DE1620016A1 - 3-(Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

E. Merck -'-: 21. Mal 1969

Aktiengesellschaft

D a r m s t a dt P 16 20 016.1

• (früher; M 70 083 IVd/ 12p)

3-(Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es wurde gefunden, daß 3-(Piperazinoalkyl>-pyrazole der Formel. I

worin . '

E H oder Alkyl mit 1 - 4 G-Atomen,

Ar gegebenerifalls ein- oder mehr*

jT~~\ fach durch Alkyl und/oder Alko-

,- xy mit jeweils 1-4 C-Atomen,

Trifluormethyl und/oder Halogen substituiertes Phenyl und - . - η Λ Ibis 4 - -^: ' V ν '- - - bedeutet,

sowie deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze wertvolle pharmakologische Eigerischafiai besitzen. Bei guter Verträglichkeit zeigen die Substanzen bemerkenswerte zentraldepressive Wirkun- ( gen. Z.B. treten narkoseverlängernde, narkosepotenzierende, tranquillierende und/oder neuroleptische Wirkungen auf* Außerdem wurden bei einzelnen Verbindungen auch blutdrucksenkende Noradrenalin- bzw. Adrenalin-potenzierende oder stimulierende _f z.B. thymoanaleptische und Tetrabenäzin-antagonistisch^-.--Eigenschaften beobachtet.

Als besonders wirksam hat sich das 5-Methyl-3-/i-(F^r-m-ehiorphenylpiperazino)-äthyl7-pyi^>azol erwiesen.

Die neuen Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel _und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden. S

Neue Unte?iaQen (Art. 7 § V Abs. 2 Mr. f SäU 3 dee ÄiKteruniWiei.\i.4fe.3S8aj

9887/tSS1

Gegenstand der Erfindung sind 3-(Piperazinoalkyl)-pyrazole der Formel I, ihre Säureadditionsalze und quartären Ammoniumsalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, dadurch gekennzeichnet,

a) daß man eine Verbindung der Formel II

J₁H_2n-X worin

X eine gegebenenfalls reaktions-H II _% fähig veresterte OH-Gruppe

bedeutet,

mit einer Verbindung der Formel III

HN Y-Ar -N—f III

oder

b) daß man eine Verbindung der Formel IV

I_2n-NH₂

mit einer Verbindung der Formel V

X-GHj-CH₂- worin die beiden Gruppen X auch

.NrAr zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten X-CH₂-CH₂ y können,

oder -

c) daß man eine Verbindung der Formel VI

.CH₂CII₂X

^:2n"^N worin die beiden Gruppen X auch

it IL CH₉CH₇X zusammen ein Sauerstoffatom be

R H deutschen können,

H VI

mit einer Verbindung der Formel VII 9119887/1

-BAD ORIGINAL H₉N-Ar
:■:..*■■ VJl - S -

oder

d) daß tun eine Verb in flung- <leY Formel. <,H, "NHCH-CH-NHAr

VIII .

' mit einer Verbindung der Formel IX

X-CH₂CH₂-X

IX oder

e} daß man eine Verbindung der Formel X

RCOCH₇ COC Fi, -N H-Ar

2 η Zn \ j

mit Hydrazin umsetzt, oder

f) daß man eine Verbindung der Formel I, die zusätzlich eine oder msliröic durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen und/oder C-C-Mehrfachbindungen enthält, mit Wasserstoff abgebenden Mitteln behandelt

und daß man gegebenenfalls' eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit Skure bzw. mit einem Alkylierungsmittel in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz bzw. qtiartäres Ammoniumsais umwandelt oder daß man eine Base der Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.

In den Formeln II bis X haben R, Ar, η und X die angegebene Bedeutung.

- ■ ■'..■' : - - - 4-909987/166'.

BAD

Als Alkyl gruppen in don Res-con R und Ar kommen in Frage: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, ferner sek.-Butyl und tert·-Butyl·

Der Rest Ar bedeutet vorzugsweise Phenyl, ο-, a» oder p-Tolyl» 2,4-Dimethy!phenyl, o-, »- oder p-Xthylphenyl, p-Ieopropylpheayl, 2-Methyl-S-isopropylphenyl, o-, Si^ oder p«*lethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5 »Triaethoxyphenyl, 2-Methoxy-5«»·thy!phenyl, o-, sa- oder ρ-Äthoxyphenyl, ο-, a- oder ρ-Trifluoreethylphenyl, ο-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, n- oder p-Chlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,S-, 2j6-_s 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, o-, m~ oder ρ-Bromphenyl, 2,4-Dibroaphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl.

Die Gruppe "C_nH₂-- bedeutet vorzugsweise "(CHg)_n* wie "CHj-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Ferner kann sie bedeuten: -CH(CH₃)", -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)-, -CH(CH₃)GH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH(CH₃)-,,-CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH(C₂H₅)-, -CHXn-C₃H₇)- oder -CH(ISO-C₃H₇)-.

Bei der Definition von X sind unter reaktionsfähig veresterten OH-Gruppen solche zu verstehen, die bei der Unsetzung mit eines Amin durch eine Aminogruppe versetzt werden können, vorzugsweise die folgenden: Acyloxy wie Acetoxy, Methansulfonyloxy, ρ-Toluolsulfonyloxy; ferner insbesondere auch Cl, Br oder J. Es ist auch möglich, unter reduzierenden Bedingungen mit Ausgangsverbindungen zu arbeiten, die den Formeln If, V, VI oder IX entsprechen, die jedah anstelle einer oder zweier CH-X-Reste Aldehyd-, Ester- oder sonstige Gruppen höherer Oxydationsstufen enthalten, die unter den Reaktionsbedingungen zu CH₂OH-Gruppän reduziert werden.

Unter "durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen" werden in erster Linie Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Broaatoae, ferner Keto-, Hydroxy- and Benzy!gruppen verstanden.

Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Umsetzung von 3-(Halogenalkyl)-pyrazolen oder deren Analogen der Forael II nit I-substituierten Piperazine» der Formel III erhältlich.

