AT336617B

AT336617B - Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen

Info

Publication number: AT336617B
Application number: AT948475A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-02-20
Filing date: 1975-12-15
Publication date: 1977-05-10
Also published as: ATA948475A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin
Het für den Rest des Pyridins, Pyridazins, Pyrimidins oder Pyrazins sowie deren N-Oxyde steht,
A den Rest der Formel
EMI1.2
oder den Rest der Formel
EMI1.3

EMI1.4

EMI1.5
oder deren N-OXyden entsprechen, worin n 1, 2 oder 3 ist,
A und R1 obige Bedeutung haben,
R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylniederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen im
Niederalkylteil ist, R Halogen, Nitro, Cyano, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen, Ha- logenoderTrifluormethylsubstituiertesPhenyl,Di- (C1-4)-Niederalkylamino,(C1-4)-Niederalkyl- amino,

Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem der Niederalkylteile, Nie- deralkanoylamino mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen im Niederalkanoylteil, Niederalkenyloxy mit bis zu
4Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Niederalkanoylaminoniederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffato- men im Niederalkanoylteil und bis zu 4Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Hydroxy, Hydroxynie- deralkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, (C J-NiederaIkoxycarbonylamino- 1-4

niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Aminoniederalkyl mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen im Niederalkylteil, Niederalkylaminocarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Nie- deralkylteil,

Niederalkylenaminocarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylenkette oder Aminocarbonylniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil ist, oder für den Fall, dass Verbindungen der Formel (I) speziell der Formel
EMI2.1
oder deren N-Oxyden entsprechen, worin
A und R obige Bedeutung haben, R Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im
Niederalkylteil ist
EMI2.2
je bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Niederalkylteilen, Niederalkenyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen, Niederalkylthlo mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkylenamino mit 4 bis 6 Kohlen- stoffatomen in der Niederalkylenkette, Hydroxyniederalkylenamino mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette,

Qxaniederalkylenamino mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Oxaniederalkylen- kette, Niederalkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Diniederalkylamino mit je bis zu 4 Kohlen- stoffatomen in den Niederalkylteilen, Phenylthio oder N'-Niederalkylazaniederalkylenamino mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Niederalkylteilen ist, oder für den Fall, dass Verbindungen der Formel (I) speziell der Formel
EMI2.3
oder deren N-Oxyden entsprechen, worin A und R1 obige Bedeutung haben und R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist,
EMI2.4

R3 R4 Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, Oxaniederalkylenamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Nie- deralkylenteil oder Hydroxy ist, oder für den Fall, dass Verbindungen der Formel (I)

speziell der Formel
EMI2.5
oder deren N-Oxyden entsprechen, worin A und R obige Bedeutung haben,
R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen Im Niederalkylteil, oder Phenylalkyl mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen im Alkylteil ist, R Wasserstoff, Cyano, Diniederalkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem der Niederalkyl-
EMI2.6
niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem der Niederalkylteile, Phenyl, Niederalkylthio- niederalkyl mit bis zu 4Kohlenstoffatomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylaminocarbonyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil oder Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlen- stoffatomen im Niederalkylteil ist, ; owie deren Säureadditionssalzen.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Die Hauptwirkung der sub-

stituierten Pyridine, Pyrazin und Pyrimidine besteht in einer Blockade adrenergischer ss-Rezeptoren, die sich z. B. als Hemmwirkung gegenüber Effekten von bekannten ss-Rezeptoren-Stimulatoren in verschiedenen Organen nachweisen lässt : Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie am isolierten Meerschweincbenherzen und der Isoproterenol-Relaxation an der isolierten Meerschweinchentrachea bei Konzentrationen von 0, 001 bis 3 tg/ml, Hemmung derIsoproterenol-Tachykardie und-Vasodilatation an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0, 01 bis 30 mg/kg i. v.

Die genannten Verbindungen gehören entweder der Klasse der nicht cardioselektiven ss-Rezeptorenblocker an, d. h. sie blockieren die ss-Rezeptoren an den Gefässen bzw. in der Trachea in ähnlichen oder sogar kleineren Dosen bzw. Konzentrationen, als die ss-Rezeptoren im Herzen, oder sie gehören der Klasse der sogenannten cardioselektiven ss-Rezeptorenblocker an, d. h. sie blockieren die ss-Rezeptoren des Herzens schon in einem Dosen- bzw. Konzentrationsbereich, welcher noch keine Blockade der ss-Rezeptoren in den Gefässen bzw. in der Trachea bewirkt. Als zusätzliche Eigenschaft besitzt
EMI3.1
"intrinsie sympathominetic activity (ISA) ", d. h., dieseVerbin-unsubstituiertem Pyrazin und Pyrimidin besteht in einer Stimulation der adrenergischen ss-Rezeptoren, die sich z.

