SE443560B - Analogiforfarande for framstellning av 1-amino-legre alkyl-3,4-difenyl-1h-pyrazoler - Google Patents

Description

7714461-6 2 Bwsüocno: Uppfinningen hänför sig till föreningar med formeln C6H5- _.C6H5 4 ,,-N=B I kemiskt betecknade l-|3-(N=B)-propyl]- och l-]2-(N=B)-etylI-§,4- difenyl-lH-pyrazoler, vari n är 3 och N=B är metylamino eller dimetyl- amino, eller syraadditionsssalter därav. Dessa substanser är särskilt värdefulla som antidepressiva medel.

Föreningarna med formeln I framställes genom reduktion med en alkalimetallaluminiumhydrid av Cu-ll-(3,4-difenyl-lH-pyrazol)I- lägre alkanamid enligt formeln: C655 C535 CsHs CsHs | 'N ___* I *N v/ (ca ) â-rwa ') -N=B 2 \ø8l2 n n I vari n och N=B har den ovan angivna betydelsen och n' är 2. Reaktionen utföres företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, exempelvis dioxan, dietyleter eller tetra- hydrofuran, vid temperaturer från ungefär -lU°C till kokpunkten för det använda lösningsmedlet. De erforderliga utgângsmaterialen med formeln II framställes genom omsättning av 3,4-difenylpyrazol med ett lägre alkylakrylat i närvaro av en stark bas, förtvålning av den bildade estern, överföring av den bildade syran till motsvarande syra- klorid och omsättning av den sistnämnda med en lämplig amin i närvaro av en syraacceptor, såsom pyridin.

BNSDOCID: 7714461-6 En annan metod för framställning av föreningarna med formeln I innefattar reduktion av l-(cyano-lägre alkyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazol med formeln III med väte över en Raney-nickelkatalysator i närvaro av metylamin eller dimetylamin under bildning av motsvarande föreningar, vari N=B är metylamino eller dimetylamino. Metoden åskådliggöres med följande reaktionsschema: C635 l I C6H5 C635 I I CÖH5 K /,N ; &:N/// ((':H2)n'C_=_N (CH2)n-N=B III I vari n och n' har den ovan angivna betydelsen och N=B är metylamino eller dimetylamino. Reduktionen utföres i ett organiskt lösningsmedel som är inert under reaktionsbetingelserna, exempelvis en lägre alkanol. vid rumstemperatur och vid ett tryck inom intervallet från 3,5 till ungefär 6,3 kp/cmz.

Utgångsmaterialen med formeln III, vari n' är 2, framställes genom omsättning av 3,4-difenylpyrazol med akrylnitril i närvaro av en stark bas.

En tredje metod för framställning av föreningarna med formeln I innefattar omsättning av en l-l3-(tosyloxi}propyl|- eller l-12-(tosyloxi)etylI~3,4~difenyl-lH-pyrazol med formeln IV med en lämplig amin, H-N=B, såsom åskådliggöres med följande reaktionsschema: C H C H °6“5 I 1 Cans 6 s I I 6 s i H-N=s N N///N H',, ' I (cnz ynofrs (C112) n-N=n Iv I U443seoB_|_> BNSDOCI D: 7714461-6 vari n och N=B har den angivna betydelsen. Reaktionen utföres genom upphettning av en blandning av föreningen med formeln IV med aminen i ett organiskt lösningsmedel, som är inert under reaktionsbetingelser- na, exempelvis acetonitril eller en lägre alkanol, vid en temperatur av ungefär 100 till ungefär l50°C.

Mellanprodukterna med formeln IV framställes genom kondensa- tion av formyldeoxibensoin [Russell et al., J. Am. Chem. Soc. lá, 5714-5718 (l954)] med en 0-hydroxialkylhydrazin och efterföljande om- sättningav den erhållna l-(3-hydroxipropyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazolen eller l-(2-hydroxietyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazolen med en toluensulfonyl- halid i närvaroav pyridin.

