DE1620016B2

DE1620016B2 - 3-(Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1620016B2
Application number: DE1620016A
Authority: DE
Inventors: Volker Dr. Koppe; Helmut Dr. Mueller- Calgan; Karl Dr. Schulte; Siegmund Dr. Sommer
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1966-07-02
Filing date: 1966-07-02
Publication date: 1979-01-04
Also published as: DE1620016C3; YU32679B; YU32681B; SE345456B; YU261772A; GB1124710A; NL6709008A; YU261972A; BE700732A; ES342556A1; MY7200042A; IL28144A; US3491097A; CY622A; FR6682M; NL154739B; DK117635B; DE1620016A1; CH485751A

Description

CLJ ν /1ΓΙ2,, Λ

(II)

worin X eine gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

HN

N—Ar

(III)

oder daß man ein Aminder allgemeinen Formel IV C_nH_2n NH₂

(IV)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V ein Sauerstoffatom bedeuten können, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

C_nH₂₁-N

CH₂CH₂X'

(VI)

mit einem Amin der allgemeinen Formel VII
H₂N-Ar (VII)

oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

C_nH_2n-NHCH₂CH₂NHAr

(VIII)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX X-CH₂CH₂-X (IX)

oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X

RCOCH₇COC_nH₂

-N

N—Ar (X)

mit Hydrazin umsetzt, wobei die Bedeutungen für R, Ar und η dieselben wie in Anspruch 1 sind, oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, die anstelle der —C_nH_2n—N-Gruppe eine entsprechende Säureamidgruppe enthält oder die in der !-Stellung des Pyrazolringes eine durch Reduktion entfernbare Schutzgruppe besitzt, mit Wasserstoff abgebenden Mitteln behandelt, und daß man gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren überführt.

5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und übliche Träger- und Hilfsstoffe.

Es wurde gefunden, daß 3-(Piperazinoalkyl)-pyrazole der allgemeinen Formel I

X'—CH₂-CH₂

N—Ar

(V)

X'—CH₂-CH₂

C_nH_2n-N N—Ar

worin

worin X' die vorhin für X angegebene Bedeutung

besitzt oder die beiden Reste X' auch zusammen R H oder die Methylgruppe

Ar einen gegebenenfalls einfach durch Methyl, Trifluormethyl oder Halogen substituierten Phenylrest und
/i 2 bis 4

bedeuten, sowie ihre Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren wertvolle pharmakologische Eigeschaften besitzen. Bei guter Verträglichkeit zeigen die Substanzen bemerkenswerte zentraldepressive Wirkungen. Zum Beispiel treten narkoseverlängernde, to narkosepotenzierende, tranquillierende und/oder neuroleptische Wirkungen auf. Außerdem wurden bei einzelnen Verbindungen auch blutdrucksenkende, Noradrenalin- bzw. Adrenalin-pötenzierendc oder stimulierende, z. B. thymoanaleptische und Tetrabenazin- r> antagonistische Eigenschaften beobachtet.

Als besonders wirksam hat sich das 5-Methyl-3 - [2-(N' - m -chlorphenyl - piperazino)-äthyl] - pyrazol erwiesen.

Die neuen Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind 3-(Piperazinoalkyl)-pyrazole der allgeminen Formel 1, ihre Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

Verbindung der	—r N S. /	allgemeinen	Formel Vl
	\ / N H		CH₂CH₂X' /
J	C_nH₂,-r/	/ \ CH₂CH₂X'
/ R

(Vl)

mit einem Amin der allgemeinen Formel VII

H₂N-Ar (VlI)

oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

CH₂₁₁-NHCH₂CH₂NHAr

C₁₁Hi₁₁

(H) (VIII)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
X-CH₂CH₂-X (IX)

oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X

r> RC()CH₂COC„H₂„ — N N—Ar

worin X eine gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte OH-Gruppc bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

HN N-Ar

(IH)

oder daß man ein Amin der allgemeinen Formel IV

.C₁₁H₂₁, NH₂

(IV)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

X OH₂ OH₂

N—Ar (V)

/
X'—CH₂-CH₂

worin X' die vorhin Tür X angegebenen Bedeutungen besitzt oder die beiden Reste X auch zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten können, oder daß man eine ₄₍₎ mit Hydrazin umsetzt,

oder daß man eine sonst der Formel 1 entsprechende Verbindung, die an Stelle der C_nH_2n—N-Gruppe eine entsprechende Säureamidgruppe enthält oder die in der 1-Stellung des Pyrazolrings eine durch Reduktion

4--, entfernbare Schutzgruppe besitzt, mit Wasserstoff abgebenden Mitteln behandelt

und daß man gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren überführt.

so In den Formeln II bis X haben R, Ar, η und X die angegebene Bedeutung.

Der Rest Ar bedeutet Phenyl, ο-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Trifluormethyl phenyl, ο-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl.

