NO179208B - Fremgangsmåte for fremstilling av 1-æ2-[(5-diametylaminometyl-2-furyl)-metyltioÅ-etylå-amino-1-metylamino-2-nitroetylen (ranitidin) - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av 1-æ2-[(5-diametylaminometyl-2-furyl)-metyltioÅ-etylå-amino-1-metylamino-2-nitroetylen (ranitidin) Download PDFInfo
- Publication number
- NO179208B NO179208B NO914376A NO914376A NO179208B NO 179208 B NO179208 B NO 179208B NO 914376 A NO914376 A NO 914376A NO 914376 A NO914376 A NO 914376A NO 179208 B NO179208 B NO 179208B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ranitidine
- furyl
- ethyl
- nitroethylene
- methylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 title claims 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 ketene imine Chemical class 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 3
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- PZUSILGYGJONKA-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]-2-n-methyl-1-nitrobut-1-ene-1,2-diamine Chemical group [O-][N+](=O)C(N)=C(NC)CCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 PZUSILGYGJONKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N N1'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methylthio]ethyl]-N1-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical group [O-][N+](=O)C=C(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000008395 clarifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/36—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av l-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)-metyltio]-etyl}-amino-l-metylamino-2-nitroetylen med formel (I)
(generisk navn: ranitidin).
Det er kjent at forbindelsen med formel (I), som er
en svært effektiv H-2-reseptorantagonist, er den aktive be-standdel i flere utmerkede medikamenter som kan anvendes mot sår i mavesekken og i tolvfingertarmen.
Fremstillingen av forbindelsen med formel (I) på tre forskjellige måter ble først beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.565.966. Disse fremgangsmåtene skulle imidlertid utføres gjennom et stort antall trinn og ga et heller lavt utbytte, og i tillegg er det nødvendig med tungvinte rensemetoder for å oppnå et rent produkt.
Etter at forbindelsen med formel (I) var blitt et viktig legemiddel, ble det utviklet nye fremgangsmåter for fremstilling av den i tillegg til de som er nevnt ovenfor. I
dag er det kjent mer enn 10 ranitidinfremgangsmåter, som alle imidlertid har ulemper. En del av fremgangsmåtene starter fra det tilsvarende tiolderivat (se f.eks. US patentskrifter nr. 4.497.961 og 4.440.938), disse fremgangsmåtene krever imidlertid en reaktant som inneholder en nitrogruppe (f.eks. et aziridinderivat), og som er ganske vanskelig å fremstille.
En sinnrik fremgangsmåte ble publisert i de euro-peiske patentsøknader nr. 0.055.625 og 0.219.225, hvor di-metylaminometylgruppen bundet i 2-stilling i furanringen ble innført i syntesens sluttrinn. Ulempen med disse fremgangsmåtene besto i at det siste trinnet resulterte i et overraskende lavt utbytte på grunn av forskjellige bireaksjoner.
Blant forskjellige andre syntesetyper fortjener det ungarske patentskrift nr. 196.979 å bli fremhevet. Ifølge denne fremgangsmåten kan forbindelsen med formel (I) slutt-fremstilles gjennom en forbindelse som antas å være et keten-imin. Denne forbindelsen ble ikke isolert, og dens kjemiske egenskaper ble ikke definert. Reaksjonen ble utført i en svært fortynnet oppløsning (5 g/360 ml oppløsningsmiddel), og en betydelig mengde (som kom opp i 50 % av vekten av det erholdte produkt) sølvnitrat ble brukt. Ifølge eksemplene i dette patentskriftet ble det erholdt et in situ-fremstilt keten-iminderivat ved behandling av et metyltionitroderivat med sølvnitrat og under påvirkning av metylamin, som så ga urent ranitidin direkte uten isolering. Utbyttet av rekrystallisert ranitidin som beregnet for metyltionitroforbindelsen, var ikke høyere enn 58-73 %.
Målet ved foreliggende oppfinnelse er således å til-veiebringe en fremgangsmåte som kan anvendes til å fremstille det tilsiktede ranitidinsluttprodukt i et høyt utbytte og på en enkel måte i industriell skala.
Oppfinnelsen er basert på den erkjennelse at det tilsiktede formål svært effektivt kan oppnås i en entrinns omsetning fra en ny diketeniminforbindelse som hittil har vært ukjent, hvorved man får ranitidin i nesten 100 % utbytte.
