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Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinen, welche als Zwischenprodukte für die Herstellung biologisch aktiver Verbindungen verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinen der allgemeinen Formel
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einen Alkylrest bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Aziridin der allgemeinen Formel
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worin R, R'und R"die obige Bedeutung haben, mit Thioharnstoff, Isothioharnstoff oder Thiocyan-
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Da anzunehmen ist, dass Isothioharnstoff in der durch die Formel
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wiedergegebenen Form vorliegt, wenn er am Aziridinring durch nukleophile Reaktion angreift, ist das tatsächlich zugesetzte Reagens selbstverständlich Thioharnstoff, welcher im Reaktionsmedium in seine tautomere Form übergeht. Die Bezeichnungen "Thioharnstoff" und "Isothioharnstoff" sind hier daher
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aus Natrium- oder Kaliumthiocyanat, und einer geeigneten Säure, hergestellt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R für den Phenyl-, 2-oder 3-oder 4-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2-Nitrophenyl-, 3-Ntriophenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Methylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 2, 3, 4-Trichlorphenyl-, Benzyl-, Phenoxymethyl-, Phenylthiomethyl-, 2-Thienyl-oder 2-Furylrest steht und R'und R" Wasserstoff bedeuten.
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Das erfindungsgemässe Verfahren wird geeigneterweise in Wasser oder in einer Mischung von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure durchgeführt.
Alternativ kann es auch in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure erfolgen, die in dem Medium als Protonendonator wirken kann. Geeignete organische Lösungsmittel sind Alkohole ) mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, und Sulfolan.
Geeignete Säuren sind Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfosäure,
Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Thiocyansäure und Oxalsäure. Ein Überschuss an Säure, d. h. Säure in einer Menge, die grösser ist als jene, welche zur Neutralisation der gebildeten
Base erforderlich ist, wird bevorzugt ; zwei bis drei Moläquivalent pro Mol Aziridin sind zufrieden- ) stellend und 0, 1-0, 5 Mole Überschuss an Säure werden bevorzugt. Die Mengen der Reagenzien sind nicht sehr kritisch, jedoch wird ein geringer Überschuss an Thioharnstoff bzw. Thiocyansäure bevorzugt.
Die Reaktionstemperatur beim erfindungsgemässen Verfahren ist nicht kritisch ; sie ist bei Verwendung von Thiocyansäure und Thioharnstoff etwas verschieden und hängt auch von der Art der Substituenten R'und R"ab. So erfolgt der Ringschluss mit Thiocyansäure bei Zimmertemperatur, während mit Thioharnstoff harnstoff höhere Temperaturen erforderlich sind. Im allgemeinen werden die besten Ergebnisse bei
Aufrechterhalten einer Temperatur von-10 bis 500 C über eine Anfangsperiode von 5 bis 60 min und anschliessendem Erwärmen auf 60-180'C für eine Zeit von 1 bis 5 h, vorzugsweise 1 bis 2 h, bei Ver- wendung von Thiocyansäure und vorzugsweise 2-4 h bei Verwendung von Thioharnstoff erhalten.
Höhere und niedrigere Temperaturen sind anwendbar.
Bei diesem Verfahren wurde ein Zwischenprodukt isoliert und es ist anzunehmen, dass die Reaktion in zwei Stufen abläuft. Die Erfindung soll jedoch nicht auf diese Theorie beschränkt sein. Bei der ersten
Stufe entsteht ein intermediäres Salz, u. zw. ein Isothiouroniumsalz gemäss Beispiel 1 A bei Verwendung vonThiohamstoff, und einThiocyanatsalz der allgemeinenFormelR-CHOH-CH-NH-CHR'-CHR"-SCN und eine Säure bei Verwendung von Tiocyansäure. Bei der zweiten Stufe wird das intermediäre Salz zur Thiazolidinverbindung cyclisiert. Im Falle des Isothiouroniumsalzes kann das intermediäre Salz gegebenenfalls isoliert werden und die beiden Stufen können getrennt durchgeführt werden, während das Thiocyanatsalz rascher zum Ring schliesst.
