DD282912A5 - Verfahren zur herstellung eines substituierten imidazols - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Imidazolderivate der Formel, worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen. Verfahren fuer die Herstellung der beschriebenen Verbindungen, die neuartige pharmazeutische Zusammensetzungen darstellen, umfassen mindestens eine der Verbindungen oder ihre Salze. Die Verbindungen und ihre nichttoxischen Salze zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, speziell Aromatase inhibierende Wirkungen, und erweisen sich als nuetzlich bei der Behandlung von OEstrogen abhaengigen Krankheiten wie zum Beispiel Brustkrebs. Antimykotische und antifungizide Eigenschaften wurden ebenfalls festgestellt. Formel{Herstellungsverfahren; Imidazolderivate; neuartige pharmazeutische Zusammensetzungen; OEstrogen abhaengige Krankheiten, antimykotisch, antifungizid}
Description
worin R1, R2, R'1, R'2, X und Y wie oben definiert sind.
Die Erfindung betrifft substituierte Imidazolderivate und ihre nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sowie ihre Herstellung, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten, und ihre Anwendung.
Gegenwärtig sind kf;ine technischen Lösungen bekannt, die der erfinderischen Lösung nahe liegen.
Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besetzen, bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Aromatase inhibierende Eigenschaften und sind daher für die Behandlung von auf Östrogen beruhenden Krankheiten, zum Beispiel Brustkrebs, wertvoll. Es wurden ebenfalls antin lykotische und antifungizide Eigenschaften festgestellt.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, neue Verbindungen herzustellen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Erfindungsgemäß werden Imidazolderivate der allgemeinen Formel
R·2 hergestellt, worin
Ri, R2, R'i und R'2, die gleich oder verschieden sein können, H, CH3, C2H5, OCH3 oder Halogen sind, R' H oder
ist, worin R3 H, CH3 oder Halogen ist; R4 H ist und R5 H oder OH ist und Re H -der OH ist oder R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden, und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, eine Bindung, ein gerudkettiges Ci-j-Alkyl oder ein entsprechendes Alkenyl sind.
Die nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren sauren Additionssalzen dieser Verbindungen liegen ebenfalls im Geltungsbereich dieser Erfindung Die Verbindungen der Formel (!) bilden Säureadditionssalze mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren. Somit können sie viele pharmazeutisch nützliche Säureadditionssalze bilden wie zum Beispiel Chloride, Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Formate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate und dergleichen.
Die Erfindung schließt in ihren Geltungsbereich pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die mindestens einige Vorbindungen der Formel (I) oder ein nichttoxischos pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt und ein kompatibles pharmazeutisch annehmbares Trägermittel dafür.
Die Erfindung stellt zum Beispiel die folgenden spezifischen Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung:
4-(3,3-Diphenyl-3-hydroxypropyl)-1H-imidazol 4-(3,3-Bis(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl)-1H-imidazol 4-(3,3-Bis(2-methylphenyl)-3-hydroxypropyl)-1H-imidazol 4-(3,3-Bis(3-methylphenyl)-3-hydroxypropyl)-1H-imidazol 4-(3,3-Diphenylpropen-2-yl)-1H-imidazol 4-(3,3-Bis(4-chlorphenyl)propen-2-yl)-1H-imidazol 4-(3,3-Bis(2-methylphenyl)propen-2-yl)-1H-imidazol 4-(3,3-Bis(3-methylphenyl)propen-2-yl)-1H-imidazol 4-(3,3-Diphenylpropyl)-iH-imidazol 4-[3,3-Bis(2-methylphenyl)propyl]-1H-imidazol 1-Benzyl-5-[3,3-bis(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl)-1 H-imidazol 1-Benzyl-5-[5-(2,6-dimethylphenyl)-3-hydroxy-3-(2,6-dimethylphenylethyl)pentyl)-1 H-imidazol 1-Benzy!-5-[3,3-bis(4-chlorphenyl)propen-2-yl]-1H-imidazol 4-[3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-3-phenylpropylJ-1 H-imidazol 1 -Benzyl-4-(3,3-diphenylpropyl)-1 H-imidazol 1 -Benzyl-5-(3,3-diphenylpropyl)-1 H-imidazol 4-[5-(2,6-Dimethylphenyl)-3-(2,6-dimethvlphenylethyl)pentyl]-1H-imidazol 4-[3,3-Bis(3-methylphenyl)propyl]-1H-imidazol 1 -[4-Chlorbenzyl)-4-(3,3-diphenylpropyl)-1 H-imidazol 1 -(4-Chlorbenzyl)-5-(3,3-diphenylpropyl)-1 H-imidazol 4-[5-(2,6-Dimethylphenyl)-3-hydroxy-3-(2,6-dimethylphenylethyl)-pentyl]-1H imidazo!
4-[3,3-Pis(3-fluorophenyl)propen-2-yl]-1 H-imidazol 4-[3,? _.is(3-fluorophenyl)propyl]-1 H-imidazol 4-[3,3-Bis(3,5-dimethylphenyl)propyl)-1 H-imidazol 1 -Benzyl-5-(3,3-diphenylpropen-2-yl)-1 H-imidazol 1 -Benzyl-5-[3,3-bis(3,5-dimethy!phenyl)-3-hydroxyp. opyl)-1 H-imidazol 1-Benzyl-5-|3,3-bis(3,5-dimethylphenyl)propen-2-yl]-1 H-imidazol 1-Benzyl-5-[3,3-bis(2-methoxyphenyl)propen 2-yl]-1H-imiilnzol 1-Benzyl-5-|3,3-bis(3-methoxyphenyl)propen-2-yl]-1 H-imidazol 1 -Benzyl-5-l3,3-bis(4-methoxyphenyl)propen-2-yl]-1 H-imidazol 1-Bonzyl-5-[3,3-bis(2,3-dimethylphenyl)propen-2-yll-1 H-imidazol 1 -Benzyl-5-|3,3-bis(2-methylphenyl)propen-2-yl!-1 H-imidazol 1 -Benzyl-5-|3,3-bis(3-methylphenyl)propen-2-yl j-1 H-imidazol 1 -Benzyl-5-[3,3-bis(4-methylphenyl)propen-2-yl|-1 H-imidazol
1 -Benzyl-5-[3,3-bis(3,5-dimethylphenyl)propyl]-1 H-imidazol
1-Benzyl-5-[3,3-bis(3-methoxyphenyl)propylJ-1H-imidazol
4-I3,3-Bis(3,5-dimethylphenyl)propyl)-1 H-imidazol
4-(3,3-Bis(2,3-dimethylphenyl)propylj-1H-imidazol
4-[3,3-Bis(2-methoxyphenyl)propyl]-1H-imidazol
4-[3,3-Bis(3-methoxyphenyl)propyl]-1 H-imidazol
4-[3,3-Bis(4-methoxyphenyl)propyl)-1 H-imidazol
4-I3,3-Bis(4-methylphenyl)propyl|-1 H-imidazol
Ein erfindungsgemäßes Merkmal besteht darin, daß die Verbindungen der Formel I, in der die Verzweigungen
und -Y
identisch sind, durch eine sukzessive Reaktionsfolge hergestellt werden, die eine Grignard-Reaktion des 4(S)-lmidazolpropionsäurealkylesters (H) oder seines 1-Benzylderivats III mit einem geeigneten Aryl- oder Arylalkylm&gnesiumhalogenid IV mit anschließendem Wasserentzug und Hydrierung umfaßt.