BAD ORIGINAL

- 5 -909887/1661

-5 ■■-■ ./ 1620018

Als Aus gangs verb indungen der Formel II koauaen vor all®® folgende Pyrazole in Frage: 3-Chlonaethyl-, 3~Bro&methyl-, S-Jedsaethyl-, 3-Hydroxym<3fr,hYl<~, 3-(1 -Chloräthyl}-, 3-(1-Bromäthyl) -, -3-JCi-Jodäthyl}-, 3-(1-Hydroxyäthyl)-, 3-(2-Chloräthyl)-, 3-(2-Bromäthyl)-, 3-(2-Jodäthyl)-, 3~{2-Hydroxyäthyl)~_t S-CS-Chlorpropyl)-, S-CS-Broiapropyl)-, 3-(3-Joäpropyl)~, 3-(3-HydroxypropyX)-, $-(4-ChlorbutyX)-, 3-(4-Brombutyl)-, 3-(4-Jodbutyl)-, I-(4-Hydroxybutyl)-, ferner die 5-MetUyl-, 5-Xthyl-j 5-n-Propyl-, S-Isopropyl- und S-n-Butylderivate der genannten Verbindungen sowie die Ester, insbesondere die Methan- und ρ *-Toluolsulfonate, der angeführten Hydroxyverbindungen.

Als Verbindungen der Formel III sind folgende Piperazine bevorzugt:

N-Phenyl-, NHi-ToIyX-, H-m-ToiyX-, N-p-Tolyl·<■, N-p-Jlthylphenyl-, H-c-Methoxypheiiyl-, N-m-Methoxyphenyl-, N-p-Methoxyphen^l-» N-o-Trifluormethylphenyl-„ N-m-Trifluormethy!phenyl-, N-p-Tri£luor- ra©thylpheny1-. N-o-Fluorphenyl-, N-m-FluorphenyX-, N-p-Fluorphenyl-, N-o-Chlcrphenyi-, N"B~Chlorphenyl-, N-p-ChlorphenyX·*,. .N-o-Brpmphenyl-, N-m-Bromphenyl- _s N-p-Broiiphenyl-s, N-o»JodphenyX-, N-m-Jodphenyl- und N-p-Jodphenyl-piperaiin.

Die Verbindungen der Formeln II und III sind eatveder-'bokannt oder sie können leicht analog bslsaimtön Verbindungen h©Tgest@lit werden. Beispielsweise kann man Py?®sol-S-csrbonsäur®©i5tes^> iianalytisch oder mit Lithiumaluminiumhydridi zu, 3-Hydx©3£yäaethylpyraz©leii reduzieren. 2-Hydroxy-4-pyrone können Bit Byamzln zu PyratoI-S-WAiffiut·· hydraziden umgesetzt werden, «us d©a@B durch Al&oliiolyse die entsprechenden Ester und durch &©?©& Reduktion S-CZ-erhältlich sind. S-CS-Hydrexypropyl)- bzw, S-C*- pyrazole sind zugänglich durch Kondensation von Carboxylverbindungen R-CO-CH₃ alt Y-Buty^oXftcto& bsw» i-Valerölaetoa zu 2-i^d'my·¹ 2-acy!methyltetrahydrofuranes bsw. -pyranen uad maehfoXgeade Reaktion mit Hydrasiaι

mm.

f——^!—* 1 NaNH« ■ i '—"

RCOCH₃ ♦ 0«C-O-CCH₂)_ni «_—4^-RCOCH₂-C(QH)Ό^

"²- ^> II (X * OHj

909887/I₆₆₁

Die entsprechenden Halogenverbindungen (IX, X = Cl, Br oder J) werden aus den Alkoholen mit z. B. Thionylchlorid, Brom- oder Jodwasserstoffsäure erhalten, die entsprechenden Acylate und Sulfonsäureester durch übliche Veresterung, z, B. mit Sfiuraanhydriden oder -halogeniden wie Acetanhydrid, Methan- oder ρ-Toluolsulfony!chlorid. Die Piperasine III sind durch Umsetzung von Aminen der Formel VII mit Diäthanolamin, Morpholin oder Bis-(2~chloräthyl)-amin oder auch aus Piperazin und Halogeniden, vorzugsweise Bromiden, der Formel ArX erhältlich.

Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind (vgl. z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XI/1, Georg-Thissne-Verlag, Stuttgart, 1957, vor allem Seiten 24 - 78 und 205 - 224). Man arbeitet ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen der Komponenten miteinander, gegebenenfalls im geschlossenen Rohr oder Ie Autoklaven, oder auch in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels .wie Benzol, Huol, Xylol, Ketonen wie Aceton oder Butanon, Alkoholen wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Birnen, gegebenenfalls auch in Seslseaeit dieser Lösungsmittel untereinander @d®r mit Wasser. Günstig ist dexfZus&tz eines säurebindendeR Mittels,, beispielsweise eines HydsroxidSg C&rben&ts» Bic&rbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Stur® der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Natriums, Kaliums ©dar Calciums, einer orgasiiselisa Bas# wie Triäthylamin, Dinathylanilin, Pyridin ©d@;r Chinolin ©der eines Überschusses des Piperasin&erivatas der Fornel ΙΙΪ. Si® Reaktionszeit liegt je nach den &ng@wondeten Bedingungen zwiscl&@m einigsn Minuten und 14 Tagen, die Reactionstemperatur %\§iMch®m. ü und 100°, gewöhnlich bei 100 - 150⁰C. Arbeitet nan ohne Lösungsmittel bei-etwa 120⁰C, so ist die Umsetstmg etwa innerkalb 1/2 « 1 Sinn Bei Verwendung von Lösungsmitteln ist mitunter ®in 12 ~ "i Erhitzen notwendig, um gute Ausbeuten zn erzielen.

In einer Variante der vorstehenden Methode kann »an einem der Formel XI

5Γ"^^η~^{1 2n}~^{2 ß}AD ORfQSiNAL

H XI

909887/1661 - Ϊ - ■

ιß2001 a

nit Piperazinen der For»©! III unter den Bedingungen einer kata» Iytischen Hydrierung umsetzen. Die Reaktionsbedingung©»entsprechen den Gepflogenheiten bei reduktiven Alkylierungen (vgl.Organic Reactions, Volume IV, John Wiley & Sons, Inc.,New York (1948), Seit« 174-255). Die Aldehyde XI sind durch Oxydation der entsprechenden primären Alkohole der Formel II (X ® OH) zugänglich.

Die Verbindungen der FormelI sind ferner erbältlieii du;s"ch üasetiung eines S-CAainoalkylj-pyrazols der Fot*el IV wit einer Stickstoff^Löst-Verbindung der Formel V.

