PT99470A - Processo para a preparacao de 1-{2-{(5-dimetilaminometil-2-furil)-metiltio}-etil}-amino-1-metilamino-2-nitroetileno (ranitidina) - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a ura novo processo para a preparação de 1- {2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metiltio]-etil}-amino-l-metilamino-2-nitroetinol da fórmula (I) CH,

N-CH /Λ CH" mmV2^M> .CHa-S-CHa-CH2 CH~N0o li 2 NH-C-NH-CK3 (I)

(nome genérico: ranitidina) Ê sabido que, sendo um antagonista do receptor H-2, altamente eficaz, o composto da fórmula (I) ê o ingrediente activo de vários medicamentos conhecidos, sendo útil contar as úlceras gástrica e duodenal.

A preparação do composto de fórmula (I) em três fases diferentes, foi primeiro descrita na memória da patente britânica N® 1.565*966, Contudo, estes processos tinham de ser realizados através de um elevado número de fases, para dar um rendimento relativamente baixo e ainda eram necessários métodos de purificação difíceis para se obter um produto puro.

Depois de o composto de fórmula (I) se ter tornado um fármaco importante, foram desenvolvidos novos processos para a sua preparação, em adição aos acima referidos. Hoje em dia, são conhecidos mais de 10 prooessos da ranitidina, cada um dos quais envolve, contudo, alguns inconvenientes. Uma parte dos processos parte do derivado de tiol correspondente (veja-se, por exemplo, as Memórias das patentes Norte--Americanas N®s 4.497.961 e 4.440.938). Contudo, estes «

métodos requerem um reagente que contenha um grupo nitro (por exemplo, um derivado de aziridina), que ê bastante difícil de preparar.

S

Foi publicado um método engenhoso nos pedidos de patente Europeia Ws3 0.055.625 e 0.219,225, em que o grupo dimetil--metilo ligado na posição 2 do ciclo furano, era introduzido na fase final da síntese» A desvantagem destes métodos consiste no facto de, devido às várias reacç8es secundárias, a última fase ter como resultado um rendimento surpreenden-temente baixo.

De vários outroB tipos de sínteses, merece destaque a meméria do pedido de patente Húngara n® 196.929, de acordo cora o qual o composto de fórmula (I) pode ser preparado por meio de um composto que se supSe ser uma imina de cetona. Este composto não foi isolado não tendo sido definidas as suas propriedades químicas. A reacção foi levada a cabo no seio de uma solução extremamente diluída (5 g/360 ml

de dissolvente), tendo sido usada uma quantidade significativa (que atingia 50¾ do peso do produto obtido) de nitrato de prata. De acordo com os exemplos desta memória, obteve--se um derivado de eeteno-imina in situ, por meio do tratamento de um derivado de metiltio-nitro com nitrato de prata e sob o efeito de metilamina, que depois deu directamente ranitidina impura, sem isolamento. 0 rendimento de ranitidina recristalizada, conforme calculado para o composto de metiltio-nitro não foi superior a 53-73¾.

Deste modo, o objectivo da presente invenção Gonsiste em proporcionar um processo, que ê útil para preparar o produto final de ranitidina desejado, num rendimento elevado e de forma 3imples numa escala industrial.

A invenção baseia-se no reconhecimento de que o fim pretendido pode ser efectivamente atingido numa reacção de uma fase, a partir de um novo composto de diceteno-imina, atê agora desconhecido, para dar ranitidina num rendimento de aproxlma-damente 100¾,

Nomeadamente, descobrimos durante as nossas investigaçSes que o derivado de diceteno-imina de fórmula (II),

(II) (quimicamente, 1- ( 2[(5-íí,N-dimetilaminometil-2-furil)-metil-tio]-etil} -2- ^2-j(5-N,N-dimetilaminometil-2-furil)-metiltio]--1-etilamino J -3-nitro-4-nitrometileno-2-azetina; daqui em diante abreviado por! derivado de diceteno-imina), que ê fácil de preparar a partir de cloridrato de cisteamina e um derivado de fufurilo, pode fazer-se facilmente reagir com metilamina numa proporção molar definida, para dar base de ranitidina com uma evidente qualidade numa única reacção que ocorre à temperatura ambiente.

Deste modo, a presente invenção refer-se a um processo para a preparação de 1- £2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)--metiltio]etilj amino-l-metilamino-2-nitroetileno da fórmula (I), que compreende fazer-se reagir o composto de dieetenimlna da fórmula (II) com metilamina. «

a

A metilamina ê usada na forma gasosa ou numa solução aquosa, de preferência a uma temperatura compreendida entre 0°C e 70°C

De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, o derivado de dicetenimina de fórmula (II) ó feito reagir com 10 moles de 40% em peso de metilamina aquosa, a uma temperatura compreendida entre 20° C e 25° C. Clarifica-se mistura reaccional, filtra-se e extrai-se, 0 composto de fórmula (I)* isto ê, a ranitidina, ê directa e indirectamente isolada de fase orgânica, A vantagem mais importante da presente invenção consiste no facto de o composto pretendido de fórmula (I) poder ser preparado num rendimento superior a 90%, usando um processo tecnológico muito simples. A base assim preparada pode simplesmente ser transformada no seu sal. A presente invenção é ilustrada em pormenor por meio dos Exemplos não-limitativos seguintes. EXEMPLO 1

