NO172048B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoler - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoler Download PDF

Info

Publication number
NO172048B
NO172048B NO884473A NO884473A NO172048B NO 172048 B NO172048 B NO 172048B NO 884473 A NO884473 A NO 884473A NO 884473 A NO884473 A NO 884473A NO 172048 B NO172048 B NO 172048B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
imidazole
defined previously
benzyl
Prior art date
Application number
NO884473A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884473L (no
NO884473D0 (no
NO172048C (no
Inventor
Arto Johannes Karjalainen
Lauri Veikko Matti Kangas
Kauko Oiva Antero Kurkela
Original Assignee
Farmos Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmos Oy filed Critical Farmos Oy
Publication of NO884473D0 publication Critical patent/NO884473D0/no
Publication of NO884473L publication Critical patent/NO884473L/no
Publication of NO172048B publication Critical patent/NO172048B/no
Publication of NO172048C publication Critical patent/NO172048C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse gjelder fremstilling av substituerte imidazolderivater og deres ikke-toksiske, farma-søytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
Imidazolderivatene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse har den generelle formel:
hvori Rx, R2, R'x og R'2, som kan være like eller forskjellige,
er H, CH3, C2H5, OCH3 eller halogen; R' er H
eller
der R3 er H, CH3 eller halogen;
RA er H, R5 er H eller OH, og R6 er H eller OH, eller Ru og R5 sammen danner en binding, eller RA og R6 sammen danner en binding og X og Y, som kan være like eller forskjellige, er en binding eller en rett C^-alkylengruppe.
Fremstilling av de ikke-toksiske farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser er også innen oppfinnelsens ramme.
Forbindelsene med formel (I) danner syreaddisjonssalter
med både organiske og uorganiske syrer. De kan således danne mange farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter, som for eksempel klorider, bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citrater,
benzoater, salicylater, ascorbater og lignende.
Forbindelsene fremstillet i henhold til den foreliggende oppfinnelse er funnet å ha aromatase-hemmende egenskaper og er derfor verdifulle ved behandling av østrogen-avhengige sykdommer, for eksempel brystkreft. Antimykotiske og antifungale egenskaper er også funnet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved de i kravet angitte trekk.
I henhold til ett trekk ved oppfinnelsen, fremstilles forbindelsene med formel (I) hvori grenene
er identiske, ved en suksessiv rekke reaksjoner som omfatter en Grignard-reaksjon med 4,5-imidazol-propionsyre-alkylester (II) eller dens 1-benzylderivat III med et passende aryl-eller arylalkylmagnesiumhalogenid IV med følgende tap av vann og hydrogenering
I formlene (II) og (IV) er R<1> som ovenfor angitt, R er alkyl, n er null til 2 og Rx og R2, som kan være like eller forskjellige, er H, CH3, C2H5, OCH3 eller Hal (Hal=halogen) . Det første reaksjonstrinn, Grignard-reaksjonen, fører til de følgende forbindelser med formel (I):
I denne reaksjonen kan arylalkylmagnesiumhalogenid-derivatet for eksempel være et arylalkylmagnesiumbromid-derivat som fremstilles ved omsetning av det tilsvarende arylalkylbromidderivat med magnesium. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen omfatter en rekke forskjellige etere, fortrinnsvis tetrahydrofuran.
Arylalkylmagnesiumhalogenid-derivatet fremstilles på vanlig måte ved tilsetning av arylalkylhalogenid-derivatet i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, dråpevis på magnesiumspon dekket med tetrahydrofuran, ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Når magnesiumsponene har reagert, avkjøles blandingen litt og 4(5)-imidazol-propionsyre-alkylester eller dens 1-benzyl-substituerte derivat tilsettes i fast form i små porsjoner eller dråpevis i tetrahydrofuran.
Etter tilsetning, varmes reaksjonsblåndingen med tilbakeløp inntil alt 4(5)-imidazolderivat er omsatt. Reaksjonstiden varierer mellom 1 og 5 timer.
Videre, ifølge trekket ved oppfinnelsen, fremstilles forbindelser med formel (I) hvori RA og R5 begge er hydrogen eller tilsammen danner en binding, ved dehydrering av forbindelsene med formel (I) der R5 er OH og ved katalytisk addisjon av hydrogen i det andre trinn. Vann elimineres ved vanlige fremgangsmåter, det vil si ved oppvarming med konsentrert saltsyre eller ved oppvarming med tørr kaliumhydrogensulfat. De umettede derivater (V) (forbindelsene med formel (I) hvori R^, og R5 sammen danner en binding) isoleres og hydrogeneres etter dette. Alternativt kan de hydrogeneres direkte i et surt medium uten foregående isolering. Hydrogeneringen gjennomføres hensiktsmessig ved romtemperatur under god røring i alkohol, for eksempel etanol, i nærvær av en katalysator i hydrogenatmosfære. Egnede katalysatorer er for eksempel platinaoksyd, palladium på karbon eller Raney-nikkel.
Reaksjonsskjemaet for disse trinn kan illustreres som følgende:
Hvis R' er et substituert eller ikke-substituert benzyl, kan denne gruppe fjernes ved hydrogenering også. I dette tilfelle, gjennomføres hydrogeneringen i et surt medium, så som saltsyre-etanol-blanding ved forhøyet temperatur.
Reaksjonsskjemaet for denne hydrogenering som fører til forbindelser med formel (I) hvori R4 og R5 begge er hydrogen, kan illustreres som følgende:
Forbindelsene (VI) kan også fremstilles direkte fra forbindelsene (V) ved hydrogenering av både dobbeltbindingen og den beskyttende benzylgruppe samtidig.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) der R' er en benzyl, er benzylering av den tilsvarende forbindelse der R' er hydrogen. Utgangsforbindelsen behandles først med en sterk base så som natriumhydroksyd i vann eller natriumhydrid i et passende oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid så det gir alkalimetallsaltet av imidazolet og deretter i det andre trinn addere dette til benzylhalogenidet. Reaksjonsskjemaet kan illustreres som følgende:
Enda en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvori grenene er forskjellige, omfatter i det første trinn en serie på to på hverandre følgende Grignard-reaksjoner som starter med 4(5)-imidazol-propionsyre-alkylester eller med l-benzyl-4(5)-imidazol-propionsyre-alkylester som tidligere. Nå blir imidlertid mengden av Grignard-reagenset redusert og også reaksjonstemperaturen for å stoppe reaksjonen på ketontrinnet så det gir 4(5)-imidazolylpropylaryl eller arylalkylketon (VII) , som videre omsettes med et annet Grignard-reagens (VIII) og gir en forbindelse med formel (I) der R5 er OH. Reaksjonenen illustreres som følgende:
I reaksjonsskjemaet ovenfor, er m og n, som kan være like eller forskjellige, null til 2.