Die Gruppe —C_nH_2n— bedeutet vorzugsweise

—(CH₂),, — wie
-CH₂CH₂-,
-CH₂CH₂CH₂- oder

_b5 Ferner kann sie bedeuten:

-CH(CH₃)-,

-CH(CH₃)CH₂-,

-CH₂CH(CH₃)-,

-CH(C₂H₅)-

-CH(CH₃)CH₂CH,-

-CH₂CH(CH₃)CH,-

-CH₂CH₂CH(CH,)-

-CH(C₂H₅)CH₂-,

-CH₂CH(C₂H₅)-

-CH(Ii-C₃H₇)- oder

—CH(iso-C.,H₇)—.

Bei der Definition von X sind unter reaktionsfähig veresterten OH-Gruppen solche zu verstehen, die bei der Umsetzung mit einem Amin durch eine Aminogruppe ersetzt werden können, vorzugsweise die folgenden: Acyloxy wie Acetoxy, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy; ferner insbesondere auch Cl, Br oder J. Es ist auch möglich, unter reduzierenden Bedingungen mit Ausgangsverbindungen zu arbeiten, die den Formeln II, V, Vl oder IX entsprechen, die jedoch anstelle einer oder zweier CH₂X-Restc Aldehyd-, Ester- oder sonstige Gruppen höherer Oxydationsstufen enthalten, die unter den Reaktionsbedingungen zu CH₂OH-Gruppen reduziert werden.

Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Umsetzung von 3-(HalogenalkyI)-pyrazolen oder deren Analogen der Formel Il mit 1-substituierten Piperazine!! der Formel III erhältlich.

Als Ausgangsverbindimgen der Formel II kommen vor allem folgende Pyrazole in Frage:

3-(l-Chloräthyl)-,

3-0 -Bromäthyl)-,

3-(l-Jod-äthyl)-, jo

3-(l-Hydroxyäthyl)-,

3-(2-Chloräthyl)-,

3-(2-Bromäthyl)-,

3-(2-Jodäthyl)-,

3-(2-HydroxyäthyI)-, 3-(3-Chlorpropyl)-,

3-(3-Brompropyl)-,

3-(3-Jodpropyl)-,

3-(3-Hydroxypropyl)-,

3-(4-Chlorbutyl)-, 3-(4-Brombutyl)-,

3-(4-.lodbutyl)-,
3-(4-Hydroxybutyl)-,

ferner die 5-Methylderivatc der genannten Verbindungen sowie die Ester, insbesondere die Methan- und p-Toluolsulfonate, der angerührten Hydroxyverbindungen.

Als Verbindungen der Formel III sind folgende Piperazine bevorzugt:

N-Phenyl-, N-o-Tolyl-,

N-m-Tolyl-, N-p-Tolyl-,

N-o-Trifluormcthylphenyl-,

N-m-Trifluormethylphenyl-,

N-p-Trifluormethylphenyl-,

N-o-Fluorphenyl-,

N-m-Fluorphenyl-,

N-p-Fluorphenyl-,

N-o-Chlorphenyl-,

N-m-Chlorphenyl-,

N-p-Chlorphenyl-,

N-o-Bromphenyl-,

N-m-Bromphenyl-,

N-p-Bromphenyl-,

N-o-Jodphenyl-,

N-m-Jodphenyl- und

N-p-Jodphenyl-pipcrazin.

Die Verbindungen der Formeln II und III sind entweder bekannt oder sie können leicht analog bekannten Verbindungen hergestellt werden. 2-Hydroxy-4-pyrone können mit Hydrazin zu Pyrazol-3-essigsäure-hydraziden umgesetzt werden, aus denen durch Alkoholyse die entsprechenden Ester und durch deren Reduktion 3-(2-Hydroxyäthyl)-pyrazolc erhältlich sind. 3-(3-Hydroxypropyl)- bzw. 3-(4-Hydroxybutyl)-pyrazole sind zugänglich durch Kondensation von Carbonylverbindungen R—CO—CH₃ mit y-Butyrolacton bzw. Λ-Valerolacton zu 2-Hydroxy-2-acyImelhyltetrahydrofuranen bzw. -pyranen und nachfolgende Reaktion mit Hydrazin:

I
RCOCH₃+ O=C-O- (CH₂J_n

I -¹

NaNH₂ RCOCH₂-C(OH)-O—(CH₂)„

[RCOCH₂CO(CH₂)„OH]

N₂H

12Π4 II (X = OH; η = 3 oder 4)

Die entsprechenden Halogenverbindungen (II, X-Cl, Br oder J) werden aus den Alkoholen mit z. B. Thionylchlorid, Brom- oder Jodwasserstoffsäure erhalten, die entsprechenden Acylate und Sulfonsäureester durch übliche Veresterung, z. B; mit Säureanhydriden oder -halogeniden wie Acetanhydrid, Methan- oder p-ToluoIsulfonylchlorid. Die Piperazine III sind durch Umsetzung von Aminen der Formel VII mit Diäthanolamin, Morpholin oder Bis-(2-chloräthyl)-amin oder auch aus Piperazin und Halogeniden, vorzugsweise Bromiden, der Formel ArX erhältlich.

Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind (vgl. zum Beispiel Houben — Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XI/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1957, vor allem Seiten 24—78 und 205—224). Man arbeitet ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen der Komponenten miteinander, gegebenenfalls im geschlossenen Rohr oder im Autoklav, oder auch in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Xylol, Ketonen wie Aceton oder Butanon, Alkoholen wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser. Günstig ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Hydroxids, Carbonäts, Bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der

bo Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Natriums, Kaliums oder Calciums, einer organischen Base wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses des Piperazinderivates der Formel III. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 2(M)", gewöhnlich bei KK)- 130" C. Arbeitet man ohne Lösungsmittel bei etwa 120"C,

so ist die Umsetzung etwa innerhalb ¹J₂ —2 Stunden beendet. Bei Verwendung von Lösungsmitteln ist mitunter ein 12- bis 24stündiges Erhitzen notwendig, um gute Ausbeuten zu erzielen.

In einer Variante der vorstehenden Methode kann man einen Aldehyd der Formel Xl

„-i H2 „-2 CHO

(XI)

mit Piperazinen der Formel III unter den Bedingungen einer katalytischen Hydrierung umsetzen. Die Reaktionsbedingungen entsprechen den Gepflogenheiten bei reduktiven Alkylierungen (vgl. Organic Reactions, Volume IV, John Wiley & Sons, Inc., New York [ 1948], Seite 174—255). Die Aldehyde XI sind durch Oxydation der entsprechenden primären Alkohole der Formel II (X=OH) zugänglich.

Die Verbindungen der Formel I sind ferner erhältlich durch Umsetzung eines 3-(AminoaIkyl)-pyrazoIs der Formel IV mit einer Sticksoff-Lost-Verbindung der Formel V.

Die 3-(Aminoalkyl)-pyrazole sind aus den obigen 3-(Halogenalkyl)-pyrazolen der Formel II durch Umsetzung mit Ammoniak oder Phthalimid-Kalium zugänglich; vornehmlich können die folgenden verwendet werden: 3-(2-Aminoäthyl)-pyrazol, 3-(3-Aminopropyl)-pyrazol, 3-(4-Aminobutyl)-pyrazol sowie die 5-Methyl-derivate dieser Verbindungen.

Als Ausgangsverbindungen der Formel V seien vor allem genannt: N,N-Bis-(2-chloräthyl)-anilin, N,N-Bis-(2-bromäthyl)-anilin und N-Phenyl-morpholin sowie deren im aromatischen Kern analog zu den oben genannten Piperazinen der Formel III substituierte Derivate.

Umgekehrt kann man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I auch Stickstoff-Lost-Verbindungen der Formel VI (hergestellt etwa durch Umsetzung der 3-(Halogenalkyl)-pyrazole der Formel II (X = Cl, Br, J) mit Diäthanolamin oder der Amine IV mit Äthylenchlorhydrin oder mit Äthylenoxid und nachfolgende Umwandlung der Hydroxygruppen in Halogenatome, beispielsweise mit Thionylchlorid) mit Aminen der Formel VII unter ähnlichen Bedingungen zur Umsetzung bringen. Als Verbindungen der Formel VI kommen z. B. in Frage:

3 - [2 - (Bis - (2 - chloräthyl) - amino) - äthyl] - pyrazol, 3-[3-(Bis-2-chloräthyl)-amino)-propyl]-pyrazol und 3-[4-(Bis-(2-chloräthyl)-amino)-butyl]-pyrazoI sowie deren 5-Methylderivate, die entsprechenden Bis-(2-bromäthyl)-verbindungen und 3-(Morpholinalkyl)-pyrazole (leicht erhältlich aus den 3-(Halogenalkyl)-pyrazolen und Morpholin), als Verbindungen der Formel VII Anilin und dessen im aromatischen Kern durch Methyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jöd substituierte Derivate.

Ferner können die Verbindungen der Formel I erhalten werden, indem man mit Hilfe der Bischoffschen Piperazin-Synthese (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Band 22, Seite 1778 [1889]; Band 23, Seite 1977 [1890]; Band 25, Seite 2942 [1892]) am N'-Atom substituierte 3-(2-Aminoäthylaminoalkyl)-pyrazole der Formel VIII mit Äthylendihalogeniden der Formel IX, vorzugsweise Äthylenchlorid oder Äthylenbromid oder analogen Verbindungen, mit Vorteil in Gegenwart säurebindender Agentien umsetzt. Die Verbindungen VIII sind erhält-Hch, indem man einen Aldehyd der Formel Xl mit einem substituierten Äthylendiaminderivat der Formel

Ar-NHCH₂CH₂NH₂

zur Schiffschen Base umsetzt und diese katalytisch hydriert. Als Verbindungen der Formel VIII seien beispielsweise genannt: 3-[2-(2-AniIinoäthylamino)-äthyl]-pyrazol, 3-[3-(2-Anilinoäthylamino)-propyl]-pyrazol, 3-[4-(2-Anilinoäthylamino)-butyl]-pyrazol und deren im aromatischen Kern wie oben substituierte Derivate, sowie die 5-Methyl-Abkömmlinge dieser Verbindungen.