Det er således funnet under undersøkelsene at diketeniminderivatet med formel (II)
(kjemisk navn l-{2-[(5-N,N-dimetylaminometyl-2-furyl)-metyl-tio]-etyl}-2-{2-[(5-N,N-dimetylaminometyl-2-furyl)-metyl-tio]-l-etylamino}-3-nitro-4-nitrometylen-2-azetin; heretter forkortet: diketeniminderivat), som er lett å fremstille fra cysteamin-hydroklorid og et furfurylderivat, utmerket godt kan omsettes med metylamin i et definert molforhold, hvorved man får ranitidinbase med en utmerket kvalitet i en enkel omset-
ning som skjer ved værelsestemperatur.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av l-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)-metyltio]etyl}-amino-l-metylamino-2-nitroetylen med formel (I) (ranitidin), samt syreaddisjonssalter derav, som er kjennetegnet ved at diketeniminforbindelsen med formel (II) omsettes med 40 % vandig metylamin, eller metylamin i gassform, ved en temperatur på 20-25 °C, hvoretter, om ønsket, den erholdte base omdannes til et syreaddisjonssalt derav.
I henhold til en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omsettes diketeniminderivatet med formel (II) med 10 mol 40 vekt% vandig metylamin. Den erholdte reaksjonsbland-ing klares, filtreres og ekstraheres. Forbindelsen med formel (I) , dvs. ranitidin, isoleres direkte eller indirekte fra den organiske fase.
Den viktigste fordelen ved foreliggende oppfinnelse består i at den tilsiktede forbindelse med formel (I) kan fremstilles i et utbytte over 90 % ved å bruke en svært enkel teknologisk fremgangsmåte. Den således fremstilte base kan ganske enkelt omdannes til et syreaddisjonssalt derav.
Oppfinnelsen er illustrert nærmere ved hjelp av de følgende eksempler.
Eksempel 1
8,5 g (0,015 mol) av diketeniminderivatet med formel (II) oppløses i 30 ml vann og 41 g (0,5 mol) 40 % vandig metylaminoppløsning tilsettes ved værelsestemperatur i løpet av 15 minutter. Etter omrøring i 1 time klares blandingen med 0,5 g celitt og 0,5 g aktivt kull ved værelsestemperatur i 15 minutter, og filtreres så. Filtratet ekstraheres med 40 ml og så to ganger med 20 ml kloroform hver gang. Etter tørking av den kombinerte ekstrakt over vannfritt natriumsulfat frafiltreres tørkemiddelet, oppløsningsmiddelet avdampes, og den oljeaktige rest rekrystalliseres fra 35 ml etylacetat, hvorved man får 9 g (94 %) l-{2-[(5-dimetylaminometyl-2-furyl)metyl-tio]-etyl}amino-l-metylamino-2-nitroetylen, sm.p. : 71-73 °C. Dette produktet inneholder ikke forurensning som kan identi-fiseres på tynnsjiktskromatogram (TLC).
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges, bortsett fra at metylamin i gassform innføres sakte i den vandige oppløsning av diketeniminderivatet ved værelsestemperatur inntil omsetningen av diketeniminet blir fullstendig. (Dette kan påvises ved hjelp av tynnsjiktskromatografi under anven-delse av et fremkallingssystem som inneholder aceton/etylacetat/ammoniumhydroksid i et forhold på 5:5:1.) På denne måte fås ranitidin i et utbytte på 9,1 g (95,5 %), sm.p.: 71-73 °C. Dette produktet inneholder ikke noen TLC-påvisbar forurensning.
Eksempel 3
A) Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges, bortsett fra at bare 8 g (0,1 mol) 40 % vandig metylamin brukes for omsetningen, og reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer etter tilsetning. Ranitidin fås i et utbytte på 8,9 g (93,4 %). B) De våte krystaller av ranitidinbasen oppløses i 30 ml etanol, og oppløsningen omrøres med 0,5 g celitt og 0,5 g aktivt kull ved værelsestemperatur i 30 minutter. Etter frafiltrering av klaringsmiddelet surgjøres filtratet til en pH-verdi på 5-6 ved å tilsette 30 % etanolisk hydrogenklorid-oppløsning. Etter avkjøling (i et bad ved 0 °C) under omrøring utfelles produktet. Etter filtrering vaskes produktet med 10 ml etanol holdt under 5 °C. Etanolen som brukes til vas-king, kan anvendes som et medium for den neste porsjon. På denne måte fås 8,05 g (76,1 %) ranitidin-hydroklorid.