CH2CH2-C-OR
(II)
0 CH2CH2-C-OR
(III)
(CH2JnMgHaI (IV)
Im den Formeln (II) bis (IV) ist R Alkyl, R9 ist H, CH3 oder Halogen, η ist 0 bis 2 und R( und R2, die gleich oder verschieden sein können, sind H, CH3, C2H6, OCH3, OH, CH2OH, NH2 oder Hai (Hai = Halogen). Der erste Reaktionsschritt, die Grignard-Reaktion, rührt zu den folgenden Verbindungen Verbindungen der Formel (I):
R,
Bei dieser Reaktion kann das Arylalkylmagnesiumhalogenidderivat zum Beispiel ein Arylalkylmagnesiumbromidderivat sein, das durch Umsetzen des entsprechenden Arylalkylbromidderivats mit Magnesium hergestellt wird. Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel umfassen eine Reihe von Ethern, vorzugsweise Tetrahydrofuran.
Das Arylalkylmagnesiumhalcgenidderivat wird auf herkömmliche Weise hergestellt, indem das Arylalkylhalogenidderivat in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, tropfenweise auf Magnosiumspäne, die mit Tetrahydrofuran bedeckt sind, zugegeben wird, während sich das Reaktionsgemisch auf dem Siedepunkt befindet. Wenn sich die Magnesiumspäne umgesetzt haben, wird das Gemisch leicht abgekühlt, und der 4(5)-lmidazolpropionsäurealkylester oder sein 1 -Benzyl-substituiertes Derivat wird in kleinen Portionen in fester Form oder tropfenweise in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluß gekocht bis das gesamte 4(5)-lmidazolderivat umgesetzt ist. Die Reaktionszeit variiert zwischen einer und fünf Stunden.
Weitere erfindungsgernäße Verbindungen der Formel (I), worin R* und R5 beide Wasserstoff sind oder zusammen eine Bindung bilden, werden durch Dehydratisierung der Verbindungen der Formel (I), worin R5 OH ist und durch katalytische Zugabe von Wasserstoff in einem zweiten Schritt hergestellt. Das Wasser wird durch herkömmliche Methoden entfernt, d. h. durch Erwärmen mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder durch Erwärmen mittrocknem Kaliumhydrogensulfat. Die ungesättigten Derivate(V) (die Verbindungen der Formel [I), worin R4 und R5zusammen eine Bindung bilden) werden isoliert und anschließend hydriert. Im anderen Falle können sie ii einem sauren Medium ohne vorherige Reindarstellung direkt hergestellt werden. Die Hydrierung
wird günstigerweise bei Raumtemperatur und kräftigem Rühren in Alcohol, zum Beispiel Ethanol in Anwesenheit eines Katalysators unter einer Wasserstoffatmosphäre, durchgeführt. Geeignete Katalysatoren sind zum Beispiel Platinoxid, Palladium-auf-Holzkohle oder Raney-Nickel
Das Reaktionsschemn für diese Stufen kann wie folgt dargestellt werden:
Pd/C
Wenn R' ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Benzyl ist, kann diese Gruppe ebenfalls durch Hydrierung entfernt werden. In dies em Falle wird die Hydrierung in einem sauren Medium wie einem Chlorwasserstoffsäure/Ethanolgemisch bei erhöhter Temperatur ausgeführt.
Das Reaktionsschema dieser Hydrierung, die zu Verbindungen der Formel (I) führt, worin beide R4 und R5 Wasserstoff sind, kann wie folgt dargestellt werden:
Die Verbindungen (Vl) können auch direkt aus den Verbindungen (V) durch gleichzeitiges Hydrieren sowohl dar Doppelbindung als auch der schützenden Beozylgruppe hergestellt werden.
Ein weiteres Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R' ein Benzyl ist, ist die Be.riylierung der entsprechenden Verbindung, in der R' Wasserstoff ist. Die Ausgangsverbindung wird zuerst mit einer starken Base wie Natriumhydroxid in Wasser oder Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispie! Dimethy'formamid, behandelt, um das Erdalkalimetallsalz des Imidazole zu ergeben, und dann in einem zweiten Schritt daju Benzylhalogenid zuzusetzen. Das Reaktionsschema kann wie folgt dargestellt werden:
(J
CHR^-CHR -CR..-X
6 4,5
1) starke B
2) CO>~CH?Hal
Noch ein weiteres Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin die Verzweigungen
-x-/ry> " und -υ- '
unterschiedlich sind, umfaßt in der ersten Stufe eine Serie von zwei sukzessiven Grignard-Reaktionen, die, wie zuvor, mit dem Ausgangsstoff 4(5)-lmidazolpropionsäurealkylester oder einem 1-Benzyl-4(5)-lmidazolpropionsäurealkylester beginnen. Jetzt wird jedoch das Grignard-Reagens wie auch die Reaktionstemperatur verringert, um die Reaktion im Keton-Stadium zu stoppen und das 4(5)-lmidazolpropylaryl- oder arylalkylketon (VII) zu gewinnen, das mit einem anderen Grignard-Reagens (VIII) weiter umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, in der R5 OH ist. Die Reaktionen werden wie folgt dargestellt:
N j R'
'2
R,
-C-OR
(CH9)MgHaI
2'ri
(VII)
R1 RV
JCH ) -MgHaI
In dem zuvor dargestellten Reaktionsschema sind m und n, die gleich oder verschieden sein können, O bis 2. Wenn man für die Dehydratisierung der Formel (I), worin R5 OH ist, geeignete Bedingungen wählt, ergeben sich daraus die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in der eine der Alkylketten X oder Y in die entsprechende Alkenylkette umgewandelt wird.