Valg av passende betingelser for dehydratisering av forbindelsene med formel (I) der R5 er OH, resulterer i de tilsvarende forbindelser med formel (I) der én av alkylkjedene X eller Y overføres til den tilsvarende alkenylkjede.
I reaksjonene beskrevet ovenfor, kan 4(5)-imidazol-propionsyre-esterne (II) fremstilles for eksempel ved å starte med l-benzyl-5-imidazol-karbaldehyd og malonsyre som kondenseres sammen slik at det dannes en 5-(1-benzylimidazol)-akrylsyre. Når denne forbindelse hydrogeneres under sure betingelser ved forhøyet temperatur (70-80°C) i nærvær av en katalysator, dannes 4-imidazolpropionsyre. Den påfølgende behandling med alkohol, for eksempel metanol, i nærvær av tørr saltsyre, fører til 4-imidazolpropionsyre-alkylester som benyttes som utgangsmateriale i Grignard-reaksjonen:
Når 5-(1-benzylimidazol)akrylsyre (benzylgruppen kan være substituert eller ikke-substituert) hydrogeneres ved romtemperatur i alkohol, fåes l-benzyl-5-imidazol-propionsyre. Den følgende behandling med alkohol i nærvær av tørr saltsyre ved forhøyet temperatur fører til et annet mulig utgangsmateriale for Grignard-reaksjonen, nemlig l-benzyl-5-imidazolpropionsyre-alkylester. De beskrevne reaksjonstrinn kan gjennomføres i den motsatte rekkefølge også. Reaksjonsskjemaet er som følger:
En videre fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) er Grignard-reaksjonen hvori 4(5)-imidazol-aldehydet (IX) får reagere med et Grignard-reagens (XIV) og gi en forbindelse med formel (I) hvori R6 er OH (XV). Grignard-reagenset fremstilles ved å omsette det tilsvarende halogenerte hydrokarbon med magnesiumspon på vanlig måte. Forbindelsen (XV) dehydratiseres videre ved oppvarming med KHSOA eller ved oppvarming med tilbakeløp i sur alkohol for å få forbindelser med formel (I) hvori R4 og R6 tilsammen danner en binding (XII). De umettede derivater hydrogeneres deretter og danner forbindelsene med formel (I) hvori RA og R6 begge er hydrogen. Reaksjonsskjemaet for disse trinn kan illustreres som følgende:
Administrering av forbindelser med formel (I), deres ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare syresalter eller blandinger derav, kan foregå parenteralt, intravenøst eller oralt. Typisk kombineres en virksom mengde av derivatet med et egnet farmasøytisk bærestoff. Brukt som her, omfatter uttrykket "virksom mengde" de mengder som gir den ønskede aktivitet uten å forårsake skadelige bivirkninger. Den nøyaktige mengde som anvendes i en spesiell situasjon er avhengig av flere faktorer så som administreringsvei, type pattedyr, tilstanden som derivatet administreres for, osv. og
selvfølgelig derivatets struktur.
De farmasøytiske bærestoffer som typisk anvendes med derivatene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan være faste eller flytende og velges generelt med den planlagte administreringsvei i tankene. Således omfatter for eksempel faste bærestoffer laktose, sukrose, gelatin og agar mens flytende bærestoffer omfatter vann, sirup, jordnøttolje og olivenolje. Andre egnede bærestoffer er velkjent for dem som har fagkunnskap når det gjelder farmasøytiske preparater. Blandingen av derivatet fremstillet ifølge oppfinnelsen og bærestoffet kan tilberedes i tallrike godtagbare former, så som tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, emulsjoner og pulvere.
Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen er særlig verdifulle som aromatase-hemmende midler og er derfor nyttige ved behandling av østrogen-avhengige sykdommer, for eksempel brystkreft. Østrogener er vesentlige steroider i fysiologien og funksjonen ved normal utvikling av bryst og kjønnsorganer hos kvinner. På den annen side vites østrogener å stimulere veksten av østrogen-avhengige kreftarter, særlig bryst- og endometrikreft, og de kan øke risikoen for utvikling av brystkreft hvis de gis i farmakologiske doser i lang tid. For stor produksjon av østradiol kan også forårsake andre, godartede forstyrrelser i hormonavhengige organer. Betydningen av østrogener som kreftvekst-stimulatorer og/eller regulatorer understrekes klart ved det faktum at antiøstrogener har nådd en sentral posisjon i behandlingen av østrogenreseptor-rik brystkreft. Antiøstrogener virker ved å binde seg til østrogenreseptorene og derved hemme de biologiske virkninger av østrogener. En annen fremgangsmåte for å blokkere østrogenvirkninger er å hemme syntese av østrogener. Dette er oppnådd klinisk ved den ikke-spesifikke steroid-syntese-inhibitor aminoglutetimid. Østrogensyntesen kunne blokkeres spesifikt ved å hemme enzymet aromatase, som er nøkkelenzymet i biokjemisk østrogensyntese. Aromatase-hemming synes meget lovende fordi flere bryst-tumorer syntetiserer østradiol og østron in situ og viser derfor kontinuerlig vekststimulering
(Alan Lipton et al., Cancer 59: 779-782, 1987).
Evnen som forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen har når det gjelder å hemme enzymet aromatase er blitt analysert in vitro ifølge M. Pasanen, Biological Research in Pregnancy, vol. 6, No. 2, 1985 (s. 94-99). Humant aromatase-enzym ble anvendt. Enzymet ble fremstillet fra human placenta som er rik på enzymet. Mikrosomfraksjoner (100.000 x g bunnfall) ble tilberedt ved sentrifugering. Enzympreparatet ble brukt uten videre rensing. Testforbindelser ble tilsatt sammen med 100.000 dpm l,2[<3>H]-androsten-3,17-dion og NADPH-dannende system. Konsentrasjonene av testforbindelsene var 0,001; 0,01; 0,1 og 1,0 mM. Inkuberingen foregikk ved 37°C i 40 minutter. Aromatisering av 1,2-[<3>H]-androsten-3,17-dion resulterte i dannelse av <3>H20. Det tritiumholdige vann og det tritiumholdige substrat skilles lett med en Sep-Pak'<R>" minikolonne som absorberer steroidet med tillater fri vann-utrenning. Radioaktiviteten ble tellet med en væskescintillasjonsteller. Aromatase-hemming ble bedømt ved å sammenligne <3>H20-radioaktiviteten i inhibitor-behandlede prøver med kontroller som ikke inneholder inhibitor. IC-10, IC-50 og IC-90-verdier ble beregnet som konsentrasjoner som hemmet enzymaktiviteten henholdsvis 10%, 50% og 90%. Disse konsentrasjoner vises i Tabell 2.