Eksempel 4
Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 kan utføres på en slik måte at det oljeaktige produkt som fås etter avdamping av kloroform, oppløses i 30 ml absolutt etanol og pH-verdien i oppløsningen reguleres til en verdi på 5-6 ved å tilsette konsentrert etanolisk hydrogenkloridoppløsning. Etter inoku-lering omrøres oppløsningen ved 5-10 °C i 1 time. Den krystal-linske utfelling frafiltreres, vaskes med etanol, avkjøles til 5 °C og tørkes så under redusert trykk ved værelsestemperatur, hvorved man får 9,4 g (89 %) ranitidin-hydroklorid.
Eksempel 5
Ved å utføre fremgangsmåten ifølge eksempel 4 i en 1000-gangers skala fås 950 g (89,9 %) ranitidin-hydroklorid.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av l-{2-[(5-dimetyl-aminometyl-2-furyl)-metyltio]-etyl}-amino-l-metylamino-2-nitroetylen med formel (I) (ranitidin)
samt syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at diketeniminderivatet med formel (II) omsettes med 40 % vandig metylamin, eller metylamin i gassform, ved en temperatur på 20-25 °C, hvoretter, om ønsket, den erholdte base omdannes til et syreaddisjonssalt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at det anvendes 10 mol 40 vekt% vandig metylaminoppløsning ved omsetningen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU907074A HU207308B (en) | 1990-11-09 | 1990-11-09 | Process for producing 1- /2-/5-/dimethyl-amino-methyl/-2-/furyl-methyl-thio/-ethyl//- -amino-1-/methyl-amino-2-nitro-ethylene |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO914376D0 NO914376D0 (no) | 1991-11-08 |
| NO914376L NO914376L (no) | 1992-05-11 |
| NO179208B true NO179208B (no) | 1996-05-20 |
| NO179208C NO179208C (no) | 1996-08-28 |
Family
ID=10972142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO914376A NO179208C (no) | 1990-11-09 | 1991-11-08 | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-æ2-[(5-diametylaminometyl-2-furyl)-metyltioÅ-etylå-amino-1-metylamino-2-nitroetylen (ranitidin) |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR920009813A (no) |
| CN (1) | CN1061968A (no) |
| AR (1) | AR248017A1 (no) |
| AT (1) | AT400146B (no) |
| CA (1) | CA2055189A1 (no) |
| CZ (1) | CZ280197B6 (no) |
| DK (1) | DK184291A (no) |
| ES (1) | ES2036479B1 (no) |
| FI (1) | FI915265A (no) |
| GR (1) | GR1002225B (no) |
| HU (1) | HU207308B (no) |
| NO (1) | NO179208C (no) |
| PL (1) | PL166616B1 (no) |
| PT (1) | PT99470A (no) |
| RU (1) | RU2032681C1 (no) |
| YU (1) | YU177391A (no) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2115111B (en) * | 1982-01-25 | 1987-01-14 | Ava Int Corp | Fail safe gate valves and actuators therefor |
| ES543966A0 (es) * | 1982-11-22 | 1986-03-01 | Medichem Sa | Procedimiento para la preparacion de la n-(2-(((5-(dimetila-mino)-metil-2-furanil)metil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1,1- etendiamina |
| YU42819B (en) * | 1982-11-22 | 1988-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing n-/2-///5-(dimethyl-amino)-methyl-2-furanyl/methyl/thio/ethyl-n'-methyl-2-nitro-1,1-ethene diamine |
| PT79699B (en) * | 1983-12-22 | 1986-12-10 | Pfizer | Process for preparing quinolone inotropic agents |
| HU196979B (en) * | 1985-01-11 | 1989-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing basic thioether and salt |
| ES8603706A1 (es) * | 1985-06-12 | 1986-01-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la preparacion de la n-(2-(((5-(dimetila-mino)metil-2-furanil)metil)tio)etil)-n'-metil-2-nitro-1,1- etilendiamina |
-
1990
- 1990-11-09 HU HU907074A patent/HU207308B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-06 AT AT0220391A patent/AT400146B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-06 RU SU915010152A patent/RU2032681C1/ru active
- 1991-11-07 GR GR910100451A patent/GR1002225B/el unknown
- 1991-11-07 YU YU177391A patent/YU177391A/sh unknown
