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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Phenylpiperidins und Phenyltetrahydropyridins
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, therapeutisch wirksamen Derivaten des Phenylpiperidins und Phenyltetrahydropyridins der allgemeinen Formel I :
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sowie von deren Additionssalzen mit Säuren.
In der Formel I bedeuten : X eine gerade, gesättigte oder äthylenische Kohlenwasserstoffkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Z eine Einfachbindung oder einen Rest-CH,-, =CH-,-CO-, - CH (OH)- oder-CH (R)-, worin R einen Alkylrest darstellt, Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls l-3 Substituenten, wie beispielsweise Halogenatome, Alkoxy- oder Alkylreste (einschliesslich substituierter Alkylreste, wie beispielsweise Trifluormethyl) tragen kann, R und R2 Wasserstoffatome oder gemeinsam eine Einfachbindung, Rg in m-oder p-Stellung einen Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Mono- oder Di- (hydroxyalkyl)-amino-, Carbaminylamino-, Alkoxycarbonylamino- (einschliesslich Chloralkoxycarbo- nylamino-), Acylamido- (einschliesslich Sulfonamido-) oder Acylalkylamidorest,
Rg einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R4 in m-Stellung (oder in p-Stellung, wenn diese Stellung nicht durch Rg besetzt ist) die gleichen Reste wie Rg und Reg ; der Piperidin- oder Tetrahydropyridinring kann bis zu 4 Alkylreste tragen.
Die hier verwendeten Ausdrücke "Alkyl-", "Alkoxy-" und "Hydroxyalkylreste" bedeuten Reste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische und psychotropische Eigenschaften, die sie für die Behandlung psychischer Störungen wertvoll machen. Sie sind auch als Hypothermiemittel, als Antiemetica und Potentialisatoren allgemeiner Anästhetica (wie beispielsweise Äther und Hexobarbital) geeignet. Sie können ferner als Antiemetica und Narkosepotentialisatoren in der Veterinärmedizin verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die diese Eigenschaften am vorteilhaftesten vereinigen, sind diejenigen, bei welchen X einen Rest -CH2-CH2-, Zeine Einfachbindung, Ar einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Trifluormethylrest substituierten Phenylrest, Ri und R2 gemeinsam eine Einfachbindung, Rg in p-Stellung einen Amino-, Monoalkylamino-, Monohydroxyalkylamino-, Alkoxycarbonylamino- oder niedrigen aliphatischen Acylamidorest (einschliesslich Sulfonamidorest), R4 in m-Stellung ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen aliphatischen Acylamidorest (einschliesslich Sulfonamidorest) und Rg ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen.
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in der Ar, RI, R2 und der Heterocyclus der oben angegebenen Definition entsprechen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III : Y-Xi-Z-P, (III) in der Y den aus der Säure stammenden Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom, oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters und Xi den oben definierten Rest X oder einen entsprechenden Rest, in welchem eine der Gruppen-CH- durch einen Rest-CO-ersetzt ist, bedeuten, Z die oben angegebene Bedeutung besitzt und P entweder den Rest IV :
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in welchem R3, Rl und Ru dite oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder einen in diesen Rest IV überführbaren Rest darstellt, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend den Rest X zu dem gewünschten Rest X in an sich für die Reduktion eines Carbonylrestes zu einem Methylenrest bekannter Weise, beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrids, reduziert und gegebenenfalls den Rest P in den gewünschten Rest der Formel IV überführt.
Der umwandelbar Rest P kann beispielsweise ein p-Nitrophenylrest sein : nach der Umsetzung kann man den Nitrorest des erhaltenen Produkts dann zur Aminogruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Raney-Nickel, oder auf chemischem Wege, zum Beispiel mit dem Gemisch Eisen und Salzsäure, reduzieren und den primären Aminorest in an sich bekannter Weise durch einen Alkylamin-, Monooder Dihydroxyalkylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Carbaminylamino-, Acylamido-oder Acylalkyl- amidorest ersetzen.
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol (z. B. Äthanol), einem Keton (z. B. Aceton) oder einem halogenhaitigen oder benzolischen Kohlenwasserstoff, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie beispielsweise eines Alkalimetalls oder eines Derivats eines Alkalimetalls, zum Beispiel eines Carbonats, Alkoholats, Amids oder Hydrids, oder einer tertiären Base, wie beispielsweise Chinolin, durchgeführt.