Die Umsetzungen der Verbindungen IV mit V bzw. VI mit VII bzw. VIII mit IX erfolgen in der Regel unter den oben beschiebenen Bedingungen für die Umsetzung der Verbindungen II mit III (vgl. Hou ben — We yl, Lc; Collection of Czechoslovak Communications, Band 7, Seite 93 [1935]; Journal of the Chemical Societa, 1949, Seite 2824—2834). Bei der Bischoffschen Synthese wendet man im allgemeinen etwas kräftigere Bedingungen an; zum Beispiel erhitzt man, gegebenenfalls in Gegenwart eines höhersiedenden inerten Lösungsmittels und einer starken Base wie Natriumhydroxid oder -carbonat, unter Rühren 6—8 Stunden auf Temperaturen zwisehen 120 und 160⁰C.

Geht man von einem N-substituierten Morpholin aus, so ist es vorteilhaft, dessen Hydrochlorid zusammen mit dem des 3-(Aminoalkyl)-pyrazols unter Abdestillieren des bei der Reaktion gebildeten Wassers einige Zeit auf 230—240⁰C zu erhitzen.

Es ist ferner möglich, eine 1,3-Dicarbonylverbindung der FormelX mit Hydrazin umzusetzen. Das Verfahren wird nach den bekannten Methoden zur Bildung von Pyrazolen aus /V-Carbonyl-Verbindungen und Hydrazinen (vgl. zum Beispiel R. C. El der field, Heterocyclic Compounds, Volume 5, John Wiley & Sons, Inc., 1957, Seite 48—55) durchgeführt. In der Regel stellt man das Hydrazin in situ her, indem man eine wäßrige oder alkoholische Lösung seines Sulfats oder Hydrochloride mit äquivalenten Mengen Natronlauge oder Kalilauge versetzt. Zu dieser Lösung tropft man die Verbindung X, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gelöst und/ oder unter Kühlung, und bringt die Reaktion durch Stehenlassen, Rühren und/oder Erwärmen zum Abschluß. Die Umsetzung findet in der Regel bei Temperaturen zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittls statt und ist nach einigen Minuten bis 10 Stunden beendet.

Die Ausgangsverbindungen der Formel X können z. B. durch Umsetzung von endständig halogenierten 1,3-Dicarbonylverbindungen mit Arylpiperazinen der Formel III erhalten werden. Als Ausgangsverbindungen der Formel X kommen vor allem in Frage: l-(N'-Phenylpiperazino)-hexandion-(3,5), -heptandion-(3,5), -octandion-(3,5), -nonandion-(3,5), -heptandion-(4,6), -octandion-(4,6), -octandion-(5,7) und deren im aromatischen Kern wie oben substituierte Derivate.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I zu erhalten, indem man von einem Vorprodukt mit dem gleichen Grundgerüst ausgeht, das aber an Stelle der——C_nH_2n-N-Gruppe eine entsprechende Säure-

809 581/10

amidgruppe enthält oder das in der 1-Stellung des Pyrazolrings eine durch Reduktion entfern bare Schutzgruppe besitzt und dieses mit Wasserstoff abgebenden Mitteln behandelt.

So ist es z. B. möglich, l-Benzyl-3-formylpyrazole mit Malonsäure in Pyridin/Piperidin zu Pyrazolyl-(3)-acrylsäuren umzusetzen, die gegebenenfalls zu /?-(Pyrazolyl-3)-propionsäuren hydriert werden können; die Säurechloride dieser Säuren können mit 1-substituierten Piperazine^ der Formel III in die entsprechenden Säureamide übergeführt und diese (nach Abspaltung der Benzylgruppe, siehe unten) beispielsweise mit LiAlH₄ in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden, wobei im Falle des Acrylsäurederivates eine zusätzliche katalytische Hydrierung erfolgen muß.

Bei der Herstellung von Substanzen der Formel I verwendet man manchmal mit Vorteil Zwischenprodukte, die in der !-Stellung des Pyrazolringes durch Reduktion entfernbare Schutzgruppen besitzen (vgl. oben). Ferner erhält man z. B. durch Umsetzung von 1 -Benzyl-3-(3-aminopropyl)-pyrazol mit N,N-Bis-(2-chloräthyl)-aniIin das I-Benzyl-3-[3-(N'-phenylpiperazino)-propyl]-pyräzol, das mit katalytisch erregtem Wasserstoff das 3-[3-(N'-PhenyI-piperazino)-propyl]-pyrazol liefert. Eine Abspaltung der Benzylgruppe kann auch erfolgen, indem man die Benzylverbindung in flüssigem Ammoniak löst oder suspendiert und Natrium in geringem Überschuß hinzufügt.