B. am Herzen als positiv inotrope und positiv chronotrope Wirkung nachweisen lässt. Die genannten Verbindungen steigern an isolierten Meerschweinchenvorhöfen Herzfrequenz und myocardiale Kontraktionskraft in Konzentrationen von 0, 01 bis 1 pg/ml und an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0, 001 bis 0, 1 mg/kg i. v.

In Konzentrationen, die deutlich hoher sind, als die für eine ss-Stimulation benötig- ten, weisen diese Verbindungen auch ss-rezeptorenblockierende Eigenschaft auf. 2- (2'-Hydroxy, -3'-isopropyl-
EMI3.2
einer Dosis von 1 mg/kg i. v. den arteriellen Blutdruck senken, also in einem Dosenbereich, der deutlich über demjenigen liegt, welcher für eine Steigerung von myocardialer Kontraktionskraft und Herzfrequenz benötigt wird. An der isolierten Meerschweinchentrachea weisen die Verbindungen in einer Konzentration von 10 pg/ml noch keine relaxierende Wirkung auf. Auf Grund dieser Eigenschaft können diese Verbindungen als cardioselektive ss-Rezeptorenstimulatoren bezeichnet werden.

Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems verwendet werden. Die ss-Rezeptorenblocker können z. B. zur Therapie von Angina pectoris, Hypertonieund Herzrhythmusstörungen Anwendung finden. Die cardioselektiven Präparate bringen gegenüber dennichtcardioselektiven den Vorteil, dass in den Dosen, welche für eine Blockade der ss-Rezeptoren des Herzens benötigt werden, noch keine Blockade von ss-Rezeptoren in andern Organen zu erwarten ist. Das Risiko, unerwünschte Nebenwirkungen, wie z. B. einen Bronchospasmus auszulösen, ist demnach sehr gering. Im Gegensatz zu den cardioselektiven blockieren die nichtcardioselektiven Präparate entweder die ss-Rezeptoren in allen Organen etwa gleich stark oder in bestimmten Organen (wie z.

B. in den Gefässen) bevorzugt.

Die ss-Rezeptorenstimulatoren können als Cardiotonika zur BehandlungderHerzmuskel-Insuffizienz (allein oder in Kombination mit andern Präparaten, wie z. B. Herzglycosiden) Anwendung finden. Gegenüber bekannten ss-Rezeptorenstimulatoren weisen diese Verbindungen folgende Vorteile auf : Auf Grund derpharma- kologisch nachgewiesenen Cardioselektivität kann erwartet werden, dass die myocardiale Kontraktionskraft gesteigert wird, ohne dass es gleichzeitig zu einer unerwünschten Blutdrucksenkung kommt. Ferner ist nur mit einem unwesentlichenAnstieg der Herzfrequenz zu rechnen, weil die, als Folge einer Blutdrucksenkung, auftretende reflektorische Tachykardie wegfällt.

Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren setzt man eine Verbindung der Formel
EMI3.3
worin Het, R, n und R4 die für den jeweiligen Heterocyclus angegebene Bedeutung haben, und B den Rest der Formel - CH (OH)-CH -NH (H'a) oder den Rest der Formel

EMI4.1
bedeutet, worin X obige Bedeutung hat, oder ein N-Oxyd oder ein Säureadditionssalz davon, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel
EMI4.2

EMI4.3

R1ter reduzierenden Bedingungen, um.

So kann man z. B. eine Verbindung der Formel (IIa) oder das entsprechende Pyrazin-N-Oxyd oder ein Säureadditionssalz davon,
EMI4.4
oder der Formel (rib), oder das entsprechende Pyridazin-N-Oxyd oder ein Säureadditionssalz davon,
EMI4.5
oder der Formel (sic), oder das entsprechende Pyrimidin-N-Oxyd oder ein Säureadditionssalz davon,
EMI4.6
oder der Formel (Ud) oder das entsprechende Pyridin-N-Oxyd oder ein Säureadditionssalz davon,
EMI4.7
mit einem Amin der Formel (HI) oder einem Säureadditionssalz davon, umsetzen, wobei R1,R2,R3,R4,n, und B die für den jeweiligen Heterocyclus angegebene Bedeutung haben.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss an Amin gearbeitet. Geeignete basischeKondensationsmittel sind z. B. Alkalihydroxyde, wie
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niederalkanolate wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kalium-tert. butylat.

Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure oder Methansulfon-

säure, veresterte Hydroxylgruppe, so steht Z2 insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man die bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel (H' a) mit einer der Formel (MI) entsprechenden Qxoverbindung intermediär auftretende ungesättigte Verbindung oder die bei der entsprechenden Umsetzung einer Verbindung der Formel (III b) auftretende Verbindung, in welcher das an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom eine Hydroxygruppe trägt, reduziert.

So kann man z. B. eine Schiff'sehe Base der Formel
EMI5.1
bzw. der Formel
EMI5.2
bzw. der Formel
EMI5.3
bzw. der Formel
EMI5.4
worin R1,R2,R3,R4, und n die für den jeweiligen Heterocyclus angegebene Bedeutung haben, oder eine Schiff'sehe Base der Formel
EMI5.5
bzw. der Formel
EMI5.6

EMI6.1

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EMI6.3

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undliehe Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Creme oder in flüssiger Form als Lösungen (z.

B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die tägliche Dosis beträgt etwa 40 bis 150 mg im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 3, 6 g 2- (3'-Amino-2'-hydroxypropoxy)-3-methyl-pyridin und 1, 5g Natriumcyanoborhydrid in 70 ml Methanol werden nach Zusatz von 4 ml einer 2 n Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol im Verlaufe von zirka 30 min unter Rühren 12 ml Aceton getropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, anschliessend im Vakuum eingedampft und mit 2 n Salzsäure sauer gestellt. Die wässerige Lösung wird einmal mit 30 ml Äther ausgeschüttelt. Die salzsaure Phase wird
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Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden : a) Glyceringlycid und Benzylamin werden in bekannter Weise zu 3-Benzylamino-l, 2-propandiol umgesetzt (Sdp. 160 bis 1700/0, 01 Torr). b) 3-Benzylamino-1, 2-propandiol wird mit Benzaldehyd durch azeotrope Destillation mit Benzol in an sich bekannter Weise in das 3-Benzyl-5-hydroxymethyl-2-phenyl-oxazolidin übergeführt (Sdp. 168 bis 1710/ 0, 005 Torr). c) Durch Verwendung von 2-Brom-3-methyl-pyridin und 3-Benzyl-5-hydroxymethyl-2-phenyl-oxazolidin wird auf übliche Weise das 2- (3'-Benzylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-methyl-pyridin erhalten.

Es schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat-Cyclohexan bei 77 bis 820. d) KatalytischeDebenzylierung einer Lösung von 28, 3 g 2- (3'-Benzylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-me- thyl-pyridin in 300 ml Äthylacetat unter Zusatz von total 12 g Palladium/Kohle (5%) führt zum 2- (3'-Amino- - 2'-hydroxy-propoxy)-3-methyl-pyridin vom Sdp. 120 bis 1300/0, 07 Torr im Kugelrohr.

Beispiel 2: Analog der im Beispiel l angegebenen Arbeitsweise stellt man unter Verwendung von 6, 5 g Benzylaceton und anschliessendem Aufarbeiten das 2- [2'- Hydroxy-3'- (1-methyr3-phenyrpropylamino) - - propoxy]-3-methyl-pyridin her, welches nach Destillation bei 140 bis 1500/0, 04 Torr als hellgelbes Öl erhalten wird.

Beispiel 3 : Analog der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird aus 4, 0 g 2- (3'-Amino-2'-hy- droxy-propoxy) -3-chlor-pyridin und anschliessendem Aufarbeiten das2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-prop- oxy)-3-chlor-pyridin erhalten, welches nach dem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 71 bis 730 schmilzt ; das aus Methanol-Aceton umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 167 bis 169 .
EMI8.2
4 : AnalogderimBeispiellbeschriebenenArbeltsweiseerhältmanaus3, 6g 3- (3'-Amino-amino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazin, dessen saures Fumarat (l : l) nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 158 bis 1600 schmilzt.