Den daglige dose for pasienter varierer fra rundt 20 til rundt 200 mg. Toksisiteten av imidazolderivatene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse, ble undersøkt på rotter. Det var 5 hunnrotter i hver medikamentgruppe og doseringen ble gjnneomført i løpet av 8 dager. Dosenivåene som ble brukt var 10 mg/kg/dag oralt. Derivatene som ble testet var 4-(3,3-difenylpropen-2-yl)-lH-imidazol, 4-(3,3-difenylpropyl)-1H-imidazol, 4-[3,3-bis(2-metylfenyl)propyl]-lH-imidazol, 1-benzyl-5-(3,3-difenylpropyl)-lH-imidazol og l-benzyl-5-(3,3-difenylprbpen-2-yl)-lH-imidazol.
Adferden, utseendet og dødeligheten til dyrene ble fulgt daglig. Dyrene ble veid før og etter doseringsperioden. Organene ble undersøkt makroskopisk ved obduksjon. Leveren, livmoren og eggstokkene ble veiet. Ingen dødelighet ble observert. Vektutviklingen var normal i alle grupper. I gruppene som ble behandlet med 4-(3,3-difenylpropen-2-yl)-1H-imidazol og l-benzyl-5-(3,3-difenylpropen-2-yl)-lH-imidazol, ble en svak "piloerection" observert antageligvis som farma-kologisk virkning av medikamentene. Ingen medikament-tilknyttede funn ble observert i organvekter eller i makroskopisk patologi. Som konklusjon, ble alle undersøkte forbindelser godt tolerert.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
4-(3,3-difenyl-3-hydroksypropyl)-lH-imidazol
a) 5-(1-benzylimidazol)akrylsyre
I en kolbe fylles 18,6 g 5-(1-benzylimidazol)-karbaldehyd, 10,4 g malonsyre og 4,8 ml pyridin. Blandingen varmes på et kokende vannbad i 16 timer. Den blir deretter avkjølt og fortynnet med vann. Bunnfallet som er produktet, filtreres og vaskes med vann. Utbytte 15 g. Smp. 221-226°C. tø-NMR: 5,15 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H) , 7,61 (d, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 9,07 (s, 1H) .
b) 4(5)-imidazol-propionsyre-etylester
5-(1-benzylimidazol)akrylsyre (15 g) løses opp i 50 ml 4N
saltsyre. Ca. 60 mg 10% Pd/C tilsettes og blandingen røres kraftig under hydrogenatmosfære ved ca. 85°C inntil ikke mer hydrogen forbrukes. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og dampes inn til tørrhet. Resten løses opp i 50 ml absolutt etanol og tørr hydrogenkloridgass sendes inn i oppløsningen i 4 timer, og i løpet av denne tid holdes reaksjonsblandingen i tilbakeløp under røring. Blandingen dampes deretter inn til tørrhet og gir en oljeaktig rest som er et urent produkt, brukbart som sådant i den følgende Grignard-reaksjon.
4I-NMR: 1,237 (t, 3H), 2,656 (t, 2H), 2,936 (t, 2H), 4,137 (q,
2H) , 6,804 (s, 1H), 7,559 (s, 1H) .
c) 4-(3,3-difenyl-3-hydroksypropyl)-lH-imidazol
3,3 g magnesiumspon dekkes med 100 ml tørr
tetrahydrofuran. Til denne blanding tilsettes deretter dråpevis en oppløsning av 21,8 g brombenzen i 30 ml tørr tetrahydrofuran ved en slik hastighet at en jevn reaksjon holdes ved like. Etter at tilsetningen er fullstendig, varmes reaksjonsblandingen med- tilbakeløp i ytterligere 1 time og avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes deretter dråpevis til en oppløsning av 4(5)-imidazol-propionsyre-etylester (7,8 g) i 50 ml tetrahydrofuran ved romtemperatur. Etter at tilsetningen er fullstendig, røres reaksjonsblandingen i ytterligere 1 time ved 40-50°C. Blandingen avkjøles deretter og helles i kaldt vann. Tetrahydrofuran dampes bort og til oppløsningen tilsettes konsentrert saltsyre (20 ml). Oppløsningen avkjøles og bunnfallet som inneholder produktet som hydrokloridsalt fjernes ved filtrering, vaskes og tørres. Utbytte 11,2 g. Smp. 189-191°C.
^-NMR: 2,703 (s, 4H), 4,758 (s, 3H), 7,214-7,429 (m, 11H) 8,457 (s, 1H).
På samme måte via Grignard-reaksjonen med utgang fra 4 (5)-imidazol-propionsyre-etylester og fra passende substituert brombenzen, kan også andre forbindelser fremstilles ifølge oppfinnelsen.
For eksempel ble de følgende substituerte derivater fremstillet: 4-[3,3-bis(4-klorfenyl)-3-hydroksypropyl]-lH-imidazol. Smp. for hydrokloridet 85-89°C.
4-[3,3-bis(2-metylfeny1)-3-hydroksypropy1]-lH-imidazol. Smp. for hydrokloridet 211-213°C.
4-[3,3-bis(3-metylfenyl)-3-hydroksypropyl]-lH-imidazol. Smp. for hydrokloridet 170-172°C.
Eksempel 2
4- (3,3-difenylpropen-2-yl)-lH-imidazol
2,0 g (4-(3,3-difenyl-3-hydroksypropyl)-lH-imidazol-hydroklorid blandes med 20 g vannfritt kaliumhydrogensulfat og blandingen varmes på et oljebad ved 150-155°C i 4 timer. Blandingen avkjøles deretter og 20 ml vann tilsettes. Blandingen gjøres alkalisk med natriumhydroksydoppløsning og avkjøles. Bunnfallet som er produktet, filtreres, vaskes med vann og tørres. Utbytte 1,25 g. Etter omkrystallisering fra vann-etanol, smelter produktet ved 124-128°C.
4I-NMR: 3,24 (d, 2H), 4,756 (s, 1H), 6,284 (t, 1H), 6,768 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 10H), 7,559 (s, 1H).
Ifølge den samme fremgangsmåte ble for eksempel de følgende substituerte derivater fremstillet: 4-[3,3-bis(4-klorfenyl)propen-2-yl]-lH-imidazol-hydroklorid. Smp. 158-163°C.
4-[3,3-bis(2-metylfeny1)propen-2-yl]-lH-imidazol-hydroklorid. Smp. 195-198°C.
4-[3,3-bis(3-metylfenyl)propen-2-yl]-lH-imidazol. Smp. 115-118°C.
4-[3 , 3-bis(3-fluorfenyl)propen-2-yl]-lH-imidazol. Smp. for hydrokloridet er 125-128°C.