Die 3-(Aminoalkyl)-pyrazole sind aus d®n Obigen3-(Hatogenalkyl)-pyrazolen der Formel II durch Umsetzung sit Ammoniak oder Phthalimid-Kalium zugänglich; vornehmlich können die folgenden verwendet werden:! 3-AminoiBetiiyl-pyrazol, 3- (2^AmInOathyl)-'pyrazoi, 3-(3-A»inopropyl) -pyrazole 3-(4-Aminobutyl)-pyrazol »owie die S^Methyl-, S-Xthyl-_# 5-n-Propyl-j, S-Isopropyl- und 5^n-Buty!derivate dieser Verbindungen.

Als Ausgangsverbindungender Formel^V seienyut ellern genannt: Bis-Ca-chloräthyl)-anilin, 3Is-(2-bromäthyl)-anilin und N-Phenyl- »orpholin sowie daren im aromatischen Kern analog zu den oben genannten Piperazinen der Formel III substituierte Derivat®.

Umgekehrt kann man zur Herstellung der Vorbildungen. &9S Forael I auch Stickstoff-Lost-Vexbindungen der Formel ?I (lieirgestellt etwa durch Umsetzung der^ 3-Hp.logenalkyl) -pyrazoleκ der Fonsel II (X * Cl, Br, J) mit Diäthaaoläain oder der Amine IV mit Äthylenchlorhydrin oder mit Äthylenoxid und nachfolgende Umwandlung der Hydroxygruppen in Halogenated©, beispielsweise mit Thionylchlorid) mit Aminen der Forrael VII unter ähnlichen Bedingungen zur Umsetzung bringen. Als Verbindungen der Formel VI kommen ζ. B, in Frage: 3-$is-C2-chlorÄthyl) -aminomethyl^-pyrazöl _r 3-i5-(Bis- (2-chlörtthyl)-amino)-äthyiZ-pyrazol, 3-/]S-(Bis-{2«c&lo^ft.thyl)--^inol·«pvop]rί7*■.. pyrazol und 3-^3-(Bis-(2-chlorfithyl) -amino) -butyl^-pyrasol sowi· deren S-Metayl-, 5-Xthyl-, S-n-Propyl-, S-Isopropyl- und S-n-Butylderivate, die entsprechenden Bis-(2-bromäthyl)-verbindungen und 3-(Morpholinoalkyl)-pyrazole (leicht erhältlich *u« den 3-(Htlogenalkyl)-pyrazolen und Morpholin) als Verbindungen der Forael VII

: ./,; 909867^166 1 _BAÖOR10INAL c

Anilin und dessen is aromatischen Kern durch Methyl, Äthyl, Methoxy, Trifluoraethyl, Fluor, Chlor, B^om und/oder Jod substituierte Derivate.

Ferner kennen die Verbindungen der Fornel I erhalten werden, indes «an mit Hilfe der Bischof fschen Piperazin-Synthese (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Band 22, Seite 1778 (1889); Band 23, Seite 1977 (1890); Band 25, Seite 2942 (1892)) am N'-Atoa substituierte 3-(2-Aminoäthyiaaiaoalkyl)-pyrazole der Forael VIII mit Äthylendihalogeniden der Formel IX, vorzugsweise Xthylenehlorid oder Xthylenbromid oder analogen Verbindungen, alt Vorteil in Gegenwart säurebindender Agentien umsetzt. Die Verbindungen VIII Sind erhältlich, indem man einen Aldehyd der Formel XI mit einen substituierten Xthylendiaminderivat der Formel Ar-NHCH₂CH₂NH₂ zur Schiffsehen Base umsetzt und diese katalytisch hydriert. Als Verbindungen der Formel VIII seien beispielsweise genannt: S- (2-Anilinoäthylaminomethyl)-pyrazol, 3-£2-(2-Anilinoäthylamino)-fithyl^-pyrazol, 3-ß- (2-Anilinoäthylamino)-propyXj-py*··⁰!» 3-&-(2-Anilinofithylamino)-butyi,7-pyrazoi und deren im ar oma t ir sehen Kern wie oben substituierte Derivate, sowie die S-Methyl-, 5-Xthyl-, 5-n-Propyl-, 5-Isopropyl- und 5-n-Butylabköaalinge, dieser Verbindungen.

Die Umsetzungen der Verbindungen IV ait V bzw. VI alt VII bzw. VIII mit IX erfolgen in der Regel unter den oben beschriebenen Bedingungen für die Umsetzung der Verbindungen II ait IXI (vgl. Houben-Weyl, I.e.; Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Band 7, Salti 93 (1935); Journal of the Chemical Society, 1949, Seite 2824 - 2834). Bei der Bischoff'sehen Synthese wendet man im allgemeinen etwas kräftigere Bedingungen an; zum Bei- $iel erhitzt aan, gegebenenfalls in Gegenwart eine» hOhersiedenden inerten Lösungsmittels und einer starken Base wie Natriumhydroxid oder -carbonat, unter Rühren 6-8 Stunden auf Temperaturen zwischen 120 und 160⁰C. »

Geht aan von einea N-substituierten Morpholin aus, so.ist es vorteilhaft, dessen Hydrochloric! zusammen mit dem des 3-(Aminoalkyl)-pyrazole unter Abdestillieren des bei der Reaktion gebildeten Wassers einige

Zeit auf 230 - 24O⁰G zu -erhitzen. BAD ORIGINAL

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Bs ist ferner möglich, eine 1,3-Dicarbonylverbindung der Formel X ■it Hydrazin umzusetzen« Das Verfahren wird nach den bekannten Methoden zur Bildung von Pyrazolen aus S-Carbonyl'.-Verbindungen und Hydraχinen (vgl. z. B. R.C. Blderfield, Heterocyclic Compounds, Volume S₁ John Wiley »Sons, Inc., 1957, Seite 48 - SS) durchgeführt. In der Regel stellt man das Hydrazin in situ her, indem aan eine wäßrige oder alkoholische Lösung seines Sulfats oder Hydrochloride mit äquivalenten Mengen Natronlauge oder Kalilauge versetzt. Zu dieser Lösung tropft aan die Verbindung X, gegebenenfalls in eines inerten organischen Lösungsmittelwie Methanol, Xthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gelöst und/oder unter Kühlung, und bringt die Reaktion durch Stehenlassen, Rühren und/oder Erwärmen ztua Abschluß. Die Umsetzung findet in der Regel bei Temperaturen zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels statt und ist nach einigen Minuten bis 10 Stunden beendet.