Damit eine bessere Kontrolle der zuvor erwähnten Reaktionen erzielt werden kann, kann auch ein Amid dor 4(5)-Imidazolpropionsäure verwendet worden. Besonders ist diesbezüglich zum Beispiel ein Amid der Formel
geeignet.
In den zuvor beschriebenen Verfahren können die 4(5)-lmidazolpmpionsäureester (II) und (III) zum Beispiel auf der Grundlage von 1-Benzyl-5-imidazolcarbaldehyd und Malonsäure hergestellt wird, die zusammon kondensiert werden, um eine 5-(1-BenzylimidazoDacrylsäure zu bilden. Wenn diese Verbindung unter sauren Bedingungen bei erhöhten Temperaturen (7O-80X) in Anwesenheit eines Katalysators hydriert wird, entsteht 4-lmidazolpropionsäure. Die anschließende Behandlung mit Alcohol, zum Beispiel Methanol, in Anwesenheit von trockner Chlorwasserstoffsäure führt zu 4-lmidazolpropionsäurealkylester, der als Ausgangssubstanz für die Grignard-Reaktion verwendet wird.
Malonsäure N-
Pyridin £ CHO (Katalysator) N'
1) Hydrierung
2) Veresterung
CH=CH-COOH
fr
N H
0 CH2-CH2-COR
(II)
Wenn die 5-(1-Benzylimidazol)ucrylsäur6 (die Bsnzylgruppe kann substituiert oder nichtsubstituiert sein) bei Raumtemperatur in Alcohol hydriert wird, entsteht l-Benzyl-S-imidazolpropionsäure. Die anschließende Behandlung mit Alcohol in Anwesenheit von trockner Chlorwasserstoffsifure bei erhöhter Temperatur führt zu einem weiteren möglichen Ausgangsmaterial für die Grignard-Reaktion, nämlich zu i-Benzyl-B-imidazolpropionsäurealkylester. Die beschriebenen Reaktion.sstufen können auch in der entgegengesetzten Reihenfolge durchgeführt werden. Die fieaktionsschemen werden wie folgt dargsstellt:
CH=CH-COOH
Hydrierung
Veresterung
Hydrierung
Ve roste rung
CH
R-
Die Verabreichung c*. r Verbindungen der Formel (I)1 ihrer nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säurcsalze oder Gemische davon, kann parenteral, intravenös oder oral vorgenommen werden. Typisch ist die Kombination einer wirksamen Menge des Derivats mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermittel. Der hierbei verwendete Terminus „wirksame Menge" schließt jene Mengen ein, die die gewünschte Wirksamkeit aufweisen ohne nachteilige Nebenwirkungen zu verursachen. Die genaue Menge, die in einer bestimmten Situation eingesetzt wird, hängt von zahlreichen Faktoren ab wie von der Verarbreichungsmethode, Säugetierart, dem Leiden, für das das Derivat verabreicht wird, usw., und natürlich von der Struktur des Derivats.
Die pharmazeutischen Trägermittel, die typischerweise mil den erfindungsgemäßen Derivaten eingesetzt werden, können fest oder flüssig sein und sind im allgemeinen im Zusammenhang mit den geplanten Verabreichungsart ausgewählt. Folglich umfassen zum Beispiel die festen Trägermittel Lactose, Saccharose, Gelatine und Agar, während die flüssigen Trägermittel Wasser, Sirup, Erdnuß- und Olivenöl einschlii '.en. Andere geeignete Trägermittel sind den Fachleuten für pharmazeutische Formulierungen ausreichend bekannt. Die Kombination des Derivats und des Trägermittels kann in zahlreichen annehmbaren Formen erfolgen wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen und Pulvern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders wertvoll als Aromatase inhibierende Mittel, und daher sind sie bei der Behandlung von Östrogen abhängigen Krankheiten, zum Beispiel Brustkrebs, nützlich.
Östrogene sind im wesentlichen Steroide bei der Physiologie und Funktion der normalen Entwicklung der Brust und Geschlechtsorgane bei Frauen. Andererseits ist bekannt, daß die Östrogene das Wachstum von Östrogen abhängigen Krebsen, speziell Brust- und Gebärmutterschleimhautkrebs stimulieren, und sie können das Risiko hinsichtlich der Entwicklung von Brustkrebs erhöhen, wenn pharmakologische Dosen über längere Zeit verabreicht werden. Die übermäßige Produktion von Östradiol kann ebenfalls andore, gutartige Erkrankungen bei Hormon abhängigen Organen hervorrufen. Die Bedeutung der Östrogene als Krebswachstumsstimulatoren und/oder -regulatoren wird deutlich durch die Tatsache unterstrichen, daß Antiöstrogene eine zentrale Stellung bei der Behandlung von an Östrogenrezeptor reichen Brustkrebsen erreicht haben. Antiöstrogene wirken, indem sie die Östrogenrezeptoren an sich binden und dadurch die biologischen Wirkungen der Östrogene hemmen. Eine weitere Möglichkeit, die Östrogenwirkung zu blockieren, besteht darin, die Synthese der Östrogene zu hemmen. Dieses wurde klinisch durch den nichtspezifischen Storoidsynthesehemmstoff Aminoglutethimid erreicht. Die Östrogensynthese könnte speziell durch Inhibieren der Enzymaromatase, die das Schlüsselenzym beim biochemischen Östrogensyntheseverlauf darstellt, blockiert werden. Die Aromataseinhibierung scheint äußerst vielversprechend, da verschiedene Brusttumore Östradiol und Östrone in situ synthetisieren und daher kontinuierliche Wachstumstimulierung aufweisen (Alan Lipton u.a. Cancel 59, S.779-782,1987).
