NO172119B

NO172119B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazol-forbindelser

Info

Publication number: NO172119B
Application number: NO911040A
Authority: NO
Inventors: Arto Johannes Karjalainen; Reino Olavi Pelkonen; Marja-Liisa Soedervall; Matti Antero Laehde; Risto Arvo Sakari Lammintausta; Arja Leena Karjalainen; Arja Marketta Kalapudas
Original assignee: Farmos Oy
Priority date: 1989-03-30
Filing date: 1991-03-15
Publication date: 1993-03-01
Also published as: NO911040D0; NO911040L; NO172119C

Description

Den foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazolderivater og deres ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare syreaddisj onssalter.

Imidazol-derivatene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse har den generelle formel (I)

hvor RlrR2, R'i og R'2/som kan være like eller forskjellige, er H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, N02, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F eller halogen; R' er H eller

der R3er H, CH3eller halogen;

R/, er H eller OH og R5er H, eller RA og R5sammen danner en binding og y er 0 til 4.

Fremgangsmåte for fremstilling av de ikke-toksiske farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser er også innen rammen av oppfinnelsen.

Forbindelsene med formel (I), danner syreaddisjonssalter med både organiske og uorganiske syrer. De kan således danne mange farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter som, for eksempel, klorider, bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salisylater, askorbater og lignende.

Farmasøytiske blandinger inneholder minst noen av forbindelsene med formel (I) eller et ikke-toksisk, farmasøytisk godtagbart salt derav og et forenlig farmasøytisk godtagbart baerestoff til dette.

Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er funnet, avhengig av substituentene R', RlrR2/R'i og R'2, å inneha forskjellige grader av aromatase- og desmolase-hemmende egenskaper. Blant dem er det meget selektive enzym aromatase-hemmende forbindelser som er verdifulle ved behandling av østrogenavhengige sykdommer, for eksempel brystkreft.

Forbindelser med formel (I) fremstilles i henhold til oppfinnelsen slik som angitt i kravets karakteristikk.

Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved en suksessiv rekke reaksjoner som omfatter først en Grignard-reaksjon mellom 4(5)-imidazolaldehyd (II)

og et passende arylalkylmagnesiumhalogenid (III) hvor R-l og R2, som kan være like eller forskjellige, er H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, N02, CF3, CHF2, CH2F eller halogen, som fører til følgende forbindelser (IV)

I reaksjonen kan arylalkylmagnesiumhalogenid-derivatet være for eksempel, et arylalkylmagnesiumbromid-derivat, som fremstilles ved å omsette det tilsvarende arylalkylbromid- derivat med magnesium. Egnede oppløsningsmidler for reaksjonen omfatter en rekke forskjellige etere, fortrinnsvis tetrahydrofuran.

Arylalkylmagnesiumhalogenid-derivatet fremstilles på vanlig måte ved å tilsette arylalkylhalogenid-derivatet i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, dråpevis på magnesiumspon dekket av tetrahydrofuran ved reaksjonsblandingens kokepunkt. Når magnesiumsponet har reagert, avkjøles blandingen noe og 4(5)-imidazolaldehydet (II) tilsettes i fast form i små porsjoner eller dråpevis i tetrahydrofuran. Etter tilsetningen tilbakeløpsbehandles reaksjonsblandingen inntil alt 4(5)-imidazolaldehyd (II) har reagert. Reaksjonstiden varierer mellom 1 og 5 timer.

Forbindelsene (IV) oksyderes videre for eksempel med mangandioksyd for å få forbindelser med formel (V) som får reagere med et annet Grignard-reagens (VI) å gi forbindelser med formel (I) der RA er OH (VII) . Reaksjonsskjemaet for disse trinn kan illustreres som følgende:

hvor R' 2_°9R</>2'som kan være like eller forskjllige, er H

CH3, C2H5, C3H7/ OCH3, N02, CF3, CHF2, CH2F eller halogen.

Arylmagnesiumhalogenid (VI) fremstilles ved å omsette den tilsvarende halogenerte aromatiske forbindelse med magnesiumspon på vanlig måte.

Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved å omsette et 4(5)-imidazolaldehyd (II) med et arylmagnesium-halogenid (VI) som fører til følgende forbindelser (VIII)

Forbindelsene (VIII) oksyderes videre for eksempel med mangandioksyd for å få forbindelser med formel (IX) som videre får reagere med Grignard-reagenset (III) og gi forbindelser med formel (I) der RA er OH (VII) . Reaksjonsskjemaet for disse trinn kan illustreres som følgende:

Ifølge oppfinnelsen, fremstilles forbindelsene med formel (I) hvor R4og R5begge er hydrogen eller sammen danner en binding, ved dehydrering av forbindelsene med formel (I) der RA er OH og ved katalytisk addisjon av hydrogen i det annet trinn. Vann elimineres ved vanlige fremgangsmåter, det vil si ved å varme opp med konsentrert saltsyre eller ved å varme opp med tørt kaliumhydrogensulfat. De umettede forbindelser (X)

(forbindelsene med formel (I) hvor R4og R5sammen danner en binding) isoleres og hydrogeneres deretter. Alternativt kan de hydrogeneres direkte i et surt medium uten forutgående isolering. Hydrogeneringen gjennomføres hensiktsmessig ved romtemperatur med god røring i alkohol, for eksempel etanol, i nærvær av en katalysator i hydrogenatmosfære. Egnede katalysatorer er for eksempel platinaoksyd, palladium på karbon eller Raney-nikkel.

Reaksjonsskjemaet for disse trinn kan illustreres som følgende:

hvor R', Rl7R2, R'lf R'2°<3 Y er som definert tidligere.

hvor R', R1#R2, R'i, R'2og y er som definert tidligere.