Die Ausgangsverbindungen der Formel X können z....B-. durch Umsetzung von endständig halogenierten 1,5-Dicarbonylverbindungen wie 1-Bro»- oder 1-Chlorpentan-dion-(2,4) mit Arylpiperazisieü/der Formel III erhalten werden. Als Ausgangsverbindungen der Formel X kommen vor allem in Frage:

i»(N«<-Phenylpiperazino)-p@ntiiJidion-(2,4), -hexandion-(2,4), -heptandion-(Z,4)_f -octandiön«>C2,4)» -hexandion-(3_t5), »heptandion-(3,5), -octandion*(3_>5)_ß -nonandion»(3,5), -hepiandion°(4_s6), -octandion- (4,6), -octEiidion·* (5,7) und deren im aromatischen Kern wie ooen substituiert« Derivate.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I zu erhalten, indem man von einem Vorprodukt mit d@m gleichen Grundgerüst ausgeht, das aber zusfLtzlica noch eine oder mehrere durch Wasserstoff ersetzbare Crupper; und/oder («C-Ooppelbindungen und/oder CiC-Dreifachbindungen enthält und dieses mit Wasserstoff abgebenden Mitteln behandelt.

Beispielsweise kann man Chlor- oder BiOSi&tome am arosatiscfaeA am Pyraxolkcm oder an der Alkylenkett® durch katalftiscli· HfydxIerung oder Behandeln mit chemischen Reduktionsieitt«i!| iMfch ttasters ίο ff ersetzen. So ist es sOglich, S-Hs3,og®npyrs2Ole au^h Behandeln

mit Zink und Salzsäure oder mit Phosphor und Jodwasserstoff in die halogenfreien Pyrazolderivate überzuführen. Beispielsweise kann nan auf diesem Wege S-BroK-3-(N'-phenylpiperazinoaöthyl)-pyra2ol (zugänglich durch Umsetzung von >*· (N'-Pheny !piperazine)-acetessigsäureäthy!ester mit Hydrazin und Reaktion des erhaltenen 3-(N¹-Phenylpiperazinoaethyl)-pyrazolone-(5) mit Phosphoroacybromid) zu» 3-(N^l-Phenylpiperazino-methyl)-pyrazol reduzieren.

Ferner ist es z. B. mugllch, 1-Benzyl-3-foray!pyrazole ait Malonsäure in Pyridin/Piperidin zu Pyrazolyl-(3)-acrylsäuren umzusetzen, die gegebenenfalls zu S-(Pyrazoly1-5)-propionsäuren hydriert werden können; die Säurechlorid© dieser Säuren können ait I-substituierten Piperazinen der Formel III in die entsprechenden Säureamide übergeführt und diese flach Abspaltung der Benzylgrappe, siehe unten) beispielsweise mit LiAlH₄ in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden, wobei im Falle des Acrylsäurederivates eine zusätzliche katalytisch© Hydrierung erfolgen muß.

Bei der Herstellung von Substanzen der Formel I verwendet man manchmal mit Vorteil Zwischenprodukte, die in der 1-Stellung des Pyrazolringes durch Reduktion entfernbare Schutzgruppen besitzen (vgl. oben). Ferner erhält man z. B. durch Umsetzung von 1-Benzyl-5-(3-aminopropyl)-pyrazol mit N,N-Bis-(2-chlorätayl)-anilin das 1-Benzyl-3~£3-(N'-phenyl-piperazino)-propylj-pyrazol, das mit katalytisch erregtem Wasserstoff das 3-£$-(N¹-Phenyl-piperazine)-propylZ-pyrazol liefert. Eine Abspaltung der Bensylgruppe kann auch erfolgen, indem man die Benzyl verbindung in flüssigem Ammoniak löst oder suspendiert und Natrium in geringem Oberschuß hinzufügt.

Für katalytische Hydrierungen und/oder Hydrogenolyse** sind als Katalysatoren beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet sowie auch Kupfer-Chrom-Üxid. Die Edelmetallkatalysatoren können auf Trägern, beispielsweise .Palladium auf Kohl®, Calciumcarbonst od@r Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren_ä beispielsweise Platinoxid oder als feinteilige I- ^«!!katalysatoren vorliegen.. Niskel» and !©baitkatalysatoren w®ri#a imcdmMtg «Is Raa«y-Ifitall«_s Nickel auelt auf Kieselgur oder 3f«seteiE sis Träger 'eiiig®9@£zt. Sät üjifierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder a^ch bet'-erhöhter-Temperatur und/oder erhBhtem Druck durchge-

909887/1«S1

_ BAD OR3GSMÄL - f 1 «

- It -

führt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei ©ruckenzwischen 1 und TOO at und bei Temperature»zwischen "|G und -JiSO⁰C; zweckmäßig wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser, Methanol, Xthanol₉ Isopropanol, tert.Butanol, Äthylacetat, Dioxan_s Essigsäure o4er Tetrahydrofuran durchgeführt. Zur Hydrierung können die £sä.m& Basen oder- die entsprechenden Salze, beispielsweise die Hyalxscfeloride, eingesetzt werden. Die Bedingungen der Hydrierung bissen so gewählt werden, daß die übrigen im Molekül voriiamdtanen reduzierbaren Gruppen bzw. Systeme, beispielsweise der P^azolring, sowie gegebenenfalls vorhandene aromatische oder heterocyclische Ringe nicht ebenfalls angegriffen werden. Bei der Hydrierung von OC-Doppe Ib Indungen und bei der Hydrogenolyse ¥©m lenzylgruppen arbeitet aas daher vorzugsweise bei Normaldruck derart,-daßnan die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Meag© Wasserstoff abbricht»

Reduktionen mit chemischen Mitteln wie den oben erwähnten erfolgen nach den üblichen bekannten sm& in der Literatur beschriebenen Methoden.

So kann jean, mit Lithiuinaluaialifflhydrid in Äther, Tetrahydrofuran oder Di-n-batylätherj vorzugsweise in der Siedehitze, arbeiten. Dabei ist es manchmal von ¥ort®il, schwer lösliche Ausgangsstoffe nach der Soxhlet-Methode kostinnierlich mit des siedenden Lötungsmittel zu extrahieren. GrumisStslich kann man »achdes in Organic Reactions _f Band 6 (New York^ J©!m Wiley £ Sons, ISSI), Seite 469 509, beschriebenen Methoden arbeiten.

