DE2605563A1 - Verfahren zur herstellung von d-penicillamin und substituierten 3-pyrazolin- 5-onen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von d-penicillamin und substituierten 3-pyrazolin- 5-onenInfo
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Description
VERFAHREN ZUR KFiRSTSLLUHG VON D-EßNICILLAMIN
UND SUBSTITUIERTEN 3-FYRAZOLIN-5-ONEN
(Priorität; 14. Februar 1975 ~ Jugoslawien - P 345/75)
Das Verfahren betrifft die direkte Herstellung von D-(--)-3,3-Dimethyl-cystein
(D-Penicillamin) und von substituierten 3-PyTazolin-5-onen, ausgehend aus natürlichen und halbsynthetischen
Penicillinen und substituierten Hydrazinen.
Es ist bereits bekannt, D-Penicillamin aus Penicillosäure
und Penillasäure, welche mit Hilfe von HgCl2 in wässerigem
Medium abgebaut werden, herzustellen. Das entstandene Zwischenprodukt, Penilloaldehyd, wird aus dem Reaktionsgemisch
in der Form von Hydrazon, Semicarbazon oder Oxym entfernt.
Das Salz des D-Penieillamin~Quecksilber-(II)-Komplexes wird
mit Schwefelwasserstoffgas behandelt. Nach der Entfernung
von Quecksilber-(II)~sulfid-Niederschlag und Eindampfen der
wässerigen Lösung im Stickstoffstrom wird das rohe D~Peni~ cillamin in der Form von Hydrochlorid erhalten. Dieses wird
über 2,2,5,5-Tetramethylthiazolidin-4-carbonsäure gereinigt
und zuletzt mit Triethylamin in die D-Penicillamin-Base
überführt (GB-PS 959 817» GB-PS 854 339, US-PS 3 281 461).
B0983S/1023
ORIGINAL INSPECTED
Anstelle von Quecksilber-(II)-chlorid können zum Abbau und
zur Komplexbildung Blei- oder Cadmiumsalze verwendet werden
(DL-PS 80 921). Ebenso ist es bereits bekannt, daß der Abbau des Thiazolidinringes der Benzylpenicillosäure oder der Benzylpenillas
äure in Wasser· in Anwesenheit von 4-Hydroxycumarin (CS-PS 127 553) oder 5,5~Dimethyl-1,3-cyclohexadion
(DL-PS 82 718) stattfindet.
Der bei der Umsetzung entstandene Penilloaldehyd wird im ersten Fall als 3,3-Penilliden-bis-(4-hydroxycumarin) und
im zweiten Fall als Penilloaldomedon entfernt. Durch Eindampfen von V/asser unter vermindertem Druck im Stickstoffstrom
bleibt rohes D-Penicillamin als Hydrochlorid oder als
freie Base übrig. Durch Erwärmen von so erhaltenem Produkt in abs. Äthanol wird reines D-Penicillamin erhalten. In der
Patentanmeldung P 25 12 608.-3 (ougosl.Patentanmldg.P 973/74)
wird ein einfacheres Verfahren zur Herstellung von D-Penicillamin, ausgehend aus der Benzylpenillasäure und Phenylhydrazin,
beschrieben. Die Umsetzung wird in nicht wässerigem Medium durchgeführt, in welchem das entstandene Penilloaldehydhydrazon
löslich ist, während D-Penicillamin kristallisiert und durch Filtration abgetrennt wird.
Es wurde nun gefunden, daß substituierte Hydrazine (I) mit
natürlichen und halbsynthetischen Penicillinen reagieren, wobei sie neben D-Penicillamin (III) auch substituierte
3-Pyrazolin-5~one (IV) geben.
Die Umsetzung kann durch folgendes allgemeines Reaktionsschema dargestellt v/erden.
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R2-NH-NH2
R1-NH-CH CH
■Ν
"C(CH3).