En annan metod för framställning av föreningarna med formeln I omfattar omsättning av en 3,4-difenyl-lH-pyrazol med en stark bas, exempelvis natriumhydrid, i ett organiskt lösningsmedel, som är inert under reaktionsbetingelserna, exempelvis tetrahydrofuran, dioxan eller dietyleter, och omsättning av det bildade natriumsaltet med en lämplig halogen-(lägre alkyl)-amin i samma lösningsmedelssystem vid dettas återflödestemperatur. Metoden åskådliggöres med följande reaktions- schema: c H C635 H V (GHz) n-N=B vari n och N=B har den angivna betydelsen och X är halogen.

En ytterligare metod för framställning av föreningarna med formeln I, vari n är 3 och N=B är dimetylamino, omfattar reduktion antingen med myrsyra eller med väte i närvaro av en katalysator av en blandning av l-(3-aminopropyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazol och minst två ekvivalenter formaldehyd- Reaktionen utföres företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel, som är inert under reaktionsbetingelserna, exempelvis en lägre alkanol, såsom etanol. En särskilt lämplig metod består i reduktion av reaktionsblandningen med väte över en katalysator under ett vätetryck av 3,5-6,3 kp/cmz och en särskilt lämplig kata- lysator är platinaoxid. 7714461-6 Såsom angetts ovan erfordrar framställningen av slutprodukter- na med formeln I antingen alkylering av 3,4-difenylpyrazol genom Michael-addition av ett lägre alkylakrylat eller akrylnitril [häri betecknad metod (a)]; alkyleringen av 3,4-difenylpyrazol med en halo- gen-(lägre alkyl)-amin i närvaro av en syraacceptor íhäri betecknad metod (b)]; eller införing av en hydroxi-(lägre alkyl)-grupp i l- ställningen av en 3,4-difenylpyrazol genom kondensation av formyldes- oxibensoin med en ußhydroxi-(lägre alkyl)-hydrazin [häri betecknad metod (c)]. Dessa olika transformationer visas schematiskt i följande flytschema: vari n, N=B och X har den angivna betydelsen. Det framgår av nämnda flytschema att samtliga tre metoder resulterar i bildning av en bland- ning av 3,4-difenyl- och 4,5-difenyl-produkterna. Vid metoderna (a) och (b) utgör dessa blandningar ett resultat från alkylering av en av två möjliga tautomera former av difenylpyrazolutgångsmaterialet.

Vid metod (c) utgör blandningen en följd av bristen på reaktions- selektivitet för keton- och aldehyd-karbonylgrupperna i formyldesoxi- bensoin-utgångsmaterialet. Allmänt sett ger alkylering med ett lägre alkylakrylat eller med akrylnitril [metod (a)] ungefär 85% av den önskade 3,4-difenylisomeren; alkylering med en halogen-(lägre alkyl) amin [metod (b)] ger ungefär en 50:50-blandning av isomerer; och metod (c) synes gynna bildning av 3,4-isomeren. I vilket fall som helst är det nödvändigt att separera 3,4- och 4,5-isomererna från varandra BNSDOCID: BNSDOCID: 7714461-6 6 vid en punkt i totalsyntesen, oberoende av vilken metod som användes.

De strukturella beteckningarna för 3,4- och 4,5-difenyl- isomererna fastställes på basis av deras UV- och NMR-spektra och deras beteende vid gaskromatografering. Således finner man aI.konsekvent och entydigt samband mellan isomererna i UV-spektra. Den ena medlemmen i varje par av isomerer visar absorptionsmaxima vid 223 nm och vid 249i2 nm, medan den andra visar absorptionsmaxima vid 227i2 och 25211 nm i 95%-ig etanol. Vidare är extinktionskoefficienterna vanligen högre för 227/252-medlemmen i paret. Således kan UV-spektra användas för identifiering av en isomer, där någon speciell isomer i hela serien har visat sig ha en speciell struktur.