Eksempel 3
4-(3,3-difenylpropyl)-lH-imidazol
4-(3,3-difenylpropen-2-yl)-lH-imidazol (0,7 g) løses opp i etanol og en katalytisk mengde Pd/C (10%) tilsettes. Reaksjonsblandingen rystes kraftig ved romtemperatur i hydrogenatmosfære inntil opptak av hydrogen stopper. Blandingen filtreres og filtratet dampes inn til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra vann-etanol-blanding. Utbytte
0,4 g. Smp. 115-177°C.
4I-NMR: 2,3-2,5 (m, 4H), 3,919 (t, 1H) , 4,752 (s, 1H), 6,708 (s, 1H) , 7,17,3 (m, 10H) , 7,532 (s, 1H) .
Ifølge den samme fremgangsmåte som eksemplet, ble de følgende substituerte derivater fremstillet:
4-[3 , 3-bis(2-metylfeny1)propyl]-lH-imidazol-hydroklorid.
Smp. 84-87°C.
4-[3,3-bis(3-metylfenyl)propyl]-lH-imidazol. Smp. 111-114°C. 4J-NMR (som base): 2,272 (s, 6H), 2,2-2,5 (m, 4H), 3,823 (t, 1H) , 6,691 (s, 1H), 6,8-7,2 (m, 8H) , 7,440 (s, 1H). 4-[3,3-bis(3-fluorfenyl)propyl]-lH-imidazol
4J-NMR (som HC1): 2,3-2,8 (m, 4H), 4,060 (t, 1H), 4,784 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 9H), 8,743 (s, 1H) .
Eksempel 4
l-benzyl-5-[3,3-bis(4-klorfenyl)-3-hydroksypropyl]-lH-imidazol
a) l-benzyl-5-imidazolakrylsyre-metylester
I en kolbe fylles 12,0 g 5-(1-benzylimidazol)akrylsyre
(fremstillet i Eksempel 1) , 70 ml metanol og tørr hydrogenkloridgass sendes gjennom oppløsningen i 4 timer, og i løpet av denne timen holdes reaksjonsblandingen ved tilbakeløp. Blandingen dampes deretter inn til tørrhet og resten løses opp i kaldt vann. Oppløsningen blir deretter gjort alkalisk med natriumkarbonat og bunnfallet som er produktet, filtreres, vaskes med vann og tørres. Utbytte 12,2 g. Smp. 137-139°C.
4I-NMR: 3,781 (s, 3H) , 5,490 (s, 2H) , 6,452 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H) , 7,493 (d, 1H) , 7,710 (s, 1H) , 8,083 (s, 1H) .
b) l-benzyl-5-imidazol-propionsyre-metylester
Dobbeltbindingen på sidekjeden hydrogeneres i abs. etanol
Pd/C som katalysator. Når opptaket av hydrogen stopper, filtreres reaksjonsblandingen og filtratet dampes inn til tørrhet. Resten løses opp i metylenklorid som vaskes med vann. Metylenkloridfasen tørres deretter og dampes inn til tørrhet og gir produktet som benyttes som det er i de følgende Grignard-reaksj oner.
<13>C-NMR: Alifatiske karboner påvises ved ppm: 19,374, 32,573, 48,466, 51,675; aromatiske karboner påvises ved ppm: 126,569, 128,022, 128,748, 128,960, 130,474, 136,074, 137,88; og karbonyl ved ppm: 172,522.
c) l-benzyl-5-[3,3-bis(4-klorfenyl)-3-hydroksypropyl]-1H-imidazol
Grignard-reagenset fremstilles fra 2,4 g magnesiumspon og fra 19,1 g p-klorbrombenzen i tetrahydrofuran som beskrevet i Eksempel 1 c).
l-benzyl-5-imidazol-propionsyre-metylester (6,4 g) i
tetrahydrofuran varmes ved 60°C og til dette tilsettes deretter dråpevis p-klorfenylmagnesiumbromid fremstillet ovenfor. Etter at tilsetningen er fullstendig, varmes reaksjonsblandingen med tilbakeløp i ytterligere 3 timer, avkjøles og helles i kaldt vann. Tetrahydrofuran dampes bort, toluen tilsettes og blandingen gjøres sur med saltsyre. Det utfelte produkt filtreres, vaskes med eter og tørres. Utbytte 12,2 g. Smp. 210-213°C. Smp. for nitratet 157-160°C (dannet i vann-eterblanding). Smp. for hydrokloridet (fra etylacetat) 178-187°C.
4I-NMR: 2,985 (s, 4H), 4,854 (s, 2H), 5,330 (s, 2H), 7,06-7,46 (m, 14H), 8,993 (s, 1H) .
Andre 1-benzyl-substituerte derivater fremstilles også på samme måte. For eksempel: l-benzyl-5-[5-(2,6-dimetylfenyl)-3-hydroksy-3-(2,6-dimetylfenyletyl)pentyl]-lH-imidazol fra l-benzyl-5-imidazol-propionsyre-metylester og 2-(2,6-dimetylfenyl)etylmagnesium-bromid. Smp. for hydrokloridet er 67-71°C.
Eksempel 5
l-benzyl-5-[3,3-bis(4-klorfenyl)propen-2-yl]-lH-imidazol
4,1 g l-benzyl-5-[3,3-bis(4-klorfenyl)-3-hydroksypropyl]-lH-imidazol og 22,0 g vannfritt kaliumhydrogensulfat varmes ved 150°C i 4 timer. Blandingen avkjøles, 100 ml etanol tilsettes for å løse opp produktet. Blandingen filtreres deretter og filtratet dampes inn til mindre volum. Vann tilsettes og blandingen gjøres basisk med natriumhydroksyd. Bunnfallet som er produktet, filtreres, vaskes med vann og tørres. Produktet omkrystalliseres fra vann-etanol. Utbytte 2,3 g. Nitratet dannes i vann med salpetersyre.
<t>ø-NMR: 3,293 (d, 2H) , 5,287 (s, 1H) , 6,010 (t, 1H) , 6,9-7,4
(m, 14H), 9,330 (s, 1H).
