afprøvning, kan opnås, uden at omfattende eksperimente-ring er nødvendig.

Undersøgelsesproceduren til bestemmelse af den antidepressive effekt af de i henhold til denne opfindelse fremstillede forbindelser kan beskrives således: Han-mus (Swiss-Welster fra Taconic Farms) med legemsvægt fra 19 - 24 g blev delt i fire grupper å ni til ti mus pr. gruppe. De første tre grupper fik indgivet testforbindelsen i doser på henholdsvis 64, 16 og 4 mg/kg opløst enten i vand i form af et vandopløseligt syreadditionssalt eller i form af en suspension i 1% tragacanthgummi. Den fjerde gruppe fik kun indgivet bæremidlet. Fire timer efter indgivelsen af stoffet blev såvel kontroldyrene som forsøgsdyrene indgivet 50 mg/kg (i.p.) intraperitonealt) tetrabenazin og blev anbragt i et fotocelleakti-vitetsmålebur /Beskrevet af Harris et al., Psychon. Sci., 4, 267 (1966)], som var udstyret med et digitaltælleværk til måling af det antal gange en lysstråle, der ramte fotocellen, blev afbrudt under forsøgsperioden. Med udgangspunkt tredive minutter efter-indgivelsen af tetrabenazin-dosen blev fotocelleenhederne sat i gang og fotocelletællingerne blev noteret over en 50 minutters periode. Stofferne blev anført som værende enten aktive eller inaktive, idet aktiviteten blev defineret som udvisende en signifikant forskel (på 0,05 niveau eller mindre, to-sidet) mellem fotocelletælleaflæsningerne på medikamentgruppen og kontrolgruppen i henhold til Kruskal-Wallis’s statistiske sandsynlighedstest.

7 U6624

Den strukturelle sammensætning af de ifølge denne opfindelse fremstillede kemiske forbindelser blev fastlagt gennem syntesef remgangsmåderne, gennem elementæranalyse og gennem spektralanalyse ved anvendelse af UV-, IR- og NMR-spektre. Reaktionsforløbene og de fremstillede stoffers homogenitet blev fastslået gennem tyndtlagschromatografi.

Metoden og de enkelte trin til fremstilling af de kemiske forbindelser i overensstemmelse med denne opfindelse såvel som den af opfinderen forudsete mest hensigtsmæssige måde at udføre den i henhold til denne opfindelse foreslåede fremgangsmåde vil i det efterfølgende blive beskrevet, således at en fagmand kan gennemføre fremstillingen. De anførte smeltepunkter er ukorrigerede, med mindre andet er angivet.

PRÆPARATION 1

Til en opløsning af 22 g (0,1 mol) 3>4-diphenylpyrazol i 150 ml dioxan sattes 10 ml Triton B (benzyl-trimethylammoniumhydroxid), og opløsning blev derpå behandlet dråbevis med 26,3 ml (0,4 mol) acrylonitril, mens temperaturen blev fastholdt ved 40 - 45°C.

Blandingen blev holdt under omrøring i yderligere tyve minutter ved stuetemperatur, derpå gjort sur ved tilsætning af 3 ml eddikesyre og hældt ud i 700 ml is/vandblanding. Blandingen blev derefter behandlet med 200 ml ethylacetat og ca. 1 teskefuld natrium-chlorid, omrystet og filtreret for at fjerne et uopløseligt bundfald. Det organiske lag blev fjernet fra filtret, og det vandige lag blev extraheret to gange med ethylacetat. De kombinerede organiske extraktlag blev vasket med mættet natriumbicarbonatopløs-ning, derpå med saltvand, tørret over magnesiumsulfat, behandlet med trækul, filtreret og inddampet til tørhed, hvilket resulterede i en rød olie, som blev udkrystalliseret fra 60 ml methanol. På denne måde opnåedes 13,82 g stof med smp. 90 - 103 °C som, ved gas-fasechromatografisk analyse, udviste tilstedeværelsen af to isomere i forholdet 13/87 omfattende 13 % af 4,5-diphenylisomeren og 87% af 3,4-diphenylisomeren af 1-(2-cyanoethyl)-diphenyl-lH-pyrazol.

