CZ280197B6 - Způsob přípravy 1-(2-/(5-dimethylaminoethyl-2-fu ryl)-methylthio/-ethyl)-amino-1-methylamino-2 -nitroethylenu - Google Patents
Způsob přípravy 1-(2-/(5-dimethylaminoethyl-2-fu ryl)-methylthio/-ethyl)-amino-1-methylamino-2 -nitroethylenu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280197B6 CZ280197B6 CS913403A CS340391A CZ280197B6 CZ 280197 B6 CZ280197 B6 CZ 280197B6 CS 913403 A CS913403 A CS 913403A CS 340391 A CS340391 A CS 340391A CZ 280197 B6 CZ280197 B6 CZ 280197B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- preparation
- formula
- methylthio
- ethyl
- nitroethylene
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- NESLOYMMIUOLMU-UHFFFAOYSA-N 1-n'-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical group CNC(N)=C[N+]([O-])=O NESLOYMMIUOLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 abstract description 10
- -1 5-dimethylaminomethyl-2-furyl Chemical group 0.000 abstract 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 3
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000003932 ketenimines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZUSILGYGJONKA-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]-2-n-methyl-1-nitrobut-1-ene-1,2-diamine Chemical group [O-][N+](=O)C(N)=C(NC)CCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 PZUSILGYGJONKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008395 clarifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/36—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Nový způsob přípravy 1-|2-(/5-dimethylaminomethyl-2-furyl/methylthio) ethyl|-amino-1-methylamino-2-nitroethylenu vzorce I, obecného názvu ranitidin, při kterém se nechává reagovat derivát diketeniminu vzorce II s methylaminem, poskytující výtěžky vyšší než 90%.ŕ
Description
Dosavadní stav techniky
Je známo, že pro svoji vysokou účinnost jakožto H-2 receptorový antagonist se sloučenina vzorce I používá jakožto účinná látka léčiv vynikajícím způsobem účinných při žaludečních a dvanácterníkových vředech.
Způsob přípravy této sloučeniny vzorce I trojí různou cestou byl poprvé popsán v britském patentovém spise číslo 1 565966. Tyto způsoby se však musí provádět v četných krocích za získání spíše nízkých výtěžků, přičemž jsou nutné čisticí operace pro přípravu čistého produktu.
Jakmile byla seznána účinnost sloučeniny vzorce I jakožto významného léčiva, byly také hledány nové způsoby její přípravy. V současné době je známo více než 10 způsobů přípravy ranitidinu, přičemž však každý takový způsob má nějaké nedostatky. Část způsobů vychází z odpovídajícího thiolového derivátu (viz například americký patentový spis číslo 4 497961 a 4 440938), avšak takové způsoby vyžadují použití reakční složky, obsahující nitroskupinu (například derivát aziridinu); takové složky se však obtížně připravuj í.
Šikovný způsob je popsán v evropském patentovém spise číslo 0055625 a 0219225, podle kterých se dimethylaminomethylová skupina, vázaná v poloze 2 furanového kruhu, zavádí v konečném stupni přípravy. Nedostatkem těchto způsobů je skutečnost, že dochází k různým vedlejším reakcím, takže poslední stupeň poskytuje překvapivě nízký výtěžek.
Z různých dalších typů přípravy popisuje maďarský patentový spis č. 196979 způsob přípravy, podle kterého se sloučenina vzorce I muže připravovat prostřednictvím sloučeniny, o které se předpokládá, že je keteniminem. Tato sloučenina nebyla izolována a její chemické vlastnosti nebyly specifikovány. Reakce se provádí v mimořádně zředěném roztoku (5 g/360 ml rozpouštědla) a používá se při ní významného množství (až hmot. 50 %, vztaženo na hmotnost získaného produktu) dusičnanu stříbrného. Podle předložených příkladů praktického provedení se získá in sítu připravený
-1CZ 280197 B6 keteniminový derivát zpracováním methylthionitroderivátu dusičnanem stříbrným a pod vlivem methylaminu, čímž se potom přímo získá surový ranitidin bez izolace. Výtěžek překrystalovaného ranitidinu, vypočtený se zřetele na methylnitrosloučeninu není vyšší než hmot. 58 až 75 %. .
Úkolem tohoto vynálezu je proto vyvinout způsob, který by byl vhodný, pro přípravu uvedeného ranitidinového konečného produktu ve vysokém výtěžku jednoduchým způsobem, proveditelným v průmyslovém měřítku. Vynález je založen na poznatku, že se uvedeného cíle může účinné dosáhnout při jednostupňové reakci z nové diketeniminové sloučeniny, až dosud tedy neznámé, přičemž se dosahuje výtěžku ranitidinu téměř 100 %.