Hvis R' er et substituert eller ikke-substituert benzyl, kan denne gruppen fjernes ved hydrogenering også. I dette tilfellet gjennomføres hydrogeneringen i et surt medium så som saltsyre-etanol-blanding ved forhøyet temperatur.

Reaksjonsskjemaet for denne hydrogeneringen som fører til forbindelser med formel (I) hvor R', R4og R5alle er hydrogen,'kan illustreres som følgende:

En annen fremgangsmåte for å fjerne benzylgruppen R', er en hydrogenoverføringsreaksjon hvor utgangsforbindelsen (XI) tilbakeløpsbehandles med ammoniumformiat og 10% Pd/C i en passende alkohol så som metanol eller etanol, eller dens vandige oppløsning. Forbindelsene (XII) kan også fremstilles direkte fra forbindelsene (X) ved hydrogenoverføringsreaksjon med ammoniumformiat eller ved å hydrogenere både dobbeltbindingen og den beskyttende benzylgruppe samtidig. Forbindelsene (XII) kan også fremstilles direkte fra forbindelsene (VII) ved hydrogenoverføringsreaksjon, hvor utgangsforbindelsen (VII) tilbakeløpsbehandles med ammoniumformiat og 10% PD/C i et surt medium så som eddiksyre.

Forbindelsene med formel (XII) kan også fremstilles fra forbindelser med formel (VII) hvor R' er et substituert eller ikke-substituert benzyl, ved å fjerne først benzylgruppen R' ved en hydrogenoverføringsreaksjon ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor for å gi forbindelser med formel (XIII)

hvor Rl7R2, R'i, R'2og y er som definert tidligere. Benzylgruppen R' kan fjernes ved hydrogenering også. Forbindelsene med formel (XIII) kan videre dehydreres ved fremgangsmåter beskrevet tidligere for å danne forbindelser med formel (I) der R4og R5sammen danner en binding (XIV) .

Forbindelsene med formel (XIV) hydrogeneres videre ved fremgangsmåter beskrevet tidligere for å gi forbindelser med formel (XII).

Benzylgruppen R' kan fjernes allerede før oksydasjons- reaksjonen ved fremgangsmåter beskrevet tidligere. Reaksjonsskjemaet for denne hydrogeneringen kan illustreres som følgende:

Grignard-reagensene (III) og (VI) kan ikke fremstilles når substituentene er OH, CH2OH eller NH2.

En annen fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel (I), er en McMurry-reaksjon som omfatter en reduktiv kobling av et benzoylimidazol (IX)

og et passende aldehyd med formel (XV) hvor R1og R2, som kan være like eller forskjellige, er H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, N02, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F eller halogen, i et passende oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dimetoksyetan, i nærvær av et titanreagens med lav valens, i inert atmosfære for eksempel nitrogen eller argon, så det gir forbindelser med formel (I) der R<, og R5sammen danner en binding (X)

De umettede forbindelser (X) hydrogeneres videre som beskrevet tidligere. Aldehydet (XV) fremstilles fra den tilsvarende alkohol på vanlig måte.

Forbindelser med formel (I) der R' er en benzyl kan fremstilles ved å benzylere de tilsvarende forbindelser der R' er hydrogen. Utgangsforbindelsen behandles først med en sterk base så som natriumhydroksyd i vann eller natriumhydrid i et passende oppløsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid, så det gir alkalimetallsaltet av imidazolet, og deretter i det annet trinn å tilsette benzylhalogenid til dette. Reaksjonsskjemaet kan illustreres som følgende:

De frie OH-, CH2OH- og NH2-substituenter må beskyttes under benzyleringsreaksjonen.

Forbindelsene med formel (I), deres ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare syresalter eller blandinger av disse, kan administreres parenteralt, intravenøst eller oralt. Typisk blandes en virksom mengde av forbindelsen med et passende farmasøytisk bærestoff. Brukt som her, omfatter uttrykket "virksom mengde" de mengder som gir den ønskede aktivitet uten å forårsake uheldige bivirkninger. Den nøyaktige mengde som anvendes i en spesiell situasjon er avhengig av en rekke faktorer så som administreringsvei, type pattedyr, tilstanden som derivatet administreres for, osv., og selvfølgelig for-bindelsens struktur.

De farmasøytiske bærestoffer som typisk anvendes sammen med forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan være faste eller flytende og velges generelt med den planlagte administreringsvei i tankene. Således, omfatter for eksempel faste bærestoffer laktose, sakkarose, gelatin og agar, mens flytende bærestoffer omfatter vann, sirup, jordnøttolje og olivenolje. Andre egnede bærestoffer er velkjente for dem som har fagkunnskap om farmasøytiske blandinger. Blandingen av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen og bærestoffet kan tilberedes i en rekke godtagbare former, så som tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, emulsjoner og pulvere.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er særlig verdifulle som aromatasehemmende midler og er derfor nyttige ved behandling av østrogenavhengige sykdommer, for eksempel brystkreft.

østrogener er essensielle steroider i fysiologien og funksjonen til normal utvikling av bryst og kjønnsorganer hos kvinner. På den annen side, er østrogener kjent for å stimulere vekst av østrogenavhengig kreft, særlig bryst- og endometrie-kreft, og de kan øke risikoen for utvikling av brystkreft hvis de gis i farmakologiske doser i lengre tid. For stor produksjon av østradiol kan også forårsake andre, godartede forstyrrelser i hormonavhengige organer. Betydningen av østrogener som kreftvekst-stimulatorer og/eller regulatorer, blir klart understreket ved det faktum at anti-østrogener har en nådd en sentral posisjon ved behandling av østrogen-reseptorrik brystkreft. Anti-østrogener virker ved å bindes til østrogenreseptorer og derved hemme den biologiske virkning av østrogener. Et annet fremstøt for å blokkere østrogenvirkning er å hemme syntese av østrogener. Dette er oppnådd klinisk med den uspesifikke steroidsyntese-inhibitor aminoglutetimid. Østrogensyntesen kan eventuelt blokkeres spesifikt ved å hemme enzymet aromatase som er nøkkelenzymet i biokjemisk østrogensyntesevei. Aromatasehemming er viktig fordi flere brysttumorer syntetiserer østradiol og østron in situ og derfor viser kontinuerlig vekststimulering (Alan Lipton et al., Cancer 59: 779-782, 1987).