C-COOH H
(D
(ID
IL1-NH-C =
N-R5
\ τ.τ / il
(in)
HS
CH Ui3
H2N" -COOH
(IV)
worin R
-C-CH0-CO,
bezeichnet, \md R2-H und
bezeichnet,
Erfindungsgemäß wird derart gearbeitet, daß ein Gemisch von
Penicillin und Hydrazin in Methanol, Äthanol, Benzol, Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform bei 10 bis 400C eine bis
fünf Stunden gerührt wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillieren unter vermindertem Druck entfernt, destilliertes
Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 50 bis 1000C drei bis zehn Stunden erhitzt. Das Re-
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aktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgeschiedene 3-Pyrazolin-5-on
abgesaugt. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck zur· Trockne eingedampft, und das übrigbleibende D-Penicillamin
wird aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Durch das angegebene Verfahren wird D-Penicillamin mit hohen Ausbeuten von
75 bis 90% erhalten. Parallel gebildete 3-Pyrazolin-5-one
werden ebenso mit hohen Ausbeuten von 70 bis 9^% erhalten.
Ihre Struktur wurde durch Elementaranalyse, IR-, PMR- und Massenspektren bestätigt.
Der Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht in der Durchführung
der Reaktion in einer einzigen Stufe sowie in einfacher Herstellung, Isolierung und Reinigung sowohl von D-Penicillarnin
als auch von 3-Pyrazolin-5-on. Dadurch wird die Hydrolyse von Penicillin zu Penicillosäure sowie deren Decarboxylierung
zu Penillasäure, was für alle bisher bekannten Verfahren charakteristisch ist, vermieden.
Das Verfahren wird durch folgende Beispiele illustriert, jedoch in keiner Weise eingeschränkt.
Ein Gemisch aus 6-Phenylacetamido-penicillansäure (Penicillin
G) (9g, 0,027 Mol) und Phenylhydrazin (2,9 g, 0,027 Mol)
wird in Methylenchlorid 2 Stunden bei 20-250C gerührt. Das
Methylenchlorid wird abgedampft, der Rückstand mit dest. Wasser (60 ml) versetzt und 3 Stunden bei Siedetemperatur erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 20-25°C abgekühlt und
weitere 2 Stunden gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle von 2-Phenyl-4-phenylacetamido-3-pyrazolin-5-on (7 g, 88,4?o) werden
abgesaugt, Sp 230-2320C (Methanol). Die Mutterlauge wird
zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende D-Penicillamin wird mit abs. Äthanol gewaschen. (3,6 g, 89,5%),
I «c /25= -61,2°.
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Ein Gemisch aus ö-Phenylacetamido-penicillansäure (Penicillin
G) (9 g,- 0,027 Mol) und Phenylhydrazin (2,9 g, 0,027· Mol) v/ird in Benzol (50 ml) 5 Stunden bei 4O0C gerührt. Es wird
wie im Beispiel 1 weiter verarbeitet. Es v/erden 7,3 g (92,2%) 2-Phenyl-4-phenylacetamido-3~pyrazolin-5-on, S 230-232°C
(Methanol) und 3,5 g (86,8%) D-Penicillamin, /<*/ψ= -61°,
erhalten.
Ein Gemisch aus 6-Phenylacetamido-penicillansäure (Penicillin G) (13,5 g, 0,043 Mol) und Hydrazinhydrat (2 g, 0,043
Mol) wird in Chloroform (80 ml) 3 Stunden bei einer Temperatur von 10-15°C gerührt. Die weitere Verarbeitung erfolgt
wie im Beispiel 1. Es werden 8,9 g (93 %) 4-Phenylacetamido-3-pyrazolin-5-on,
S1n 222-224°C (Methanol), und 5,5 g (85%)
Ροκ Q
D-Penicillamin, /oc/^- -60,3 , erhalten.
Ein Gemisch aus 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure (Penicillin
V) (20 g, 0,057 Mol) und Phenylhydrazin (6,8 g, 0,063 Mol) wird in abs. Äthanol (50 ml) eine Stunde bei 200C gerührt,
wonach die Reaktionslösung mit dest. V/asser (50 ml) versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunaen bei Siedetemperatur
und danach 2 Stunden bei 100C erhitzt und gerührt. Die ausgeschieaenen Kristalle von 2-Phenyl-4-phenoxyacetamido-3-pyrazolin-5-on
(13,8 g, 73%), S 220-222°C (Äthanol), werden abgesaugt. Die Mutterlauge wird bis zur Trockne
eingedampft und das zurückbleibende D-Penicillamin wird mit abs. Äthanol gewaschen (6,3 g , 73%), / 0^l j\- -60,8°.