- 1991-11-08 PL PL91292327A patent/PL166616B1/pl unknown
- 1991-11-08 DK DK184291A patent/DK184291A/da unknown
- 1991-11-08 CZ CS913403A patent/CZ280197B6/cs unknown
- 1991-11-08 FI FI915265A patent/FI915265A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-11-08 ES ES9102480A patent/ES2036479B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-08 NO NO914376A patent/NO179208C/no unknown
- 1991-11-08 PT PT99470A patent/PT99470A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-11-08 AR AR91321118A patent/AR248017A1/es active
- 1991-11-08 CA CA002055189A patent/CA2055189A1/en active Granted
- 1991-11-09 KR KR1019910019914A patent/KR920009813A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-11-09 CN CN91110542A patent/CN1061968A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1061968A (zh) | 1992-06-17 |
| DK184291D0 (da) | 1991-11-08 |
| PT99470A (pt) | 1992-10-30 |
| ES2036479A1 (es) | 1993-05-16 |
| YU177391A (sh) | 1994-01-20 |
| FI915265A (fi) | 1992-05-10 |
| DK184291A (da) | 1992-05-10 |
| NO914376D0 (no) | 1991-11-08 |
| HU207308B (en) | 1993-03-29 |
| NO179208C (no) | 1996-08-28 |
| ATA220391A (de) | 1995-02-15 |
| GR1002225B (en) | 1996-04-18 |
| CS340391A3 (en) | 1992-05-13 |
| AT400146B (de) | 1995-10-25 |
| RU2032681C1 (ru) | 1995-04-10 |
| FI915265A0 (fi) | 1991-11-08 |
| AR248017A1 (es) | 1995-05-31 |
| GR910100451A (el) | 1992-10-08 |
| PL166616B1 (pl) | 1995-06-30 |
| HU907074D0 (en) | 1991-05-28 |
| ES2036479B1 (es) | 1993-12-16 |
| NO914376L (no) | 1992-05-11 |
| CZ280197B6 (cs) | 1995-11-15 |
| CA2055189C (no) | 1992-05-10 |
| KR920009813A (ko) | 1992-06-25 |
| HUT59916A (en) | 1992-07-28 |
| CA2055189A1 (en) | 1992-05-10 |
| PL292327A1 (en) | 1992-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS272241B2 (en) | Method of crystalline citromycindihydrate production | |
| NO300733B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av rene isoflavonderivater | |
| RU2074854C1 (ru) | Способ получения производных амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты и их солей (варианты), чистое кристаллическое основание амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты | |
| US3652579A (en) | 1-methyl-2-substituted 5-nitroimidazoles | |
| US4537900A (en) | Cimetidine Z, a new crystal modification of cimetidine | |
| JPH0579061B2 (no) | ||
| US4659837A (en) | Method for the preparation of 1,3-disubstituted 4,5-cis-dicarboxy-2-imidazolidones | |
| NO179208B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-æ2-[(5-diametylaminometyl-2-furyl)-metyltioÅ-etylå-amino-1-metylamino-2-nitroetylen (ranitidin) | |
| SU492076A3 (ru) | Способ получени замещенных гуанидина | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| HU196979B (en) | Process for producing basic thioether and salt | |
| US4087437A (en) | 2-Phenyl-5-benzoxazolylalkanoic acid purification process | |
| US3939172A (en) | 4-Aminothiazole | |
| JPH026348B2 (no) | ||
| SU644375A3 (ru) | Способ получени 3-цианамидо4-трифторметил-2,6-динитроанилинов или их основных солей | |
| SU545259A3 (ru) | Способ получени -замещенных циклосериновых соединений или их солей | |
| US6008413A (en) | Process for recrystallizing 1,3-bis(aminophenoxy benzene) | |
| KR100247730B1 (ko) | 푸시딘산 소디움염의 제조방법 | |
| DE2605563A1 (de) | Verfahren zur herstellung von d-penicillamin und substituierten 3-pyrazolin- 5-onen | |
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| SU598560A3 (ru) | Способ получени замещенных 2-хлор-4-алкиламино-6цианоалкиламино-1,3,5триазинов | |
| GB2033382A (en) | Production of N-(4'-Chloro-3- sulphamoyl-benzenesulphonyl)-N- methyl-2-aminomethyl-2-methyl tetrahydrofuran | |
| SU486670A1 (ru) | Способ получени производных 5-окси-6-аминометилбензофурана | |
| SU405198A1 (ru) | Библиотека ^ | |
| SU722903A1 (ru) | Способ получени 1-амино-4-ариламино- антрахинонов |