Den evne som forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har når det gjelder å hemme enzymet aromatase, er testet ved in vitro analyse ifølge M. Pasanen (Biological Research in Pregnancy, vol. 6, nr. 2, 1985, s. 94-99). Humant aromatase-enzym ble benyttet. Enzymet ble fremstilt fra human placenta som er rik på enzymet. Mikrosomal fraksjon (100000 x g bunnfall) ble tilberedt ved sentrifugering. Enzympreparatet ble benyttet uten ytterligere rensing. Testforbindelsene ble tilsatt sammen med 100000 dpm 1, 2 [3H]-androsten-3,17-dion og NADPH-dannende system. Konsentrasjonene av testforbindelsene var 0,001; 0,01; 0,1 og 1,0 mM. Inkuberingen ble foretatt ved 37°C i 40 minutter. Aromatisering av 1,2[<3>H]-androsten-3,17-dion resulterer i dannelse av<3>H20. Det tritierte vannet og det tritierte substratet skilles lett med en Sep-Pak<R>minikolonne som absorberer steroidet, men lar vannet gå fritt igjennom. Radioaktiviteten ble tellet med en væskescintillasjonsteller. Aromatasehemmingen ble bedømt ved å sammenligne<3>H20-radioaktiviteten i inhibitor-behandlede prøver med kontroller som ikke inneholdt noen inhibitor. IC-50-verdier ble beregnet som konsentrasjoner som hemmet enzymaktiviteten med 50%. Disse konsentrasjoner er gitt i Tabell 2.

Kolesterol-sidekj edespaltningsaktivitet (CSCC)

(desmolase) ble målt ifølge fremgangsmåten til Pasanen og Pelkonen (Steroids 43: 517-527, 1984). Inkuberingen ble foretatt i 1,5 ml Eppendorf plastikkrør og en Eppendorf-rister, sentrifuge og inkubator ble brukt som en enhet. I et 300 fil inkubasjonsvolum ble substratet (5/iM) tilberedt ifølge Hanukoglu og Jefcoate (J. Chromatogr. 190: 256-262, 1980), og 100000 dpm radioaktivt<3>H-4-kolesterol (renheten av forbindelsen ble undersøkt ved TLC) i 0,5% Tween 20, 10 mM MgCl2, 5 jzM cyanoketon og 2 mM NADPH ble tilsatt. Kontroller som inneholdt alle substansene ovenfor bortsett fra enzympreparatet, ble inaktivisert før inkubering ved tilsetning av 900 / il metanol. Mitokondriefraksjonen (1 mg protein) fra humant placenta eller binyrer fra kveg ble brukt som kilde til enzymet. Etter 30 minutters inkubasjon ved 37°C, ble reaksjonen avsluttet ved tilsetning av 900 fil metanol; 1500 dpm markerings-uC-4-pregnenolon ble tilsatt til hvert inkubat og rørene ble kraftig ristet. Etter 10 min. ekvilibrering ble de metanolutfelte proteiner skilt ved

sentrifugering (8000 x g i2min.) og supernatanten ble suget opp i en 1 ml plastikk injeksjonssprøyte og fylt på den på forhånd ekvilibrerte (75% metanol) minikolonne. Kolonnen ble vasket med 1 ml 75% metanol og deretter med 3 ml 80% metanol. 80% metanoleluatet fikk renne i tellerøret og 10 ml scintillasjonsvæske ble tilsatt. Radioaktiviteten ble tellet med bruk av et 11 double-label"-program på en væskescintillasjonsteller (LKB RackBeta). Typiske aktiviteter for placenta- og kvegbinyre-enzympreparat var henholdsvis 0,5-3 og 50-100 pmol pregnenolon dannet/mg protein/min.

I hemningseksperimentene ble substansen (sluttkonsen-trasjonsområdet fra 1-1000/xM) tilsatt i inkubasj onsblandingen i et volum på 10-20 fil, vanligvis som metanol- eller etanol-oppløsning. Det samme volum av det oppløste stoff ble tilsatt i kontrollinkubasjonsrør. IC-50-verdiene (konsentrasjoner som gir en 50% hemning) ble bestemt grafisk og er gitt i Tabell 2.

Tabell 1: Forbindelse testet

Nr. Navn

1. 4-[l-(4-fluorfenyl)-5-fenylpentyl]-lH-imidazol

2. 4-[1-(4-fluorfenyl)-5-(2-metylfenyl)pentyl]-lH-imidazol 3. 4-[1-(4-fluorfenyl)-5-(3-metylfenyl)pentyl]-lH-imidazol 4. 4-[1-(4-fluorfenyl)-5-(4-metylfenyl)pentyl]-lH-imidazol 5. 4-[5-(3,5-dimetylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)pentyl]-1H-imidazol

6. 4-(1,5-difenylpentyl)-lH-imidazol

7. 4-(l,3-difenylpropyl)-lH-imidazol

8. l-benzyl-5-(1,3-difenylpropyl)-lH-imidazol

9. 4-[1-(4-fluorfenyl)-3-fenylpropyl]-lH-imidazol

10. 4-[1-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol

11. 4-[1-(4-fluorfenyl)-5-(3-metoksyfenyl)pentyl]-lH-imidazol 12. 4-[1-(4-fluorfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)pentyl]-lH-imidazol 13. 4-[1-(4-fluorfenyl)-5-(2,6-dimetylfenyl)pentyl]-1H-imidazol

14. 4-[l,3-bis(4-fluorfenyl)propyl]-lH-imidazol

15. 4-[1-(4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-lH-imidazol

Akutt toksisitet, LD50, ble bestemt ved å bruke unge voksne hunnmus av NMRI-stamme. Administrering av testfor bindelsen var oral. LD50-verdiene av testforbindelsen med formel (I) var 400 mg/kg eller mer.