Bromatome sm Pyrazolkern wenden zweckisißig durch Wasserstoff ersetzt, indem man das Pyrazoi in konzentrierter Salzsäure löst, eines großen Oberschuft axt Zink hinzufügt trail einige Stunden auf etwa TOO⁰C erhitzt. Chloratome können beispielsweise reduktiv abgespalten werden durch Mischen der PyrasolvexfeSja&ang alt der gleichen Menge Phosphor, Zugabe rom etwa 4 Volueenteilea 20 iiger Jodwasserstoff saure und etwa fOstündiges Erhitzen Is lokr auf etwa 170 - 180⁰G. Bei allen diesen Verfahren muß nan nfitirlich darauf achten, daß nicht gleichzeitig andere gegsbeEenfalls vorhandene Gruppen in unerwünschter Weise mit dee verwendeten Reagens reagieren■; beispielsweise können Alkoxygruppen ait Jodwasserstoff gespalten werden.

■■■■■.-■ - -U-

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BAD ORIGINAL

» 1

Pie nach einer der vorstehenden Methoden erhaltenen Produkt· der Formel .I. werden in üblicher Weise, z. B, durch Extraktion, aus den Reaktionsgemischen isoliert t.nd durch Destillation oder Kristallisation der Basen oder ihrer Salze, vornehmlich der Hydrochloride, gereinigt. Auch chromatographische Methoden sind zur Isolierung und Reinigung anwendbar.

Die Verbindungen der Formel I können mit einer Säure in üblicher Weise in die zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. Sie können organische und anorganische Säuren, wie z. B. aiiphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, SuIfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure , Phenyipropionsäure,Citronensäure,Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methänsulfönsäure, Kthandisulfonsäure, ß-HydroxyäthansulfonsäuT'3, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasse?stoffsäuren, wie Ghlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, verwendet werden.

Durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Äthylhalogeniden können die Pyrazole der Formel I ferner in i.hrc physiologisch verträglichen quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandeln mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliunhydroxid oder -carbonat erhalten werden.

Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen folgender Formeln hergestellt werden:

BAD ORlGSMAL

- 13 -

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worin

_χΐΙ R* Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet;

I-Ar H XIII

Ar Phenyl, ο-, m- oder p-Tolyl, XIV o-, m- oder ρ-Äthylphenyl,

ο-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, a- oder p-Trifloomethyl- - phenyl, o-, a- oder p-Pluorphenyl, o~, a- oder p-Chlor'· phenyl, o-, a-oder p-Broaphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl bedeutet;

worin

Ar Phenyl, ο-, a- oder p^Chlor·

phenyl bedeutet;

sowie dieSäureadditioRssalsa und quartären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formeln XII bis XV·

Die neuen Verbindungen könne! im Gemisch mit Üblichen Araneiaitteltrögern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägorsubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoff· in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht inReaktion trttes, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthyles&glykole, Gelatine, Milchzucker, Stärk®, Magnesiumstearat, Talk, Vas«lin®, Cholesterin usw. Zur p&renteraien Applikation dienern insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen» >@Mi© Suspension·^ Eaulsionen oder Implantate. Für die enterale AppükatioE können ferner Tsbletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder

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nit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierung»- oder Netzmittel]! oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 2 bis 100 ng pro Dosierungseinheit applizlert.

Beispiel 1

7,2 g 3-(2-Chloräthyl) -5-methyl-pyrasol und 19,6 g N-C piperazin werden gemischt und 2 Stunden auf 120 - 15O°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit kaltem wäßrigen Ammoniak verrieben und mit Benzol extrahiert. Der Extraktionsrückstand wird durch Destillation vom überschüssigen N-(n-Chlorphenyl)-piperazln befreit. Der Rückstand wird Über Kieseigel filtriert (Elutionsmittel: Aceton:Benzol!Chloroform:Methanol 4:4:2:1) und die so erhaltene rohe Base in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 8 g 3-£2-(N'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthy47-5-nethylpyrazol-dihydrochlorid vom F. 238 - 240° (aus Äthanol). Das Trisulfat schmilzt bei 198 - 200°.

Analog sind erhältlich:

S-^-iN'-Phenylpiperazino) -&thylj-5-methyl-pyrazol, Dihydrochlorid-Hydrat, F. 174 - 176°;

3-,/f2-(N'-o-Chlorphenylpiperazino)-äthyl7"5-methyl-pyxazol, Dihydrochlorid/F. 216 - 218°;

3^^2-(N^>-p-Chlorphenylpiperazino)-Sthyl7-5-methyl-pyrazol, Trihydrochlorid, F. 218 - 220°;

3-£2- (N '-m-Trifluorme thy !phenyl -piperazino) -äthyU-S-aethylpyrazol, Trioydrochlorid, F. 231 - 233°; 3-^2-(N»-in-Tolyl-piperazine)-äthyXJ-5-methyl-pyrazol, Trihydrochlorid-Dihydrat, F. 234 - 236°;

Z-Q-(N•-p-Tolyl-piperazino)-äthyl7-5-methyl-pyrazol, Trihydrochlorid-Dihydrat, F. 226 - 228°;

3-£2-(N' ~m-tert. -Butylphenyl-piperazino) -äthy^-S-aethyl -pyrazöl, Trihydrochlorid, F. 231-233°; 3-/2- (N'-p-Methoxyphenyl) -pipe razino)-ä thy "Q -5-eethyl -pyrazol,

Trihydrochlorid-Hydrat, F. 2SO - 252«; . _14jr

.. 909887/16ti _BAD original

162ÖQ16

aus 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-pyrazol:

3-/3- ( N' -m-Chlorphenyi-piperazino >*- propylT- 5-me t hy 1- pyrazol, Trihydrochlorid-Hydrat, F. 158 - 160°;

aus S-CS-rChlorpropyl^-S-methyl-pyrazol:

S-^-CN'-m-Chlorphenyl-piperazino^-propylT-5-methyl-pyrazol, Trihydröchlorid-Hydrat, F. 158 -,- 160°j

3-/3~-(N^t-o-Chlorphenyl-piperazino)-propyl7-5-iiiethyl-pyrazol, Dihydrochlorid-Hydrat, F. 152 - Ι54°ί

aus 3-(4-Chlorbutyl)-5-methyl-pyrazöl:

3_/4_(N^f-Phenyl-piperazino)-butyl7-,5-methyl-pyrazol, F. 80 Trihydröchlorid, F. 240-242°;

3-/4-(N^t-o-Chlorphenyl-piperazino)-butyl7-5-methyl-pyrazol, Trihydröchlorid, F« 182- 184°;

3-/4-CN^l-p-Methoxyphenyl-piperazino)-butyl^.5l raethyl-pyrazol, F. 111 - 113°; "

3-/3"-( N'-P-To lyl-piperazino)-buty 1.7-5-methyl-pyrazol, F. 95 - 97°;

3-/3"-(N'-m-Chlorphenyl-piperazino)-butyl_:7-5-methyl-pyrazol, Trihydröchlorid, F. 185 - 187°j

3-/3-(N'-o-Tolyl-piperazino)-butyl/-5-methyl-pyrazol, Trihy-.] drochlorid, F. 2o8 -

'-ΐο-Τηί luormethyl-phenyl-piperazino)-butyl7-5-methyl-

pyrazol, Trihydröchlorid,, F. 175 - 177°.