En sådan beteckning kan fastställas på basis av NMR3data.

Elguero och Jacquier IJ. Chim. Phys. Éå, 1242 (l966)] har visat att i högpolära lösningsmedel, såsom hexametylfosfortriamid, föll protonen i 3-ställningen i en serie av 1,4-disubstituerade pyrazoler alltid uppåt fältet från 5-ställningsprotonen. Tillämpning därav på förelig- gande serier leder till beteckningen av 3,4-difenyl-substitution för medlemmar i serien med 227/252-UV-maxima och av 4,5-difenylsubsti~ tution för 233/249-serien, eftersom i NMR-spektrat samma nedfälts- absorption från 5-ställningsprotonen erhålles för 3,4-difenylisomeren, medan uppfältsabsorptionen från 3-ställningen är frånvarande. Omvänt kan samma uppfältsabsorption från 3-ställningsprotonen erhållas för 4,5-difenylisomeren, medan nedfältsabsorptionen från S-ställnings- protonen är frånvarande.

I NMR-spektra erhålles ett fullständigt regelbundet och förutsägbart samband mellan medlemmarna i ett par även för de kemiska “shifts“ av de metylenprotoner som föreligger i grannställning till kväveatomen i l-ställning i pyrazolringen. 3,4-difenylisomeren finner man alltid nedåt fältet från 4,5-difenylisomeren.

Slutligen avspeglar retentionstiderna för isomererna vid gaskromatografering nämnda dikotomi funnen i spektraldata, varvid 3,4- isomeren uppvisar den längre retentionstiden i samtliga fall.

På grund av närvaron av en basisk aminogrupp, reagerar den fria basformen med formeln I med organiska och oorganiska syror för bildning av syraadditionssalter. Syraadditionssaltformerna fram- ställes ur vilken som helst organisk eller oorganisk syra. De erhålles på konventionellt sätt, exempelvis antingen genom direkt blandning av basen med syran eller, när detta icke är lämpligt, genom upplösning av endera eller båda av basen och syran separat i vatten eller i ett organiskt lösningsmedel och blandning av de båda lösningarna, eller 7714461-6 genom upplösning av både basen och syran tillsammans i ett lösnings- medel. Det erhållna syraadditionssaltet isoleras genom filtrering, och det är olösligt i reaktionsmediet, eller genom indunstning av reaktionsblandningen för kvarlämnande av syraadditionssaltet såsom en återstod. Syramolekyldelarna eller anjonerna i dessa saltformer är i sig själva varken nya eller kritiska och kan därför utgöras av en godtycklig syraanjon eller syraliknande substans med förmåga att bilda salter med basen.

Representativa syror för bildning av syraadditionssalterna inkluderar myrsyra, ättiksyra, isosmörsyra, a-merkaptopropionsyra, trifluorättiksyra, äpplesyra, fumarsyra, bärnstenssyra, succinaminsyra, garvsyra, glutaminsyra, vinsyra, oxalsyra, pyroslemsyra, citronsyra, mjölksyra, glykolsyra, glykonsyra, sackarinsyra, askorbinsyra, penicil- lin, bensoesyra, ftalsyra, salicylsyra, 3,5-dinitrobensoesyra, antra- nilsyra, kolsyra, 2-pyridinkarbonsyra, pamoinsyra, 3-hydroxi-2-naftoin- syra, pikrinsyra, kininsyra, tropinsyra, 3-indolättiksyra, barbitur- syra, sulfaminsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, isetionsyra, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra, butylarsonsyra, metanfosfonsyra, sura hartser, fluorvätesyra, saltsyra, bromvätesyra, jodvätesyra, perklorsyra, salpetersyra, svavelsyra, fosforsyra, arseniksyra och liknande.