Den daglige dose for en pasient varierer fra rundt' 20 til 200 mg, administrert oralt.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.<*>H NMR-spekteret ble bestemt med et "Bruker WP 80 DS"-apparat (80 MHz). Referanse-substansen var tetrametylsilan. MS-spekteret ble bestemt med "Kratos MS80RF Autoconsole"-apparat.

Eksempel 1

4-[1-(4-fluorfenyl)-5-fenylpentyl]-lH-imidazol

a) l-benzyl-5-(l-hydroksy-5-fenylpentyl)-lH-imidazol

2,1 g magnesiumspon dekkes med 60 ml tørr

tetrahydrofuran. En oppløsning av 4-fenylbutylbromid (18,8 g) i 20 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes deretter dråpevis til blandingen med en slik hastighet at det vedlikeholdes en jevn reaksjon. Etter at tilsetningen er fullstendig, tilbakeløpsbehandles reaksjonsblandingen i ytterligere 1 time og avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes deretter dråpevis til en oppløsning av l-benzyl-5-imidazolkarbaldehyd (6,5 g) i 80 ml tetrahydrofuran ved 60°C. Etter at tilsetningen er fullstendig, tilbakeløpsbehandles reaksjonsblandingen i 2 timer, avkjøles og helles i kaldt vann. Tetrahydrofuran dampes bort og konsentrert saltsyre tilsettes til oppløsningen. Produktet som skilles ut som en olje, ekstraheres med metylenklorid og dampes inn til tørrhet.

b) 4-(l-hydroksy-5-fenylpentyl)-lH-imidazol

l-benzyl-5-(l-hydroksy-5-fenylpentyl)-lH-imidazol hydroklorid (8,5 g), tilberedt i trinn a, hydrogeneres i blandingen av 100 ml 2N saltsyre og 10 ml etanol ved 60°C med Pd/C (10%) som katalysator. Når opptak av hydrogen stopper, avkjøles reaksjonsblandingen, filtreres og dampes inn til tørrhet. Vann tilsettes og blandingen gjøres alkalisk med natiumhydroksyd. Produktet ekstraheres deretter i metylenklorid som vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og dampes inn til tørrhet. Resten er produktet som base og benyttes som sådan i trinn c.<X>H NMR (som base, MeOH-dA + en dråpe CDC13) : 1,2-2,0 (m, 6H), 2,61 (skjevt, 2H), 4,65 (t, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,56 (d, 1H)

c) 4-(l-okso-5-fenylpentyl)-lH-imidazol

5,5 g 4-(l-hydroksy-5-fenylpentyl)-lH-imidazol og 7,0 g

mangandioksyd tilbakeløpsbehandles under røring i tetrakloretylen i 4 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet dampes inn til tørrhet. Vann tilsettes og produktet ekstraheres i metylenklorid. De samlede ekstrakter vaskes med vann og dampes inn til tørrhet.

d) 4-[1-(4-fluorfenyl)-l-hydroksy-5-fenylpentyl]-lH-imidazol 0,52 g magnesiumspon dekkes med 60 ml tørr

tetrahydrofuran. Deretter tilsettes en oppløsning av 1-brom-4-fluorbenzen (3,8 g) i 60 ml tørr tetrahydrofuran dråpevis til blandingen med en slik hastighet at det vedlikeholdes en jevn reaksjon. Etter at tilsetningen er fullstendig, tilbakeløpsbehandles reaksjonsblandingen i ytterligere l time og avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen tilsettes deretter dråpevis til en oppløsning av 4-(l-okso-5-fenylpentyl)-lH-imidazol (3,8 g) i 40 ml tetrahydrofuran ved 60°C. Etter at tilsetningen er fullstendig,

tilbakeløpsbehandles reaksjonsblandingen i 3 timer, avkjøles og helles i kaldt vann. Tetrahydrofuran dampes bort og konsentrert saltsyre tilsettes til oppløsningen. Produktet ekstraheres som hydrokloridsalt i metylenklorid. Samlede metylenkloridekstrakter dampes deretter inn til tørrhet.

e) 4-[1-(4-fluorfenyl)-5-fenyl-l-pentenyl]-lH-imidazol 4-[1-(4-fluorfenyl)-l-hydroksy-5-fenylpentyl]-lH-imidazol

hydroklorid (5,0 g) og 30,0 g vannfritt kaliumhydrogensulfat varmes ved 150°C i 4 timer. Blandingen avkjøles og 90 ml etanol

tilsettes for å løse opp produktet. Blandingen filtreres deretter og filtratet dampes inn til lite volum. Vann tilsettes og blandingen gjøres alkalisk med natriumhydroksyd. Produktet ekstraheres i metylenklorid, vaskes med vann og dampes inn til tørrhet. Produktet overføres deretter til hydrokloridsalt med tørt hydrogenklorid i tørr etylacetat.