887/1.6*1

/ BAD ORIGINAL

Beispiel 2

14,4 β 3-(2-Chloräthyl)-5-methyl-pyrazol und 16,2 g N-Phenylpiperazin werden in 200 ml Butanol in Gegenwart von 15,2 .g wasserfreiem Kaliumcarbonat 20 Stunden bei 100 - 110° gerührt. Nach dem Erkalten wird von den ausgeschiedenen Salzen abfiltriert und das Filtrat in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Butanol mit ätherischer Salzsäure behandelt; nach kurzem Erwärmen filtriert man von den ausgeschiedenen Harzen ab und läßt erkalten. Man erhält 10 g 3-£*2-(N' -Phenylpiperazino) -äthy^J-S-methyl-pyrazoldihydrochlorid-hydTat vom F. 174 - 176° Gaus Äthanol).

Beispiel 3

7,2 g 3-(2-Chloräthyl)-5-methyl-pyrazol und 16,2 g N-Phenylpiperazin werden in 75 ml Toluol 12 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird das auskristallisierte N-Phenylpiperazin-Hydrochlorid abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand über das Hydrochlorid gereinigt. Man erhält 9 g 3-£Z-(N'-Phenylpiperazino)-äthylJ-5-iaethyl-pyrazol-dihydrochlorid-hydrat vom F. 174 - 176° (aus Äthanol).

Beispiel 4 .

25,3 g m-Chlorphenyl-bis-(2-chaioräthyl)-amin und 42 g 3-(2-Aminoäthyl 5-methyl-pyrazol (erhalten durch Umsetzung von 3-(2-Chloräthyl)~ 5-methyl-pyrazol mit Phthalimid-Kälium und Hydrolyse) werden in einem Gemisch aus 800 ml Aceton und 800 ml Wasser 24 Stunden gekocht. Anschließend wird das Aceton im Vakuum abgezogen, die wäßrige Mischung mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Rückstand der Benzol-Phase wird mit ätherischer Salzsäure in das S-^-iN'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthyl/^S-methyl-pyrazol-dihydro-Chlorid überführt. F. 238 - 240°.

Beispiel 5

10 g /-2-(5-Methylpyrazolyl-3)-äthyl/-bis-(2-chloräthyl) -amin

• - 16 -

909887/Ί661

- und 10,6 g Anilin werden in einem Gemisch aus 300 al Aceton und 300 ml Wasser 24 Stunden gekocht» Anschließend wird eingeengt, mit . Natronlauge alkalisch_gemacht und mit Benzol extrahiert. Aus des Benzolextrakt erhält nan nach dem Trocknen und Entfernen des Lösung* mittels das '3*₁£2-CN^t--Phenylpiperä2ino^;)-ftthyi7*^s-"eethyl-pyrazöl".;-Dihydrochlorid-Hydrat, F. 174 - 176°;

Beispiel 6

20,9 g 3*(3-Morpholinopropyl)-5-methyl-pyra2ol und 13,7 g »-Chloranilin werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand anschließend unter Abdestillation des entstehenden Wassers 4 Stunden auf 230 - 240° erhitzt. Nach des Erkalten wird mit Natronlauge versetzt und mit Benzol extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 3-/3-(N' -jb-Chlorphenylpiperezino) -propylJ-S-eethylpyrazol; Trihydrochlorid-Hydrat, F. 158 - 160°.

Beispiel 7

2,2 g 3-(2-AnilinoäthyIaffiinomethyl)-pyrazol (erhfitelich durch Umsetzung von i-Bensyl-3-forByl-pyraiol mit N-Phenyläthylenaia&in, Hydrierung der entstandenen Schiffsehen Base an Pletinoxid io Äthanol zu r-Ben2yi-3-C2-finilinoithylaminomethyl)-pyrazol und reduktive Abspaltung der Bensyigrupp« mit Natrium in flüssiges Amnonifik) werden is. SOO ml siedendes Xylol in Gegenwart von 2,1 g Äthylenbromid und 25 g wasserfreiem gepulvertem Natriumcarbonat .10 Stunden gerührt. Nach chromatographischer Aufarbeitung des Reaktionsprodukte* erhält man 3-(N'-Phenyl-piperasino-methyl)-pyrasol. . - -. _:

^ Beispiel 8 ' . ■. , _: .-■;,-■ : ;

t- Eine Lösang von 6 g t-CN'-Phenylpiperazino^-pentandion-CS,^}, er- ^ hfeltes . durch Umsetzung von 1 -Phenyl -piperarin mit i-Chlotpentsit- * dion-(2,4}, in 40 El Äthanol wird isiiter Rühren zu einer Lösuag το» ■«■ 10 g Hydrazinhydret in 60 ml Xthanol getropft. Anschließend erhitzt λ sen «ine Stunde am Rückfluß, dampft dann pin., fügt Nßtronleug· usd Benzol'hinzu,'trennt e-b und erhält nacfe libdeispfen des. Bessols"

^γΙ)^5·^®^γ1-ργτ&Σΰί^ T, 146 - l€7f» *'

F. SSO°; ^ ORiGiNAi '" ^%? " ^G0PY

Beispiel 9

3 g S-ZS^N'-p-Chlorphenvl-piperazino^äthy^-S-methyl-pyrazol werden unter Zusatz von 0,5 g 5 tigern Palladium-Kohle-Iatalysator in 40 al Methanol bei Normaldruck und einer Temperatur von 55 bis zus Stillstand hydriert. Man läßt erkalten, saugt vob Katalysator ab, konzentriert die Lösung und versetzt den Rückstand Bit ätherischer Salzsäure. Nach ^kristallisation aus Äthanol erhält man 2,9 g 3-/2-(N'-Phenyl-piperazino)-äthyjJ-S-methyl-pyrazoldihydrochlorid-hydrat vom F. 174 - 176°.