Samtliga syraadditionssalter är användbara såsom källa för de fria basformerna genom omsättning med en oorganisk bas. Det bör således inses att om en eller flera av karakteristika, såsom löslighet, molekylvikt, fysikaliskt utseende, toxicitet, eller liknande hos basen eller syraadditionssaltet därav gör denna form olämplig för det avsedda ändamålet, kan det med lätthet överföras till en annan, mera lämplig form. För farmaceutiska ändamål använder man givetvis syraadditions- salter av relativt icke-toxiska, farmaceutiskt godtagbara syror, exempelvis saltsyra, mjölksyra, vinsyra och liknande.

Såsom antytts ovan, har vid farmakologiska standartest- förfaranden föreningarna med formeln I, vari n är 3 och N=B är metylamino eller dimetylamino, samt syraadditionssaltcr därav visat sig vara värdefulla såsom antidepressiva medel.

Föreningarna med formeln I kan administreras på samma sätt som kända antidepressiva medel, dvs. antingen parenteralt eller oralt i någon av de konventionella farmaceutiska formerna, såsom lösningar, suspensioner, tabletter, kapslar och liknande.

BNSDOCID: __|__> 7714461-6 BNSDOCID: De värdefulla egenskaperna av föreningarna enligt upp- finningen åskâdliggöres genom farmakologiska standardprocedurer, så att den aktuella bestämningen av numeriska biologiska data för en speciell testförening kan utrönas utan behov av någon omfattande experimentering.

Den testmetod som användes för bestämning av den antide- pressiva aktiviteten för föreningarna enligt uppfinningen beskrives på följande sätt: Swiss-Webster-hanmöss (Taconic Farms) med vikt 19-24 g uppdelades i grupper om 9-10 möss per grupp. Till de tre första grupperna administrerades testföreningen i en dos av 64, 16 och 4 mg/kg löst antingen i vatten såsom ett vattenlösligt syraadditionssalt eller såsom en suspensioni l%-ig dragant. Den fjärde gruppen erhöll endast vehikeln- Fyra timmar efter medicineringen tillfördes samtliga kontroll- och försöksdjur 50 mg/kg (i.p.) tetrabenazin och infördes i en foto- cellaktivitetsbur [beskriven av Harris et al., Psychon. Sci., á, 267 (l966)] försedd med en digitalräknare för registrering av det antal gånger som en ljusstrâle riktad mot en fotocell brytes under testperioden. Med början 30 minuter efter tillförseln av tetrabenazin aktiverades fotocellenheterna och fotocellutslagen registrerades under en period av 50 minuter. Föreningarna registreras därefter såsom varan- de antingen aktiva eller inaktiva, varvid aktiviteten definierades såsom en signifikant differens (0,05 nivå eller därunder, “two-tailed") mellan antalet aktiv komponent- och kontrollgruppsfotocellutslag enligt Kruskal-Wallis statistiska probabilitetstest.

Strukturerna av föreningarna enligt uppfinningen fastställdes med hjälp av syntes, elementaranalyser och med UV-, IR- och NMR- resonans~spektra. Förloppet av reaktionerna och homogeniteten av produkterna fastställdes med hjälp av tunnskiktskromatografering.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader. Såvida icke annat anges, är smältpunkterna okorrigerade. 7714461-6 Framställning av mellanorodukter Pregaration l En lösning av 22 g (0,1 mol) 3,4-difenylpyrazol i 150 ml dioxan försattes med lO ml Triton B (bensyltrimetylammoniumhydroxid) och lösningen behandlades därefter droppvis med 26,3 ml (0,4 mol) akrylnitril, medan temperaturen upprätthölls vid 40-450. Blandningen omrördes ytterligare 20 minuter vid rumstemperatur, surgjordes genom tillsats av 3 ml ättiksyra och hälldes i 700 ml is/vatten. Blandningen behandlades därefter ned2OO ml etylacetat och ungefär en tesked natrium- klorid, skakades och filtrerades för eliminering av en olöslig fäll- ning. Det organiska skiktet avskildes från filtratet och vattenskiktet extraherades tvâ gånger med etylacetat. De kombinerade organiska extrak- ten tvättades med mättad natriumvätekarbonatlösning, senare med koncentrerad natriumhydridlösning, torkades över magnesiumsulfat, be- handlades med träkol, filtrerades och indunstades till torrhet för bildning av en röd olja, som kristalliserade ur 60 ml metanol. Man er- höll på så sätt 13,82 g av ett material med smältpunkten 90-1030, som vid gaskromatograferingsanalys visade närvaro av två isomerer i ett förhållande av 13/87, omfattande 13 % av 4,5-difenylisomeren och 87 % av 3,4-difenylisomeren av 1-(2-cyanoetyl)-difenyl-lH-pyrazol.