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Enzymaromatase zu inhibieren, wurde durch In-vitro-Bestimmung nach M.Pasanen, Biological Ressarch in Pregnancy (Biologische Forschung bei Schwangerschaft), Bd.6, Nr. 2,1985 (S.94-99) nachgewiesen. Es wurde das menschliche Aromataseenzym verwendet. Das Enzym wurde aus menschlicher Plazenta hergestellt, die reich an Enzym ist. Durch Zentrifugieren wurde die mikrosomale Fraktion (100000 χ g Präzipitat) hurgestellt. Das Enzympräparat wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Die Testverbindungen wurden zusammen mit 100000r;'pm 1,2 |3H]-Androsten-3,17-dion und einem NADPH-Erzeugungssystem zugegeben. Die Konzentrationen der Testverbindungen betrugen 0,001; 0,01; 0,1 und 1,OmM. Die Inkubation wuide bei 37°C über einen Zeitraum von 40min durchgeführt. Die Aromatisierung von 1,2 [3H]-Aridrosten-3,17-dion führte zur Erzeugung von 3H2O. Das tritiierte Wasser und das tritiierte Substrat wurden durch eine Sep-PakR-Minisäule, die das Steroid absorbierte, aber froie Wassereluierung gestattete, getrennt. Die Radioaktivität wurde durch einen Flüssigkeitsszintillationszähler gezählt. Die Aromataseinhibierung wurde durch Vergleichen der H20-Radioaktivität von mit Hemmstoff behandelten Proben mit Kontrollproben, die keinen Hemmstoff enthielten, beurteilt. Die IC-10, IC-50 und IC-90-Werte wurden als Konzentrationen berechnet, die die Enzymaktivität 10%, 50% beziehungsweise 90% hemmten. Diese Konzentrationen werden in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 1: Getestete Verbindungen
Nr. Bezeichnung
1. 4-[5-(2,6-Dimethylphenyl)-3-hytiroxy-3-(2,6-dimethylphenylethyl)pentyl]-1 H-imidazol
2. 4-(3,3-Bis(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1 H-imidazol
3. 4-(3,3-Diphenyl-3-hydroxypropyl)-1 H-imidazol
4. 4-(3,3-Diphenylpropen-2-yl)-1 H-imidazol
5. 4-(3,3-Diphenylpropyl)-1 H-imidazol
6. 4-[3,3-Bis(2-methylphenyl)-3-hydroxypropyl]-1 H-imidazol
7. 4-[3,3-Bis(4-chlorphenyl)propen-2-yl)-1 H-imidazol
8. 4-[3,3-Bis(2-methylphenyl)propen-2-yij-1 H-imidazol
9. 4-[3,3-Bis(2-methylphenyl)propyl]-1H-imidazol
10. 1-Benzyl-5-(3,3-diphenylpropyl)-1 H-imidazol
11. 4-[3,3-Bis(3-methylpheny!)propyl)-1 H-imidazol
12. 4-l3,3-Bis(3-methylphenyl)propen-2-yll-1 H-imidazol
13. 4-[3,3-Bis(3-me'.hoxyphenyl)propyl)-1 H-imidazol
14. 4-[3,3-Bis(2,3-dimethylphenyl)propyl]-1 H-imidazol
15. 1-Benzyl-5-[3,3-bis(3-methoxyphenyl)propyl]-1 H-imidazol
16. 1-Benzyl-5-I3,3-bis(3-methoxyphenyl)propen-2-yl)-1 H-imidazol
17. 4-[3,3-Bis(3,5-dimethylphenyl)propyl]-1 H-imidazol
18. 4-(3,3-Bis(4-methylphenyl)propyll-1 H-imidazol
19. 4-!3,3-Bis(3-fluorophenyl)propyl]-1 H-imidazol
20. 1-Benzyl-5-(3,3-diphenylpropen-2-yl)-1 H-imidazol
Tabelle 2: Inhibierung von menschlicher Aromatase durch Testverbindungen. IC-10, IC-50 und IC-90 stellen die Konzentration dar, die das Enzym um 10%, 50% beziehungsweise 90% hemmt
Verbindung IC-10 IC-50 IC-90
Nr. mMol/1 mMol/1 mMol/1
| 1 | 0,02 | 1,0 | >1 |
| 2 | 0,004 | 0,06 | 1,0 |
| 3 | 0,004 | 0,07 | 1,0 |
| 4 | < 0,001 | 0,006 | 0,10 |
| 5 | 0,0015 | 0,015 | 0,40 |
| 6 | 0,015 | 0,30 | > 1 |
| 7 | 0,002 | 0,030 | 0,6 |
| 8 | 0,0015 · | 0,080 | >1 |
| 9 | 0,002 | 0,030 | 0,6 |
| 10 | 0,0006 | 0,004 | 0,10 |
| 11 | 0,0006 | 0,006 | 0,10 |
| 12 | 0,001 | 0,080 | 1 |
| 13 | 0,003 | ||
| 14 | 0,044 | ||
| 15 | 0,004 | ||
| 16 | 0,014 | ||
| 17 | 0,130 | ||
| 18 | 0,014 | ||
| 19 | 0,019 | ||
| 20 | 0,050 |
Die tägliche Dosis für den Patienten variiert von etwa 20 bis etwa 200mg.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Imide .'olderivate wurde an Ratten untersucht. Zu jeder Arzneimittelgruppe gehörten 5 weibliche Ratten, und die Dosierung vvurd' über einen Zeitraum von 8 Tagen durchgeführt. Die verwendete Dosis betrug 10mg/kg/Tag und wurde oral verabreich·. Die getesteten Derivate waren 4-(3,3-Diphenylpropen-2-yl)-1 H-imidazol, 4-(3,3-Diphenylpropyl)-1H-imidazol, <M3,3-Bis(2-methylphenyl)propyl]-1 H-imidazol, 1-Benzyl-5-(3,3-diphenylpropyl)-1 H-imidazol und 1 -Benzyl-5-(3,3-diphenylpropen-2-yl)-1 H-imidazol.
Das Verhalten, die Erscheinung und Mortalität der Tiere wurden täglich überwacht. Die Tiere wurden vor und nach der Donerungsperiode gewogen. Die Organe wurde bei der Autopsie makroskopisch untersucht. Die Leber, der Utei us und die Eierstöcke wurden gewogen. Es wurde keine .Mortalität beobachtet. Die Gewichtsentwicklung war in allen Gruppen normal. Bei den mit4-(3,3-Diphenylpropen-2-yl)-1H-imidezol und 1-Benzyl-5-(3,3-diphenylpropen-2-yl)-1H-imidazol behandelten Gruppen wurde ein leichtes Aufrichten der Haare beobachtet, wahrscheinlich aufgrund pharmakologischer Auswirkungen der Arzneimittel. Bei den Organgewichten oder bsi der makroskopischen Pathologie wurden keine auf die Arzneimittel zurückzuführende Befunde festgestellt. Abschließend wurden alle untersuchtan Verbindungen als gut verträglich eingeschätzt.