Under en anden gennemførelse af fremstillingsmåden blev en lavkoncentreret suspension af 7,7 g (0,14 mol) kaliumhydroxid og 805 g (3,65 mol) 3,4-diphenylpyrazol i 3,4 1 ethanol tinder kraftig omrøring behandlet med 292 ml (4,4 mol) acrylonitril, som 8 146624 blev tilsat dråbevis over en to-timers periode. Efter at hele mængden var blevet tilsat, blev omrøringen fortsat i 2 timer Tinder afkøling i et externt isbad, og blandingen henstilledes derpå i to dage ved stuetemperatur. Blandingen blev herefter atter nedkølet til 0 °C, og det faste stof blev isoleret og tørret, hvilket resulterede i 723 g stof med smp. 103 - 108 °C. Omkrystallisation fra ethanol resulterede i 681 g stof med smp.

108 - 111 °C (blødt ved 106 °C), og dette stof viste sig ved gas-chromatografi at bestå af 92 - 93 % af 3,4-isomeren og 6 - 7 % af 4,5-diphenylisomeren af l-(2-cyanoethyl)-diphenyl-lH-pyrazol.

PRÆPARATION 2

Til en opløsning af 28 g (0,127 mol) 3,4-diphenylpyrazol i 130 ml dioxan sattes 11 ml Triton B. Opløsningen blev derefter behandlet ved stuetemperatur med 45 ml methylacrylat, der blev tilsat dråbevis over en periode på ca. femten minutter. Blandingen blev derpå omrørt i yderligere en time og femogfyrre minutter, blev gjort sur til pH 5,5 med eddikesyre og derpå hældt ud over is. Blandingen blev bearbejdet på samme måde som beskrevet i præparation 1 ovenfor, hvilket resulterede i 40 g af en blandingsolie bestående af methyl-fl-£l-(3,4-diphenyl-lH-pyrazolyl)]propionat og methyl-A~Cl“(4,5-diphenyl-lH-pyrazolyl)^propionat.

Den rå blanding opnået ved ovenstående reaktion opløstes i ca. 80 ml methanol, og opløsningen blev behandlet med 130 ml 2 N kaliumhydro-xidopløsning i methanol og derpå kogt under tilbagesvaling i to timer. Hovedparten af opløsningsmidlet blev derpå fjernet under vacuum, og den resterende del behandlet med fortyndet saltsyre og ethylacetat. Efter nedkøling størknede blandingen til en, hvid masse, der blev bragt på pulverform ved hjælp af vand og justeret til pH 2 med saltsyre. Det faste stof blev isoleret ved filtrering og resulterede i 40,1 g-blanding bestående i hovedsagen af ca. 85 % 0-^1-(3,4-diphenyl-lH-pyrazolyl)Jpropionsyre og 15% fl£l-(4,5-diphe-nyl-lH-pyrazolyl)^propionsyre.

Den rå blanding blev opslæmmet med acetonitril og filtreret, hvilket resulterede i 30,1 g som 3,4-diphenylisomer med smp. 184,5 -187 °C.

9 146624

Blandingen blev kogt under tilbagesvaling og omrøring i ca. en time, behandlet med trækul og filtreret. Opløsningsmidlet blev afdam-pet fra filtratet under vacuum. Inddampningsresten blev opløst i 50 ml tetrahydrofuran, og denne opløsning blev dråbe for dråbe under omrøring sat til en opløsning af 25 ml 6N dimethylamin i tetrahydrofuran under opretholdelse af en temperatur på ca. 0-10 °C.

Efter at tilsætningen var gennemført, fik blandingen lov til at stige i temperatur til stuetemperatur, og den blev derpå kogt under tilbagesvaling i en time og hældt ud i 150 ml isvand og extrahe-ret over i tre hold å 50 ml ethylacetat. De kombinerede ethylace-tatextrakter blev vasket med vand, derpå med 10 % kaliumcarbonat-opløsning, derpå med saltvand, tørret over natriumsulfat, filtreret og bragt til tørhed, hvilket resulterede i 6 g lysegul olie.

Denne olie blev chromatograferet på 500 g silicagel i ethylacetat og elueret med ethylacetat. Efter fjernelse af ca. 750 mg stof blev elueringen skiftet til 5% methanol i ethanol hvilket resulterede i 3,50 g stof med Rf « 0,31 og som bestod af fi-£l-(3,4-diphenyl-lH-pyrazolyl)]-N,N-dimethylpropionamid i form af en gul gummiagtig substans.