Beispiel5 :ZueinerLösungvon10,1g2-(3'-Amino-2'-hydroxy-oropoxy)-3-chlor-pyridinin60ml wasserfreiem Äthanol fügt man eine Lösung von 2, 1 g festem Natriumhydroxyd in 50 ml wasserfreiem Äthanol ; unter Rühren lässt man eine Lösung von 6, 15 g Isopropylbromid in 40 ml wasserfreiem Äthanol innerhalb 1 h zutropfen, wobei man durch Kühlen die Temperatur nicht über 400 steigen lässt. Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit 120 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft.

Das erhaltene 2- (3'-Isopropylamino- -2'-hydroxy-propoxy)-3-chlor-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 71 bis 730 ; Smp. des Hydrochlorids (aus Methanol-Aceton) 167 bis 169 .

Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 11,45 g 3-(3'-Amino-2'-hydroxy-propoxy)-2-äthylthio-pyazin in 70 ml Dimethylformamid fügt man eine Lösung von 2, 1 g festem Natriumhydroxyd in 50 ml wasserfreiem Äthanol. Hiezu lässt man unter Rühren eine Lösung von 6, 85 g tert. Butylbromid in 60 ml Dimethylformamid während 1 h zutropfen und rührt anschliessend noch 1 h weiter.

Nach Stehen über Nacht wird vom ausgefalle- 1en Natriumbromid abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft und das als Rückstand verbleibende 2-Äthylthio-3-(3'-tert,butylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyrazin in 55 ml Methanol gelöst, klar filtriert und das Filtrat mit 20 ml 2n Salzsäure versetzt ; nach Zufügen von 150 ml Äther fällt

das Hydrochlorid der Verbindung aus, welches nochmals aus Methanol-Äther umkristallisiert wird ; Smp. 147 bis 1480.

Beispiel 7 : Zu einer Suspension von 5,75 g Kalium-tert. butylat in 45 ml Dimethoxyäthan gibt man eine Lösung von 15, 85 g2-Äthylthio-3-[2'-phenyl-oxazolidinyl- (5') ]-methoxy-pyrazin in 100 ml1, 2-Dimeth- oxyäthan. Hiezu lässt man unter Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von 30 bis 350 eine Lösung von 6, 15 g Isopropylbromid in 40 ml 1,2-dimethoxyäthan innerhalb 1 h zuropfen, rührt anschlie- ssend noch 2h beiRaumtemperatur und destilliert anschliessend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 300 ab.

Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, klar filtriert und das Filtrat zweimal mit 40 ml eiskaltem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter
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(3'-isopropyl-2'-phenyl-oxazolidinyl- (5')]-- methoxy-pyrazin als hellgelbes Öl.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen der Formel EMI9.2 worin Het für den Rest des Pyridins, Pyridazins, Pyrimidins oder Pyrazins sowie deren N-Oxyde steht, A den Rest der Formel EMI9.3 oder den Rest der Formel EMI9.4 EMI9.5 EMI9.6 <Desc/Clms Page number 10> oder deren N-Oxyden entsprechen, worin n 1, 2 oder 3 ist, A und R obige Bedeutung haben, R Niederalkyl mit bis zu 4Kohlenstoffatomen oder Phenylniederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil ist, R Halogen, Nitro, Cyano, Niederalkyl mit bis zu 4 kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis 4 Kob- lenstoffatomen, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen, Halo- EMI10.1 amino, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem der Niederalkylteile,

Niederalkanoylamino mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen im Niederalkanoylteil, Niederalkenyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Niederalkanoylaminoniederalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen im Niederalkanoylteil und bis zu 4Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Hydroxy, EMI10.2 bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Niederalkylaminocarbonyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen im Niederalkylteil, Niederalkylenaminocarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylenkette oder Aminocarbonylniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Nieder- alkylteil ist, oder für den Fall, dass Verbindungen der Formel (l) speziell der Formel EMI10.3 oder deren N-Oxyden entsprechen, worin A und R obige Bedeutung haben,

und R2 Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil ist R3 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2-(C1-4)-Niederalkoxyäthyl oder 2-(C1-4)-Niederalkoxycarbonylaminoäthyl ist und R4 Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy mit 1 bis 4Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyniederalkoxy mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Niederalkylteilen, Niederalkenyloxymitbis zu 4 Kohlenstoff- atomen, Niederalkylthio mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkylenamino mit 4 bis 6 Koh- lenstoffatomen in der Niederalkylenkette, Hydroxyniederalkylenamino mit 4 bis 6 Kohlenstoffato- men in der Alkylenkette, Oxaniederalkylenamino mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Oxanieder- alkylenkette, Niederalkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,