Eksempel 6
4-[3-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-3-fenylpropyl]-lH-imidazol
a) 2-(4-imidazolyl)etyl-4-klorfenylketon
0,85 g magnesiumspon dekkes med 20 ml tørr
tetrahydrofuran, blandingen varmes til koking og til dette tilsettes 6,8 g 4-bromklorbenzen i tetrahydrofuran med en slik hastighet at en jevn reaksjon holdes ved like. Etter at tilsetningen er fullstendig, varmes reaksjonsblandingen med tilbakeløp i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles så og tilsettes dråpevis ved romtemperatur til en oppløsning av 4(5)-imidazol-propionsyre-etylester (4,0 g) i tetrahydrofuran. Etter tilsetning, røres reaksjonsblandingen i enda 1 time ved romtemperatur. Den helles deretter i kaldt vann og gjøres sur med saltsyre. Reaksjonsblandingen vaskes deretter med metylenklorid, gjøres alkalisk med natriumhydroksyd og produktet ekstraheres i metylenklorid. Utbytte 2,2 g. Hydrokloridsaltet dannes i konsentrert saltsyre. Smp. 160-161°C.
b) 4-[3-(4-klorfenyl)-3-hydroksy-3-fenylpropyl]-lH-imidazol
Fenylmagnesiumbromid dannes i tetrahydrofuran fra 0,51 g
magnesiumspon og 3,3 g brombenzen. 2-(4-imidazolyl)etyl-4-klorfenylketon (2,3 g) løses opp i tetrahydrofuran og fenylmagnesiumbromid dryppes til denne oppløsningen ved romtemperatur. Etter tilsetning, røres reaksjonsblandingen ved 40-50°C i ytterligere 3 timer. Den avkjøles deretter og helles i kaldt vann. Vann gjøres surt med saltsyre. Produktet ekstraheres i metylenklorid og dette dampes inn til tørrhet. Produktet som hydroklorid omkrystalliseres fra vann-etanol. Utbytte 3,2 g.
Eksempel 7 l-benzyl-4-(3,3-difenylpropyl)-lH-imidazol og l-benzyl-5-(3,3-difenylpropyl)-lH-imidazol
4-(3,3-difenylpropyl)-lH-imidazol (2,6 g) løses opp i
6 ml tørr dimetylformamid. Under røring tilsettes 0,5 g NaH (60%) i løpet av 1/2 time ved romtemperatur. Etter tilsetning, røres reaksjonsblandingen ytterligere 1 time. 1,7 g benzylbromid i 3 ml dimetylformamid dryppes deretter til ved romtemperatur og røringen fortsetter i 4 timer. Reaksjonsblandingen helles i kaldt vann (30 ml) og blandingen ekstraheres med toluen. Toluen-ekstraktene vaskes deretter med vann og dampes inn til tørrhet. Resten som er en blanding av produkter, renses og adskilles til rene isomere ved kolonnekromatografi (metylenklorid/metanol, 9,5/0,5).
^-NMR for produktene:
Den ene isomere:
2,57 (m, 4H), 3,52 (1H), 3,877 (t, 1H), 5,362 (s, 2H), 6,531 (s, 1H) , 7,05-7,40 (m, 15H), 9,567 (s, 1H).
Den andre isomere:
2,375 (m, 4H), 3,858 (t, 1H), 5,253 (s, 2H), 7,01-7,36 (m, 16H), 9,441 (S, 1H).
Eksempel 8
1-(4-klorbenzyl)-4-(3,3-difenylpropyl)-lH-imidazol og 1-(4-klorbenzyl)-5-(3,3-difenylpropyl)-lH-imidazol
Forbindelsene ble fremstillet på samme måte som forbindelsene i Eksempel 7 med start fra 4-(3,3-difenylpropyl)-lH-imidazol og 4-klorbenzylklorid.
^-NMR for produktene:
Den ene isomer:
2,48 (m, 4H), 3,934 (t, 1H), 4,999 (s, 2H), 6,514 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 14H), 7,517 (s, 1H).
Den andre isomer:
2,33 (m, 4H), 3,887 (t, 1H), 4,852 (s, 2H), 6,7-7,5 (m, 16H). Eksempel 9 4-[5-(2,6-dimetylfenyl)-3-(2,6-dimetylfenyletyl)pentyl]-1H-imidazol 4,0 g l-benzyl-5-[5-(2,6-dimetylfenyl)-3-hydroksy-3-(2,6-dimetylfenyletyl)pentyl-lH-imidazol-hydroklorid og 20 g kaliumhydrogensulfat blandes og blandingen varmes i 6 timer ved 150°C. Etanol (40 ml) tilsettes og blandingen filtreres. 20 ml konsentrert saltsyre tilsettes og blandingen hydrogeneres med palladium på karbon (10%) som katalysator inntil opptaket av hydrogen slutter. Reaksjonsblandingen filtreres, vann tilsettes og blandingen gjøres alkalisk med natriumhydroksyd. Produktet ekstraheres deretter i toluen som vaskes med vann, og dampes inn til tørrhet. Resten, som er produktet som base, overføres til nitrat med salpetersyre i vann. Smp. 147-150°C.
Eksempel 10
4-[3,3-bis(3,5-dimetylfenyl)propyl]-lH-imidazol
a) l-benzyl-5-[3,3-bis(3,5-dimetylfenyl)-3-hydroksypropyl]-lH-imidazol
1,06 g magnesiumspon dekkes med 3 0 ml tørr tetrahydrofuran. Til blandingen tilsettes deretter dråpevis en oppløsning av 5-brom-m-xylen (8,14 g) i 10 ml tørr tetrahydrofuran med slik hastighet at en jevn reaksjon vedlikeholdes. Etter at tilsetningen er fullstendig, varmes reaksjonsblandingen med tilbakeløp i ytterligere 1 time og avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes deretter dråpevis til en oppløsning av l-benzyl-5-imidazol-propionsyre-etylester (5,0 g) i 40 ml tetrahydrofuran ved 60°C. Etter at tilsetningen er fullstendig, varmes
reaksjonsblandingen med tilbakeløp i 2 timer, avkjøles og helles i kaldt vann. Tetrahydrofuran dampes bort og til oppløsningen tilsettes konsentrert saltsyre. Oppløsningen avkjøles, noe eter tilsettes og bunnfallet som inneholder produktet som hydrokloridsalt fjernes ved filtrering, vaskes og tørres. Utbytte 4,1 g. Smp. 120-124°C.
b) l-benzyl-5-[3,3-bis(3,5-dimetylfenyl)propen-2-yl]-1H-imidazol
4,0 g l-benzyl-5-[3,3-bis(3,5-dimetylfenyl)-3-hydroksy-propyl] -lH-imidazol løses opp i 30 ml etanol og 2 ml konsentrert saltsyre tilsettes. Reaksjonsblandingen varmes med tilbakeløp i 4 timer og dampes inn til tørrhet. Resten som er produktet, omkrystalliseres fra etylacetat. Utbytte 3,1 g. Smp. 170-176°C.