<X>H NMR (som base, CDC13) :

1,5-2,7 (m, 6H) , 4,8 (bred s, 1H) , 6,34 (t, 1H) , 6,48 (bred s, 1H), 6,9-7,4 (m, 9H), 7,52 (bred S, 1H)

f) 4-[l-(4-fluorfenyl)-5-fenylpentyl]-lH-imidazol 4-[l-(4-fluorfenyl)-5-fenyl-l-pentenyl]-lH-imidazol

hydroklorid (2,0 g) løses opp i etanol og en katalytisk mengde 10% Pd/C tilsettes. Reaksjonsblandingen ristes kraftig ved romtemperatur i hydrogenatmosfære inntil opptak av hydrogen stopper. Blandingen filtreres og filtratet dampes inn. til tørrhet. Resten som er produktet, renses ved

lynkromatografering og utvasking med metylenklorid-metanol-blanding. Utbytte 82%.

<X>H NMR (som base, CDC13) :

1,1-2,7 (m, 8H), 3,84(t, 1H), 6,71 (bred s, 1H), 6,80-7,38 (m, 9H), 7,47 (bred s, 1H), 9,22 (bred s, 1H)

Ved bruk av samme fremgangsmåte ble for eksempel de følgende forbindelser omfattet av oppfinnelsen, fremstilt:

4-[1-(4-fluorfenyl)-5-(3-metylfenyl)pentyl]-lH-imidazol

MS: 322 (20, M<+>), 189 (28), 176 (38), 175 (72), 149 (100), 125 (20), 121 (14), 109 (42), 105 (16), 97 (21)

<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dA) :

1,1-2,7 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 4,06 (t, 1H), 6,7-7,5 (m, 8H), 7,37 (d, 1H), 8,77 (d, 1H) 4-[1-(4-fluorfenyl)-5-(4-metylfenyl)pentyl]-lH-imidazol<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ : 1,1-2,7 (m, 8H), 2,26 (s, 3H), 4,05 (t, 1H), 6,8-7,6 (m, 9H), 8.78 (d, 1H)

4-[1-(4-fluorfenyl)-5-(2-metylfenyl)pentyl]-lH-imidazol MS: 322 (53, M1" ) , 189 (30), 176 (55), 175 (100), 148 (18), 121 (12), 105 (42), 101 (11), 79 (12), 77 (13)

<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-d4) :

1,1-2,7 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 4,11 (t, 1H), 6,9-7,5 (m, 9H), 8.79 (d, 1H)

4-[5-(3,5-dimetylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)pentyl]-lH-imidazol MS: 336 (47, M<*>), 189 (90), 176 (67), 175 (100), 166 (13), 148 (16), 121 (12), 119 (16), 91 (14)

<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-d4) :

1,1-2,6 (m, 8H) , 2,22 (s, 6H) , 4,09 (t, 1H) , 6,6-7,4 (m, 7H) , 7,40 (bred s, 1H), 8,80 (bred s, 1H)

4-[1-(4-fluorfenyl)-5-(3-metoksyfenyl)pentyl]-lH-imidazol,

% NMR (som base CDcl3):1,2-2,3 (m,6H), 2,5 (t,2H), 3,76 (S,3H), 3,85 (t,lH), 6,6-7,6 (m, 10H).

Eksempel 2

4-(1,3-difenylpropyl)-lH-imidazol

a) l-benzyl-5-(l-okso-3-fenylpropyl)-lH-imidazol l-benzyl-5-(l-hydroksy-3-fenylpropyl)-lH-imidazol

oksyderes med mangandioksyd i tetrakloretylen som beskrevet i Eksempel 1 c).

<X>H NMR (som base, CDC13) :

3,03 (m, 4H), 5,53 (s, 2H), 7,07-7,4 (m, 10H), 7,60 (s, 1H), 7,77 (s, 1H)

Ved bruk av samme fremgangsmåte ble for eksempel de følgende forbindelser omfattet av oppfinnelsen, fremstilt: l-benzyl-5-[5-(2,6-dimetylfenyl)-1-oksopentyl]-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 175-180°C. l-benzyl-5-(l-okso-5-fenylpentyl)-lH-imidazol. Smp. for hydroklorid 185-189°C.

b) l-benzyl-5-(1-hydroksy-l,3-difenylpropyl)-lH-imidazol

Grignard-reagens fremstilles fra 5,0 g brombenzen og

0,76 g Mg-spon i tetrahydrofuran. Denne oppløsningen tilsettes deretter til 3,1 g l-benzyl-5-(l-okso-3-fenylpropyl)-1H-imidazol i tetrahydrofuran og reaksjonsblandingen tilbakeløps-behandles i 3 timer. Blandingen helles deretter i kaldt vann, tetrahydrofuran dampes bort og oppløsningen gjøres sur med saltsyre. Hydrokloridet av produktet filtreres fra, vaskes med toluen og tørres. Smp. 196-198°C.

l-benzyl-5-(1-hydroksy-l,5-difenylpentyl)-lH-imidazol.

Smp. for hydroklorid 193-196°C. l-benzyl-5-[5-(2,6-dimetylfenyl)-1-hydroksy-l-fenylpentyl]-1H-imidazol. Smp. for hydroklorid 190-192°C.

c) l-benzyl-5-(1,3-difenylpropyl)-lH-imidazol l-benzyl-5-(1-hydroksy-l,3-difenylpropyl)-lH-imidazol

behandles med vannfritt kaliumhydrogensulfat ved 150°C som beskrevet i Eksempel 1 e). Dobbeltbindingen i det oppnådde mellomprodukt, l-benzyl-5-(1,3-difenyl-l-propenyl)-lH-imidazol hydrogeneres som beskrevet i Eksempel 1 f). Smp. for hydro-kloridsaltet er 154-174°C (fra dietyleter).