Für katalytische Hydrierungen und/oder Hydrogenolysen sind als Katalysatoren beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet sowie auch Kupfer-Chrom-Oxid. Die Edelmetallkatalysatoren können auf Trägern, beispielsweise Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren, beispielsweise Platinoxid öder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drücken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen —80 und +150⁰C; zweckmäßig wird die Umsetzung in Gegenwärt eines Lösungsmittels wie Wasser, Methanol, Äthanol, Isopropanol, tertButanol, Äthylacetat, Dioxan, Essigsäure oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Zur Hydrierung können die freien Basen oder die entsprechenden Salze, beispielsweise die Hydrochloride, eingesetzt werden. Die Bedingungen der Hydrierung müssen so gewählt werden, daß die übrigen im Molekül vorhandenen reduzierbaren Gruppen bzw. Systeme, beispielsweise der Pyrazolring, sowie vorhandene aromatische oder heterocyclische Ringe nicht ebenfalls angegriffen werden. Bei der Hydrogenolyse von Benzylgrüppen arbeitet man daher vorzugsweise bei Normaldrück derart, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht;

Reduktionen mit chemischen Mitteln wie den oben erwähnten erfolgen nach den üblichen bekannten und in der Literatur beschriebenen Methoden.

So kann man mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther, Tetrahydrofuran oder Di-n-butyläther, vorzugsweise in der Siedehitze^ arbeiten. Dabei ist es manchmal von Vorteil, schwer lösliche Ausgangsstoffe nach der Söxhlet-Methode kontinuierlich mit dem siedenden Lösungsmittel zu extrahieren. Grundsätzlich kann man nach den in Organic Reactions, Band 6 (New York, John Wiley & Sons, 1951), Seite 469—509, beschriebenen Methoden arbeiten.

Die nach einer der vorstehenden Methoden erhaltenen Produkte der Formel I werden in üblicher Weise, z. B. durch Extraktion, aus den Reaktionsgemischen isoliert und durch Destillation oder Kristallisation der Basen oder ihrer Salze, vornehmlich der Hydrochloride, gereinigt. Auch chromatographische Methoden sind zur Isolierung und Reinigung anwendbar.

Die Verbindungen der Formel I können mit einer Säure in üblicher Weise in die zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure,Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicyisäure, Phenylspropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, //-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, verwendet werden.

Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandeln mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat erhalten werden.

Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen folgender Formeln hergestellt werden:

CH₂J_n-N N-Ar

(CH₂J_n-N N—Ar

(XIII)

-N N-Ar¹

(XIV)

worin Ar¹ Phenyl, ο-, ni- oder p-Chlorphenyl bedeutet; sowie die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln XII bis XIV.

it

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenteräle oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drukkes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 2 bis 100 mg pro Dosierungseinheit appliziert.

Beispiel 1

7,2 g 3-(2-Chloräthyl)-5-methyl-pyrazol und 19,6 g N-(m-Chlorphenyl)-piperazin werden gemischt und 2 Stunden auf 120—130⁰C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit kaltem wäßrigem Ammoniak verrieben und mit Benzol extrahiert. Der Extraktionsrückstand wird durch Destillation vom überschüssigen N-(m-Chlorphenyl)-piperazin befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel filtriert (Elutionsmittel zu Aceton zu Benzol zu Chloroform zu Methanol 4:4:2:1) und die so erhaltene rohe Base in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 8 g 3-[2-(N'-m-Chlorphenylpiperazino)-äthyl] - 5 - methyl - pyrazol -dihydrochlorid vom F. 238—240° (aus Äthanol). Das Trisulfat schmilzt bei 198—200°. Freie Base, F. 106°.

Analog sind erhältlich:

3-[2-(N'-Phenylpiperazino)-äthyl]-5-methylpyrazol, Dihydrochlorid-Hydrät, F. 174—176°; 3-[2-(N'-o-Chlorphenylpiperazino)-äthyl]-5-methyl-pyrazol, Dihydrochlorid, F. 216—218°; 3-[2-(N'-p-Chlorphenylpiperazino)-äthyl]-5-methyl-pyrazol, Trihydrochlorid, R 218—220°; 3-[2-(N'-m-Trifluormethylphenyl-piperazino)-äthyl]-5-methyl-pyrazol, Trihydrochlorid,
F. 231—233°;

3-[2-(N'-m-Tolyl-piperazino)-äthyl]-5-methylpyrazol, Trihydrochlorid-Dihydrat, F. 234—236°; Freie Base, F. 99—100°.
3-[2-(N'-p-Tolyl-piperazino)-äthyl]-5-rriethylpyrazol, Trihydrochlorid-Dihydrat, F. 226—228°;

aus 3-(3-Chlorpropyl)-5-methyl-pyrazol:

3-[3-(N'-m-Chlorphenyl-piperaziho)-propyl]-5-methyl-pyrazöl, Trihydroehlorid-Hydrat,
F. 158—160°;

3-[3-(N'-o-Chlorphenyl-piperazino)-propyl]-5-methyl-pyrazol, Dihydrochlorid-Hydrat,
F. 152—154°;

aus 3-(4-Chlorbutyl)-5-methyl-pyrazol:

3-[4-(N'-Phenyl-piperazino)-butyl]-5-methylpyrazol, F. 80—82°, Trihydrochlorid,
F. 240—242°;
3-[4-(N'-o-Chlorphenyl-piperazino)-butyl]-

5-methyI-pyrazol, Trihydrochlorid, F. 182—184°; 3-[4-(N'-p-Tolyl-piperazino)-butyl]-5-methyl-

pyrazol, F. 95—97°;

3-[4-(N'-m-Chlorphenyl-piperazino)-butyl]-5-methyl-pyrazol, Trihydrochlorid, F. 185-187°; 3-[4-(N'-o-Tolyl-piperazino)-butyl]-5-methyI-

pyrazol, Trihydrochlorid, F. 208—210°;

3-[4-(N'-m-Trifluormethyl-phenyl-piperazino)-

butyl]-5-methyl-pyrazol, Trihydrochlorid,
ίο F. 175—177°.