Ifølge den samme fremgangsmåte som i eksemplet, ble de følgende substituerte derivater fremstillet: l-benzyl-5-(3,3-difenylpropen-2-yl)-lH-imidazol, hydroklorid. Smp. 173-175°C. l-benzyl-5-[3,3-bis(2-metoksyfenyl)propen-2-yl]-lH-imidazol, hydroklorid. Smp. 191-194°C. l-benzyl-5-[3,3-bis(3-metoksyfenyl)propen-2-yl]-lH-imidazol, hydroklorid. Smp. 132-135°C. l-benzyl-5-[3,3-bis(4-metoksyfenyl)propen-2-yl]-lH-imidazol, hydroklorid. Smp. 157-163°C. l-benzyl-5-[3,3-bis(2,3-dimetylfenyl)propen-2-yl]-1H-imdidazol, hydroklorid.
<X>H-NMR (som base):
2,055 (s, 3H) , 2,159 (s, 3H), 2,251 (s, 6H) , 3,467 (d, 2H), 4,781 (s, 1H) , 5,281 (s, 2H) , 5,761 (t, 1H) , 6,8-7,4 (m, 12H) , 9,97 (s, 1H). l-benzyl-5-[3,3-bis(2-metylfenyl)-propen-2-yl]-lH-imidazol, hydroklorid. Smp. 84-87°C. l-benzyl-5-[3,3-bis(3-metylfenyl)propen-2-yl]-lH-imidazol, hydroklorid. Smp. 115-117°C. c) l-benzyl-5-[3,3-bis(3,5-dimetylfenyl)propyl]-lH-imidazol l-benzyl-5-[3,3-bis(3,5-dimetylfenyl)propen-2-yl]-1H-imidazol, hydroklorid løses opp i etanol og en katalytisk mengde Pd/C (10%) tilsettes. Reaksjonsblandingen rystes kraftig ved romtemperatur i hydrogenatmosfære inntil opptaket av hydrogen stopper. Blandingen filtreres og filtratet dampes inn til tørrhet. Resten, som er produktet, renses ved "flash"-kromatografi og utvasking med metylenklorid-metanolblanding.
Ved samme fremgangsmåte fremstilles for eksempel 1-benzyl-5-[3,3-bis(3-metoksyfenyl)propyl]-lH-imidazol, hydroklorid, smp. 165-167°C og l-benzyl-5-[3,3-difenylpropyl]-lH-imidazol, hydroklorid, smp. 160-162°C.
d) 4-[3,3-bis(3,5-dimetylfenyl)propyl]-lH-imidazol
2,0 g l-benzyl-5-[3,3-bis(3,5-dimetylfenyl)propyl]-lH-imidazol, hydroklorid hydrogeneres i blandingen av 30 ml 2N saltsyre og 10 ml etanol ved 80°C med Pd/C (10%) som katalysator. Når opptaket av hydrogen stopper, avkjøles reaksjonsblandingen, filtreres og dampes inn til tørrhet. Vann tilsettes og blandingen gjøres alkalisk med natriumhydroksyd. Produktet ekstraheres deretter i etylacetat som vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og dampes inn til tørrhet. Resten er produktet som base og det tilberedes som sitt hydrokloridsalt i etylacetat med bruk av tørr hydrokloridsyre. Utbytte 0,6 g. Smp. for produktet er 101-105°C.
4I-NMR: 2,247 (s, 12H), 2,2-3,7 (m, 4H), 3,798 (t, 1H), 4,788 (s, 2H), 6,8-7,2 (m, 6H), 7,214 (s, 1H) , 8,715 (s, 1H) .
Ved bruk av samme fremgangsmåte fremstilles for eksempel de følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen: 4-[3,3-bis(2,3-dimetylfenyl)propyl]-lH-imidazol ^-NMR (som base) : 2,097 (s, 6H), 2,260 (s, 6H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 4,389 (s, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,712 (s, 1H) , 7,011 (s, 6H) , 7,508 (s, 1H) .
4-[3,3-bis(2-metoksyfenyl)propyl]-lH-imidazol, hydroklorid. Smp. 194-196°C.
4-[3,3-bis(3-metoksyfenyl)propyl]-lH-imidazol
<1>H-NMR (som base):
2,5 (m, 4H), 3,747 (s, 6H), 3,862 (t, 1H) , 6,6-7,3 (m, 9H), 7,498 (s, 1H) , 8,165 (s, 1H) .
4-[5-(2,6-dimetylfenyl)-3-hydroksy-3-(2,6-dimetylfenyletyl)-pentyl]-lH-imidazol, hydroklorid. Smp. 178-180°C. 4-[3,3-bis(4-metoksyfenyl)propyl]-lH-imidazol
4I-NMR (som base) :
2,5 (m, 4H), 3,744 (s, 6H), 3,815 (t, 1H), 6,1 (bred signal, 1H), 6,732-7,171 (m, 9H), 7,489 (s, 1H)
4-[3,3-bis(4-metylfenyl)propyl]-lH-imidazol
<X>H-NMR (som hydroklorid):
2,260 (s, 6H), 2,5 (m, 4H), 3,879 (t, 1H), 4,907 (s, 2H), 6,9-7,2 (m, 9H), 8,727 (s, 1H)
Eksempel 11
l-benzyl-5-[3,3-bis(4-metylfenyl)propen-2-yl]-lH-imidazol
I en tørr kolbe fylles 4,8 g (0,2 mol) NaH (vasket fri fra olje med cykloheksan). På dette dryppes deretter 100 ml tørr dimetylsulfoksyd. Reaksjonskaret varmes ved 80°C inntil utvikling av hydrogen stopper. Den resulterende oppløsning av metylsulfinyl-karbanion avkjøles i et is-vannbad og 54,1 g 3-(l-benzyl-5-imidazolyl)-propyltrifenylfosfoniumbromid tilsettes i 200 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen røres deretter ved romtemperatur i 0,5 timer og til dette tilsettes i små porsjoner 23,0 g 4,4'-dimetylbenzofenon. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 1 time og noe av dimetylsulfoksydet destilleres av. Resten helles i vann som gjøres alkalisk med natriumhydroksyd. Produktet ekstraheres i toluen som vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og dampes inn til tørrhet. Fra resten som inneholder det urene produkt som base, overføres dette til hydrokloridet i etylacetat. Utbytte 32 g. Smp. 216-22 0°C.
<X>H-NMR: 2,289 (s, 3H), 2,370 (s, 3H), 3,467 (d, 2H), 4,764 (s, 1H), 5,302 (s, 2H), 6,030 (t, 1H), 6,8-7,4 (m, 9H), 8,9 (s, 1H) .