Vid ett nytt försök omrördes en tunn suspension av 7,7 g (O,l4 mol) kaliumhydroxid och 805 g (3,65 mol) 3,4-difenylpyrazol i 3,4 liter etanol hastigt under behandling med 292 ml (4,4 mol) akryl- nitril, som tillsattes droppvis under en period av två timmar. Efter avslutad tillsats fortsattes omröringen två timmar, medan man kylde i ett yttre isbad, varefter blandningen förvarades två dagar vid rums- temperatur. Blandningen kyldes därefter åter till'D° och den fasta produkten tillvaratogs och torkades för bildning av 723 9 material med smältpunkten 103-1080. Omkristallisation av det sistnämnda ur etanol gav 681 g material med smältpunkten l08-lll° (mjukning vid 1060), som vid ångfaskromatografering visade sig utgöras av 92-93 % av 3,4- isomeren och 6-7 % av 4.5-difenylisomeren av l-(2-cyanoetyl}-difenyl- -lH-pyrazol.

BNSDOCID: BNSDOCID; 7714461-6 10 Preparation 2.

En lösning av 28 g (O,l27 mol) 3,4~difenylpyrazol i 130 ml dioxan försattes med ll ml Triton B. Lösningen behandlades därefter droppvis vid rumstemperatur med 45 ml metylakrylat under en period av ungefär 15 minuter. Blandningen omrördes ytterligare 1,45 minuter, surgöres till pH 5,5 med ättiksyra och hälles därefter på is. Bland- ningen upparbetades på i preparation l beskrivet sätt för bildning av 40 g av en blandning av metyl~f-[l-(3,4-difenyl-1H-pyrazolyl)]-propio- nat och metyl-E-[l-(4,5-difenyl-lH-pyrazolyl)I-propionat i form av en olja.

Den erhållna orena blandningen löstes i ungefär 80 ml metanol, lösningen behandlades med 130 ml ZN-lösning av kaliumhydroxid i metanol och återflödesupphettades därefter två timmar. Huvuddelen av lösnings- medlet avlägsnades i vakuum och återstoden behandlades med utspädd saltsyra och etylacetat. Vid kylning stelnade blandningen i form av en vit massa, som triturerades med vatten och inställdes på pH 2 med salt- syra. Det fasta materialet tillvaratogs genom filtrering för bildning av 40,1 g av en blandning, som i huvudsak bestod av 85 % ñ-[l-(3,4- -difenyl-lH-pyrazolyl)lpropionsyra och 15 % F-[l-(4,5-difenyl-lH-pyrazo- lyl)]propionsyra. Det orena materialet uppslammades med acetonitril och filtrerades för bildning av 30,1 9 av den rena 3,4-difenylisomeren med smältpunkten 184,5-1870. 7,0 g (0,024 mol) av den sistnämnda uppslammades i 50 ml kloroform och uppslamningen sattes till 3,22 g (0,027 mol) tionylklo- rid. Blandningen återflödesupphettades ungefär en timme under omröring, behandlades därefter med träkol, filtrerades och lösningsmedlet av- lägsnades i vakuum från filtratet. Återstoden löstes i 50 ml tetrahydro- furan och lösningen sattes under omröring droppvis till en lösning av 25 ml 6N dimetylamin i tetrahydrofuran, medan temperaturen upprätthölls vid ungefär O-100. Efter avslutad tillsats fick blandningen antaga rumstemperatur, återflödesupphettades därefter en timme och hälldes i l5O ml isvatten och extraherades med 3 x SO ml etylacetat. De kombi- nerade etylacetatextrakten tvättades med vatten, därefter med 10%-ig kaliumkarbonatlösning och sedan med koncentrerad natriumhydridlös- ning, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet för bildning av 6 g av en blekgul olja. Denna kromatografera- des på 500 g silikagel i etylacetat och eluerades med etylacetat.