Als Säureakzeptor kann man vorteilhafterweise einen Überschuss an 4-Phenylpiperidin oder 4-Phenyl- 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin verwenden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Piperidinverbindungen der Formel II, für welche Ri und R2 Wasserstoffatome oder Alkylreste bedeuten und bei welchen der Ring einen Alkylrest an einem oder zwei der dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatome trägt, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V :
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in der R. und R2 Wasserstoff atome oder Alkylreste und R einen Alkylrest bedeuten und Ar die oben an-
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rungskatalysators zu einem Piperidon der allgemeinen Formel VI :
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worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und das erhaltene Produkt mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei man Verbindungen der Formel II erhält, die einen Alkylrest in einer der oc-Stellungen des Piperidinringes tragen, oder mit einer magnesiumorganischen Verbindung der Formel R-Mg-X, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom darstellt,
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Man kann die Piperidinverbindungen der Formel 11, für welche R und R2 Wasserstoffatome bedeuten und deren heterocyclischer Ring an jedem der dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatome einen Alkylrest trägt, auch herstellen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VII :
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in der R einen Alkylrest bedeutet und Ar die oben angegebene Bedeutung besitzt, reduziert.
Die Verbindungen der Formel VII können ihrerseits aus einem Aldehyd der Formel Ar-CHO hergestellt werden, indem man mit 2 Mol eines ss-Ketoesters (wie beispielsweise Acetessigsäureäthylester) und
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Die zur pharmazeutischen Anwendung aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hergestellten Mittel zur Verabreichung auf oralem oder parenteralem Wege enthalten eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Additionssalze mit Säuren sowie eine geeignete Menge eines pharmazeutischen Trägers. Klinisch werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen vorzugsweise auf oralem Wege verabreicht.
Zu festen Präparaten für Verabreichung auf oralem Wege gehören beispielsweise Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Bei diesen festen Zubereitungen mischt man eine oder mehrere wirksame Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Stärke, Alginsäure oder Lactose. Die Präparate können auch andere Stoffe als die inerten Verdünnungsmittel, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten.
Zu flüssigen Präparaten zur Verabreichung auf oralem Wege gehören Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixire, die pharmazeutisch verwendbar sind und üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser und Paraffinöl, enthalten. Ausser den inerten Verdünnungsmitteln können diese Zubereitungen auch Hilfsstoffe, wie beispielsweise Netzmittel, Suspendiermittel, geschmacksverbessernde Stoffe und Parfums, enthalten.
Zu den zur Verabreichung auf oralem Wege bestimmten Präparaten gehören auch Kapseln aus absorbierbaren Materialien, wie beispielsweise Gelatine, die eine oder mehrere wirksame Substanzen mit oder ohne Verdünnungsmittel oder Bindemittel enthalten.
Zu Präparaten zur Verabreichung auf parenteralem Wege gehören wässerige oder nichtwässerige, sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Als Beispiele für nichtwässerige Lösungsmittel oder Suspendiermittel seien Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, wie beispielsweise Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, genannt. Diese Zubereitungen können auch Hilfsstoffe, wie beispielsweise Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Sterilisierfilter, Einbringen von Sterilisiermitteln, Bestrahlung oder Erhitzen sterilisiert werden. Man kann die Präparate auch in Form fester steriler Zusammensetzungen herstellen, die unmittelbar vor dem Gebrauch in Wasser oder in jedem andern injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Der Gehalt an wirksamen Produkten in den Präparaten kann schwanken. Selbstverständlich kann man mehrere Dosierungseinheiten gleichzeitig verabreichen. Im allgemeinen enthalten die Präparate mindestens 0, 025 Gew.-% Wirksubstanz im Falle injizierbarer Lösungen und mindestens 0, 1 Gew.-% Wirksubstanz im Falle oral verabreichter Präparate.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken :
Beispiel l : Man erhitzt, unter Rühren, 15, 9 g (0, 1 Mol), 4-Phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin (hergestellt nach der Methode von Schmidle und Mansfield, J. Amer. Chem. Soc., 1956, Band 78, Seite 425, und Hartough und Mitarb., USA-Patentschrift Nr. 2, 647, 117), 23 g (0, 1 Mol) p-Nitrophenyläthylbromid und 32 g (0, 3 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat in 250 cm3 wasserfreiem Äthanol in Stickstoffatmosphäre 18 Stunden unter Rückfluss. Dann verdünnt man die Suspension mit 50 cm3 wasserfreiem Äthanol, filtriert in der Wärme und wäscht den Rückstand mit 100 cm3 wasserfreiem Äthanol.