Eksempel 12
l-benzyl-5-(3,3-difenylpropyl)-lH-imidazol
a) l-benzyl-5-(3,3-difenyl-l-hydroksypropyl)-lH-imidazol
Grignard-reagenset, difenyletanylmagnesiumklorid,
fremstilles på vanlig måte fra difenyletanylklorid (0,01 mol) og magnesiumspon (0,01 mol) i tørr dietyleter (30 ml). 1-
benzyl-5-imidazol-aldehyd (0,005 mol) oppløses i tørr dietyleter, og Grignard-reagenset settes dråpevis til oppløsningen. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i 3 timer. Reaksjonsblandingen helles derefter i 2N saltsyre og ekstraheres med dietyleter. Vannfasen gjøres basisk med natriumhydroksyd og ekstraheres derefter med etylacetat. Etylacetat-fasen tørres og inndampes. Residuet renses ved "flash"-kromatografi under eluering med metylenklorid-metanol-blanding (9,5:0,5). Utbytte av produktet som base var 60%, og sm.p. 188-190°C.
<!>h NMR (som base, CDCI3) :
2,53 (t, 2H), 4,16 (t, 1H), 4,38 (t, 1H), 4,99 og 5,09 (ABq, 2H), 6,9-6,95 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,14-7,27 (m, 13H), 7,43 (s, 1H).
b) l-benzyl-5-(3,3-difenyl-l-propenyl)-lH-imidazol
l-benzyl-5-(3,3-difenyl-1-hydroksypropyl)-lH-imidazol
(0,01 mol) og kaliumhydrogensulfat (0,135 mol) blandes, og blandingen oppvarmes i 6 timer i et oljebad ved 155°C med omrøring av og til. Reaksjonsblandingen får avkjøles, gjøres basisk med 2M natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. Metylenklorid-fasen tørres og inndampes. Residuet renses ved "flash"-kromatografi under eluering med metylenklord-metanol-blanding (9,5:0,5). Produktet som base omdannes til sitt hydrokloridsalt i dietyleter under anvendelse av tørr hydrogenkloridgass. Utbytte 64%.
lH NMR (som HCl-salt, MeOH-d4):
4,90 (d, 1H), 5,39 (s, 2H) , 6,09 (d, 1H) , 6,82 (dd, 1H) , 7,0-7,4 (m, 15H), 7,74 (s, 1H), 9,03 (s, 1H)
c) l-benzyl-5-(3,3-difenylpropyl)-lH-imidazol
Hydrogenering av l-benzyl-5-(3,3-difenyl-l-propenyl)-1H-imidazol-hydroklorid foretas analogt med eksempel 10c). Råproduktet renses ved "flash"-kromatografi under eluering med metylenklorid-metanol-blanding. Sm.p. for hydrokloridsaltet
er 160-162oc og utbyttet 81%.
Eksempel 13
4-(3,3-difenylpropyl)-lH-imidazol l-benzyl-5-(3,3-difenyl-l-propenyl)-lH-imidazol-hydroklorid (0,01 mol) oppløses i etanol, og oppløsningen gjøres sur med konsentrert saltsyre. Blandingen hydrogeneres med 10% Pd/C som katalysator inntil hydrogenopptaket opphører. Reaksjonsblandingen filtreres, vann tilsettes, og blandingen gjøres alkalisk med natriumhydroksyd. Bunnfallet, som er produktet, filtreres, vaskes med vann og tørres. Utbytte 83%. Efter omkrystallisering fra vann-etanol smelter produktet ved 115-1170C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk
    aktivt substituert imidazol med formel
    eller et ikke-toksisk farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, hvori Rlf R2, R'i og R'2, som kan være like eller forskjellige, er H, CH3, C2H5, OCH3 eller halogen; R' er H eller
    hvori R3 er H, CH3 eller halogen;
    R4 er H, R5 er H eller OH og R6 er H eller OH, eller R4 og R5 sammen danner en binding eller RA og R6 sammen danner en binding, og X og Y, som kan være like eller forskjellige, er en binding eller rett C^-alkylen, karakterisert veda) omsetning av en 4(5)-imidazol-propionsyre-alkylester med formel
    hvori R' er som definert tidligere og R er alkyl, med et Grignard-reagens med formel
    hvori Ri og R2 er som definert ovenfor og n er null til 2, så det dannes en forbindelse med formel (I) som er
    eller b) omsetning av en imidazolester med formel med et Grignard-reagens så det dannes en forbindelse med formel som videre omsettes med et annet Grignard-reagens med formel
    hvori R'! og R'2 er som definert tidligere og m er null til 2, slik at det dannes en forbindelse med formel (I) som er
    eller c) dehydratisering av en forbindelse med formel så det dannes en forbindelse med formel (I) som er
    hvori R', Rl7 R2, R'i, R'2/ X og Y er som definert tidligere, eller d) hydrogenering av en forbindelse med formel så det dannes en forbindelse med formel (I) som er
    hvori R', Rlf R2, R'lf R'2/ X og Y er som definert tidligere, eller e) hydrogenering av en forbindelse med formel så det dannes en forbindelse med formel (I) som er hvori Rl7 R2, R' lt R'2/ X og Y er som definert tidligere, eller f) hydrogenering av en forbindelse med formel så det dannes en forbindelse med formel (I) som er
    hvori R1# R2, R'i, R'2, X og Y er som definert tidligere, eller g) omsetning av en forbindelse med formel hvori Rx, R2, R'i, R'2/ R*,, R5, R6, X og Y er som definert tidligere, med en sterk base og videre med et benzylhalogenid
    med formel
    hvor R3 er som definert tidligere, så det dannes en forbindelse med formel (I) som er
    eller h) omsetning av et 4(5)-imidazol-aldehyd med formel med et Grignard-reagens med formel så det dannes en forbindelse med formel (I) som er
    hvori R', R^ R2, R'lf R'2, x og Y er som definert tidligere, eller i) dehydratisering av en forbindelse med formel så det dannes en forbindelse med formel (I) som er hvori R', Rlf R2/ R' lf R'2/ X og Y er som definert tidligere, eller j) hydrogenering av en forbindelse med formel
    så det dannes en forbindelse med formel (I) som er
    hvori R', R1# R2, R»!, R'2/ X og Y er som definert tidligere, k) hydrogenering av en forbindelse med formel så det dannes en forbindelse med formel (I) som er
    hvori Rlr R2, R'x, R' 2/ X og Y er som definert tidligere, eller 1) omsetning av et fosfoniumsalt med formelen
    hvor R' er som angitt ovenfor, med en sterk base og derefter med et keton med formelen
    hvor Ri, R2, R'i/ R'2/ X og Y er som angitt ovenfor, for å gi en forbindelse med formel (I) som er
NO884473A 1987-10-09 1988-10-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoler NO172048C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8723715A GB2210875B (en) 1987-10-09 1987-10-09 Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO884473D0 NO884473D0 (no) 1988-10-07
NO884473L NO884473L (no) 1989-04-10
NO172048B true NO172048B (no) 1993-02-22
NO172048C NO172048C (no) 1993-06-02

Family

ID=10625036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO884473A NO172048C (no) 1987-10-09 1988-10-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoler

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5098923A (no)
