AT396237B

AT396237B - Verfahren zur herstellung von tizanidin

Info

Publication number: AT396237B
Application number: AT0073487A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-03-27
Filing date: 1987-03-26
Publication date: 1993-07-26
Also published as: DE3610407A1; HU197005B; HUT43596A; ATA73487A; CA1299576C; IT1216800B; KR960001725B1; MX172623B; KR880012600A; IT8747764A0

Description

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AT396237B

Die vorliegende Erfindung betrifft 5-Chlor4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol (Tizanidin) der Förmell, 10

I 15 Die Verbindung ist ein zentral wirksames Myotonolytikum.

Es wurde nunmehr gefunden, daß reines kristallines Tizanidin auf einfache Weise und in sehr guter Ausbeute durch Umsetzung von 5-Chlor-4-cyanamino-2,l,3-benzothiadiazol der Formel Π,

20 25 mit Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat in Xylol hergestellt werden kann. 30 Das Verfahren wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 75 und 140 °C, vorzugsweise zwischen 80 und 110 °C, insbesondere zwischen 90 und 100 °C durchgeführt

Die DE-OS 2322880 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,l,3-benzothiadiazol (Tizanidin) durch Umsetzung von 5-Chlor-4-cyanamino-2,l,3-benzothiadiazol mit Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat in n-Pentanol bei Rückflußtemperatur. Dieses Verfahren ist für die in-35 dustrielle Herstellung von Tizanidin wenig geeignet, weil Lösungsmittel (n-Pentanol und Methanol) verdampft werden müssen und eine Umkristallisierung des Produktes erforderlich ist Die Ausbeute beträgt 56 %.

Demgegenüber muß man bei dem vorliegenden Verfahren das Lösungsmittel nicht verdampfen, Tizanidin kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch ohne zusätzliche Verfahrensschritte aus und ist von besonder» Reinheit (>98%). 40 Ferner führt das erfindungsgemäße Verfahren zu einer wesentlichen Ausbeuteverbesserung (89 % gegenüber 56 %). Das Verfahren ist wirtschaftlich, weil die Ausbeute hoch ist, der Energiebedarf niedrig (das Verfahren in n-Pentanol wird bei Rückflußtemperatur d. h. 138 °C durchgeführt, das vorliegende Verfahren bei 100 °C) und das Lösungsmittel preiswert. Xylol kostet etwa halb so viel wie n-Pentanol.

In einem anderen Verfahren der DE-OS 2322880 zur Herstellung von 5-Qilor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-45 2,l,3-benzothiadiazolwirdS-Methyl-N-(5-chlor-2,l,3-benzothiadiazol4-yl)isothiuroniumjodidmitÄthylendiainin umgesetzt, Ausbeute 66 %.

Indem Verfahren schließlich der CH-PS 579565wird5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,l 3-benzothiadiazol durch Ringschluß von N-(ß-Aminoethyl)-N'-(7-chlor-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl)thioharnstoff in Alkoholen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Wasser oder Dimethylformamid in Gegenwart von Kaliumhydroxid und Schwermetall-50 Verbindungen, z. B. Bleiacetat hergestellt. Dieses Verfahren ist wegen der Verwendung von Schwermetall Verbindungen nicht für die industrielle Produktion geeignet.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat mehrere Vorteile. Die Umsetzung kann als Eintopfverfahien durchgeführt werden und die Lösungsmittel müssen nicht verdampft werden. Tizanidin kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch ohne zusätzliche Verfahrensschritte aus und ist von besonderer Reinheit. Ferner führt das Verfahren zu einer hohen 55 Ausbeute. Ein weiter» Vorteil ist, daß das Verfahren bequem in industriellem Maßstab durchgeführt werden kann, weil keine umweltschädlichen oder schwer zu handhabenden Lösungsmittel verwendet werden. Das Verfahren ist wirtschaftlich, weil die Ausbeute hoch, der Energiebedarf niedrig und die Lösungsmittel preiswert sind. -2-

Claims

AT 396 237 B Das als Ausgangsverbindung verwendete 5-Chlor-4-cyanamino-2,13-benzothiadiazol kann aus 5-Chlor-4-amino-2,1,3-benzothiadiazol hergestellt werden. In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert Die Temperaturen beziehen sich, wenn nicht anders vermerkt, auf die Innentemperatur. B.gispigl.1;