Durch Abkühlen des Filtrats erhält man 18, 5 g (60, 2%) 1- (2'-p-Nitrophenyl-äthyl)-4-phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin in Form gelber Nadeln vom F. =123-126 C.
Man hydriert 17, 6 g 2- (2'-p-Nitrophenyl-äthyl) -4-phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin in 200 cm3 Eisessig in Gegenwart von 2% Platinoxyd bei einer Temperatur von maximal 25 C unter einem Druck von 10 kg/cm2, wobei die theoretische Wasserstoffabsorption 126 Minuten erfordert. Man filtriert das Gemisch, dampft das Filtrat im Vakuum bis zu sirupöser Konsistenz ein und löst in 100 cm3 Wasser. Man macht die Lösung mit Natronlauge alkalisch und erhält so 14, 8 g einer chamoisfarbenen Base (F. =91-93 C, opak, wird bei 135 C klar). Man suspendiert 14, 2 g der rohen Base in 250 cm3 Propanol, kühlt in Eis und setzt 12 g (0, 125 Mol) Methansulfonsäure zu.
Man isoliert das Produkt, wäscht mit eisgekühltem Propanol und dann mit Äther und kristallisiert aus einem Gemisch von 190 cm3 wasserfreiem Äthanol und 50 cm3 Äther. Durch Abkühlen erhält man 15, 4g (57, 2%) l- (2'-p-Aminophenyl-äthyl)-4-phenyl-l, 2, 3, 6-tetra- hydropyridin-di- (methansulfonat) in Form hellchamoisfarbiger Nadeln vom F. =251-253 C (im Vakuum, im verschlossenen Rohr ; Schrumpfung bei 191 C). Durch Auflösen in 155 cm3 wasserfreiem Äthanol, Sieden in Gegenwart von Kohle, Filtrieren und Zugabe von 40 cm3 wasserfreiem Äther zu dem Filtrat erhält man ein analytenreines Produkt in Form fast ungefärbter Nadeln. Auf diese Weise gewinnt man
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vermindertem Druck zur Trockne ein.
Den blassgelben Rückstand (4 g) nimmt man in 120 cm3 Propanol auf und setzt 3, 48 g Methansulfonsäure zu. Man isoliert das l- (2'-p-Aminophenyl-äthyl) -4-phenyl- l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-di- (methansulfonat), wäscht mit wasserfreiem Propanol und kristallisiert aus einem Gemisch von 120 cm3 wasserfreiem Äthanol und 20 cm3 Äther um. Man erhält so 5, 2 g (77%) gereinigtes Salz vom F. =253-254 C (Kapillare, im Vakuum).
Beispiel 3 : Man hydriert 19, 5g l- (2'-p-Nitrophenyl-äthyl)-4-phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in 600 cm3 Äthanol in Gegenwart von Raney-Nickel bei 65 C unter einem Druck von 28 kg/cm2. Durch Umkristallisieren der rohen Base aus wässerigem Äthanol erhält man das l- (2'-p-Aminophenyl-äthyl) -4-phenylpiperidin vom F. =111-113 C in einer Ausbeute von 82%. Das durch Behandlung der Base in Propanol mit Methansulfonsäure erhaltene Di- (methansulfonat) schmilzt, nach Umkristallisieren aus einem Gemisch Äthanol/Äther, bei 203-2050 C (Kapillare im Vakuum). Die Gesamtausbeute beträgt 74%.
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Toluol 9 Stunden unter Rückfluss.
Nach dieser Zeitspanne hat die Freisetzung der Ameisensäure (aufgefangen in einer Dean-Stark-Falle) aufgehört.
Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches suspendiert man das Rohprodukt in 450 cm3 Chloroform und verrührt mit 100 cm3 n-Natronlauge. Man trennt die Chloroformlösung ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Nach Kristallisieren aus Methanol erhält man das 1- (2'-pFormamidophenyl-äthyl)-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin vom F. =156-158' C in einer Ausbeute von 37%.