Beispiel 2

14,4 g 3-(2-Chloräthyl)-5-methyl-pyrazol und 16,2 g N-Phenylpiperazin werden in 200 ml Butanol in Gegenwart von 15,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 20 Stunden bei 100—110° gerührt. Nach dem Erkälten wird von den ausgeschiedenen Salzen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Butanöl mit ätherischer Salzsäure behandelt; nach kurzem Erwärmen filtriert man von den ausgeschiedenen Harzen ab und läßt erkalten. Man erhält 10 g 3-[2-(N'-Phenylpiperazino)-äthyl]-5-methyl-pyrazol-dihydrochlorid-hydrat vom F. 174— 176° (aus Äthanol).

Beispiel 3

7,2 g 3-(2-Chloräthyi)-5-methyl-pyrazol und 16,2 g N-Phenylpiperazin werden in 75 ml Toluol 12 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird das auskristallisierte N-Phenylpiperazih-Hydrochlorid abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand über das Hydrochlorid gereinigt. Man erhält 9 g 3-[2-(N'-Phenylpiperazino) - äthyl] - 5 - methyl - pyrazol - dihydrochloridhydrat vom F. 174—176" (aus Äthanol).

Beispiel 4

25,3 g m-Chlorphenyl-bis-(2-chloräthyl)-amin und 42 g 3-(2-Aminoäthyl)-5-methyl-pyrazoI (erhalten durch Umsetzung von 3-(2-Chloräthyl)-5-methyl-pyrazol mit Phthalimid-Kalium und Hydrolyse) werden in einem Gemisch aus 800 ml Aceton und 800 ml Wasser 24 Stunden gekocht. Anschließend wird das Aceton im Vakuum abgezogen, die wäßrige Mischung mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Rückstand der Benzol-Phase wird mit ätherischer Salzsäure in das 3-[2-(N'-m-Chlorphenylpiperazino)-äthyl]-5-methyl - pyrazol - dihydroehiorid übergeführt, F. 238—240°.

Beispiels

10 g [XS-Methylpyrazolyl^-äthylj-bis-ß-chloräthyl)-amin und 10,6 g Anilin werden in einem Gemisch aus 300 ml Aceton und 300 ml Wasser 24 Stunden gekocht. Anschließend wird eingeengt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Aus dem Benzolexträkt erhält man nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels das 3-[2-(N'- Phenyl - piperazino)- äthyl] - 5 - methyl - pyrazol; Dihydrochlorid-Hydrat, F. 174—176°.

Beispiel 6

20,9 g 3-(3-Morpholinopropyl)-5-methyl-pyräzol und 13,7 g m-Chloränilin werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand anschließend unter Abdestillation des entstehenden Wassers "4 Stunden auf 230—240° erhitzt. Nach dem Erkalte!] wird mit Natronlauge versetzt und mit

Benzol extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 3-[3-(N'-m-Chlorphenylpiperazino) - propyl] - 5 - methyl - pyrazol; Trihydrochlorid-Hydrat, F. 158—160'.

Beis pi el 7

2,2 g 3-[2-(2-m-Chloranilinoäthylamino)-äthyl]-5-methyl-pyrazol (erhältlich durch Umsetzung von 1 -Benzyl-S-methylpyrazolyW-acetaldehyd mit N-m-Chlorphenyläthylendiamin, Hydrierung der entstandenen Schiffschen Base an Platinoxid in Äthanol zu I - Benzy l-3-[2 - (2 - m - chloranilinoäthylamino)- äthyl]-5-methyl-pyrazol und reduktive Abspaltung der Benzylgruppe mit Natrium in flüssigem Ammoniak) werden in 500 ml siedendem Xylol in Gegenwart von 2,1 g Äthylenbromid und 25 g wasserfreiem gepulvertem Natriumcarbonat 10 Stunden gerührt. Nach chromatographischer Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erhält man 3-[2-(N'-m-Chlorphenyl-piperazino)-äthyl]-5-methyl-pyrazol, F. 106°.

Beispiels

Eine Lösung von 6 g l-(N'-m-Chlorphenylpiperazino)-hexandion-(3,5), erhältlich durch Umsetzung von 1-m-Chlorphenylpiperazin mit 1-Chlorhexandion-(3,5), in 40 ml Äthanol wird unter Rühren zu einer Lösung von 10 g Hydrazinhydrat in 60 ml Äthanol. getropft. Anschließend erhitzt man eine Stunde am Rückfluß, dampft dann ein, fügt Natronlauge und Benzol hinzu, trennt ab und erhält nach Abdampfen des Benzols 3-[2-(N'-m-Chlorphenylpiperäzino)-äthyl]-5-methyl-pyrazol, F. 106°.