Die Temperaturbedingungen sind nahezu die gleichen, wie wenn die Reaktion in einer Stufe durchgeführt wird ; Temperaturen von-10 bis 50 C, vorzugs- weise 5-30 C, und Reaktionszeiten von 5 bis 60 min werden für die erste Stufe, bei welcher Salzbildung eintritt, angewendet. Temperaturen von 60 bis 1800 C werden für die zweite Stufe, bei welcher der
Ringschluss erfolgt, angewendet ; über 2-4 h aufrechterhaltene Temperaturen von 80 bis 120 C werden bei Verwendung von Thioharnstoff bevorzugt, jedoch kann das Verfahren auch oberhalb oder unterhalb dieser Temperaturen durchgeführt werden. Im wässerigem oder wässerig-organischem Medium werden oberhalb 120 C keine bedeutenden Verbesserungen in der Ausbeute erhalten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Ver- bindung der allgemeinen Formel
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mit Thioharnstoff bei einer Temperatur von-10 bis 500 C und vorzugsweise bei 5-300 C umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, R', R" und X die obige Bedeutung haben. Als Reaktionsmedien sind die gleichen Substanzen wie beim obigen Verfahren geeignet, nämlich Wasser, wässerige organische Medien oder organische Medien in Gegenwart einer der obgenannten Säuren.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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bei einer Temperatur von 60 bis 1800 C, vorzugsweise 80-1200 C, ringgeschlossen wird.
Gegebenenfalls kann der Ringschluss in einem Medium, das von dem bei der Herstellung des Isotiouroniumsalzes verwendeten verschieden ist, z. B. in einem organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von 120 bis 1800 C, wie z. B. Äthylenglycol-monoacetat, durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren in einer einzigen Stufe durchgeführt. Wenn beim erfindungsgemässen Verfahren andere als die oben genannten relativ starken Säuren verwendet werden, soll die Azidität auf einen pH-Wert von 1 bis 3, 6 eingestellt werden.
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Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können aus dem Lösungsmittel durch Eindampfen, Kristallisation oder Ausfällen in Form des Salzes isoliert werden. Es wurde gefunden, dass ein Produkt mit der Formel des thiocyansauren Salzes in Wasser und in den meisten organischen Lösungsmitteln nur mässig löslich ist. Das tiocyansaure Salz kann beim erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, indem man, falls das Reagens Thiocyansäure ist, etwas mehr als zwei Äquivalente Thiocyansäure hinzusetzt oder indem man ein Äquivalent Thiocyansäure zu einem Salz der Base der allgemeinen Formel
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nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, hinzufügt. Das Thiocyanat fällt aus und kann auf geeignete Weise abgetrennt werden. Wenn die Überführung in das salzsaure Salz erwünscht ist, kann das Thiocyanat getrocknet und in einer nichtwässerigen inerten Flüssigkeit, z.
B. Isopropanol, suspendiert und mit trockenem Chlorwasserstoff umgesetzt werden. Das Hydrochlorid wird in hoher Reinheit erhalten.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht daher darin, eine Thiazolidinverbindung als Thiocyanat auszufällen.