EKSEMPEL 1 A. 27,3 g (0,1 mol) 87% ren l-(2-cyanoethyl)-3,4-diphenyl-lH-py-razol, fremstillet som beskrevet i præparation 1 ovenfor, blev op-slæmmet i en opløsning af methylamin i ethanol og reduceret i en Parr-rysteautoklav ved et hydrogentryk på 3,5 atm. i nærværelse af katalytisk Raney-nikkel. Efter 3 dages forløb blev blandingen filtreret, og filtratet blev tørret og inddampet. Inddampningsresten blev opløst i 40 ml isopropanol og 30 ml isopropylacetat, og den opnåede opløsning blev behandlet med 20 ml 5,7 N HCl i ethanol.

Det udfældede faste stof blev omkrystalliseret fra ethanol, hvorved der opnåedes 5,9 g l-£3-(N-methylamino)-propyl3“3,4-diphenyl-lH-py-razol-hydrochlorid med smp. 124 - 132 °C.

B. Analogt med afsnit A blev, i tre adskilte synteser, portioner å 100 g (0,35 mol) 92 - 93% ren 1-(2-cyanoethyl)-3,4-diphenyl-lH-pyrazol, fremstillet som beskrevet i præparation 1 ovenfor, og i en opløsning indeholdende 110 - 120 g methylamin i 960 ml ethanol reduceret over 5 g 10% palladium udfældet på trækul. Det re- 10 146624 suiterende stof blev først omdannet til oxalsyresaltet (smp.

140 - 143 °c), som blev ført tilbage til den frie base, og denne blev derpå omdannet til dihydrochloridsaltet, som blev omkrystalliseret fra isopropanol, hvilket resulterede i et samlet udbytte fra de tre synteser på 262 g 1-^3-(N,N-dimethylamino)propylJ-3,4-diphenyl-lH-pyrazoldihydrochlorid, smp. 183 - 185 °C (blødt ved 175 °C). Dette stof skønnedes på basis af tyndtlagschromatografi at indeholde 1-2% urenheder. (Se efterfølgende eksempel 2).

EKSEMPEL 2

Til en omrørt opslæmning af 0,42 g (0,011 mol) lithiumaluminium-hydrid i 50 ml tetrahydrofuran sattes 3,5 g (0,011 mol) β-^1-(3,4-diphenyl-lH-pyrazolyl)J-N,N-dimethylpropionamid, og blandingen blev kogt under omrøring og tilbagesvaling i ca. 18 timer. Reaktionsblandingen blev derpå spaltet ved omhyggelig tilsætning af 0,4 ml vand efterfulgt af 0,6 ml 10% natriumhydroxidopløsning og endnu 1 ml vand. Blandingen blev omrørt i en time og filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed under vacuum. Inddampningsresten, der bestod af 3,0 g gul olie, blev opløst i isopropylacetat og opløsningen behandlet med 4 ml 6N hydrogenchlorid i ethanol. Det faste stof, som udskiltes, blev isoleret og omkrystalliseret fra isopropanol indeholdende en yderligere mængde hydrogenchlorid i ethanol. Således blev fremstillet 1,2 g l-[]3-(N,N-dimethylamino)-propylJ-3,4-diphenyl-lH-pyrazol-dihydrochlorid, smp. 170 - 174 °C.

EKSEMPEL 3 A. En blanding af l-{]3-(4-toluensulfonyloxy)propylj.-3,4-diphenyl-lH-pyrazol og en opløsning af et molært overskud af methylamin i acetonitril blev opvarmet i en autoklav. Reaktionsblandingen blev vasket ud af autoklaven med acetonitril, og blandingen blev inddampet til tørhed under vacuum. Produktet blev omdannet til det tilsvarende hydrochloridsalt ved behandling med en opløsning af hydrogenchlorid i methanol. Saltet blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 1-^3-(N-methylamino)propy1^-3,4-diphenyl-lH-pyrazol-hydrochlorid med smeltepunkt 124-132 °C.

11 U6624 Β· Ved at følge en procedure som beskrevet ovenfor under (A) opvarmede man 1-^3-(4-toluensulfonyloxy)propyl]-3,4-diphenyl-lH-pyrazol i en opløsning indeholdende et molært overskud af dimethylamin i acetonitril i en autoklav, og produktet blev omdannet til dihydro-chloridsalt. Dette salt blev omkrystalliseret fra isopropanol til opnåelse af 1-^3-(N,N-dimethyl-amino)propyl^-3,4-diphenyl-lH-pyra-zol-dihydrochlorid med smeltepunkt 183-185 °C (blødt ved 175 °C).