Dissolvem-se 8,5 g (0,015 moles) do derivado de diceteno--imina, da fórmula (II), em 30 ml de água e adicionam-se 41 g (0,5 moles) de uma solução aquosa de metilamina a 40%, à temperatura ambiente, durante IS minutos. Depois de se agitar durante 1 hora, clarifica-se a mistura com 0,5 g de celite e 0,5 g de carbono activado, â temperatura ambiente, durante 15 minutos e depois filtra-se, Extrai--se o filtrado com 40 ml e depois duas vezes com 20 ml de clorofórmio, de cada vez. Depois de se secar o extracto combinado sobre sulfato de sódio anidro, filtra-se o agentej secante, evapora-se o dissolvente e recristaliza-se o resíduo· V 4 £ λ *

oleoso a partir da 35 ml de acetato de etilo para se obterem 9 g (94%) de 1- 2-|(5-dimetilaminometil-2-furil)metiltioj etil -amino-l-metilamino-2-nitroetileno, p.f.í 71-73° C, Este produto não contêm qualquer contaminação que possa ser identificada em cromatografia de camada para (TLC). EXEMPLO 2

Segue-se o processo descrito no Exemplo 1, com a excepção de se introdusir lentamente metilamina gasosa na solução aquosa do derivado de diceteno-lmina, â temperatura ambiente, atê a reácção da diceteno-imina estar completa, (Isto pode ver-se pela cromatografia em camada fina, usando um sistema de desenvolvimento contendo acetona/acetato de etilo/hidróxido de amónio numa proporção de 5:5;1). Desta forma, obtêm-se ranitidina com um rendimento de 9,1 g (95,5%), p.f.: 71-73°G. Este produto não contêm qualquer contaminação detectável por CGF* EXEMPLO 3 A) Segue-se o processo descrito no Exemplo 1, com excepção de se usarem para a reacçio, apenas 3 g (0,1 moles) de metilamina aquosa a 40%, e se agitar a mistura reaccional durante 2 horas depois da adição. A Ranitidina ê obtida num rendimento de 8,9 g (93,4%). B) Dissolvem-se os cristais húmidos da base de ranitidina, em 30 ml de etanol e agita-se a solução com 0,5 g de eelite e o,5 g de carbono activado, à temperatura ambiente ambiente, durante 30 minutos. Depois de se filtrar o agente clarificante acidifica-se o filtrado para um valor pH entre 5 e 6, adicionando uma solução etanólica a 30% de cloreto de hidrogénio.

Depois de se arrefecer (num banho a 0° C), sob agitação, o produto precipita* Depois de se filtrar, lava-se o produto com 10 ml de etanol mantido a uma temperatura inferior a 5 C, 0 etanol usado para lavar pode ser empregue como meio para a fase seguinte. Desta forma, obtêm-se 8,05 g (76,1¾) de cloridrato de ranitidina. EXEMPLO 4 0 processo do Exemplo 1 pode ser levado a cabo de forma a que o produto oleoso obtido depois da evaporação do clorofórmio, se dissolva era 30 ml de etanol abs. e o valor pH da solução ê ajustado para um valor entre 5 e 6, adicionando uma solução etanõlica, concentrada de cloreto de hidrogénio. Depois da inoculação, agita-se a solução a uma temperatura entre 5oe 10° C, durante 1 hora. Filtra-se o precipitado cristalino, leva-ae com etanol, arrefece-se para 5 C e, depois seca-se sob pressão reduzida à temperatura ambiente, para dar 9,4 g (39¾) de cloridrato de ranitidina. EXEMPLO 5

Realizando o processo do Exemplo 4 numa escala de 1000 vezes, obtêm-se 950 g (89,9¾) de cloridrato de ranitidina*

Claims (1)

1. 9 f) ο íul··

   REIVINDICAÇÕES: la. Processo para a preparação de 1—{2—[(5-dimetilamino-metil-2-furil)-metiltio]-etil}-amino-l-metilamino-2"ni-troetileno (rani-tidina) da fórmula (I) ch3 /H-CH2 ci-i3 CM —N02 II 1 CH2-S-CH2-CH2-NH-C-NH-CH3 caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de dicetenimina da fórmula (II) com metilamina. ch3 CU-j { — Cll9—S—{CI-I2N -C-CII-NO2 013 /M-CII2 ch3 O- Cll2—S-(CM2}2 —NH-C== C~NO?. (II) 2a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a utilização da metilamina sob a forma gasosa ou de uma solução aquosa. 3a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a realização da reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e 70°C. 4a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de dicetenimina da fórmula (II) com 2,2 a 35 moles duma

   !)

   solução aquosa de metilamina a 20 a 50% em peso a temperatura ambiente, 5a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender a utilização na reacção de 10 moles duma solução aquosa de metilamina a 40% em peso. Lisboa, 8 de Novembro de 1991 O Agente Oficial, da propriedade Industrial fl-1- A- L· AMÉRICO DA SILVA CARVALHO Aptt QUaial d» Propriedade Industrial RU· Wirquês de Fronteiro, N.e 127 1QQQ USBQA