Ausführungsbeispleie
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1 v(3,3-Diphenyl-3-hydroxypropyl)-1 H-imidazol
a) 5-(1-Benzylimidazol)acrylsäure
In einen Kolben wurden 18,6g 5-(1-Benzylimidazol)carbaldehyd, 10,4g Malonsäure und 4,8ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde auf einem kochenden Wasserbad 16 Stunden erhitzt. Anschließend wurde es abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Das Präzipitat, das sich als Produkt ergab, wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 15g. Schmelzpunkt 221-2260C. Ή NMR: 5,15 (s, 1 H), 5,64 (s, 2H), 6,58 (d, 1 H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,61 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H).
b) 4(5)-lmidazolpropionsäureethylester
5-(1-Benzylimidazol)acrylsäure (15g) wurde in 50ml 4-N Chlorwassorstoffsäure gelöst. Ungefähr 60mg 10%iges Pd/C wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 850C kräftig gerührt, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 50ml absolutem Ethanol aufgelöst, und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde über einen Zeitraum von 4 Stunden in die Lösung eingeleitet, wobei das Reaktionsgomisch während dieser Zeit bei gleichzeitigem Rühren unter Rückfluß gekocht wurde. Das Gemisch wurde dann bis zur Trockne eingedampft, urn einen öligen Rückstand zu ergeben, der als Rohprodukt bei der folgenden Grignard-Reaktion eingesetzt wurde
1H NMR: 1,237 (t, 3H), 2,656 (t, 2H), 2,936 (t, 2H), 4,137 (q, 2H), 6,804 (s, 1 H), 7,559 (s, 1 H)
c) 4-(3,3-Diphenyl-3-hydroxypropyl)-1-imidazol
3,3g Magnesiumspäne wurden mit 100ml trocknem Tetrahydrofuran bcrieckt. Anschließend wurde zu dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von 21,8g Brombenzen in 30ml trocknem Tetrahydrofuran in einer solchen Menge zugegeben, daß eine glatte Reaktion aufrechterhalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch zusätzlich eine Stunde unter Rückfluß gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend tropfenweise zu einer Lösung von 4(5)-lmidazolpropionsäureethylester (7,8g) in 50ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Ryaktionsgemisch zusätzlich eine Stunde bei 40 bis 5O0C gerührt. Das Gemisch wurde
anschließend gekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Tetrahydrofuran wufde verdampft, und der Lösung wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (20ml) zugegeben. Die Lösung wurde gekühlt und das Präzipitat, das das Produkt als Chlorwasscrstoffsalz enthielt, wurde durch Filtration entfernt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 11,2g. Schmelzpunkt 189-1910C.
1H NMR: 2,703 (s, 4H), 4,758 (s, 3H), 7,214-7,429 (m, 11 H), 8,457 (s, 1 H)
Auf die gleiche Weise können auch über die Grignard-Reaktion, ausgehend von 4(5)-lmidazolpropionsäureethylester und umfassend substituiertem Brombenzen, die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden.
Es wurden zum Beispiel die folgenden substituierten Derivate hergestellt:
4-[3,3-Bis(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1H-imidazol
Schmelzpunkt des Hydrochloride 85-890C
4-(?-,3-Bis(2-methylphenyl)-3-hydroxypropyll-1 H-imidazol
Schmelzpunkt von Hydrochlorid 211-213°C
4-[3,3-Bis(3-methylphenyl)-3-hydroxypropyl]-1H-imidazol
Schmelzpunkt des Hydrochloride 170-172°C
4-(3,3-Diphenylpropen-2-yl)-1 H-imidazol
2,0g 4-(3,3-Diphenyl-3-hydroxypropyl!-1 H-imidazolhydrochlorid wurden mit LlOg wasserfreiem Kaliumhydrogensulfat gemische, und das Gemisch wurde auf einem 0Ib1J Λ Λ Stunden bei 150-155°C erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend gekühlt, und es wurden 20ml Wasser zugegeben. Das Gemis -.i wurde mit Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt und gekühlt. Das Präzipitat, bei dem es sich um das Produkt handelt, wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,25g. Nacn der Rekristallisation aus Wasser/Ethanol ergab sich für das Produkt ein Schmelzpunkt bei 124-12C0C.
1H NMR: 3,24 (d, 2H),4,756 (s, 1 H), 6,284 (t, 1 H), 6,768 (s, 1 H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,559 (s, 1 H) Nach dem gleichen wie für das Beispiel verwendeten Verfahren wurden die folgenden substituierten Derivate hergestellt:
4-I3,3-Bis(4-chlorphenyl)propen-2-yl]-1H-imidazolhydrochlor;d
Schmelzpunkt 158-1630C
4-[3,3-Bis(2-methylphnnyl)propen-2-yl|-1H-imidazolhydrochlorid
Schmelzpunkt 195-1930C
4-I3,3-Bis(3-methylphi3nyl)propen-2-yl]-1H-imidazoi
Schmelzpunkt 115-1180C
4-[3,3-Bis(3-fluorpheny'i)propen-2-yl]-1 H-imidazol
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 125-1280C
4-(3,3-Diphenylpropyl)-1 H-imidazol
4-(3,3-Diphenylpropen-2-yl)-1 h-imidazol (0,7 g) wurde in Ethanol aufgelöst, und es wurde eine katalytische Menge Pd/C (10%) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffat'nosphäre kräftig gerührt bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde bis ;.ur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Wasser/Ethanolgemisch rekristallisiert.
Ausbeute 0,4g, Schmelzpunkt 115-1170C.