Ein weiteres Verfahren zur Isolierung einer Thiazolidinverbindung aus wässerigem Medium besteht darin, dass man seine Base durch Neutralisieren des Mediums auf einen pH-Wert von 10 bis 13 herstellt, die Base mit einem ersten mit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, extrahiert, das Wasser aus dem Extrakt entfernt, zu dem Extrakt ein zweites Lösungsmittel, das hydrophil und mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist, z. B. Äthanol, binzufügt und dann das Hydrochlorid durch Zusatz von trockenem Chlorwasserstoff herstellt und das Hydrochlorid der Thiazolidinverbindung isoliert.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel
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worin R, R und R die obige Bedeutung haben, können gewonnen werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R'und R"die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, und vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, der im Medium Hydroxylionen erzeugen kann, beispielsweise Wasser oder eine stark alkalische Base, bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 150 C und vorzugsweise 90-130 C und bei dem entsprechenden Gleichgewichtsdampfdruck des Mediums.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind gut geeignet als Zwischenprodukte, indem sie beim Ringschluss antihelminthisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, R'und R"die obige Bedeutung haben, ergeben. Eine besonders geeignete Verbindung der angegebenen Formel ist 6-Phenyl-2, 3, 5, 6-tetrahydroimidazo- (2, I-b) -thiazol.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
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A) Methode A :
76 g (1 Mol) Thioharnstoff werden in 1800 cm3 2n-wässeriger Salzsäure gelöst und die Lösung wird auf C gekühlt. Dann werden tropfenweise unter Rühren 163 g (1 Mol) 1- (2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl) - aziridin in Form einer acetonischen Lösung hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem s Druck zur Trockene eingedampft ; man erhält eine nahezu quantitative Ausbeute an rohem S- [2- (2'- Hydroxy- 2'-phenyläthylamino) -äthyl]-isothioharnstoff- Hydrochlorid :
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Die Struktur wurde durch Infrarotspektrum (starke Bande bei 1615 cm-l) bestätigt. Dieses Salz
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B) Methode B :
Beispiel 1 A wird wiederholt, jedoch werden an Stelle von Thioharnstoff 1, 1 Mol Kaliumthiocyanat in Salzsäure gelöst und das in Aceton gelöste 1-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin wie beschrieben hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 hunter Rückflusskühlung gehalten und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene trockene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Die gwünschte
Verbindung wird in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten.
Der Versuch wird dann unter Verwendung von Dioxan anstatt Aceton als Lösungsmittel wiederholt und wiederum das gewünschte Produkt in guter Ausbeute und Reinheit erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin kann wiefolgt gewonnen werden :
43 g Äthylenimin, 120 g Styroloxyd, 400 cm3 Äthanol und 2 g pulverförmiges Natriumhydroxyd werden in einen mit einem Rührer versehenen Druckbehälter eingetragen. Der Behälter wird in ein bei 110 C gehaltenes Ölbad eingetaucht und die Mischung 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Die
Mischung wird dann abgekühlt und der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene viskose 01 wird im Hochvakuum destilliert, wobei 1- (2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl) -aziridin als farblose kristalline Substanz erhalten wurde.
Die Ausbeute bezüglich Äthylenimin und Styroloxyd betrug 75% und die Reinheit lag über 80%. Die Umkristallisation einer kleinen Probe aus Tetrachlorkohlenstoff lieferte farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 77 C.
Selbstverständlich können die bei den folgenden Beispielen als Ausgangsstoffe verwendcten Aziridine nach Verfahren hergestellt werden, die jenem zur Gewinnung von 1- (2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl) -aziridin ähnlich sind.
Beispiel 2 : 2-Imino-3- [2'-hydroxy-2'- (2"-thienyl)-äthyl]-thiazolidin-Hydrochlorid.
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren aus 16, 9 g 1-[2'-Hydroxy- 2'- (2" -thienyl) -äthyl]-aziridin hergestellt.
Beispiel 3 : 2-Imino-3- (2'-hydroxy-2'-phenylâthyl)-4-methylthiazoIidin-Hydrochlorid.
17, 7 g 1- (2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl) -2-methylaziridin werden zu einer eiskalten Mischung von
50 cm 2n-Thiocyansäure und 100 cm 3 n-Salzsäure hinzugesetzt. Die Mischung wird 1 h auf einem
Dampfbad gerührt. Das Wasser wird im Vakuum bei 40 C entfernt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
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4 : 2-Imino-3- (2'-hydroxy-2'-phenyl)-4-n-hexylthiazolidin-Hydrochlorid.äthyl) -2- (n-hexyl) aziridin und Thioharnstoff hergestellt.
Beispiel 5 : 2-Imino-3- (2'-hydroxy-2'-phenylâthyl)-thiazolidin-Hydrochlorid.