Zvláště se při výzkumných pracích zjistilo, že diketeniminový derivát vzorce II
t^jLcH2-S-/CH2/2
4^J1-ch2-s-/ch2/2
(II) (chemicky 1-(2-[/5-N,N-dimethylaminomethyl-2-furyl/-methylthio]/ethyl)-2-(2-(5-N,N-dimethylaminomethyl-2-furyl/methylthio] -1-ethylamino}-3-nitro-4-nitromethylen-2-azetidin, zde zkráceně nadále označovaný jakožto diketeniminový derivát), který se snadno připravuje z cysteaminhydrochloridu a furfurylového derivátu, může vynikajícím způsobem reagovat s methylaminem v definovaném molovém poměru za získáni ranitidinové zásady vynikající kvality jednoduchou reakcí, probíhající při teplotě místnosti.
Podstata vynálezu
Podstata způsobu přípravy l-(2(/5-dimethylaminomethyl-2-furyl/methylthio Jethy} amino-l-methylamino-2-nitroethylenu vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat diketeniminová sloučenina vzorce II s methylaminem. Methylaminu se používá v plynné formě nebo ve formě vodného roztoku, s výhodou o teplotě 0 až 70 ’C.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se derivát diketeniminu vzorce II nechává reagovat s 10 mol hmot. 40% vodného roztoku methylaminu při teplotě 20 až 25 ’C. Získaná reakční směs se čeří, zfiltruje a extrahuje. Sloučenina vzorce I, tedy ranitidin, se přímo nebo nepřímo izoluje z organické fáze.
Nejdůležitějši předností způsobu podle vynálezu je skutečnost, že se žádaná sloučenina vzorce I může připravovat ve výtěž-2CZ 280197 B6 ku nad 90 % za použití velmi jednoduchého technologického postupu. Takto připravená zásada se může snadno převádět na sůl.
Způsob podle vynálezu blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rozpustí se 8,5 g (0,015 mol) derivátu diketeniminu vzorce II v 30 ml vody a při teplotě místnosti se v průběhu 15 minut přidá 41 g (0,5 mol) hmot. 40% vodného roztoku methylaminu. Míchá se po dobu jedné hodiny a potom se směs čeří 0,5 g celitu a 0,5 g aktivovaného uhlí při teplotě místnosti po dobu 15 minut a potom se zfiltruje. Filtrát se extrahuje 40 ml a potom 20 ml vždy chloroformu. Po vysušení spojeného extraktu bezvodým síranem sodným se vysoušeči činidlo odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a olejovitý zbytek se překrystaluje ze 35 ml ethylacetátu, čímž se získá 9 g (94 % teorie) 1{2-[/5-dimethylaminomethyl-2-furyl/methylthio] -ethyl}-amino-l-methylamino-2-nitroethylénu o teplotě tání 71 až 73 °C. Tento produkt neobsahuje žádné nečistoty při zjišťování chromatografii v tenké vrstvě (TLC).
Příklad 2 *
Postupuje se způsobem podle příkladu 1, pomalu se však zavádí plynný methylamin do vodného roztoku derivátu diketeniminu při teplotě místnosti až do ukončení reagování diketeniminu. (To se může sledovat chromatografií v tenké vrstvě za použití vyvíjecího systému obsahujícího systém aceton/ethylacetát/hydroxid amonný v poměru 5:5:1.) Tímto způsobem se získá ranitidin ve výtěžku
9,1 g (95,5 % teorie) o teplotě tání 71 až 73 “C. Tento produkt neobsahuje žádné nečistoty, jak se zjistí chromatografii v tenké vrstvě.
Příklad 3
A) Postupuje se způsobem podle příkladu 1, pro reakci se však použije pouze 8 g (0,1 mol) hmot. 40% vodného roztoku methylaminu a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin po ukončeném přidání. Ranitidin se získá v množství 8,9 g (93,4 % teorie).
B) Mokré krystaly ranitidinové zásady se rozpustí ve 30 ml ethanolu a roztok se míchá s 0,5 g celitu a 0,5 g aktivovaného uhlí při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Po odfiltrování čeřícího činidla se filtrát okyselí na hodnotu pH 5 až 6 přidáním 30% ethanolického roztoku chlorovodíku. Po ochlazení (v lázni o teplotě 0 ’C) za míchání se produkt vysráží. Po odfiltrování produktu se produkt promyje 10 ml ethanolu, udržovaného na teplotě pod 5 °C. Ethanolu, použitého pro promývání, se může použit jakožto média pro další dávku. Tímto způsobem se získá 8,05 g (76,1 % teorie) ranitidinhydrochloridu.