1H NMR: 2,3-2,5 (m, 4H), 3,919 (t, 1 H), 4,752 (s, 1 H), 6,708 (s, 1 H), 7,1-7,3 (m, 10H), 7,532 (s, 1 H) Nach dem gleichen wie für das Beispie! verwendeten Verfahren wurden die folgenden substituierten Derivate hergestellt:
4-|3,3-Bis(2-methylphenyl)propyl]-1 H-imidazol, Hydrochlorid
Schmelzpunkt 84-870C
4-[3,3-Bis(3-methylphenyl)propyll-1 H-imidazol
Schmelzpunkt 111-1140C
'HNMR (als Base):
2,272 (s, 6H), 2,2-2,5 (m, 4H), 3,823 (t, 1 H), 6,691 (s, 1 H), 6,8-7,2(m, 8H), 7,440 (s, 1 H) 4-[3,3-Bis(3-fluorpr,eriyl)propyll-1 H-imidazol iMNMR (als HCI):
2,3-2,8 (m, 4H), 4,060 (t, 1 H), 4,784 (s, 2H), 6,7-7,4 im, 9H), 8,743 (s, 1 H)
Beispiel 4 1-Benzyl-5-[3,3-bis(4-chlorphonyl)-3-hydroxypropy!]-1 H-imidazol
a) i-Benzyl-ö-imidazolacrylsäuremethylester
In einen Kolben wurden 12,0g 5-(1-Benzylimidazol,acrylsäure (hergestellt in Beispiel 1) sowie 70ml Methanol gegeben, und trocknes Chlorwasserstoffgas wurde über einen Zeitraum von «5 Stunden in die Lösung eingeleitet, wobei während dieser Zeit das Reaktionsgemisch unter ROckflußkochen aufrechterhalten wurde. Das Gemisch wurde dann bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand in kaltem Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde anschließend mit Natriumcarbonat alkalisch eingestellt, und das Prözipitat, das das Produkt darstellte, wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 12,2 g; Schmelzpunkt
1H NMR: 3,781 (s, 3H), 5,490 (s, 2H), 6,452 (d, 1 H), 7,2-7,5 (m, 5H), 7,492 (d, 1 H), 7,710 (s, 1 H), 8,083 (s, 1 H)
b) 1-Benzyl-5-imidazolpropionsäuremethylester
Die Doppelbindung der Seitenkette wurde in absolutem Ethanol, Pd/C als Katalysator, hydriert. Als die Aufnahme von Wasserstoff beendet war, wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, das mit Wasser gewaschen wurde. Die Methylenchloridphase wurde dann getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, um das Produkt zu ergeben, das als solches in den begleitenden Grignard-Reaktionen eingesetzt wurde.
'3C NMR: Aliphatische Kohlfinstoffe wurden nachgewiesen bei ppm: 19,374,32,573,48,466, 51,675; aromatische Kohlonstoffe wurden nachg av;iesen bei ppm: 126,569,128,022,128,748,128,960,130,474,136,074,137,881 und Carbonyl bei ppm: 172,522
c) 1-Benzyl-5-[3,3-bis(4-chlorphunyl)-3-hydroxypropyl]-1 H-imidazol
Das Grignard-Reagens wurde aus 2,4g Magnesiumspänen und aus 19,1 g p-Chlorbrombenzen in Tetrahydrofuran hergestellt wie in Beispiel 1 c) beschrieben wurde.
1 -Benzyl-S-imidazolprotiionsäuremethylester (6,4g) in Tetrahydrofuran wurde auf 6O0C erhitzt, und dazu wurde dann zuvor hergestelltes p-Chlorphenylmagnesiumbromid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zusätzlich 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, gekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Tetrahydrofuran wurde verdampft, Toluen zugesetzt und das Gemisch wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute '2,2g; Schmelzpunkt 210-213°C, Schmelzpunkt des Nitrats 157-16O0C (hergestellt in einem Wasser/Ethergemisch)
Schmelzpunkt des Hydrochlorids (aus Ethylacetat) 178-187T 1H NMR: 2,985 (s, 4H); 4,854 (s, 2H); 5,330 (s, 2H); 7,06-7,46 (m, 14H); 8,993 (s, 1 H) Andere 1-Benzyl substituierte Derivate wurden ebenfalls auf die gleiche Weise hergestellt, zum Beispiel: 1-Benzyl-5-/5-(2,6-dimethylphenyl)-3-hydroxy-3-(2,6-dimethylphenylethyl)pentyl/-1 H-imidazol aus 1-Benzyl-5-imidazolpropionsäuremethylester und 2-(2,6-Dimethylphenyl)ethylmagnesiumbromid. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 67-71 °C.
1-Benzyl-5-/3,3-bis(4-chlorphenyl)propen-2-yl/-1H-imidazol
4,1g 1-Benzyl-5-/3,3-bis(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl/-1K-imidazolund 22,0g wasserfreies Kaliumhydrogensulfat wurden erhitzt und 4 Stunden bei 1500C gehalten. Das Gemisch wurde gekühlt, 100ml Ethanol zugegeben, um das Produkt aufzulösen. Das Gemisch wurde anschließend filtriert, und das Filtrat wurde bis zu geringem Volumen eingedampft. Dann wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Natriumhydroxid basisch eingestellt. Das Präzipitat, das das Produkt darstellte, wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,3g. Das Nitrat wurde in Wasser mit Salpetersäure hergestellt. 1H NMR: 3,233 (d, 2H), 5,287 (s, 1 H),6,010 (t, 1 H), 6,9-7/ {rr„ 14H), 9,330 (s, 1 H)
4-/3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-3-phenylpropyl/-1 H-imidazol q) 3-(4-lmidazolyl)propyl-4-chlorphenylketon
0,85g Magnesiumspäne wurden mit 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bedeckt, das Gemisch wurde bis zum Kochen erhitzt, und 6,8g 4-Bromchlorbenzen in Tetrahydrofuran wurden in einer solchen Menge zugegeben, daß eine glatte Reaktion aufrechterhalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zusätzlich eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4(5)-lmidazolpropionsäureethylester (4,0g) in Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisc'n zusätzlich eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde es in kaltes Wasser gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Methylenchlorid gewaschen, mit Natriumhydroxid alkalisiert, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahier*.. Ausbeute 2,2g. Das Hydrochloridsalz wurde in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hergestellt. Schmelzpunkt 160-161°C
b' 4-[3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-1 H-imidazol
Phenylmagnesiumbromid wurde aus 0,51 g Magnesiumspänen und 3,3g Brombenzen in Tetrahydrofuran hergestellt. 3-(4-lmidazol >'l)propyl-4-chlorphenylketon (2,3g) wurde in Tetrahydrofuran aufgelöst, und Phenylmagnesiumbromid wurde bei Raumtemperatur in diese Lösung tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsqer lisch weitere 3 Stunden bei 40-50°C gerührt. Anschließend wurde es abgekühlt und in kaltes Wasser gegossen Das Wasser wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, das bis zur Trockne eingedampft wurde. Das Produkt wui de als Hydrochlorid aus Wasser/Ethanol rekristallisiert. Ausbeute 3,2g.