76 g Thioharnstoff werden in einer Mischung aus 1000 cm3 Wasser und 175 cm3 konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird auf 0 0 C gekühlt und unter Rühren und Kühlen wird eine Lösung von 163 g rohem 1-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin in 200 cm3 Dioxan innerhalb vonl h hinzugefügt.
Das Rühren wird eine weitere Stunde bei 0 C fortgesetzt und die Mischung dann auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen. Sie wird 2 h bei Zimmertemperatur belassen und die überschüssige Säure dann mit wässerigem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 3, 6 neutralisiert. Die erhaltene Lösung wird lHi unter Rückflusskiihlung erwärmt und das Wasser dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der verbleibende Rückstand wird in 400 cm3 heissem absolutem Äthanol gelöst, vom ungelösten Ammonium- und Natriumchlorid abfiltriert und trockener Chlorwasserstoff bei Zimmertemperatur zum Filtrat hinzugefügt. Die Mischung wird dann gekühlt, bis der Niederschlag der erwünschten Verbindung vollständig ist. Die Mischung wird dann abfiltriert und die Feststoffe werden auf dem Filter mit eiskaltem absolutem Alkohol gewaschen.
Es werden 155 g Produkt erhalten ; durch MKR- und Infrarot-Spektro- skopie und durch Dünnschichtchromatographie konnte bewiesen werden, dass die Verbindung im wesentlichen rein war. Eine Probe wurde durch Umkristallisieren aus absolutem Alkohol, der etwas trockenen Chlorwasserstoff enthielt, noch weiterhin gereinigt. Weisse Kristalle ; Fp. 224-225 C.
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Beispiel6 :2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-Hydrochlorid.
76 g Thioharnstoff werden unter Rühren in eine Mischung von 700 cm3 Wasser und 109 g 98% niger
Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird auf 10 0 C gekühlt und unter Rühren wird innerhalb von 10 min eine Lösung von rohem 1- (2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl) -aziridin in 85 cm3 Butanol hinzugesetzt, wobei 'die Temperatur während der Reaktion auf 40 C gehalten wurde. Das Rühren wird weitere 15 min bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Lösung wird zum Sieden erhitzt und 100 cm3 der flüssigen
Phase werden überdestilliert. Das Kochen wird dann weitere 3 hunter Rückflusskühlung fortgesetzt.
Die Mischung wird auf 25-30'C gekühlt und 750 cm3 Chloroform werden hinzugefügt.
Unter kräftigem
Rühren der Mischung wird 40%ige wässerige Natriumhydroxydlösung hinzugesetzt, bis der pH-Wert ) der Lösung 11, 5 beträgt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Zur Entfernung des gelösten Ammoniaks wird durch die Chloroformlösung Luft durchperlen gelassen.
Dann werden 80 cm 3 absoluter Alkohol hinzugefügt und trockener Chlorwasserstoff wird durchgeleitet, bis ein leichter Überschuss von 40 g erreicht ist. Die Mischung wird 2 h bei 50 C auf ein Volumen ; von 350 cm3 eingedampft. Der weisse, feste Rückstand wird abfiltriert, mit etwas kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an gewünschter Verbindung betrug 150 g, d. s. 58%, bezogen auf rohes l- (2'-Hydroxy-2'-phenylâthyl)-aziridin, und ebenfalls 58%, bezogen auf Styroloxyd ; Fp. 222 bis 223 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete rohe l- (2'-Hydroxy-2'-phenylâthyl)-aziridin wird wie folgt erhalten:
86 g (2 Mole) Äthylenimin werden in einem Autoklaven bei 100 0 C erwärmt. 120 g Styroloxyd werden innerhalb von 20 min unter Rühren hinzugefügt. Das Rühren wird weitere 10 min bei 100 C fortgesetzt.
Das unreagierte Äthylenimin wird rückgewonnen, indem zuerst das Reaktionsgefäss entlüftet und dann das Äthylenimin bei 60-70 C und 25 mm Hg destilliert wurde. 41, 2 g (96% von 1 Mol) Äthylenimin wurden rückgewonnen.