Diniederalkylamino mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Niederalkylteilen, Phenylthio oder N'-Niederalkylazanlederalkylenami- no mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Niederalkylteilen ist, oder für den Fall, dass Verbindungen der Formel (t) speziell der Formel EMI10.4 oder deren N-Oxyden entsprechen, worin A und R obige Bedeutung haben, und R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist, Ra Wasserstoff ist und R4 Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, Oxaniederalkylenamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil oder Hydroxy ist, oder für den Fall, dass Verbindungen der Formel (I) speziell der Formel EMI10.5 <Desc/Clms Page number 11> oder deren N-Oxyden entsprechen,

worin A und R1 obige Bedeutung haben, und R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil oder Phenylalkyl mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen im Alkylteil ist, R Wasserstoff, Cyano, Diniederalkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem der Niederal- kylteile, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem der Niederalkylteile oder Niederalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist und R Wasserstoff, Niederalkanoylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil, Nieder- alkoxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem der Niederalkylteile, Phenyl, Nieder- alkylthioniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in jedem der Niederalkylteile,

Niederalkyl- aminocarbonyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil oder Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Niederalkylteil ist, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI11.1 worin Het, R, n und R die für den jeweiligen Heterocyclus angegebene Bedeutung haben, und B den Rest der Formel EMI11.2 oder den Rest der Formel EMI11.3 bedeutet, worin X obige Bedeutung hat, oder ein N-Oxyd oder ein Säureadditionssalz davon, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel EMI11.4 EMI11.5 <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 EMI12.2 Verbindungen der Formel gel), speziell der Formel EMI12.3 sowie deren N-Oxyden entsprechen, worin R1 Wasserstoff oder Methyl ist,

Rn. Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Benzyl, R3a Wasserstoff, Halogen, Cyano, Niederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxyniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkanoylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxy- carbonylaminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoylaminoniedrealkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil,

Niederalkoxycarbonylaminoniederalkenyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil und bis zu 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, R4b Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyl mit 3 oder 4 C-Atomen, Niederalkylamino mit bis zu 4 C-Atomen, Diniederalkylamino mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2, 6-Dimethylthiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino, Chlor, Brom, Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Niederalkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen im Niederalkenylteil, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkoxyniederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylthio mit bis zu 4 C-Atomen,

Niederalkylthioniederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkanoylamino mit bis zu 4 C-Atomen oder Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil bedeuten, oder für den Fall dass Verbindungen der Formel (I'), speziell der Formel EMI12.4 EMI12.5 EMI12.6 R1'R2c'R3a und R4b obigeoder deren N-Qxyden entsprechen, worin R,R,Rg und R obige Bedeutung haben, oder für den Fall, lass Verbindungen der Formel (t'), speziell der Formel <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 EMI13.2 EMI13.3 EMI13.4 worin Het, Rg, na und R die für den jeweiligen Heterocyclus angegebenen Bedeutungenhaben, oder ein N-Qxyd oder ein Säureadditionssalz davon,

mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel EMI13.5 worin R1 und R2c obige Bedeutung haben, oder mit einer der Formel (HI'') entsprechenden Oxoverbindung unter reduzierenden Bedingungen umsetzt, gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische in die Isomeren oder Racematgemische in die Racemate oder Racemate in die optischen Antipoden trennt, gegebenenfalls eine EMI13.6 Säureadditionssalz überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel (III") eine mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Sulfonsäure veresterte Verbindung einsetzt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels vornimmt.

8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels eines Di-leichtme- allhydrids, Alkalimetallcyanoborhydrids, eines Hydrids oder Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators reduziert. <Desc/Clms Page number 14>

9. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man die aus 2-(3'-Amino-2'-hydroxy-propoxy)-3-chlor-pyridin und Aceton erhaltene Schift 1 seche Base zum 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-3-chlor-pyridin reduziert. EMI14.1 dadurch gekennzeichnet, dassmandieaus3- (31-Aniino-21-hy--propoxy)-3-chlor-pyridin mit Isopropylbromid zum 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy-3-chlor- - pyridin umsetzt.