1-3enzyl-4-(3,3-diphenylpropyl)-1 H-imidazol und
1 -Benzyl-5-(3,3-diphenylpropyl)-1 H-imidazol
4-(3,3-Diphenylpropyl)-1 H-imidazol (2,6g wurde in 6ml trockenem Dimethylformamid aufgelöst. Während des Rührens wurde über einen Zeitraum von einer halben Stunde 0,bg NaH (60%) zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt. 1,7g Benzylbromidin3ml Dimethylformamid wurden dann bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben, und das Rühren wurde Λ Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in kaltes Wasser gegossen (30ml), und das Gemisch wurde mit Toluen extrahiert. Die Toluene :trakte wurden anschließend mit Wasser gewaschen und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der das Gemisch der Produkte darstellt, wurde durch Säulenchromatographie (Methylenchlorid/ Methanol, 9,5/0,5) gereinigt und in reine Isomere getrennt.
1H NMR der Produkte:
Ein Isomer:
2,57 (m, 4H), 3,52 (1 H), 3,877 (t, 1 H), 5,362 (s, 2H), 6,531 (s, 1 H), 7,05-7,40 (m, 15H), 9,567 (s, 1 H) Das andere Isomer:
2,375 (m, 4H), 3,858 (t, 1 H), 5,253 (s, 2H), 7,01-7,36 (m, 16H), 9,441 (s, 1 H)
1 -(4-Chlorbenzyl)-4-(3,3-diphenylpropyl)-1 H-imidazol und
1 -M-ChlorbenzylJ-B-ß.S-diphenylproyO-i H-imidazol
Die Verbindungtn wurden auf die gleiche Weise hergestellt wie die Verb· ldungen in Beispiel 1, ausgehend von 4-(3,3-Diphenylpropyl)-1 H-imidazol und 4-Chlorbenzylchlorid.
1H NMR der Produkte:
Ein Isomer:
2,48 (m, 4 H), 3,934 (t, 1 H), 4,999 (s, 2 H), 6,514 (s, 1 H), 7,0-7,3 (m, 14 H), 7,517 (s, 1 H) Das andere Isomer:
2,33 (m, 4H), 3,887 (t, 1 H), 4,852 (s, 2H), 6,7-7,5 (m, 16H)
4-[5-(2,6-Dimethylphenyl)-3-(2,6-dimethylphenylethyl)pentyl]-1 H-imidazol
4,0g 1-Benzyl-5-[5-(2,6-dimethylphenyl)-3-hydroxy-3-(2,6-dimethylphenylethyl)pentyl]-1H-imidazolhydrochloridund20g Kaliumhydrogensulfat wurden zusammengebracht, und das Gemisch wurde erhitzt und 6 Stunden bei 15O0C gehalten. Ethanol (40ml) wui ie zu dem Gemisch zugegeben, dann wurde das Gemisch filtriert. Anschließend wurden 20ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff (10%) als Katalysator hydriert bis der Wasserstoffverbrauch aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, es wurde Wasser zugegeben und das Gemisch wurde mit Natriumhydroxid alkalisiert. Das Produkt wurde dann in Toluen extra! iert, das mit Wasser gewaschen und bis zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand, bei dem es sich um das Produkt in Form einer Base handelte, wurde mit Salpetersäure in Wasser zu Nitrat umgewandelt. Schmelzpunkt 147-1500C.
Beispiel 10 4-(3,3-Bis(3,5-dimethy!phenyl)propyl)-1H-imidazol
a) 1 -Benzyl-5-[3,3-bis(3,5-dimethylphenyl)-3-hydroxypropyl]-1 H-imidazol
1,06g Magnesiumspäne wurden mit 30 ml trockenem Tetrahydrofuran bedeckt. Zu dem Gemisch wurde dann tropfenweise eine Lösung von 5-Brom-m-xylen (8,14g) in 10ml trockenem Tetrahydrofuran in einer solchen Menge zugegeben, daß eine glatte Reaktion aufrechterhalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde das Keaktionsgemisch tropfenweise zu einer Lösung von 1-Benzyl-5-imidazolpropionsäureethylester (5,0g) in 40ml Tetrahydrofuran bei 600C zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Tetrahydrofuran wurde verdampft, und zu dor Lösung wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die Lösung wurde gekühlt, dann wurde etwas Ether zugegeben, und das Präzipitat, das das Produkt als Hydrochlorio'salz enthielt, wurde durch Filtration entfernt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 4,1 g. Schmelzpunkt 120-124°C
b) 1-Benzyl-5-[3,3-bis(3,5-dimethylphenyl)propen-2-yl]-1 H-imidazol
4,0g 1-Berzyl-5-[3,3-bis-dimethylphenyl)-3-hydroxypropyll-1 H-imidazol wurde, in 300ml Ethanol gelöst, und es wurden 2ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 6 Stunden unter Rückfluß gekocht und bis zur Trockne eingedampft. De r Rückstand, der das Produkt darstellte, wurde aus Ethylacetat rekristallisiert. Ausbeute 3,1g, Schmelzpunkt 170-1760C
Nach dem gleichen wie in dem Beispiel dargestellten Verfahren wurden die folgenden substituierten Derivate hergestellt:
1-Benzyl-5-(3,3-diphenylpropen-2-yl)-1 H-imidazol, Hydrochlorid Schmelzpunkt 173-1750C 1 -Benzyl-5-[3,3-bis(2-methoxyphenyl)propen-2-yl]-1 H-imidazol, Hydrochlorid. Schmelzpunkt 191-1940C 1-Benzyl-5-[3,3-bis(3-methoxyphenyl)propen-2-yl]-1 H-imidazol, Hydrochlorid. Schmelzpunkt 191-1940C 1-Benzyl-5-[3,3-bis(4-methoxyphenyl)propen-2-yl]-1 H-imidazol, Hydrochlorid. Schmelzpunkt 157-1630C 1 -Benzyl-5-[3,3-bis(2,3-dimsthylphenyl)propen-2-yl]-1 H-imidazol, Hydrochlorid 1HNMR (als Base):
2,055 (s, 3 H). 2,159 (s, 3 H), 2,251 (s, 6 H), 3,467 (d, 2 H), 4,781 (s, 1 H), 5,281 (s, 2 H), 5,761 (t, 1 H), 6,8-7,4 (m, 12 H), 9,97 (s, 1H)
1-Benzyl-5-[3,3-bis(2-methylphenyl)propen-2-yl]-1H-imidazol, Hydrochlorid. Schmelzpunkt 84-87°C 1 -Berizyl-5-(3,3-bis(3-methylphenyl)propen-2-yll-1 H-imidazol, Hydrochlorid. Schmelzpunkt 115-1170C
c) 1-Benzyl-5-[3,3-bis(3,5-dimethylpheny!)propyl]-1H-imidazol
1 -Benzyl-5-|3,3-bis(3,5-dimethylphenyl)propen-2-yl)-1 H-imidazolhvdrochlorid wurde in Ethanol aufgelöst und eine katalytische Menge von Pd/C (10%) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührt bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der das Produkt darstellte, wurde durch Flash-Chromatorgrafie gereinigt, wobei zur Eluation ein Methylenchlorid/Methanolgemisch verwendet wurde.