<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :

2,2-2,7 (m, 4H), 3,90 (t, 1H), 5,12 (AB q, middelverdi for kvartetten, 2H), 6,90-7,37 (m, 15H), 7,70 (bred s, 1H), 8,88

(d, 1H)

Ved bruk av samme fremgangsmåte ble for eksempel de følgende forbindelser fremstilt:

l-benzyl-5-(1,5-difenylpentyl)-lH-imidazol

<X>HNMR (som base, CDC13) :

1,18-2,61 (m, 8H), 3,56 (t, 1H), 4,59 og 4,81 (AB q, 2H), 6,76-7,40 (m, 17H)

l-benzyl-5-[5-(2,6-dimetylfenyl)-1-fenylpentyl]-lH-imidazol

d) 4-(1,3-difenylpropyl)-lH-imidazol

l-benzyl-5-(1,3-difenylpropyl)-lH-imidazol hydrogeneres i

blandingen av 2N saltsyre og etanol ved 60°C med 10% Pd/C som katalysator. Produktet isoleres som i Eksempel 1 b) og renses ved lynkromatografering med metylenklorid-metanol (9,5:0,5) til utvasking. Utbytte 73%.

<X>H NMR (som base, CDC13) :

2.1- 2,7 (m, 4H), 3,88 (t, 1H), 6,71 (bred s, 1H), 7,01-7,26 (m, 10H) , 7,30 (d, 1H) , 10,5 (bred s, 1H)

Ved bruk av samme fremgangsmåte ble for eksempel den følgende forbindelse fremstilt:

4-(1,5-difenylpentyl)-lH-imidazol

<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-d4) :

1.2- 2,3 (m, 6H), 2,57 (skjev t, 2H), 4,05 (t, 1H), 7,05-7,40 (m, 11H) , 8,73 (d, 1H)

Eksempel 3

4-[1,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-lH-imidazol

a) l-benzyl-5-[1-(4-fluorfenyl)-1-hydroksymetyl]-lH-imidazol

Grignard-reaksjon mellom 4-bromfluorbenzen og l-benzyl-5-imidazolkarbaldehyd gjennomføres analogt med Eksempel 1 a). Produktet krystalliseres som hydrokloridsalt fra etylacetat. Utbytte 94%.

4l NMR (som base, CDC13+ MeOH-dJ :

5,05 og 5,21 (AB q, 2H), 5,64 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,97-7,1 (m, 4H), 7,26-7,33 (m, 5H), 7,41 (s, 1H)

MS: 282 (22, M<+>.), 265 (5), 191 (18), 91 (100)

b) l-benzyl-5-[1-(4-fluorfenyl)-1-oksometyl]-lH-imidazol

Oksydasjon av l-benzyl-5-[1-(4-fluorfenyl)-1-hydroksymetyl]-lH-imidazol gjennomføres analogt med Eksempel 1 c) . Det urene produkt omkrystalliseres som en base fra metanol. Utbytte 72%.

<X>H NMR (som base, CDC13) :

5,62 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,5-8,0 (m, 4H), MS: 280 (46, M<*>), 123 (13), 107 (4), 95 (19), 91 (100) c) l-benzyl-5-[1,4-bis(4-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-1H-imidazol l-benzyl-5-[1,4-bis(4-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-1H-imidazol fremstilles analogt med Eksempel 1 a) ved å starte med 3-(4-fluorfenyl)-1-brompropan og l-benzyl-5-[1-(4^fluorfenyl)-1-oksometyl]-lH-imidazol. Produktet renses ved lynkromatografering.

<X>H NMR (som base, CDC13) :

1,2-1,4 (m, 1H), 1,65-1,85 (m, 1H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 4,73 og 4,81 (AB q, 2H), 6,75-7,3 (m, 15H)

Ved bruk av samme fremgangsmåte ble for eksempel de følgende forbindelser omfattet av oppfinnelsen, fremstilt: l-benzyl-5-[1-(4-fluorfenyl)-l-hydroksy-3-fenylpropyl]-1H-imidazol

MS: 386 (M<+->, 8), 368 (22), 281 (100), 159 (26), 91 (99), 65

(34)

l-benzyl-5-[1,3-bis(4-fluorfenyl)-1-hydroksypropyl]-1H-imidazol

MS: 404 (M<+->, 2), 386 (18), 195 (16), 281 (33), 123 (34), 91

(100), 65 (20)

l-benzyl-5-[l-(4-fluorfenyl)-l-hydroksy-4-fenylbutyl]-1H-imidazol

MS: 400 (M<+->, 2), 382 (2), 281 (38), 191 (3), 91 (100), 65 (9)

l-benzyl-5-[1-(4-fluorfenyl)-l-hydroksy-5-(3-metoksyfenyl)-pentyl]-lH-imidazol

<X>H NMR (som HCl-salt, MeOH-dJ :

1,0-1,8 (m, 4H), 2,26 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 4,71 (s, 3H), 5,06 og 5,31 (AB q, 2H), 6,6-7,5 (m, 13H), 7,7 (s, 1H), 8,6

(s, 1H)

l-benzyl-5-[5-(2,6-dimetylfenyl) -1-(4-fluorfenyl)-1-hydroksy-pentyl]-lH-imidazol

MS: 442 (M<+>>, 19), 281 (71), 256 (5), 191 (7), 119 (21), 91

(100)

d) 4-[l,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-lH-imidazol l-benzyl-5-[1,4-bis(4-fluorfenyl)-1-hydroksybutyl]-1H-imidazol (10 g) løses opp i konsentrert eddiksyre (100 ml). Til oppløsningen tilsettes 0,1 g palladium på karbon og 0,8 g ammoniumformiat. Blandingen tilbakeløpsbehandles i 1 time og avkjøles til romtemperatur. Oppløsningen filtreres gjennom kiselkritt. Eddiksyrefiltratet dampes inn, resten løses opp i metylenklorid og vaskes en gang med 2M vandig

natriumhydroksydoppløsning og en gang med vann. Metylenkloridoppløsningen tørkes med natriumsulfat og dampes inn under redusert trykk. Produktet overføres så til hydrokloridsalt med tørt hydrogenklorid i dietyleter. Smp. 135-137°C.