Das rohe Reaktionsprodukt (165 g) erstarrte beim Abkühlen auf Zimmertemperatur. Die Analyse des Aziridins durch Titration mit Thiosulfat und durch MKR-Spektroskopie ergab einen Gehalt von
90 bis 95% Aziridin. Eine eingehende Analyse des MKR-Spektrums und Säulenchromatographie zeigten, dass zumindest 75% des Materials die gewünschte Verbindung waren.
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des rohen Produktes wiederholt ; gleichzeitig werden an Stelle der Schwefelsäure 1000 cm3 Wasser, die 80 g Chlorwasserstoff und 145 g Kaliumchlorid in Lösung enthalten, hinzugefügt.
Die Ausbeute an dem Produkt betrug 252, 8 g (97, 80/") ; Fp. 224-225'C.
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75 min tropfenweise zu einer gerührten, eisgekühlten Mischung von 2, 33 g fein gepulvertem Thioharnstoff in 120 cm3 Tetrahydrofuran, zu welcher 10 cm3 einer 0, 618 molaren Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran hinzugesetzt worden war, hinzugefügt.
Das Rühren wird eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird abdekantiert, der Rückstand im Wasser gelöst, die Lösung 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt und abgekühlt. Die Lösung wird mit wässerigem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und die freie Base mit 150 cm3 Chloroform eXtrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, dann werden 30 cm3 Isopropanol hinzugefügt und trockenes HC1 in geringem Überschuss eingeleitet. Die Lösung wird bis auf ein Volumen von 30 cm3 eingedampft und gekühlt. Das gewünschte Produkt kristallisiert aus und wird abfiltriert. Ausbeute 4, 4 g = 55, 2% ; Fp. 221-223 C.
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die 15, 1 g trockenen Chlorwasserstoff enthält, hinzugesetzt. Nachdem der Zusatz beendet war, wird das Rühren weitere 20 min bei Zimmertemperatur fortgesetzt.
Die Lösung wird dann 40 min gekocht, während welcher Zeit etwa die Hälfte des Lösungsmittels abdestilliert wird. Beim Abkühlen fällt die gewünschte Verbindung aus. Ausbeute 42, 3 g = 82% ; Fp. 221-223 C.
Beispiel 11 : 2-Imino-3- (2'-hydroxy-2'-phenyläthyl) thiazolidin-Hydrochlorid.
Innerhalb von 15 min werden 5 g 1-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl)-aziridin in kleinen Portionen in Form eines Feststoffes zu einer gerührten Lösung von 2, 33 g Thioharnstoff in 80 cm3 Wasser und 4 g 90% niger
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Ameisensäure hinzugesetzt und die Lösung wird 3l hunter Rückflusskühlung erwärmt. Das Produkt wird gemäss Beispiel 6 isoliert. Ausbeute 5, 5 g = 69, 5% ; Fp. 223-224 C.
Beispiel 12: 2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-Hydrochlorid.
Das Verfahren gemäss Beispiel 11 wird unter Verwendung von 5, 3 g Essigsäure an Stelle von Ameisensäure wiederholt. Ausbeute des Produktes 5 g =63%; Fp. 222-224 C.
Beispiel13 :2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-Hydrochlorid.
Das Verfahren gemäss Beispiel 11 wird unter Verwendung von 10, 3 g 88%iger Phosphorsäure an Stelle von Ameisensäure und unter Wegfall des HCl-Zusatzes vor dem Erwärmen unter Rückflusskühlung wiederholt. Ausbeute 7, 65 g = 96, 5% ; Fp. 221-223 C.
Beispiel 14 : 2-Imino-3- (2'-hydroxy-3'-phenylthiopropyl) thiazolidin-Hydrochlorid.