Auf die gleiche Weise wurde zum Beispiel i-Benzyl-S-IS.S-bisfS-methoxypheriyDpropyll-IH-imidazolhydrochlorid, Schmelzpunkt 165-167°C, und i-Benzyl-S-lS.S-diphenylpropyll-IH-imidazolhydrochlorid, Schmelzpunkt 160-1620C hergestellt.
d) 4-[3,3-bis(3,5-dirr.6thylphenyl)propyl]-1H-imidazol
2,0g i-Benzyl-S-IS.S-bisO.ö-dimethylphenyDpropyll-IH-imidazolhydrochlorid wurden in einem Gemisch von 30ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 10ml Ethanol bei 8O0C Pd/C (10%) als Katalysator hydriert. Als die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Natriumhydroxid alkalisiert. Das Produkt wurde dann zu Ethylacetat extrahiert, das mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand war das Produkt in Form einer Base, die unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure zu Hydrochloi idaalz in Ethylacetat umgewandelt wurde. Ausbeute 0,6g. Schme'zpunkt des Produktes 101-105°C 1H NMR: 2,247 (s, 12H), 2,2-3,7 (m,4H), 3,798 (t,'. H), 4,788 (s, 2H), 6,8-7,2 (m, 6H), 7,214 (s, 1 H), 8,715 (s, 1 H)
Unter Verwendung des gleichen wie in dem Beispiel dargestellten Verfahrens wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt: 4-[3>3-Bis(2,3-dimethylphenyl)propyl)-1H-imidazol 1HNMR (als Base)
2,097 (β, 6H), 2,260 (s, 6H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 4,389 (s, 1 H), 6,0 (s, 1 H), 6,712 (s, 1 H), 7,011 (s, 6H), 7,508 (s, 1 H) 4-[3,3-Bis(2-methoxyphenyl)propyl)-1 H-imidazol, Hydrochlorid Schmelzpunkt 194-196T 4-[3,3-Bis(3-methoxyphenyl)propyll-1H-imidazol 1HNMR (als Base)
2,5 (m, 4 H), 3,747 (s, 6H), ,",862 (t, 1 H), 6,6-7,3 (m, 9H), 7,498 (s, 1 H), 8,165 (s, 1 H) 4-[5-(2,6Dimethylphenyl)-3-hydroxy-3-(2,G-dimethylphenylethyl)pentyl]-1H-imidazol. Hydrochlorid Schmelzpunkt 178-1800C 4-(3,3-Bis(4-methoxyphenyl)propyll-1H-imidazol 1HNMR (als Base):
2,5 (rn, 4H), 3,744 (s, 6H), 3,815 (t, 1 H), 6,1 (breites Signal, 1 H), 6,732-7,171 (m, 9H), 7,489 (s, 1 H) 4-[3,3-Bis(4-methylphenyl)propyl]-1H-imidazol 1HNMR (als Hydrochlorid):
2,260 (s. 6H), 2,5 (m, 4H), 3,879 (t, 1 H), 4,907 (s, 2H), 6,9-7,2 (m, 9H), 8,727 (s, 1 H)
Claims (2)
- Patentansprüche:Verfahren zur Herstellung eines substituierten Imidazole der FormelCIU-CffiT-CR'-X(Doder eines nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes desselben, worin R1, R2, R'1 und R'2, die gleich oder verschieden sein können, H, CH3, C2H5, OCH3 oder Halogen sind; R' H oder-CH,ist, worin R3 H, CH3 oder Halogen ist; R4 H ist und R5 H oder OH ist oder R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden und X und Y, die verschieden od<3r gleich sein können, eine Bindung, ein unverzweigtes C1-C2-AIkYl oder ein entsprechendes Alkenyl sind, gekennzeichnet durch die Umsetzung eines 4(5)-Imidazolpropionsäurealkylesters der FormelCH2-CH?-CO-ORR1worin R' wie oben definiert ist und R Alkyl ist, oder des entsprechenden Amids einer 4(5)-Imidazolpropionsäure mit einem Grignard-Reagens der Formel,1X-MgHaIworin R1, R2 und X wie oben definiert sind und Hai ein Halogen ist, zu einer Verbindung der Formelworin R1, R2 und X wie oben definiert sind, oder-H CH9-CH9-CO-X,X
- 2-CH2die weiter umgesetzt wird mit einem weiteren Grignard-Reagens der Formel ,.1Y-MgHaIworin R'1, R'2 und Y wie oben definiert sind, zu einer Verbindung der FormelCH2-CH2-C-Xworin R', R1, R2, R'1, R'2, X und Y wie oben definiert sind; Dehydratisierung dieses Produkts zu einer Verbindung der FormelN ' R1CH2-CH=J-X,2worin R', R1, R2, R'1, R'2, X und Y wie oben definiert sind; Hydrierung dieses Produkts zu einer Verbindung der Formel,1-ti CH0-CH0-CH-Xworin R', R1, R2, R'1, R'2, X und Y wie oben definiert sind; und gegebenenfalls, wenn R'a) H ist, Umsetzung dieses Produkts mit einer starken Base und dann mit einem Benzylhalogenid der Formel«3CH2HaIworin R3 wie oben definiert ist und Hai Halogen ist, zu einer Verbindung der FormelCH9-CH0-CH-X 2 2,R·1worin R1, R2, R'1, R'2, R3, X und Y wie oben definiert sind,b) eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe ist, Hydrierung dieses Produkts z'j einer Verbindung der FormelN Dl
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