<X>H NMR (som base, CDC13) :

1,4-1,65 (m, 2H), 1,8-1,95 (m, 1H), 2,05-2,2 (m, 1H) , 2,5-2,65 (m, 2H), 3,87 (t, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,8-7,2 (m, 8H) , 7,5 (s, 1H)

4-[1-(4-fluorfenyl)-3-fenylpropyl]-lH-imidazol

<*>H NMR (som base, CDC13) :

2,0-2,7 (m, 4H), 3,7-4,0 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,75-7,45 (m, 9H), 7,57 (s, 1H)

MS: 280 (4, M<+>), 189 (9), 176 (100), 148 (15), 121 (9), 91

(12)

4-[1,3-bis(4-fluorfenyl)propyl]-lH-imidazol

<t>ø NMR (som base, CDC13) :

2,1-2,25 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 3H), 3,88 (t, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,9-7,2 (m, 8H), 7,63 (s, 1H)

MS: 298 (5, M1" ) , 189 (8), 176 (100), 122 (22), 109 (42)

4-[1-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutyl]-lH-imidazol

1H NMR (som base, CDC13) :

1,3-2,3 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,88 (t, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,7-7,3 (m, 9H) , 7,39 (s, 1H) MS: 294 (31, M<+>), 189 (24), 175 (100), 91 (31) 4-[1-(4-fluorfeny1)-5-(3-metoksyfeny1)pentyl]-1H-imidaz ol<t>ø NMR (som base, CDC13) : 1,1-2,3 (m, 6H), 2,5 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,85 (skjevt, 1H), 6,6-7,6 (m, 10H)

MS: 338 (19, M<+>), 189 (43), 175 (70), 148 (12), 121 (20), 36

(100)

4-[1-(4-fluorfenyl)-5-(4-metoksyfenyl)pentyl]-lH-imidazol tø NMR (som base, CDC13) : 1,1-2,3 (m, 6H), 2,49 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (skjevt, 1H), 6,6-7,6 (m, 10H)

MS: 338 (10, M<+>), 189 (20), 175 (22), 148 (6), 121 (22), 36

(100)

4-[5-(2,6-dimetylfenyl)-1-(4-fluorfenyl)pentyl]-lH-imidazol<t>ø NMR (som base, CDC13) : 1,25-1,5 (m, 4H), 1,8-1,95 (m, 1H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,25 (s, 6H) , 2,52 (t, 2H) , 3,86 (t, 1H) , 6,71 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 5H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1H)

MS: 336 (50, M+), 217 (20), 189 (75), 175 (100), 148 (13), 119

(23)

Eksempel 4

l-benzyl-5-[1-(4-fluorfenyl)-3-fenyl-l-propenyl]-lH-imidazol

Titantetraklorid (0,03 mol) tilsettes dråpevis til en rørt suspensjon av sinkpulver (0,06 mol) i tetrahydrofuran (30 ml) ved -10°C under tørt nitrogen. Blandingen varmes til tilbakeløp og tilbakeløpsbehandlingen fortsetter i 1 time. Oppløsningen avkjøles til 0°C og henholdsvis l-benzyl-5-[1-(4-fluorfenyl)-oksometyl]-lH-imidazol (0,005 mol) i tetrahydrofuran (10 ml) og fenylacetaldehyd (0,006 mol) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsettes til blandingen. Blandingen tilbakeløpsbehandles under røring i 1 time. Den mørke blandingen helles i vann (60 ml), tetrahydrofuran dampes bort og blandingen ekstraheres med metylenklorid (2 x 100 ml). Metylenkloridoppløsningen vaskes med 2N natriumhydroksyd og vann, tørres med natriumsulfat og dampes inn til tørrhet. Resten renses ved lynkromatografering.

tø NMR (som base, CDC13) :

3,35 og 3,45 (2d, 2H), 4,62 og 4,65 (2s, 2H), 6,03 og 6,20 (2t, 1H), 6,8-7,3 (m, 15H), 7,50 og 7,64 (2s, 1H)

Eksempel 5

4-[1-hydroksy-l,4-bis(4-fluorofenyl)butyl]-lH-imidazol En konsentrert vannoppløsning av ammoniumformiat (0,151 g) settes dråpevis til en kokende blanding av l-benzyl-5-[1-hydroksy-1,4-bis(4-fluorofenyl)-butyl]-lH-imidazol (0,2 g) og 10 % Pd/C (0,02 g) i 20 ml etanol-vann (3:1). Blandingen tilbakeløpsbehandles i 2 timer. Katalysatoren frafiltreres, og oppløsningsmiddelet avdampes. 2 M NaOH tilsettes, og produktet ekstraheres inn i metylenklorid. Metylenkloridfasen tørkes og inndampes til tørrhet for å gi produktet.

MS: 328 (8, M+), 310 (24), 191 (74), 137 (16), 123 (38), 109 (56), 95 (100)

Eksempel 6

4-[1,4-bis(4-fluorefenyl)butyl]-lH-imidazol

l-benzyl-5-[1,4-bis(4-fluorofenyl)-1-butenyl]-lH-imidazol (0,2 g) som hydrokloridsalt hydrogeneres som beskrevet i

eksempel lf.