Beispiel 10

Zu einer feinen Suspension von 7,1 g 1-Benzyl-3-(N'-phenyl-piperazinomethyl)-pyrazol in 65 ml flüssigem Ammoniak gibt man in kleinen Stücken 1 g Natrium. Man fügt 3 g Ammoniumchlorid hinzu und USt den Ammoniak verdunsten. Der Rückstand wird mit etwas Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält 3-(N'-Phenyl-piperazinemethyl)-pyrazol.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

a) 18,8 g 1-Benzyl~3-hydroxvmethyl-pyrazol werden in SO al Chloroform gelöst und portionsweise mit 15 ml Thionylchlorid versetzt. Bas Gemisch wird 10 Minuten gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand wird mit 37 g N-Phenylpiperazin versetzt und 1 Stunde auf 120 - 130° erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch alt wäßrige» Ammoniak verrieben und Bit Benzol extrahiert. Der Extraktionsrückstand wird vom überschüssigen N-Phenylpiperazin befreit. Bio vorbleibend· Base wird über das Hydrochlorid gereinigt. Man erhllt 1 -Benzyl-3-(N'-phenyl-piperazino-iaethyl)-pyrazol..

b> 22 g rohes i-Benzyl-pyrazolyl-3-carbonsäurechlorid werden in 100 ml absolutem Äther unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung vom 16,2 g N-Phenyl-pip©fasisi und 11 g Triäthylamin in 500 ml absolutes Äther getropft, Nach beendeter Reaktion wird Mt Wasser durchgeschüttelt und die organisch® Phase nach Versetzen mit Benzol abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das Säureamid wird getrocknet„ in

■809-8 87/168 1 BADORlGfNAL

200 ml absoiutest Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren und Durch-leitcn von absolutem Stickstoff sir einer Suspension von Sg Lithiuiaalurainiuinhydrid in 250 ml absolut·» Xther getropft. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden gekocht.Nach üblicher Aufarbeitung und chomatographischer Reinigung erhält sen 1-Benzyl-3--(N^f-phenyl~piperazino~methyl)-pyrazol·

Beispiel Ii

Analog Beispiel 8 wird I-Benzyl-S-^-(N'-phenyl-piperazine)« butylJ-S-methyl-pyrazol a JLt Natrium in flüssige» Ammoniak zu 3-££-(N^f-Phenyl-piperazino) '-buty^-S-'methyl-pyrazol gespalten.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

Aus 1t,Sg N-Phenyl"N^l-(3-chlorpropyl)-piperazin und 1,3 g Magnesium wird in 100 ml absolutem Xther die Grignard-Verbindung hergestellt. Hierzu tropft man eine Lösung von 9,3 g 1-Benzyl-3-formyl-5-methyl-pyrazol in 100 ml absdutera Xther. Nach einstündigem Rühren wird durch Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure zersetzt, mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und die ätherische Lösung abgetrennt, getrocknet und eingedaspft. Der rohe Rückstand, bsstehend aus (1-Benzyl-5-methyl-pyrazolyl-3)- ^-CN'-phenyl-piperazinoJ-propylT-carbinol neben wenig 1 - (1 -Besizyl-S-methyl-pyrazolyl-S) -4- (N »-phenyl -piperazine) -buten wird in Äthanol in Gegenwart von 5 I Palladium-Kohle unter Normaldruck hydriert. Man arbeitet wie Üblich auf und erhält 1-Benzyl-S- β■-(N'-phenyl-piperazino)-butylJ-5-methyI-pyrazol.

- 1t»-

BAD..ORIGINAL

909887/166]

io

Beispiel 12 ,

7,2 g 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure-N'--(o-chlorphenyl)-piperazid werden in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 4,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird 20 Stunden gekocht, Nach Zugabe von 70 ml Aethylacetat, 4,5 ml Wasser, 45 ml 15 % Natronlauge und nochmals 13,5 ml Wasser wird der anorganische Niederschlag abgesaugt und mit Aether gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, wobei 6,5 g öliges 3-(N'-o-Chlorphenylpiperazino-methyl)-5-methyl-pyrazol erhalten werden. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 225-227°.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

4,2 g S-Methylpyrazol-S-carbonsäure—anhydrid (hergestellt aus 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure durch Behandeln mit Thionylchlorid) und 8 g N-(o-Chlorphenyl)-piperazin werden 1 Stunde auf 90 bis 100° erhitzt. Die Schmelze erstarrt während des Erhitzens. Anschließend wird mit Methanol versetzt, aufgekocht, nach dem Erkalten abgesaugt und mit kaltem Aethanol nachgewaschen. Man erhält 7,2 g 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure-Nj-(o~chlorphenyl)-piperazid vom F. 194 - 197°.

Analog werden erhalten: '

aus 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure-N^l-(m-chlorphenyl)-piperazid (F. 145 - 147°): . .

< 3-(N^l-m-;Chlorphenyl-_rpiperazino-methyl)-5-methylpyrazol, Trihydrochloridäthanolsolvat, F. 190 - 194° (Zersetzung);

* ι

aus S-Methylpyrazol-S-carbonsäure-N¹-(p-chlorphenyl)-piperazid (F. 152 - 154°):

3-(N^l-p-Chlorphenyl-piperazino-methyl)-5-raethylpyrazol, F. 138 - 140°; Dihydrochlorid, F. 193 -.195°;

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: V

aus 5-MQthylpyrazol-3-carbonsäure-N^l-(p-tolyl)-piperazid (F. 175 - 176°);

.S-CN'-p-Tolyl-piperazino-raethyD-S-niethylpyrazol, F» 140 - 142°; Tribydrochlorid, F. 195 - 197°;

aus S-Methylpyrazol-S-carbonsäure-ir¹-(p-methoxyphenyl)-piperazid:

S-CN'-Cp^MethoxyphenyD-piperazino-'.methyiy-S-methylpyrazol, F. 156-157°; Trihydrochlorid,.F. 218 - 219°;

aus S-Methylpyrazol-S-cartJonsäure-N'-Cin-trifluorinethylphenyl)-piperazid (F. 198 - 200°):

3-(N^f-(mr-Trifluormethylphenyl)-piperazino-methyl)-5-raethyl-pyra-. - izöl, Trihydrochlorid-hydrat,F. 159- 162°;

aus S-Methylpyrazol-S-carbonsäure-N'-im-tolylJ-piperazid (F. 130 132°):

3-(N^l-(ia-Tolyl)-piperazino-methyl)-5-raethylpyrazol, Dihydrochloride F. 214 - 217°.