Beispiel5 :Manlässttropfenweiseinnerhalbvon1StundeeineLösungvon14,6g1-(2'-p-Formamidophenyl-äthyl)-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) und 300 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran in eine unter Stickstoff zum Sieden unter Rückfluss erhitzte Suspension von 5, 1 g Lithiumaluminiumhydrid und 120 cm3 Tetrahydrofuran einfliessen. Wenn die Zugabe beendet ist, erhitzt man noch 4 Stunden unter Rückfluss, kühlt dann auf 0 C ab, behandelt nacheinander mit 4, 8 cm3 Wasser, mit 4, 8 cm3 verdünnter Natronlauge (15 %-Teile/Volumen) und mit 14, 8 cm3 Wasser und filtriert. Beim Eindampfen des Filtrats verbleibt ein orangegefärbtes Öl, das man in 150 cm3 wasserfreiem Aceton löst und mit ätherischer Salzsäurelösung versetzt.
Man kristallisiert das rohe Hydrochlorid aus Isopropanol/Aceton und aus Äthanol/Aceton und erhält so das l- (2'-p-N-Methylaminophenyl-äthyl) - 4-phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-dihydrochlorid vom F. =236-238' C (Kapillare, im Vakuum) in einer Ausbeute von 31%.
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lisieren aus einem Gemisch von 500 cm3 Essigsäureäthylester und 200 cm3 Methyläthylketon, 48 g (54%) 4-Chlor-p-acetamidobutyrophenon vom F. =162-164 C liefert.
Beispiel 14 : Man erhitzt unter Stickstoff 28, 7g 2- (4'-Acetamido-3'-nitrophenyl)-äthylbromid, 31, 8 g 4-Phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin und 500 cm3 wasserfreies Benzol unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluss. Man filtriert die erhaltene Suspension, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und erhält so ein rotes Öl, das kristallisiert. Durch Umkristallisieren des Produktes aus 350 cm3 Methanol und 100 cm3 Wasser erhält man 17, 4g (48%) l- [2'- (4"-Acetamido-3"-nitrophenyl)-äthyl]-4-phenyl- 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin vom F. = 126-128'C.
Man hydriert eine Lösung von 8, 5 g 1-[2'-(4"-Acetamido-3"-nitrophenyl)-äthyl]-4-phenyl-1,2,3,6tetrahydropyridin in 150 cm3 Methanol bei 300 C unter einem Druck von 5 kg/cm2 in Gegenwart von Platinoxyd. Man filtriert, dampft das Filtrat ein, löst den festen Rückstand in 250 cm Methyl-äthylketon und versetzt mit 200 cm3 Petroläther (Siedebereich 60-80 C). Durch Filtrieren entfernt man ein gelbes Nebenprodukt mit erhöhtem Schmelzpunkt, dampft das Filtrat ein, kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch aus 100 cm3 Isopropanol und 30 cm3 Wasser um und erhält so in 32%iger Ausbeute 1- [2'- (4"Acetamido-3"-aminophenyl)-äthyl]-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin vom F. ==157-159 C.
Das 2- (4'-Acetamido-3'-nitrophenyl)-äthylbromid stellt man wie folgt her :
Man hydriert unter einem Druck von 21 kg/cm2 in Gegenwart von 2% Platinoxyd eine Lösung von 20 g 2-p-Nitrophenyl-äthylbromid in 200 cm3 Essigsäure und 15 cm3 Essigsäureanhydrid. Nach Filtrieren der hydrierten Lösung dampft man zur Trockne ein und erhält so eine Festsubstanz, die durch Umkristallisieren aus Äthanol/Cyclohexan 12, 7g (61%) 2-p-Acetamidophenyl-äthylbromid vom F. =140-142 C liefert.
Man lässt tropfenweise innerhalb von 1 Stunde bei -5-0 C eine Lösung von 37 g 2-p-Acetamidophenyl-äthylbromid, 71 cm3 Essigsäure und 35 cm3 Essigsäureanhydrid in ein Nitriergemisch einfliessen, das durch langsame Zugabe von 16, 6 cm3 rauchender Salpetersäure (d=l, 51) zu einem Gemisch von 71 cm3 Essigsäure und 64 cm3 Essigsäureanhydrid bei 0 C hergestellt wurde. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunden bei 0-5 C, lässt die Temperaturen während 2 Stunden auf 20 C ansteigen und giesst dann in 500 g Eis+Wasser. Man trennt den Niederschlag von feinen gelben Nadeln ab, wäscht, trocknet im Vakuum und erhält so 41, 2g (93%) 2-(4'-Acetamido-3'-nitrophenyl)-äthylbromid vom F. = 124-126 C.