Ein Gemisch aus 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure (Penicillin
V) (20 g, 0,057 Mol) und Phenylhydrazin (6,8 g, 0,063
609835/1023
Mol) wird in Dioxan (50 ml) 5 Stunden bei 300C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mit dest. Wasser (50 ml) versetzt und weiter wie im Beispiel 4 verarbeitet. Es werden 13,2 g (75%)
a-Phenyl^-phenoxyacetamido^-pyrazolin^-on, S 220-2220C
(Äthanol), und 7,56 g (88,8%) D-Fenicillamin, /^/q5= -60,2°,
erhalten.
Ein Gemisch aus ö-Phenoxyacetamido-penicillansäure (Penicillin
V) (20 g, 0,057 Mol) und Hydrazinhydrat (2,9 g, 0,058 Mol) wird in Methanol (50 ml) 4 Stunden bei 25°C gerührt. Die weitere
Verarbeitung erfolgt wie im Beispiel 4. Es werden 10,4 g (78,3 %) 4-Phenoxyacetamido-3-pyrazolin-5-on, S 2450C unter
Zers. (Äthanol), und 6,9 g (81,2%) D-Penicillamin, /cc/ψ=
-61°, erhalten.
Ein Gemisch aus.6-/4'-(3f-o-Chlorphenyl-5'-methyl~isoxazolyl)-carboxamido7-penicillansäure
(Cloxacillin) (4,36 g, 0,01 Mol) und Pheny!hydrazin (1,1 g, 0,01 Mol) wird in Methylenchlorid
(70 ml) j> Stunden bei 250C gerührt. Das Lösungsmittel wird
bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in dest. Wasser (60 ml) 10 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Die
ausgeschiedenen Kristalle von 2~Phenyl-4-/4l-(3l-o-chlorphe~
nyl-5f-methyl-isoxalyl)-carboxamidq7-3-pyrazolin-5-on (2,96 g,
75/0 werden abgesaugt, S 202-2040C (Methanol). Die Mutterlauge
wird bis zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende D-Penicillamin wird mit abs. Äthanol gewaschen (1,07 g,
72%), /oc /Jp= -60°.
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Claims (2)
- Patentansprüche1 .j Verfahren zur Herstellung von D-Penicillamin und von substituierten 3~Pyrazolin-5-onen der allgemeinen Formel (III), dadurch gekennzeichnet, daß man Penicilline der allgemeinen Formel (II) mit Hydrazinen der allgemeinen Formel (I)R2-HH-NH2(Dworin R-KH-CH-CH C(CH3),O=C-N C-COOHI H(H)R1-NH-CCHO=C NH (III)-0-CH2-CO- undbedeutet, und R2-H undbedeutet,in polaren oder nichtpolaren organischen Lösungsmitteln bei einer Temperatur von 10 bis 400C unter Rühren 1 bis 5 Stunden umsetzt, worauf entweder das organische Lösungsmittel abgedampft und destilliertes Wasser zugegeben wird oder Wasser ohne vorheriges Abdampfen des organischen Lösungsmittels zugegeben wird, und 3 bis 10 Stunden bei einer Temperatur von609835/10 2350 bis 1000C erhitzt wird, wonach das bei der Umsetzung ausgeschiedene 3-Pyrazolin-5-on (der allgemeinen Formel III) abgesaugt und aus dem Rückstand des eingedampften Filtrats durch Kristallisieren aus verdünntem Äthanol reines D-Penicillamin erhalten wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als or.ganisch.es Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Benzol, Metliylenchlorid, Chloroform und Dioxan verwendet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU34575 | 1975-02-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2605563A1 true DE2605563A1 (de) | 1976-08-26 |
Family
ID=25549478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762605563 Pending DE2605563A1 (de) | 1975-02-14 | 1976-02-12 | Verfahren zur herstellung von d-penicillamin und substituierten 3-pyrazolin- 5-onen |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
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| FR (1) | FR2300561A1 (de) |
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Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1976
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| FR2300561A1 (fr) | 1976-09-10 |
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