<X>H NMR (som base, CDC13) :

1.4-1.63 (m, 2H) , 1.8-1.95 (m, 1H), 2.05-2.2 (m, 1H), 2.5-2,65 (m, 2H), 3.87 (t, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.8-7.2 (m, 8H), 7.5 (s, 1H)

Eksempel 7

4- [1,4-bis(4-fluorofenyl)butyl]-lH-imidazol

En konsentrert vannoppløsning av ammoniumformiat (0,16 g i 2 ml vann) settes dråpevis til en kokende blanding av 1-benzyl-5- [1,4-bis(4-fluorofenyl)-1-butenyl]-lH-imidazol (0,21 g) og 10 % Pd/C (0,02 g) i 20 ml etanol-vann (3:1). Blandingen tilbakeløpsbehandles i 2 timer. Katalysatoren filtreres, og oppløsningsmiddelet avdampes. 2M NaOH tilsettes, og produktet ekstraheres inn i metylenklorid. Metylenkloridfasen tørkes og inndampes til tørrhet for å gi produktet.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt substituert imidazol med formel

eller et ikke-toksisk farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav hvor Rx, R2, R'i og R'2, som kan være like eller forskjellige, er H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, N02, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F eller halogen; R' er H eller

der R3er H, CH3eller halogen; R4er H eller OH, og R5er H, eller R4og R5sammen danner en binding, og y er 0 til 4,karakterisert ved1) omsetning av et 4(5)-imidazolderivat med formel der R' er som definert tidligere, med et passende arylalkylmagnesiumhalogenid med formel der Ri og R2som kan være like eller forskjellige, er H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3 , N02, CF3, CHF2, CH2F eller halogen, og y er 0 til 4, for å gi en forbindelse med formel som, hvis R<7>er et substituert eller ikke-substituert benzyl, eventuelt hydrogeneres for å fjerne benzylgruppen r', og som videre oksyderes for å gi en forbindelse med formel som videre omsettes med et arylmagnesium-halogenid med formel R>2 MgHai der Rr 2_ og r'2, som kan være like eller forskjellige, er H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, N02, CF3, CHF2, CH2F eller halogen, og Hal er halogen, for å gi en forbindelse med formel (I) som er hvor r', Ri , R2 , R'i>R'20<? y er som definert ovenfor, eller 2) omsetning av et 4(5)-imidazol-aldehyd med formel der R<7>er som definert tidligere, med et arylmagnesium- halogenid med formel der Rf 2.°9R'2er som definert i reaksjon 1) , og Hal er halogen, for å gi en forbindelse med formel der R1> r'1 og r'2er som definert i reaksjon 1), som, hvis r' er et substituert eller ikke-substituert benzyl, eventuelt hydrogeneres for å fjerne benzylgruppen r' , og som oksyderes for å gi en forbindelse med formel som videre omsettes med et passende arylalkylmagnesiumhalogenid med formel der Ri og R2er som definert i reaksjon 1), og y er 0 til 4, for å gi en forbindelse med formel (I) som er hvor R', Ri, R2 , R'i og R'2og y er som definert i reaksjon 1), eller 3) dehydrering av en forbindelse med formel hvor R' og y er som definert tidligere og Ri, R2, r'i og r'2er som i reaksjon l), for å gi en forbindelse med formel (I) som er hvor R', R1? R2, R'2og y er som definert ovenfor, eller4) omsetning av en forbindelse med formel hvor R', Rlt<R>2, R'i» r^2»°9 Y er som definert i reaksjon1), ved en hydrogenoverføringsreaksjon for å gi en forbindelse med formel (I) som er hvor R]_, R2, r'i» R'2°9Y er som definert i reaksjon 1) , eller 5) omsetning av en forbindelse med formel hvori R' er substituert eller ikke-substituert benzyl og Rj_, R2 , R'i» R'2og y er som definert i reaksjon 1) , ved en hydrogenoverføringsreaksjon for å gi en forbindelse med formel (I) som er hvor R-j_, R2»r'i» R'2og y er som definert i reaksjon 1) , eller 6) omsetning av et benzoylimidazol med formel hvor R', r'2og r'2er som definert i reaksjon 1), med et aldehyd med formel hvor Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, er H,CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, N02, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F eller halogen, og y er 0 til 4, i nærvær av et titian-reagens med lav valens, for å gi en forbindelsen med formel (I) som er

hvor r', R!, R2og y er som definert ovenfor og r'i og r'2er som definert i reaksjon 1), eller 7) hydrogenering av en forbindelse med formel hvor r' og y er som definert ovenfor, og RlfR2, r'-j. og r'2, som kan være like eller forskjellige, er H,CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, N02, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F eller halogen, for å gi en forbindelse med formel (I) som er hvor R', Ri, R2 , R'i» R'2°9y er soltl definert ovenfor, eller 8) hydrogenering av en forbindelse med formel hvor R', Ri, R2»R'i» R,2°9y er som definert i reaksjon 7), for å gi en forbindelse med formel (I) som er

hvor Ri, R2 , R'i og R'2og y er som definert i reaksjon 7), eller 9) omsetning av en forbindelse med formel hvor R', Ri, R2, R'i>R'2og y er som definert i reaksjon 7), ved en hydrogenoverføringsreaksjon, for å gi en forbindelse med formel (I) som er

hvor R^, R2, R'i» R'2og y er som definert i reaksjon 7), eller 10) hydrogenering av en forbindelse med formel

hvor R^, R2 , R'i>R'2og y er som definert i reaksjon 7) og r' er et substituert eller ikke-substituert benzyl, for å gi en forbindelse med formel (I) som er

hvor Ri,<R>2» R'i» R<*>2°9 Y er som definert i reaksjon 7), eller 11) omsetning av en forbindelse med formel hvor RlfR2, R\ og R'2er som definert i reaksjon 7) og R,, R5og y er som definert tidligere, med en sterk base og videre med et benzylhalogenid med formel der R3er som definert tidligere og Hal er halogen, for å gi en forbindelse med formel (I) som er

hvor RlrR2, R'x og R'2er som definert i reaksjon 7) og R3, R4, R5og y er som definert tidligere, og om ønsket, overføres de resulterende forbindelser med formel (I) til sine farmasøytiske godtagbare syreaddisjonssalter.