Efter eliminering av ungefär 750 mg material eluerades med 5%-ig metanol i etanol för bildning av 3,50 g material med Rf = 0,31, som bestod av B~[l-(3,4-difenyl-lH-pyrazolylI-N,N-dimetylpropion- amid i form av en gul klisterartad produkt. 7714461-6 ll Preparation 3.

En lösning av 105 g (O,47 mol) formyldesoxibensoin och en molekvivalent mängd 2-hydroxietylhydrazin i 450 ml absolut etanol återflödesupphettades 2,5 - 3 timmar, kyldes och den utfällda fasta substansen tillvaratogs genom filtrering. Filtratet indunstades till torrhet för bildning av en brun olja, som löstes i kloroform, tvättades med vatten och indunstades till torrhet för bildning av 53 g smutsvitt material med smältpunkten 99-1050. Det sistnämnda omkristalliserades ur en lösning av ungefär 40 ml etylendiklorid och lOO ml pentan för bildning av 46,5 g l-(2-hydroxietyl)-3,4-difenyl-lB-pyrazol med smält- punkten 102-lO3O, som vid gaskromatografering visade sig bestå av ungefär 97-98 % ren 3,4-difenylisomer.

En lösning av 32,6 g (O,l2 mol) av den sistnämnda i 130 ml pyridin blandades med en lösning av 24,5 g (O,l3 mol) p-toluensulfonyl- klorid i 75 ml pyridin och lösningen förvarades i ett kylskåp under ungefär 18 timmar. Den utfällda fasta substansen tillvaratogs genom filtrering och filtratet hälldes i ungefär 5 volymdelar isvatten.

Blandningen förvarades två timmar vid OO, vätskan avdekanterades från den klisterartade fasta substansen, som uppslammades med eter för bild- ning av ett fast material, som i sin tur uppslammades med kall metanol för bildning av 15 g l-[2-(4-toluensulfonyloxi)-etyl]-3,4-difenyl-lH- pyrazol med smältpunkten lO9-llOO i form av en vit fast substans.

Framställning av slutprodukterna Exemgel l.

A. En uppslamning av 13,8 g (0,05 mol) l-(2-cyanoetyl)-3,4- difenyl-lH-pyrazol från preparation l i en lösning av 100 ml metanol innehållande vattenfri ammoniak försattes med en ringa mängd Raney- nickelkatalysator och blandningen reducerades i en Parr-skakanordning under ett vätetryck av 3,5 kp/cmz. Efter tre dagar filtrerades bland- ningen och filtratet indunstades till torrhet för bildning av en åter- stod, som löstes i 40 ml isopropanol och 30 ml isopropylacetat. Lös- ningen behandlades med 20 ml 5,7N klorväte i etanol och den utfällda fasta substansen tillvaratogs, sköljdes med en ytterligare mängd lösningsmedel och torkades för bildning av 15,2 g l-(3-aminopropyl)- -3.4-difenyl-lH-pyrazol-dihydroklorid med smältpunkten 177-1880, som vid gaskromatografering visade sig utgöras av 94%-igt ren isomer.