Eine Lösung von 26 g 1-(2'-Hydroxy-3'-phenylthiopropyl)-azirdin in 60 cm3 Dioxan wird innerhalb von 15 min tropfenweise und unter Rühren und Aussenkühlung mit Eiswasser zu einer Lösung von 9, 5 g Thioharnstoff und 26 cm3 konzentrierter HCl in 200 cm3 Wasser hinzugesetzt. Das Rühren wird weitere 30 min bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Lösung wird dann 3l hunter Rückflusskühlung erwärmt, abgekühlt, mit einer Mischung von 15 cm3 n-Butanol und 25 cm3 Chloroform extrahiert, die wässerige Lösung mit 3n-NaOH-Lösung bis zu einem pH-Wert von 11, 5 alkalisch gemacht und die Mischung zweimal mit je 75 cm3 Chloroform extrahiert.
Die kombinierten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, und es wird äthanolische HCI zu dem Filtrat hinzugesetzt, bis es gegen Lackmus saure Reaktion zeigt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert. Beim Abkühlen kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Ausbeute 23, 2 g (61%). Ein Teil des Produktes wird aus einer Mischung von Isopropanol und Äthanol (Volumenverhältnis 2 : 1) umkristallisiert. Farblose Kristalle ; Fp. 130, 5-132 C. Die Struktur wurde durch Infrarot- und MKR-Spektroskopie und durch Elementaranalyse bestätigt.
Beispiel 15: 2-Immino-3-[2'-hydroxy-2'-(4"-pyridyl)-äthyl]-thiazolidin-Hydrochlorid.
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispieles 14 hergestellt. Das erhaltene rohe Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Beispiel 16: 2-Imino-3(2',3'-dihydroxypropyl)-thiazolidin-Hydrochlorid.
1-(2',3'-Dihydroxypropyl)-azirdin wird mit Thioharnstoff nach dem Verfahren des Beispieles 6 umgesetzt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Fp. 188-1940 C.
Beispiele 17-33 :
Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI6.1
werden gemäss den Verfahren der unten angegebenen Beispiele hergestellt :
EMI6.2
<tb>
<tb> RehnMNr <SEP> R <SEP> Hergestellt <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Verfahren <SEP>
<tb> Beisptel <SEP> Nr. <SEP> R <SEP> g <SEP> Beispiel <SEP> Nr.
<tb>
17 <SEP> 2-Furyl <SEP> 2
<tb> 18 <SEP> o-Nitrophenyl <SEP> 6
<tb> 19 <SEP> m-Nitrophenyl <SEP> 6
<tb> 20 <SEP> p-Nitrophenyl <SEP> 6
<tb> 21 <SEP> m-Bromphenyl <SEP> 1 <SEP> A <SEP>
<tb> 22 <SEP> o-Chlorphenyl <SEP> 1 <SEP> A <SEP>
<tb> 23 <SEP> m-Chlorphenyl <SEP> 7
<tb> 24 <SEP> p-Fluorphenyl <SEP> 1 <SEP> B <SEP>
<tb> 25 <SEP> m-Trifluormethylphenyl <SEP> 1 <SEP> A <SEP>
<tb> 26 <SEP> 2-Pyridyl <SEP> 14
<tb> 27 <SEP> 3-Pyridyl <SEP> 14
<tb> 28 <SEP> 4-Thiazolyl <SEP> 14
<tb> 29 <SEP> l-Naphthyl <SEP> 1A
<tb> 30 <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4- <SEP> Trichlorphenyl <SEP> 14
<tb> 31 <SEP> Benzyl <SEP> 1A
<tb> 32 <SEP> p- <SEP> Tolyl <SEP> 10 <SEP>
<tb> 33 <SEP> Phenoxymethyl <SEP> 14
<tb>
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Beispiel 34 : 2- lmino-3- (2' -hydroxy-2'-phenyläthyl) -thiazolidin-p- Toluolsulfonat.
1, 56 g konzentrierte Schwefelsäure werden tropfenweise unter starkem Rühren und wirksamer Kühlung in Eis zu einer Lösung von 2, 33 g Ammoniumthiocyanat in 20 cm3 Äthanol hinzugesetzt. Die Mischung wird dann durch ein geriffelte Filterpapier filtriert.