5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-vlamino)-2.l3-benzothiadiazol In ein Gemisch aus 130 1 Xylol und 40 1 Wasser werden unter Rühren und Stickstoffspülung 125 kg p-Toluolsulfonsäurc-Monohydrat eingetragen. Das Gemisch wird auf 50° aufgeheizt, danach läßt man innerhalb von 1 Stunde 441 Äthylendiamin zulaufen. Das Gemisch wird auf 95-96° erhitzt. Danach werden während
2 Stunden 27,6 kg 5-Chlor-4-Cyanamino-2,l ,3-benzothiadiazol eingetragen und das Gemisch 2 Stunden bei 100° (Manteltemperatur) gerührt Danach läßt man innert 10 Minuten 901 Wasserzufließen, wobei gleichzeitig das Reaktionsgemisch auf 40° abgekühlt wird. Sodann werden bei 40° innert 30 Minuten 78 1 30 % Natronlauge dazugegeben und das Gemisch auf20-25° abgekühlt. Die Suspension wird zentrifugiert, der Rückstand mit 301 Wasser gewaschen und im Vakuum bei ca. 20 Torr und 70° während 24 Stunden getrocknet Man erhält 30 kg 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,l,3-benzothiadiazol, Smp. 223-225° (Reinheit > 98 %). Beispiel 2:

5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-vlamino)-2.13-benzothiadiazol-Hvdrochlorid 51,5 kg 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,l,3-benzothiadiazol in 280 1 Dimethylformamid werden auf 80° erhitzt, mit 1 kg Entfärbungskohle in 51 Dimethylformid versetzt und 15 Minuten bei 80° gerührt Die Suspension wird filtriert, in das Filtrat werden bei 60° 83 kg Chlorwasserstoffgas eingeleitet und das Gemisch 30 Minuten nachgerührt Danach wird auf 20° abgekühlt und 2 Stunden nachgerührt Die erhaltene Suspension wird zentrifugiert und das Filtergut zuerst mit Dimethylformamid und dann mit Äthanol gewaschen. Das erhaltene Rohsalz wird mit 621 Wasser und 240195 % Äthanol unter Rühren am Rückfluß so lange gekocht bis alles gelöst ist Danach gibt man 11 37 % Salzsäure bis zum pH 2 zu und kühlt auf 0° ab. Nach dem Zentrifugieren wird das Kristallisat mit Äthanol gewaschen und am Vakuum (60 Torr) bei 70° (Manteltemperatur) getrocknet. Smp. des Hydrochlorids 288-290°. Das als Ausgangsverbindung verwendete 5-Chlor-4-cyanamino-2,13-benzothiadiazol wird wie folgt hergestellt: 23 kg Ammoniumrhodanid und 901 Aceton werden bei 20-25° 30 Minuten gerührt. Danach läßt man bei 20-30° 271 Benzoylchlorid innert 30 Minuten zulaufen und rührt 20 Minuten bei 20-25°. Die erhaltene Suspension wird zentrifugiert und das Filtrat aufbewahit. 373 kg 4-Amino-5-chlor-2,13-benzothiadiazol und 901 Aceton werden zum Rückfluß aufgeheizt. Danach läßt man das oben erhaltene Filtrat zufließen und erhitzt das Gemisch zum Rückfluß während 21/2 Stunden. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Suspension wird nach dem Abkühlen auf 20-25° zentrifugiert. Das Filtergut wird in 475 1 Wasser eingetragen, auf 80° erhitzt und bei 80° innert 15 Minuten mit 85130 % Natronlauge versetzt Zu der klaren Lösung werden bei 80° 74 kg Bleiacetat-Trihydrat innert 40 Minuten zugegeben und das Gemisch während 30 Minuten bei 80° nachgerührt. Danach wird auf 50° abgekühlt, gleichzeitig mit 21 Phosphorsäure und ca. 5130 % Natronlauge versetzt und bei 50° 1 Stunde nachgerührt Die erhaltene Suspension wird zentrifugiert und das Filtrat unter Rühren mit 0,3 kg Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz-Dihydrat versetzt Das Gemisch wird auf 20-25° abgekühlt und mit ca. 31130 % Salzsäure bis zum pH 5,5 versetzt Das Gemisch wird 30 Minuten bei 20-25° nachgerührt. Die erhaltene Suspension wird zentrifugiert das Filtergut wird bei etwa 60° und 20 Torr 24 Stunden getrocknet, wobei man 38 kg 5-Chlor-4-cyanamino-2,l,3-benzothiadiazol vom Smp, 215-220° erhält PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,13-benzothiadiazol worin 5-Chlor-4-cyanamino-2,l,3-benzothiadiazol mit Äthylendiamin-mono-p-toluolsufonat umgesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Xylol durchgeführt wird. -3- AT 396 237 B 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 75 und 140 °C durchführt
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 80 und 110 °C durchführt
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 90 und 100 °C durchführt -4-