90 9887/1S81

Claims (9)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 3-(PIperazino8lkyl)-pyrazolen der Formel I

worin R H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Ar gegebenenfalls ein- oder sehr fach durch Alkyl und/oder Alkoxy mit jeweils 1 - * C-Atoran, Tri· fluorine thy 1 und/oder Halogen substituiertes Phenyl und 1 bis 4

²ⁿ

bedeuten,

sowie ihrer Säv.readditionssaize und quartären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet,

daß man eine Verbindung der Formel II

^Cn^HZn'^X

II

worin X eine gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe

bedeutet,

mit einer Verbindung der Formel III

HNN-Ar N /

III

oder daß nan eine Verbindung der Formel IV

H- IV

Heue Unterlaaen i/m. 711 a»*2 w. ι s* a

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BAD ORIGINAL

. 20 ~

^v" -■" — ■■■-# ■ ' ■'■■" ■

rait eiaer Verbindung der "formel V -

X-CH^-GH? worin die beiden Gruppen X auch

Tl-Ar zusammen ©in Sauerstoff»tea bedeuten

X V

oder daß mau eine Verbindung der Formel VI ;

öi CHJC worin die beiden Gruppen:"-X auch ^{2 2}^

~ -H xusanunen ein Säuer stoff atom bedeuten ²ⁿ ^

VI mit eiüerr Verbindung der "Formel."VII

H,N-Ar

oder daß man eine Verbindung der Formel VIII __„-^-\^H2n'SHCH₂CH₂NHAr

li ■ ί* "

H VIII

mit oiner Vexbindsing der Formel IX

I₂CH₂-X

IX

oder daß mau eine Verbindung der Formel X

C_nH_2a-H Si-Ar

mit Hydrazin u«setit, ' ^ BAD ORIGiNAL

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11

oder daß nan eine Verbindung der Formal I, die zusätzlich ein· oder mehrere durch Wasserstoff ersetzbare Gruppen und/oder C-OMehrfachbindungen enthält, mit reduzierenden Mitteln behandelt

und daß man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit Säure bzw. mit einem Alkylierungsmittel in «in physiologisch verträgliches Säureadditionssalζ bzw. quartlres Ammoniumsais umwandelt oder daß man eine Base der Forael I aus ' ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.

2. Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze.

3. Verbindungen der Formeln XII bis XV sowie deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze.

4. Folgende Pyrazole: 3-(N*-Phenyl-piperazino-methyl)-3-£2-(N·-Phenyl-piperäzino-äthylXT-3-£3-(N^f-Phenyl-piperazino-propyll7-3-£i-(N^l-Phenyl-piperazino-butyl)7··

5. Folgende S-Methyl-pyrazole:

3-(N¹-Phenyl-piperazino-methyl)-3-(N^|-o-Chlorphenyl-piperazino-methyl)-3-(N*-«-Chlorphenyl-pipere*ino-m6thyl)-3-(N ■· -p-Chl orphen/1-piperazino-me thyl) -ä-/3 - (N · -Phenyl-p ipe raz ino) -a thy lj-

3-/3-(N · -e-Tolyl-piperazino) -äthyl?- 3-/3-(N¹-p-Tolyl-piperazine)-Ithyl7- 3-/Γ2-(N*-o-tert.-Butylphenyl-piperazino)-athyl7- 3-/5-(N•-■-tert.-Butylphenyl-piperazino)-Ithytf- 3- ß- (N · -p*- tert. -Butylphenyl-piperazino) -Ithyl7- 3-ß-(N*-o-fethoxyphenyl-piperazino)-äthyl7-3-/J- (N ■· -B-Ne thoxyphenyl-piperaz ino) -I thylj-

I-(N *-p-Methoxyphenyl-piperazino)-äthy^7- ,

- 22 -

909887/1661 bad original

- ve -

3-#-(N'-o-TrifIuonaethylphenyl-piperazioo)-äthyi7-3-/7- (N* ^m-TrIf luoreethyiphenyi *pipera*inQ) rMtkfl&r .■■'■'■-3-£2~ (N *-p -irifluornet&yl^enyl-pipe^^^ 3-£2-(N^f-o-Fluorph«nyl-pipcrasino)-Ithyl7-

3-£2-jCN · -p-Fluorphenyl-pipdr·! tßöJH 3·£Ϊ-(Ν'-o-Chlorphenyl-pip^raxino)-

3-/1-(N'-P-3^-(N^t-o-Broaph«ayl-pip0ruiiio)-ithyl7'^>'

3-/3-(N^-p-Broephenyl-piperidino)«!thyl7~ 3-^- (N' -o-Jodphenyl-pipermzi«0) -Ithy^- 3-/l-(N'*«-Jo<iph»nyl-pipoirarino)-lihyl7-

-/^-(H'-Phenyl-pip«rTa«ino>-pTOpyt7-

3-^-(N•-f'keayl-piperazino)- 3r£l-(N'-o-Ghlojcphei^X»piperatino)**btit]r47-3-^i- (N · -m-ChlorphniyT-pipvTasiBo) -butyi/- .-3-^-<N* -p-Chlorphenyl -piperaiiaoj-butjrlj'-

6. Folgende 5-Athyl-pyr«joiu: ^ ν " 3-(N¹-Phtnyipipertilnp--*öthy>)-

3-(N^t-B-Calorpheayl-piperiizXno-aethyl)- Chlorphenyl-piperaiino-eetbyl)- ^ -Phenyl-piperäzino)-Äthyi7-

^p-Chlerpheayl-pipeiwiliwlfitayjZ- -p-Chlofphtnyl-piperazino)-Ithyl7-

-Phenyl*piptxazino)-propyj7" 3-/J-(N^l-o-Chlorphenyl-piperazino)-propyl7-

yppjf 3-/y-(N^f-Phenyl-pip«raiino)-buty^- ^ Γ

3-/J-(N^l~o-Chlprphenyl-pip*rasino)-butyi7- ·

3-/J-(N* -e-ChloTptonyl-piperazino)-butytf- bad ORIGINAL

3-^-(N^l-p-Chlorphenyl-piperasino)-buty^7-.

303887/1661 -M^

7. Die Säureadditions- und quartären Asmaniaasalze der in Anspruch 4 bis 6 genannten Verbindungen.

8) Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

9) Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 2 bis 100 ng einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.

BAD ORIGINAL

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