-3CZ 280197 B6
Příklad 4
Způsob podle příkladu 1 se může provádět tak, že olejovitý produkt, získaný po odpaření chloroformu, se rozpustí ve 30 ml absolutního ethanolu a hodnota pH roztoku se upraví na 5 až 6 přidáním koncentrovaného ethanolického roztoku chlorovodíku. Po naočkování se roztok míchá při teplotě 5 až 10 C po dobu jedné hodiny. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem, ochlazeným na teplotu 5 ’C a potom se vysuší za sníženého tlaku při teplotě místnosti, čímž se získá 9,4 g (89 % teorie) ranitidinhydrochloridu.
Příklad 5
Při provádění způsobu podle příkladu 4 v 1 000 násobném měřítku se získá 950 g (89,9 % teorie) ranitidinhydrochloridu.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy l{-2-[/5-dimethylaminomethyl-2-furyl/methylthio]ethyl}amino-l-methylamino-2-nitroethylénu ve výtěžku nad 90 % za použití velmi jednoduchého technologického postupu; připravená zásada se snadno může převádět na sůl.
Claims (5)
1. Způsob přípravy l“{2-[/5-dimethylaminomethyl-2-furyl/methylthio]ethyl)amino-l-methylamino-2-nitroethylénu vzorce I
N-CH /
_____ CH-NO, j i
41 J»-ch2-s-ch2-ch2-nh-c-nh-ch3 (I) ch3 vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát diketeniminu vzorce II (II)
2. Způsob podle nároku 1, že se reakce provádí s formě vodného roztoku.
vyznačující se tím, methylaminem v plynné formě nebo ve
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 0 až 70 ’C.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechává reagovat derivát diketeniminu vzorce II s 2,2 až 35 mol hmot. 20% až 50% vodného roztoku methylaminu při teplotě místnosti.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechává reagovat 10 mol hmot. 40% vodného roztoku methylaminu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU907074A HU207308B (en) | 1990-11-09 | 1990-11-09 | Process for producing 1- /2-/5-/dimethyl-amino-methyl/-2-/furyl-methyl-thio/-ethyl//- -amino-1-/methyl-amino-2-nitro-ethylene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS340391A3 CS340391A3 (en) | 1992-05-13 |
| CZ280197B6 true CZ280197B6 (cs) | 1995-11-15 |
Family
ID=10972142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913403A CZ280197B6 (cs) | 1990-11-09 | 1991-11-08 | Způsob přípravy 1-(2-/(5-dimethylaminoethyl-2-fu ryl)-methylthio/-ethyl)-amino-1-methylamino-2 -nitroethylenu |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR920009813A (cs) |
| CN (1) | CN1061968A (cs) |
| AR (1) | AR248017A1 (cs) |
| AT (1) | AT400146B (cs) |
| CA (1) | CA2055189A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280197B6 (cs) |
| DK (1) | DK184291A (cs) |
| ES (1) | ES2036479B1 (cs) |
| FI (1) | FI915265A7 (cs) |
| GR (1) | GR1002225B (cs) |
| HU (1) | HU207308B (cs) |
| NO (1) | NO179208C (cs) |
| PL (1) | PL166616B1 (cs) |
| PT (1) | PT99470A (cs) |
| RU (1) | RU2032681C1 (cs) |
| YU (1) | YU177391A (cs) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2115111B (en) * | 1982-01-25 | 1987-01-14 | Ava Int Corp | Fail safe gate valves and actuators therefor |
| YU42819B (en) * | 1982-11-22 | 1988-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing n-/2-///5-(dimethyl-amino)-methyl-2-furanyl/methyl/thio/ethyl-n'-methyl-2-nitro-1,1-ethene diamine |
| ES8604917A3 (es) * | 1982-11-22 | 1986-03-01 | Medichem Sa | Procedimiento para la preparacion de la n-(2-(((5-(dimetila-mino)-metil-2-furanil)metil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1,1- etendiamina |
| PT79699B (en) * | 1983-12-22 | 1986-12-10 | Pfizer | Process for preparing quinolone inotropic agents |
| HU196979B (en) * | 1985-01-11 | 1989-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing basic thioether and salt |
| ES8603706A1 (es) * | 1985-06-12 | 1986-01-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la preparacion de la n-(2-(((5-(dimetila-mino)metil-2-furanil)metil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1,1- etilendiamina |
-
1990
- 1990-11-09 HU HU907074A patent/HU207308B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-06 AT AT0220391A patent/AT400146B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-06 RU SU915010152A patent/RU2032681C1/ru active