Zu dem Filtrat wird eine kalte Lösung von 5, 8 g p-Toluolsulfosäure in 20 cm3 Athanol und an- schliessend unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 5 g 1- (2' - Hydroxy-2'-phenyläthyl) -aziridin in 20 cm* Äthanol hinzugesetzt. Während des Zusatzes entsteht ein Niederschlag. Nach weiteren 30 min Rühren bei 0-5 C wird die Mischung abfiltriert und ergibt 6, 9 g der gewünschten Verbindung (57%) ; Fp. 238 bis 240 C. Das Filtrat ergab beim Konzentrieren weitere 3, 9 g der Verbindung.
Beispiel 35 :
A) S-[2- (2' -Hydroxy-2'-phenyläthylamino) -äthyl]-isothioharnstoff- Bis- (p-toluolsulfonat).
5 g l-(2'-Hydroxy-2'-phenylathyl)- aziridin, gelost in 30 cm3 Isopropanol, werden innerhalb von
45 min unter Rühren tropfenweise zu einer Mischung von 2, 33 g fein gepulvertem Thioharnstoff und
12, 1 g p-Toluolsulfosäure in 40 cm3 Isopropanol hinzugesetzt. Die erhaltene klare Lösung lässt man
12 h stehen, wenn das Isothioharnstoffsalz auskristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert ; Fp. 85-87 C.
Die Struktur wurde durch Infrarot- und MKR-Spektroskopie bestätigt. Eine Probe dieses Materials (5, 2 g) wird in einem kleinen Volumen Wasser gelöst und 3 h unter Rückflusskühlung erwärmt. Beim
Abkühlen fallen Kristalle des gebildeten Salzes aus (Fp. 238-240 C), das in Beispiel 34 beschrieben ist.
B) S- [2- (2'- Hydroxy- 2'-phenyläthylamino) -äthyl]-isothioharnstoff- Dihydromaleat.
3, 8 g Thioharnstoff und 8, 7 g 1- (2'-Hydroxy-2'-phenyläthyl) aziridin werden in 60 cm3 trockenem
Methanol gelöst und die Lösung wird auf 100 C abgekühlt. Beim Zusatz einer Lösung von 14 g Malein- säure in 20 cm3 trockenem Methanol tritt leichte Erwärmung auf, und nach etwa 15 min fallen weisse
Kristalle von S[2-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthylamino)-äthyl]-isothioharnstoff-Dihydromaleat aus. Beim
Filtrieren erhält man ein Produkt (18, 9 g = 74%) vom Fp. 140 C.
EMI7.1
3kühlung erwärmt. Die gewünschte Verbindung kristallisierte in einer Ausbeute von 96% ; Fp. 1600 C.
Beispiel36 :2-Imino-3-(2'-hydroxy-2'-phenyläthyl)-thiazolidin-Hydrochlorid.
5 g S-[2-(2'-Hydroxy-2'-phenyläthylamino)-äthyl]-isothioharnstoff-Hydrochlorid (hergestellt gemäss Beispiel 1 A) werden in 8 cm3 Äthylenglykol-Monoacetat gelöst und die Lösung wird 70 min bei 165 0 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das gebildete Ammoniumchlorid abfiltriert und das Filtratin 50 cm3 3 Diäthyläther gegossen. Die gewünschte Verbindung wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 3, 1 g = 73%, Fp. 222-224 C.
PATENTANSPRÛCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinen der allgemeinen Formel
EMI7.2
worin R für einen Phenyl-, Halogenphenyl-, Nitrophenyl-, Trifluormethylphenyl-, Alkylphenyl-, Naphthyl-, Hydroxymethyl-, Benzyl-, Phenoxymethyl- oder Phenylthiomethylrest oder für einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, enthält, steht, und R'und R", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aziridin der allgemeinen Formel
EMI7.3
worin R, R'und R"die obige Bedeutung haben, mit Thioharnstoff, Isothioharnstoff oder Thiocyansäure umsetzt.