EP (1) EP0311447B1 (no)
JP (1) JPH01132568A (no)
KR (1) KR890006593A (no)
CN (1) CN1036993C (no)
AU (1) AU615482B2 (no)
CA (1) CA1329616C (no)
DD (1) DD282912A5 (no)
DE (1) DE3874073T2 (no)
DK (1) DK550988A (no)
ES (1) ES2043839T3 (no)
FI (1) FI93105C (no)
GB (1) GB2210875B (no)
GR (1) GR3006343T3 (no)
HU (1) HU201024B (no)
IE (1) IE61180B1 (no)
IL (1) IL87969A (no)
LT (1) LT3658B (no)
NO (1) NO172048C (no)
NZ (1) NZ226483A (no)
PT (1) PT88717B (no)
RU (2) RU1819263C (no)
UA (1) UA13218A (no)
ZA (1) ZA887545B (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2210875B (en) 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB8818561D0 (en) * 1988-08-04 1988-09-07 Ici Plc Diphenylethane derivatives
GB2229719B (en) * 1989-03-30 1992-04-29 Farmos Oy Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5439928A (en) * 1989-03-30 1995-08-08 Orion-Yhtyma Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
JPH032168A (ja) * 1989-03-30 1991-01-08 Farmos Yhtymae Oy アロマターゼ阻害活性を有する新規な４（５）―イミダゾール
GB2248058B (en) * 1990-09-21 1994-09-14 Orion Yhtymae Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB9125924D0 (en) * 1991-06-18 1992-02-05 Orion Yhtymae Oy Stereoisomers of an imidazole derivative
ZA962879B (en) * 1995-04-12 1997-03-17 Procter & Gamble A pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
US6479526B1 (en) 1995-04-12 2002-11-12 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of viruses and cancers
US6262093B1 (en) 1995-04-12 2001-07-17 The Proctor & Gamble Company Methods of treating cancer with benzimidazoles
US6265427B1 (en) 1995-06-07 2001-07-24 The Proctor & Gamble Company Pharmaceutical composition for the method of treating leukemia
US6008372A (en) * 1996-01-16 1999-12-28 Warner-Lambert Company Substituted dinaphthylmethyl and diheteroarylmethylacetyl histidine inhibitors of protein farnesyltransferase
US5900429A (en) 1997-01-28 1999-05-04 The Procter & Gamble Company Method for inhibiting the growth of cancers
US6506783B1 (en) 1997-05-16 2003-01-14 The Procter & Gamble Company Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor
US6245789B1 (en) 1998-05-19 2001-06-12 The Procter & Gamble Company HIV and viral treatment
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
US6407105B1 (en) 2000-09-26 2002-06-18 The Procter & Gamble Company Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
US6608096B1 (en) * 2000-09-26 2003-08-19 University Of Arizona Foundation Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
US6380232B1 (en) 2000-09-26 2002-04-30 The Procter & Gamble Company Benzimidazole urea derivatives, and pharmaceutical compositions and unit dosages thereof
US6462062B1 (en) 2000-09-26 2002-10-08 The Procter & Gamble Company Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
US6515074B2 (en) * 2001-01-22 2003-02-04 Delphi Technologies, Inc. Thermoplastic polymer alloy compositions and process for manufacture thereof
MXPA04009329A (es) 2002-03-26 2005-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
CA2477764A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP4373926B2 (ja) 2003-01-03 2009-11-25 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １−プロパノール及び１−プロピルアミン誘導体ならびにグルココルチコイドリガンドとしての使用
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP2008525525A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用
CN101547909A (zh) 2006-12-06 2009-09-30 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
EP2095819A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
AU2009256289A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
GB2092569B (en) * 1981-02-05 1984-09-19 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB2096987B (en) * 1981-04-22 1984-04-04 Farmos Oy Substituted imidazole and imidazole derivatives and their preparation and use
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
LU85747A1 (fr) * 1985-01-28 1986-08-04 Continental Pharma Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives
GB2210875B (en) 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
JPH032168A (ja) 1989-03-30 1991-01-08 Farmos Yhtymae Oy アロマターゼ阻害活性を有する新規な４（５）―イミダゾール

Also Published As

Publication number Publication date
AU615482B2 (en) 1991-10-03
GB2210875B (en) 1991-05-29
IE883055L (en) 1989-04-09
IL87969A0 (en) 1989-03-31
IE61180B1 (en) 1994-10-05
CN1033995A (zh) 1989-07-19
KR890006593A (ko) 1989-06-14
FI93105B (fi) 1994-11-15
US5098923A (en) 1992-03-24
AU2349088A (en) 1989-04-13
HUT49582A (en) 1989-10-30
NZ226483A (en) 1991-02-26
DK550988A (da) 1989-04-10
NO884473L (no) 1989-04-10
DK550988D0 (da) 1988-10-03
IL87969A (en) 1993-04-04
ES2043839T3 (es) 1994-01-01
DE3874073D1 (de) 1992-10-01
PT88717B (pt) 1992-12-31
CN1036993C (zh) 1998-01-14
GB2210875A (en) 1989-06-21
HU201024B (en) 1990-09-28
EP0311447A1 (en) 1989-04-12
JPH01132568A (ja) 1989-05-25
CA1329616C (en) 1994-05-17
DE3874073T2 (de) 1993-01-21
GB8723715D0 (en) 1987-11-11
LT3658B (en) 1996-01-25
LTIP916A (en) 1995-03-27
RU2045519C1 (ru) 1995-10-10
FI93105C (fi) 1995-02-27
ZA887545B (en) 1989-06-28
DD282912A5 (de) 1990-09-26
RU1819263C (ru) 1993-05-30
FI884497A (fi) 1989-04-10
EP0311447B1 (en) 1992-08-26
FI884497A0 (fi) 1988-09-30
GR3006343T3 (no) 1993-06-21
NO884473D0 (no) 1988-10-07
UA13218A (uk) 1997-02-28
NO172048C (no) 1993-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172048B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoler
RU1819264C (ru) Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов
DK158351B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JP3186771B2 (ja) 新規選択性アロマターゼ抑制化合物
US4609666A (en) Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
US5439928A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
NO172797B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazolforbindelser
RU2021263C1 (ru) Способ получения замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли
EP0476944B1 (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
RU2067578C1 (ru) Способ получения замещенных имидазолов или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей
LV10438B (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
NO172119B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazol-forbindelser
IL107260A (en) Diphenylalkyl 4) 5 (- Imidazoles that inhibit aromatase and medicinal preparations containing them