- 1991-11-07 YU YU177391A patent/YU177391A/sh unknown
- 1991-11-07 GR GR910100451A patent/GR1002225B/el unknown
- 1991-11-08 PT PT99470A patent/PT99470A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-11-08 CZ CS913403A patent/CZ280197B6/cs unknown
- 1991-11-08 DK DK184291A patent/DK184291A/da unknown
- 1991-11-08 FI FI915265A patent/FI915265A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-11-08 ES ES9102480A patent/ES2036479B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-08 PL PL91292327A patent/PL166616B1/pl unknown
- 1991-11-08 NO NO914376A patent/NO179208C/no unknown
- 1991-11-08 AR AR91321118A patent/AR248017A1/es active
- 1991-11-08 CA CA002055189A patent/CA2055189A1/en active Granted
- 1991-11-09 CN CN91110542A patent/CN1061968A/zh active Pending
- 1991-11-09 KR KR1019910019914A patent/KR920009813A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU177391A (sh) | 1994-01-20 |
| DK184291D0 (da) | 1991-11-08 |
| CN1061968A (zh) | 1992-06-17 |
| ES2036479B1 (es) | 1993-12-16 |
| NO914376L (no) | 1992-05-11 |
| HU907074D0 (en) | 1991-05-28 |
| FI915265A0 (fi) | 1991-11-08 |
| ES2036479A1 (es) | 1993-05-16 |
| KR920009813A (ko) | 1992-06-25 |
| HUT59916A (en) | 1992-07-28 |
| DK184291A (da) | 1992-05-10 |
| NO914376D0 (no) | 1991-11-08 |
| FI915265A7 (fi) | 1992-05-10 |
| ATA220391A (de) | 1995-02-15 |
| GR910100451A (el) | 1992-10-08 |
| AR248017A1 (es) | 1995-05-31 |
| CS340391A3 (en) | 1992-05-13 |
| AT400146B (de) | 1995-10-25 |
| CA2055189A1 (en) | 1992-05-10 |
| NO179208C (no) | 1996-08-28 |
| CA2055189C (cs) | 1992-05-10 |
| HU207308B (en) | 1993-03-29 |
| PL166616B1 (pl) | 1995-06-30 |
| RU2032681C1 (ru) | 1995-04-10 |
| NO179208B (no) | 1996-05-20 |
| PT99470A (pt) | 1992-10-30 |
| PL292327A1 (en) | 1992-07-13 |
| GR1002225B (en) | 1996-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS272241B2 (en) | Method of crystalline citromycindihydrate production | |
| US3736331A (en) | Isothioureas | |
| NO151876B (no) | Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr | |
| FI80025C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-piperazinylalkanoylanilidderivat. | |
| JPH0579061B2 (cs) | ||
| US4157340A (en) | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives | |
| CZ280197B6 (cs) | Způsob přípravy 1-(2-/(5-dimethylaminoethyl-2-fu ryl)-methylthio/-ethyl)-amino-1-methylamino-2 -nitroethylenu | |
| CY1463A (en) | A new crystal modification of cimetidine and process for preparing and using same | |
| CS261232B2 (en) | Method of 1(2-/5-dimethylamino methyl-2(furylmethylthio)ethyl/)amino-1-methylamino-2-nitroethylene production | |
| JPS6296481A (ja) | Ｎ−スルフアミル−３−（２−グアニジノ−チアゾ−ル−４−イル−メチルチオ）−プロピオンアミジンの製造方法 | |
| NO792406L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av substituerte 2-fenylamino-imidazoliner | |
| CS220346B2 (en) | Method of preparing crystalline cimetidine | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| JPS62155268A (ja) | ナイザチジンの合成法 | |
| HU196386B (en) | Process for production of derivatives of substituated ethan-diimid-amid | |
| US4753949A (en) | 2-chloronicergoline having antihypoxic activity | |
| EP0001266B1 (en) | Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates, process for preparing, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US5473072A (en) | Process for the preparation of high purity buspiron and the hydrochloride thereof | |
| HU195782B (en) | Process for production of n-cyan-n'-methil-n''-/2///-5-methil-1h-imidasole-4-il/-methil/-tio/-ethil/-guanidine | |
| KR790001260B1 (ko) | 크산틴 유도체의 제조방법 | |
| CA1238318A (en) | Double salt, process for its preparation and pharmaceutical composition containing it | |
| PL162556B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych Imidazolu PL | |
| CS259878B2 (en) | Method of additive salt preparation with acid derived from 2(/2-aminoethyl/thiomethyl)-5-dimethylaminomethyl furane | |
| HU197891B (en) | Process for producing basic thioether and its salt | |
| HU193497B (en) | Process for preparing sanitidine hydrogen halogenides |