Beispiel 9

Zu einer feinen Suspension von 8,9 g 1-Benzyl-3 - [4 - (N' - phenyl - piperazino) - butyl] - 5 - methyl - pyrazol in 65 ml flüssigem Ammoniak gibt man in kleinen Stücken 1 g Natrium. Man fügt 3g Ammoniumchlorid hinzu und läßt den Ammoniak verdunsten. Der Rückstand wird mit etwas Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält 3-[4-(N'-Phenylpiperazino)-butyl]-5-methyl-pyrazol, F. 80—82°.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
Aus 11,9g N-Phenyl-N'-Q-chlorpropyO-piperazin und 1,3 g Magnesium wird in 100 ml absolutem Äther die Grignard-Verbindung hergestellt. Hierzu tropft man eine Lösung von 9,3 g 1 -BenzyW-formyl-S-methyl-pyrazol in 100 ml absolutem Äther. Nach einstündigem Rühren wird durch Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure zersetzt, mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und die ätherische Lösung abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der rohe Rückstand, bestehend aus (l-Benzyl-5-methyl-pyrazolyl - 3) - [3 - (N' - phenyl - piperazino) - propyl] - carbinol neben wenig l-(l-Benzyl-5-methyl-pyrazolyl-3)-4-(N'-phenyl-piperazino)-buten wird in Äthanol in Gegenwart von 5% Palladium-Kohle unter Normaldruck hydriert. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 1 -Benzyl-3-[4-(N'-phenyl-piperazino)-butyl]-5-methyl-pyrazol.

Beis piel 10 ; '.

7,85 g /?-(5-MethylpyrazoI-3)-propionsäure-N'-(ochlorphenyl)-piperazid [erhältlich durch Umsetzung von i-Benzyl-S-formyl-S-methyl-pyrazol mit Malonsäure in Pyridin/Piperidih zu /?-(I-Beftzyl-5-methylpyrazolyl-3)-acrylsäurei Hydrierung zu ß-(\ -Benzyl-5-methyl-pyrazolyl-3)-propionsäure, überführung in das Säurechlorid, Reaktion mit 1-o-Chlor-phenylpiperazin zu /f-(l-Benzyl-5-methyI-pyrazolyl-3)-propionsäure-N'-(o-chlorphenyI)-piperazid und Abspaltung der Benzylgruppe] werden in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 4,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird 20 Stunden gekocht. Nach Zugabe von 70 ml Äthylacetat, 5 ml Wasser,

ίο 45 ml 15%iger Natronlauge und nochmals 15 ml Wasser wird der anorganische Niederschlag abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, wobei 7 g öliges 3-[3-(N'-o-Chlorphenyl-piperazino)-propyl)-5-methyl-pyrazol erhalten werden. Das Dihydrochlorid-Hydrat schmilzt bei 152—154°.

Beispiel 11

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von N-(m-Chlorphenyl)-piperazin mit 3-(2-Chloräthyl)-pyrazol bzw. mit 3-(2-Chlorpropyl)-5-methyl-pyrazol das S-P-iN'-m-Chlorphenyl-piperazinoJ-äthyO-pyrazol vom F. 119—120° (Trihydrochlorid-monohydrat, F. 188—190°) bzw. das 3-[2-(N'-m-ChIorphenyl-piper- Γ azino)-propyl]-5-methyl-pyrazol (Trihydrochloridhemihydrat, F. 195—196°.

Versuchsbericht

10 typische Verfahrensprodukte wurden bezüglich ihrer tranquillierenden Wirkung mit 3 bekannten Handelsprodukten (Diazepam, Chlorprothixen, Thioridazin) verglichen. Als Maß für die tranquillierende Wirkung wurde die »Avoidance«-Hemmung angesehen.

Methodik

Unter Berücksichtigung der Angaben von Irwin (persönliche Mitteilung in R. H ο t ο ν y, Die »Neuroplegica« und ihre psychopharmakologische Prüfung, E. Mercks Jahresbericht 1956/57, Seiten 1—19) und Warner (in N. L. Mu η n, Handbook of Psychological Research on the Rat, Haughton Mifflin Co. [1950], Seite 232) wurden trainierte männliche Ratten im Alter von mindestens 12 Wochen verwendet. Die Tiere hatten einen hohen Korrektheitsgrad von über90% an sogenannten bedingten Fluchtreaktionen, »Avoidance«-Springen innerhalb eines 5 Sekunden dauernden Summertones über eine ca. 10 cm hohe Hürde. Diese ausgewählten Tiere durchliefen am Testtage zusätzlich noch einen Vortest. Dabei mußten sie mindestens 3 von 4 möglichen Reaktionen durch bedingtes Springen beantworten. Das Summen ertönte in Abständen von 20 Sekunden vom Zeitpunkt des erfolgten Springens an gerechnet. War eine von vier Reaktionen eine sogenannte »unbedingte« Reaktion (»Escape«), d. h. durch elektrische Reizung im Bodenrost der Versuchsapparatur ausgelöst, durfte die Zeit vom Reizbeginn bis zum Sprungende, die Reaktionszeit, nicht mehr als 1,0 Sekunden betragen. Nach dem Vortest erhielten die Ratten im Verhältnis 1 :f2 abgestufte Dosen des zu untersuchenden Präparates (in Form von löslichen Salzen, in der Regel Hydro-Chloriden, in physiologischer Kochsalzlösung gelöst) subkutan appliziert. Die Untersuchungen wurden in getrennten Reihen nach Einwirkungszeiteri von ¹J₂, 1 bzw. 2 Stunden vorgenommen. Als Hemmung bedingter Fluchtreaktionen (»Avoidance«-Hemmung) wurde angesehen, wenn im Test 3 von 4 oder alle 4 Reaktionen unbedingt (oder negativ) geworden