EKSEMPEL 4

En opløsning af 3,4-diphenylpyrazol i tetrahydrofuran blev behandlet med en molærækvivalent natriumhydrid i tetrahydrofuran, og det resulterende natriumsalt blev behandleti.med en molærækvivalent mængde N-(3-chlorpropyl)-N-methylamin. Produktet blev omdannet til det tilsvarende hydrochloridsalt ved behandling med en molærækvivalent mængde methanolisk hydrogenchlorid. Efter omkrystallisation fra ethanol opnåedes l-£-3-(N~methylamino)-propyl]-3,4-diphenyl-IH-pyrazol-hydrochlorid med smeltepunkt 124-132 °C.

EKSEMPEL 5

En opløsning af 11,5 g (0,04 mol) l-(3-aminopropyl)-3,4-diphenyl-ΙΗ-pyrazol og 60 ml 35% vandig formaldehyd i 125 ml ethanol blev reduceret i en Parr-rysteautoklav over 500 mg platinoxid ved 3,5 atm. hydrogentryk. Reduktionen blev afbrudt efter forbrug af 2,0 atm. hydrogentryk, der blev tilsat yderligere 500 mg katalysator, og reduktionen blev fortsat, indtil yderligere 2,75 atm. hydrogentryk var blevet forbrugt. Reduktionen blev så endnu en gang afbrudt, der blev tilsat yderligere formaldehyd og katalysator, og reduktionen blev fortsat, indtil de sidste 2,2 atm. hydrogentryk var blevet forbrugt. Blandingen blev oparbejdet på samme måde som beskrevet i eksempel 1 A ovenfor, og det resulterende stof blev omdannet til hydrochloridsaltet, hvilket resulterede i to udbytteportioner på tilsammen 6,6 g l-|[3-(N,N-dimethylamino)propyl]-3,4-diphenyl-lH-pyrazol-dihydrochlorid, heraf 4,0 g med smp. 178 - 191 °C og 2,6 g med smp. 185 - 191 °C.

12 146624

Biologiske forsøgsresultater

De resultater, der er opnået gennem anti-tetrabenzazin-(TB), ace-tylcholin-(Ach) og phenylquinon-fremkaldte krampevridnings-(PPQ)-afprøvninger med 3,4-diphenyl-forbindelserne fremstillet i henhold til nærværende opfindelse, er anført i nedenstående tabel. Alle 3,4-diphenyl-forbindelserne er markeret med nummeret på det ovenstående eksempel, hvori det pågældende stofs fremstillingsmåde er beskrevet, og alle doseringer er angivet i milligram pr. kilogram (mg/kg).

Eksempel TB_;_Ach_PPQ__ 1 A Aktiv/16,64

Inaktiv/4 2 Aktiv/4,8,16 Inaktiv/2 3 Inaktiv (a) 60%/100 (s.c.) ED5q=90 (p.o.) 67%/50 (s.c.) 53%/10 (s.c.) ED50=29 (p.o.) 4 Inaktiv (a) ED50=2,2(s.c.) (a) afprøvet ved 4, 16 og 64 mg/kg (p.o.)

Claims (1)

13 146624 P_a_t_e_n_t_k_r_a_y__: Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-aminoalkyl-3,4-diphe-nyl-lH-pyrazoler med den almene formel C6V|-jp^S Τ Ι 1 (CH2)3-N=B hvori (N=B) er methylamino eller dimethylamino, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) reducerer en forbindelse med formel III 6. j Γ 6 5 \h/N 111 ,1 > (CH2)2CSN med hydrogen over en katalysator i nærvær af methylamin eller dime-thylamin, eller b) omsætter en forbindelse med formel IV 65. l[ 65 V" (ch2)3ots hvori T er toluensulfonyl, med en amin H-N=B, hvqr N=B har. S den anførte betydning, eller c) omsætter et salt af en stærk base af en forbindelse med formel V C6H5 -Tj-jp C6H5 I N V H med en halogenalkylamin, X-(CHg)3~N=B, hvori X er et halogenatom, og N=B har den ovenfor anførte betydning, eller