B. Försöket enligt moment A upprepades, varvid 27,3 g (0,1 mol) 87%-igt ren l-(2-cyanoetyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazol från preparation 1 i en lösning av metylamin i etanol reducerades med väte över en Raney- nickelkatalysator under ett tryck av 3,5 kp/cmz och efter isolering på i moment A beskrivet sätt överfördes produkten till hydroklorid- saltet, som omkristalliserades ur etanol. Man erhöll på så sätt 5,9 g BNSDOCID: .- .

BNSDOCID: 7714461-6 12 l-[3~(N-metylamino)-propyl]-3,4-difenyl-lH-pyrazol-hydroklorid med smältpunkten l24-1320, C. Försöket enligt moment A upprepades tre gånger, varvid portioner om 100 g (0,36 mol) 92~93%-igt rent l-(2-cyanoetyl)-3,4- -difenyl-1H~pyrazol från preparation 1 i en lösning innehållande 110-120 g metylamin i 960 ml etanol reducerades över 5 g 10%-igt palladium/kol och produkten överfördes först till oxalatsaltet (Smâltpunkt 140-1430) som åter överfördes till den fria basen och denna överfördes i sin tur till dihydrokloridsaltet, som omkristalliserades ur isopropanol för bildning av ett totalt utbyte från samtliga tre försök av 262-g l-[3- -(N,N-dimetylamino)-propyl]-3,4-difenyl-lH-pyrazol-dihydroklorid med smältpunkten 183-1850 (mjukning vid 1750). Den sistnämnda visade sig vid tunnskiktskromatografering innehålla totalt l-2 % föroreningar (se exempel 2).

Exemgel 2.

En omrörd uppslamning av 0,42 g (0,0ll mol) litiumaluminium- I hydrid i 50 ml tetrahydrofuran försattes mee 3,5 g (0,0l1 mol) fi-[l- -(3,4-difenyl-lH-pyrazolyl)1-N,N-dimetylpropionamid och blandningen om- rördes och återflödesupphettades ungefär 18 timmar. Reaktionsblandningen sönderdelades därefter genom försiktig tillsats av 0,4 ml vatten och därefter 0,6 ml 10%-ig natriumhydroxidlösning, varefter man tillsatte ytterligare l ml vatten. Blandningen omrördes en timme och filtrerades och filtratet indunstades till torrhet i vakuum. Återstoden, av 3,0 g av en gul olja, löstes i isopropylacetat och lösningen behand- lades med 4 ml 6N HCl/etanol. Den utfällda fasta substansen tillvara- togs och omkristalliserades ur isopropanol, innehållande en ytterligare mängd klorväte i etanol. Man erhöll på så sätt 1,2 g l-[3-(N,N-dimety1- amino)-propyl]-3,4-difenyl-1H-pyrazol-dihydroklorid med smältpunkten 17o-174°. som bestod Exempel 3.

A. l-I3-(4-toluensulfonyloxi)propylI-3,4-difenyl-1H-pyrazol i en lösning innehållande ett molärt överskott av metylamin i aceto- nitril upphettades i en autoklav och produkten omvandlades till hydro- som omkristalliserades ur etanol och gav l-|3-(N-mety1- kloridsaltet, amino)propyll-3.4-difenyl-lH-pyrazol-hydroklorid, smältpunkt 124- l32°C.

B. På ett sätt som liknade det beskrivet under A ovan upphet- tades l-I3-(4-toluensulfonyloxi)propyl|~3,4-difenyl-lH-pyrazol i en lösning innehållande ett molärt överskott av dimetylamin i acetonitril 7714461-6 13 i en autoklav och produkten omvandlades till dihydrokloridsaltet, som omkristalliserades ur isopropanol och gav l-|3-(N,N-dimetylamino)- propyl1-3,4~difenyl-IH-pyrazol-dihydroklorid, smältpunkt 183-l85°C (mjukning vid l75°C).