waren. Die Bewertung erfolgte in getrennten Reihen in einem Sequentialverfahren (Staircase), die Bestimmung der ED₅₀-Werte wurde nach D i χ ο η und Mood (vgl. J. Amer. Statistical Assoc, 43 [1948], Seite 109ff.; vgl. ferner Finney, Probit Analysis, 2nd Edition, Cambridge [1952], Seiten 226—235) vorgenommen. Von den nach den verschiedenen Einwirkungszeiten erhaltenen ED₅₀-Werten sind in die Tabelle jeweils die opimalen Werte eingetragen, wobei die jeweilige Einwirkungszeit angegeben ist.

Die akute Toxizität (LD₅₀) wurde in üblicher Weise an Ratten ermittelt (intravenöse Applikation, 7 Tage Beobachtungszeit).

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt (in Klammern: Vertrauensgrenzen; k. S. = kleine Streuung).

Tabelle

Substanz

Vergleichsprodukte
Diazepam
Chlorprothixen
Thioridazin

Verfahrensprodukte (I)
R C₁₁H₂,,

CH₃ CH₂CH(CH₃)

CH₃ (CH₂)₂

CH₃ (CH₂J₂

CH₃ (CH₂)₂

CH₃ (CH₂),

CH₃ (CH₂)₂

CH₃ (CH₂J₄

CH₃ (CH₂)₄

H (CH₂J₂

CH₃ (CH₂)₂

Ar

m-Chlorphenyl

o-Chlorphenyl

Phenyl

p-Tolyl

m-Tolyl

o-Chlorphenyl

p-Tolyl

m-Chlorphenyl

m-Trifluor-

methylphenyl

Optimale »Avoidance«- Akute Toxizität

H em mn ng LD₅₀

ED₅₁, " nach Sld.

(mg/kg) 3,4 (3,0—3,8) ¹I₂
3,9 (2,6—5,8) 1
13,9(10,7—17,9) 2

0,35 (0,25-0,48)

0,47(0,31—0,72)

1,1 (0,9—1,5)

1,7(1,2—2,5)

ca. 1,2 2,1 (1,4—3,2)

2,1 (1,3—3,3)

2,2(1,4—3,5)

3,2(1,4—7,6)

3,4 (k. S.)

¹Ii

¹I₂ ¹I₂

(mg/kg)

23 (k.S.

25')

71²)

>90

85 (78—98) 139 (k.S.) 97(69—136) 56 (42—69) 92(76—113) ca. 90

110(93—130) 60 (k.S.)

Therap. Index LD₅₀	Wirkungs- relation (bezogen
ED₅₀	auf Diazepam)
6,8	1
6,4	0,9
5,1	0,8

>250

181

126

57

ca. 50

44

ca. 40

34 18

>36

27

ca. 7

6,5 ca. 6

') Nach Schweiz. Med. Wschr. 90. 598 (I960). ²) Nach Schweiz. Med. Wschr. 90. 1216 (1958).

Aus der Tabelle ergibt sich, daß die Verfahrensprodukte in dem angegebenen Versuchsmodell bis zu mehr als 36mal so hohe therapeutische Indizes zeigen wie das beste der geprüften Vergleichsprodukte.

Gegenüber einigen der genannten Vergleichsprodukte sowie gegenüber weiteren Vergleichsprodukten (z. B. Reserpin) zeichnen sich die Verfahrensprodukte durch schnelleren Wirkungseintritt aus. So wurde die 45 optimale ED₅₀ bei den Verfahrensprodukten nach Einwirkungszeiten von'/2 bis 1 Stunde erzielt, während die zur Erreichung der optimalen ED₅₀ notwendigen Einwirkungszeiten bei Thioridiazin 2, bei Reserpin 8 Stunden betrugen.

909 635/19

Claims

Patentansprüche:

1. 3-(Piperazinoalkyl)-pyräzole der allgemeinen Formel I

C_nH_2n-N N-Ar

(D

worin

R H oder die Methylgruppe,
Ar einen gegebenenfalls einfach durch Methyl, Trifluormethyl oder Halogen substituierten Phenylrest und
η 2 bis 4

bedeuten, sowie ihre Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.

2. 3-[2-(N'-m-Chlorphenylpiperazino)-äthyl]-5-methyl-pyrazol.

3. 3-[2-(N'-o-Chlorphenylpiperazino)-äthyI]-5-methyl-pyrazol.

4. Verfahren zur Herstellung von 3-(Piperazinoalkyl)-pyrazolen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II