Exempel 4. __________ 3,4-Difenylpyrazol i tetrahydrofuran behandlades med en molärt ekvivalent mängd av natriumhydrid i tetrahydrofuran och det resulterande natriumsaltet behandlades med en molärt ekvivalent mängd av N-(3-kloropropyl)-N-metylamin. Produkten omvandlades till hydro- kloridsaltet, som omkristalliserades ur etanol och gav l-|3-(N-metyl- aminO)propy1I-3,4-difenyl-lH-pyrazol-hydroklorid, smältpunkt 124- l32°C.

Exemgel 5 _ En lösning av 11,5 g (0,04 mol) l-(3-aminopropyl)-3,4- difenyl-lH-pyrazol och 60 ml 35%-ig formaldehyd i vatten i 125 ml etanol reducerades i en Parr-skakanordning över 500 mg platinaoxid under ett vätetryck av 3,5 kp/cmz. Reduktionen avbröts vid en upptagning av 2,0 kp/cmz, varefter ytterligare 500 mg katalysator tillsattes och reduktionen fortsattes tills ytterligare 2,7 kp/cmz upptagits. Reduk- tionen avbröts åter, en ytterligare mängd formaldehyd och katalysator tillsattes åter och reduktionen fortsattes tills en slutlig upptagning av 2,2 kp/cm2. Blandningen upparbetades på i exempel lA beskrivet sätt och produkten överfördes till hydrokloridsaltet för bildning av två fraktioner om totalt 6,6 g l-[3-(N,N-dimetylamino)-propyl]-3,4-difenyl- -lH -pyrazoldihydroklorid, 4,0 g, smältpunkt 178-l91° och 2,6 g, smält- punkt 185-l9l°.

Biologiska testresultat Resultat erhållna vid anti-tetrabenazin (TB)-testet, acetyl- kolin (Acfl)-testet och testet med fenylkinininducerad “writhing" (PPQ) på 3,4-difenylföreningarna enligt uppfinningen sammanställes i följande tabell. Samtliga 3,4-difenylföreningar identifieras med numret på det exempel enligt vilket de framställes och samtliga doser uttryckes i mg/kg.

Busoocuo; 7714461-6 M Exempel TB Ach PPQ lA inaktiv (a) ED5O=ll (s.c.) - LB aktiv/le , 64 - - inaktiv/4 2 aktiv/4,8,l6 - - inaktiv/Z 3B inaktiv (a) 60%/lOO (s.c.) ED5O=9O (p-o.) 67%/50 (s.c.) 53%/10 (s.c.) ED5O=29 (p.o.) 4 inaktiv (a) ED5O=2,2 (s.c.) (a) testad vid 4, 16 och 64 mg/kg (p.o.). eNsoocnø;

Claims (1)

1. 7714461-6 15 PATENTKRAV Analogiförfarande för framställning av en förening med formeln I C655" [IL "säs (CH2)n-N=B I - vari n är 3 och N=B är metylamino eller dimetylamino eller ett syraadditionssalt därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) med väte och i närvaro av metylamin eller dimetylamin över en katalysator reducerar en förening med formeln III vari n' är n-1; b) omsätter en förening med formeln IV Cans (CH2)nOTS CSHS IV med en amin, H-N=B, vari Ts är toluensulfonyl; c) omsätter ett salt av en stark bas av en förening med formeln v CGHS l I CGHS N N/ I H V BNSDOCIDI 7714461-6 16 med en halogen-(lägre alkyl)~amin, X-(CHz)3-N=B, vari X är halogen; d) reducerar med en alkalimetallaluminiumhydrid en förening med formeln II C H C6H5 I I 6 5 N II vari n' är 2, för framställning av en förening vari n är 3; eller e) reducerar antingen med myrsyra eller med väte i närvaro av en katalysator en blandning av l-(3-aminopropyl)-3,4-difenyl-lH-pyra- zol och minst tvâ molekvivalenter av formaldehyd för bildning av en förening, vari N=B är dimetylamino; och eventuellt överför en erhâllen fri bas till ett syraadditionssalt därav. BNSDOCID: