DE3235459C2

DE3235459C2 -

Info

Publication number: DE3235459C2
Application number: DE3235459A
Authority: DE
Inventors: Janos Dr. Kreidl; Geb. Kirjak Maria Dr. Farkas; Kalman Dr. Harsanyi; Bela Dr. Benke; Andras Rado; Gyoergy Dr. Domany; Bela Hegedues; Eva Csongor; Geb. Juhasz Ida Dr. Deutsch; Hajnalka Budapest Hu Pethoe
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1981-09-25
Filing date: 1982-09-24
Publication date: 1991-11-28
Also published as: GB2108117A; NL189461C; JPH0357895B2; CY1463A; GB2108117B; DE3235459A1; HU185457B; AT378187B; FR2513636B1; NL189461B; US4537900A; NL8203688A; JPS5867676A; ATA352282A; FR2513636A1; BE894464A

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Kristallmodifikation des die Histamin-H-2-Rezeptoren hemmenden 1-Cyan-2-methyl- 3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidines [Cimetidines], das 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′- {[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines Z [Cimetidin Z] sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben und von 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imi dazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin A [Cimetidin A]. Die Unteransprüche enthalten vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung.

Aus dem Schrifttum sind mehrere Kristallmodifikationen des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] bekannt. Gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 27 42 531 wird die für pharmazeutische Zwecke am besten geeignete Kristallmodifikation A durch Kristallisieren aus einem wasserfreien Medium erhalten. Aus wäßrigem Medium kristallisieren die Kristallmodifikationen B beziehungsweise C aus. Ähnliche Feststellungen sind in einer anderen Veröffentlichung (Gazzetta Chim. Ital. 109 [1979], 535 bis 539) enthalten, deren Hauptfolgerung dahin geht, daß die Bildung der einzelnen Kristallmodifikationen aus wäßrigen Medien zufällig und nicht regelbar ist.

Von den zur Herstellung des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′- {[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidines [Cimetidines] bekannten Verfahren verdienen im Hinblick auf die Praxis insbesondere die in der belgischen Patentschrift 8 04 144 beschriebenen Verfahren Interesse:

a) Umsetzung von N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′-methyl-imidazol-4′- yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-S-⟨methyl⟩-isothioharnstoff mit Methylamin in Alkohol.
b) Umsetzung von 4-Methyl-5-[(2′-aminoäthyl)-thiomethyl]- imidazol mit N-Cyan-N′,S-(dimethyl)-isothioharnstoff in Acetonitril durch Erhitzen zum Sieden über längere Zeit hinweg.
c) Umsetzung von N-Methyl-N′-⟨2-{[(5′-methyl-imidazol- 4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-thioharnstoff mit Bleicyanamid in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Acetonitril.

Gemäß dem obigen bekannten Verfahren b) wird das Produkt nach der chromatographischen Reinigung in einer Ausbeute von nur 20% erhalten (J. Med. Chem. 20 [1977], 901) und auch die Ausbeute des obigen bekannten Verfahrens c) [40%] entspricht nicht den an die letzte Stufe einer Synthese gestellten Anforderungen. Auch ist die Anwendung eines bleihaltigen Reagens in der letzten Stufe nachteilig.

Das obige bekannte Verfahren a) scheint hinsichtlich der Ausbeute problemlos zu sein, ist es jedoch keinesfalls, was die Reaktionsführung und die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches betrifft. Gemäß der belgischen Patentschrift [Beispiel 1 (c), Punkt (ii)] wird die Umsetzung bei Raumtemperatur mit einem großen Überschuß an Methylamin in Alkohol durchgeführt, dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther kristallisiert. Dieses Verfahren hat die folgenden Nachteile: Bei der bei Raumtemperatur vorgenommenen Umsetzung wird das Methylmercaptan nicht ausgetrieben und beim Eindampfen des Reaktionsgemisches ist die Gasentwicklung derart stürmisch, daß eine Adsorption der Gase nicht möglich ist. Das 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl- imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin], das heißt das gewünschte Produkt, wird als Eindampfrückstand, in welchem sich auch sämtliche Verunreinigungen und Nebenprodukte befinden, erhalten. Diese Nebenprodukte und Verunreinigungen können auf die in der belgischen Patentschrift 8 04 144 beschriebene Weise nicht entfernt werden, die Qualität des kristallisierten Produktes ist nicht zufriedenstellend.

Bei der in wasserfreiem Medium erfolgenden Herstellung des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] können ein Umkristallisieren und eine bestimmte, wenn auch unzureichende, Reinigung dieser Verbindung durch Kristallisieren aus wasserfreien organischen Lösungsmitteln vorgenommen werden, wobei die pharmazeutisch verwendbare Kristallmodifikation A des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] erhalten wird.

Bei auf die Verbesserung der Herstellung des 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] durch Umsetzen des N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′-methyl-imidazol-4′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-S-⟨methyl⟩-isothioharnstoffes [(herstellbar nach der belgischen Patentschrift 8 04 144 oder nach der ungarischen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 899/80)] beziehungsweise des Monohydrates [herstellbar durch Umsetzen von 5-(Methyl)-4-(hydroxymethyl)-imidazolhydrochlorid und Cysteaminhydrochlorid in äquimolaren Mengen in der Schmelze und Umsetzen der abgekühlten Schmelze mit äquimolaren Mengen Natriumcarbonat und Dithiokohlensäuredimethyl ester-(N-cyan)-imid {ungarische Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 899/80}] oder von Hydrohalogeniden desselben [herstellbar wie das genannte Monohydrat mit dem Unterschied, daß nur die halbe äquimolare Menge Natriumcarbonat eingesetzt wird und im Falle der Herstellung von anderen Hydrohalogeniden als das Hydrochlorid von den entsprechenden anderen Hydrohalogeniden von 5-(Methyl)-4- (hydroxymethyl)-imidazol und Cysteamin ausgegangen wird {ungarische Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 899/80}] mit Methylamin gerichteten eigenen Versuchen wurde festgestellt, daß bei Durchführung der Umsetzung in wäßrigem Medium ein Temperaturbereich, in welchem die Methylmercaptanentwicklung gleichmäßig verläuft, existiert. Nach diesem Verfahren, welches Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 32 23 802.9 ist, wird daher die genannte Umsetzung in wäßrigem Medium bei Temperaturen von 30°C bis zum Siedepunkt der Lösung vorgenommen. Dadurch kann das Nebenprodukt Methylmercaptan auf chemischem Wege (durch Verbrennen beziehungsweise Oxydation mit Hypochlorit) einfacher zerstört werden, als wenn es plötzlich beziehungsweise stoßweise entstünde. Dies ist darauf zurückzuführen, daß das Methylamin bei Raumtemperatur und auch etwas oberhalb derer durch lockere Salzbildung das Entweichen des Methylmercaptans verzögert. Während ferner in alkoholischem Medium beim Erwärmen auch das Reagens Methylamin in beträchtlicher Menge entweicht, kann in wäßrigem Medium bis auf 50 bis 60°C erwärmt und dadurch das Methylmercaptan beseitigt werden. Dadurch kann das Methylamin in einem geringeren Überschuß eingesetzt werden, was das Arbeiten vereinfacht und die Wirtschaftlichkeit erhöht; zur vollständigen und schnellen Umsetzung ist bereits ein 1- bis 4molarer Überschuß (2 bis 5 Moläquivalente Methylamin je Moläquivalent N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′-methyl-imidazol-4′-yl)-methyl]- thio}-äthyl⟩-S-⟨methyl⟩-isothioharnstoff beziehungsweise Monohydrat oder Hydrohalogenid desselben) ausreichend, während im Schrifttum ein mehr als 10molarer Überschuß empfohlen wird.

Die Vorzüge des in wäßrigem Medium vorgenommenen letztgenannten Verfahrens treten nicht nur auf dem Gebiet der Sicherheitstechnik und des Umweltschutzes in Erscheinung und erschöpfen sich auch nicht in einer Verminderung der erforderlichen Methylaminmenge, sondern kommen auch in einer größeren Reinheit des Endproduktes zum Ausdruck. Bei der Reaktion entsteht als Nebenprodukt das S,S′-bis-[2-(N- Cyan-N′-methyl)-guanidinoäthyl]-disulfid, dessen Herstellung (in unzureichender Reinheit) in der deutschen Offenlegungsschrift 29 44 257 beschrieben ist. Dazu, daß das S,S′-bis-[2-(N-Cyan-N′-methyl)-guanidinoäthyl]-disulfid als Verunreinigung auftritt, ist es nicht unbedingt erforderlich, daß das als Ausgangsstoff zur Herstellung der Ausgangssubstanzen des letztgenannten Verfahrens verwendbare Cysteaminhydrochlorid mit Disulfid verunreinigt ist. Das S,S′-bis-[2-(N-Cyan-N′-methyl)- guanidinoäthyl]-disulfid kann auch aus Cysteaminhydrochlorid, Dithiokohlensäuredimethylester-(N-cyan)-imid [Cyanimidodithiokohlensäuredimethylester] und Methylamin gebildet werden und es kann ferner,wie es festgestellt wurde, auch durch Aufspalten der Bindung C-S in der Seitenkette des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] entstehen. Der Austausch unterschiedlicher nukleophiler Gruppen ist bei Mannich-Verbindungen eine wohlbekannte Tatsache. Es wurde festgestellt, daß das in organischen Lösungsmitteln mit dem gewünschten Produkt zusammen kristallisierende Nebenprodukt S,S′-bis-[2-(N-Cyan-N′-methyl)- guanidinoäthyl]-disulfid eben durch die Kristallisation in Wasser beziehungsweise durch in wäßrigem Medium vorgenommene Umsetzung und vor dem Trocknen erfolgendes gründliches Waschen des Methylamines mit Wasser entfernt werden kann. Chromatographisch konnte nachgewiesen werden {das Nebenprodukt S,S′-bis-[2-(N-Cyan-N′-methyl)-guanidinoäthyl]-disulfid hat auf Kieselgel 60F 254 mit einem Laufmittel aus Äthylacetat, Aceton und Wasser im Volumenverhältnis von 5 : 4 : 1 UV-densitometrisch bei 225 nm gemessen einen R_f-Wert von 0,45}, daß der Anteil des Nebenproduktes S,S′-bis-[2-(N-Cyan-N′-methyl)-guanidinoäthyl]-disulfid beim Erhitzen zum Sieden in Methylaminlösung oder beim Trocknen in Gegenwart von Methylamin beträchtlich ansteigt.

Das mit wäßrigem Methylamin durchgeführte letztgenannte Verfahren zur Herstellung des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] ist also sowohl hinsichtlich des Reaktionsverlaufes als auch hinsichtlich der Reinheit des Endproduktes vorteilhaft.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, diese Vorteile dadurch noch mehr zur Geltung zu bringen, daß eine weitere, auch selbst wertvolle, pharmakologische Wirkungen aufweisende neue stabile Kristallmodifikation des 1-Cyan-2-methyl-3- ⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidines [Cimetidines] und ein Verfahren zu seiner Herstellung, wodurch eine noch bessere Abtrennung des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-me thyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] aus dem wäßrigen Reaktionsgemisch erzielt wird, was eine bessere Herstellung der Kristallmodifikation A des 1-Cyan-2-methyl- 3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidines [Cimetidines] ermöglicht, sowie so ein besseres Verfahren zur Herstellung des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines A Cimetidines A] geschaffen wird.

Diese Aufgaben werden durch die Merkmale der Ansprüche 1 bzw. 4 gelöst.

Die Erfindung wird durch die Unteransprüche weitergebildet.

Bei der Untersuchung der Fällungsbedingungen in wäßrigen und, gegebenenfalls wäßrigen, organischen Medien wurde nämlich nun überraschenderweise festgestellt, daß bei Fällungstemperaturen von 10 bis 50°C, vorzugsweise 20 bis 40°C, das 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl- imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin], wie es durch spektroskopische Messungen und Röntgenbeugungsmessungen nachgewiesen wurde, in einer neuen Kristallstruktur in einer sehr gut zu handhabenden, leicht filtrierbaren und gut auswaschbaren Form anfällt. Diese Form wird im folgenden als 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z] bezeichnet. Beim Filtrieren bleiben an diesem nur etwa 3 bis 15 Gew.-% der Mutterlauge haften, was bedeutet, daß das Produkt bereits durch 1maliges Waschen sehr gut von den Verunreinigungen der Mutterlauge befreit werden kann.

Ferner wurde überraschenderweise festgestellt, daß das 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z] auch in der Weise hergestellt werden kann, daß übersättigte wäßrige, wäßrig-organische, zum Beispiel wäßrig-methanolische, beziehungsweise organische, zum Beispiel methanolische, Lösungen des 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl- imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] mit Kristallen der Z-Kristallmodifikation geimpft werden.

Weiterhin wurde überraschenderweise festgestellt, daß aus dem 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′- yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z], das 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin A [Cimetidin A] durch Umkristallisieren einfach hergestellt werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist daher das neue 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z] der Formel

welches durch das Röntgenogramm gemäß Fig. 1 und das Ultrarotspektrum gemäß Fig. 2 gekennzeichnet ist.

Das erfindungsgemäße 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z] ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung des wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisenden 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imida zol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidines A [Cimetidines A] durch ein eigenartiges Verfahren, welches einen technisch fortschrittlichen Weg zur Herstellung des letztgenannten Endproduktes bietet.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imi dazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z], wobei eine übersättigte wäßrige Lösung von Cimetidin oder eine wäßrige Lösung, die 0,1 bis 5 Gew.-% an mit Wasser mischbarem organischen Lösungsmittel enthält, bei einer Temperatur von 10 bis 50°C gefällt und anschließend auf 0 bis 10°C gekühlt wird.

Das anschließende Kühlen erfolgt vorzugsweise auf 0 bis 5°C.

Die Übersättigung der 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinlösung [Cimetidinlösung] kann auf verschiedene Weise herbeigeführt werden, zum Beispiel durch Eingießen der heißen 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′- yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinlösung [Cimetidinlösung] in kaltes Wasser oder durch Kühlen der 1-Cyan-2-methyl- 3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidinlösung [Cimetidinlösung] oder durch Sazzugabe zur 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-me thyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinlösung [Cimetidinlösung]. Übersättigte Lösungen können auch in der Weise erhalten werden, daß aus der 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidinbase [Cimetidinbase] mit anorganischen oder organischen Säuren gut lösliche Salze gebildet und durch Zersetzen der Salze mit basischen Substanzen oder Laugen übersättigte Lösungen des 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidines [Cimetidines] hergestellt werden. Bei der Salzbildung darf der pH-Wert nicht kleiner als 4 sein, weil sonst Zersetzung eintritt. Bei der Zugabe der Base soll darauf geachtet werden, daß der pH-Wert höchstens etwa 10, vorzugsweise 9, beträgt.

Zur Verbesserung der Bildung von Kristallisationszentren können die übersättigten Lösungen auch mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel enthalten.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Cimetidin Z wird die Fällung vorzugsweise aus Wasser oder ein mit ihm mischbares organisches Lösungsmittel enthaltendem Wasser durchgeführt. Im letzteren Fall wird die Konzentration an den mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln vorzugsweise zu 0,1 bis 5 Gew.-% gewählt.

Es besteht aber auch die Möglichkeit, daß die Fällung aus reinen organischen Lösungsmitteln oder aus Mischungen von solchen mit Wasser, insbesondere mit Konzentrationen an den ersteren von mindestens 40 Gew.-%, vorgenommen wird.

Vorzugsweise werden als organische Lösungsmittel Alkanole mit 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3, Kohlenstoffatom(en) beziehungsweise Ketone mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen verwendet.

Als organisches Lösungsmittel ist Methanol ganz besonders bevorzugt.

Im genannten erfindungsgemäßen Verfahren kann als wäßrige Lösung von 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] unmittelbar eine solche, welche durch Umsetzen von N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′-methyl-imidazol-4′-yl)-methyl]- thio}-äthyl⟩-S-⟨methyl⟩-isothioharnstoff oder des Monohydrates beziehungsweise von Hydrohalogeniden desselben mit Methylamin, vorzugsweise in 1- bis 4molarem Überschuß, in wäßrigem Medium bei Temperaturen von 30°C bis zum Siedepunkt der Lösung, vorzugsweise bis 90°C, insbesondere, zumindest während des größten Teiles der Reaktionszeit von deren Anfang bis gegen deren Ende, bei Temperaturen von 40 bis 60°C, ganz besonders 50 bis 55°C, erhalten worden ist, eingesetzt werden.

Das genannte erfindungsgemäße Verfahren hat den erheblichen Vorteil, daß das 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z] als gut filtrierbarer, sich leicht absetzender Niederschlag erhalten wird, von welchem die Nebenprodukte und Verunreinigungen sehr leicht abgetrennt werden können.

Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imida zol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin A [Cimetidin A] (der für pharmazeutische Zwecke bisher am besten geeigneten Kristallmodifikation), wobei die erfindungsgemäße Verbindung (Cimetidin Z) aus einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umkristallisiert wird. Zu dieser Umkristallisation kann aber auch unmittelbar das noch wasserhaltige rohe Fällungsprodukt 1-Cyan- 2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]- thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z] verwendet werden.

Vorteilhaft werden als Lösungsmittel, gegebenenfalls wasserhaltige, Alkohole, wie Alkanole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), vor allem Isopropanol oder Äthanol, das beispielsweise 95%iges wäßriges Äthanol sein kann, Nitroalkane mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en), vor allem Nitromethan, beziehungsweise Carbonsäurenitrile mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, vor allem Acetonitril, verwendet.

Die Röntgenbeugungsuntersuchungen an der erfindungsgemäßen neuen Kristallmodifikation 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′- {[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin Z [Cimetidin Z] wurden sowohl an Kristallstaub als auch an Einkristallen vorgenommen.

Die Kristallstaubaufnahmen wurden mit einem Zeiß-Röntgendiffraktometer vom Typ HZG 4/c (Kupferröhre 40 kV, 20 mA, Nickelfilter, Goniometergeschwindigkeit 1°/Minute, Papiergeschwindigkeit 1 cm/Minute) angefertigt. Die aus dem Röntgenbeugungsspektrum der Fig. 1 berechneten Gitterebenenabstände pm und die relativen Intensitätswert % sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

Für die folgenden Einkristalluntersuchungen wurde ein Röntgendiffraktometer vom Typ ENRAF NONIUS CAD-4 verwendet. Von Hädicke E. und Mitarbeitern (Chem. Ber. 111 [1978], 3222 bis 3232) wurden die Ergebnisse der Röntgenbeugungsmessungen am 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-me thyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin A [Cimetidin A] angegeben. Aus ihren Messungen ergibt sich eindeutig die von ihnen vorausgesetzte Kristallstruktur, bei der das Molekül zwischen den Stickstoffatomen N2 und N4 eine intramolekulare Wasserstoffbrückenbildung aufweist. Dadurch ordnen sich die Moleküle in dieser Kristallstruktur in einer etwa 10 Atomabstände ausmachenden cyclischen Struktur an. Aus dem Zellenvolumen ergibt sich ein Raumgewicht von 420 g/l.

Die aus den Aufnahmen eines Einkristalles von 1-Cyan- 2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]- thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z] errechneten Torsionswinkel (in °) sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt (die Numerierung der Atome entspricht den in der Formel angegebenen Zahlen).

N2-C2-C5-S1
-49,4
C3-C2-C5-S1	129,8
C2-C5-S1-C6	-45,2
C5-S1-C6-C7	-69,8
S1-C6-C7-N3	-60,1
C6-C7-N3-C8	110,1
C7-N3-C8-N4	179,2
C7-N3-C8-N5	-0,1
N3-C8-N4-C9	-7,6
N5-C8-N4-C9	171,7
N3-C8-N5-C10	167,6
N4-C8-N5-C10	-11,7
C8-N5-C10-N6	-173,7

Aus den Torsionswinkeln der erfindungsgemäßen neuen Kristallmodifikation 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl- imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z] ergibt sich auch, daß weder zwischen den Stickstoffatomen N2 und N4 noch zwischen anderen Atomen des Moleküles eine Wasserstoffbrückenbindung besteht, sondern das Molekül im wesentlichen eine lineare Struktur zeigt. Aus dem auf diese Weise entstehenden geringeren Zellenvolumen ergibt sich auch das makroskopisch gemessene größere, auch vom pharmazeutischen Gesichtspunkt günstige Raumgewicht von 680 g/l.

Zur Aufnahme des Ultrarotspektrums wurden 1,5-mg-Proben mit 300 mg Kaliumbromid homogenisiert und zu Pastillen verarbeitet. Mit einem Perkin-Elmer-Spektrophotometer 257 wurde das Spektrum der Pastillen aufgenommen. Die charakteristischen Banden des in der Fig. 2 dargestellten Ultrarotspektrums von 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z] sind wie folgt: Scharf umrissenes Signal mittlerer Intensität bei 3300 cm^-1, daran anschließend ein miteinander verschmelzendes Bandenpaar bei 3210 beziehungsweise 3180 cm^-1 mit etwas größerer Intensität, zwischen 3100 cm^-1 und 2800 cm^-1 uncharakteristische kleine Spitzen und bei 2155 cm^-1 das Signal von -C=N-. Kennzeichnend für die erfindungsgemäße neue Kristallmodifikation 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z] ist das hochintensive Bandenpaar bei 1610 und 1585 cm^-1, das den Bindungen -C=N- zuzuordnen ist. Im Fingerabdruckbereich ist das mittelintensive Dublettbandenpaar bei 952 beziehungsweise 942 cm^-1 eindeutig charakteristisch. Diese kennzeichnende Bande kommt bei anderen Modifikationen nicht vor. Weitere charakteristische Banden sind bei 1205 cm^-1, 1170 cm^-1, 1070 cm^-1, 1023 cm^-1, 890 cm^-1, 817 cm^-1 und 755 cm^-1 zu finden.

Das erfindungsgemäße 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z] hat auch selbst wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere die Histamin-H-2-Rezeptoren hemmende Wirkung.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurde die wie unten beschrieben erhaltene 1-Cyan- 2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]- thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] enthaltende Lösung auf 25°C gekühlt und ihr pH-Wert wurde mit 130,0 cm³ konzentriertem Ammoniak auf 9 eingestellt, worauf sich das 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z] abzuscheiden begann. Nach dem Ende der Kristallabscheidung wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt und filtriert und der Niederschlag wurde mit eiskaltem destilliertem Wasser gewaschen. So wurden 175,35 g feuchtes Produkt erhalten. Nach dem Trocknen betrug das Gewicht 167,00 g, was einer Ausbeute von 95,10% der Theorie 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′- {[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin Z [Cimetidin Z], bezogen auf das für die Herstellung der 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imida zol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] enthaltenden Lösung als Ausgangssubstanz eingesetzte N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′-methyl-imidazol-4′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-S-⟨methyl⟩-isothioharnstoffmonohydrat, entspricht. Schmelzpunkt: 139 bis 141°C.

Die als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-Cyan-2-me thyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] enthaltende Lösung ist wie folgt beschrieben erhalten worden.

Es wurden 200,0 g (0,696 Mol) N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-S-⟨methyl⟩- isothioharnstoffmonohydrat, 650 cm³ destilliertes Wasser und 220,0 g (3,244 Mol) 40gew.-%iges wäßriges Monomethylamin in einen 2-l-Kolben eingefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 55°C erwärmt und dann bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt, wobei die Reaktion ablief und das sich bildende Methylmercaptan zu etwa 55 Gew.-% entwich.

Dann wurde die Suspension mit 210,0 cm³ konzentrierter Essigsäure versetzt und dabei die Temperatur durch Kühlen auf 40 bis 50°C gehalten. Es wurde eine homogene Lösung, deren pH-Wert 5,8 bis 6,3 betrug, erhalten. Während der Zugabe der Essigsäure entwich das restliche Methylmercaptan aus der Lösung. Nachdem sich die 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]- thio}-äthyl⟩-guanidinbase [Cimetidinbase] gelöst hatte, wurde die Lösung mit 3 g Aktivkohle geklärt und danach wurde die Aktivkohle abfiltriert, wodurch eine 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]- thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] enthaltende Lösung erhalten wurde.

Beispiel 2

Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß die 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′- {[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin [Cimetidin] enthaltende Lösung auf 35°C gekühlt wurde und ihr 50,0 cm³ Methanol zugesetzt wurden und anschließend das Produkt mit den 130 cm³ konzentriertem Ammoniak gefällt wurde. Der auf 0°C gekühlte Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. So wurden 176,30 g filterfeuchtes Produkt erhalten. Nach dem Trocknen betrug das Gewicht 165,76 g, was einer Ausbeute von 94,4% der Theorie 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl- imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z], bezogen auf das für die Herstellung der 1-Cyan-2- methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] enthaltenden Lösung als Ausgangssubstanz eingesetzte N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′-methyl- imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-S-⟨methyl⟩-iso thioharnstoffmonohydrat, entspricht. Schmelzpunkt 139 bis 141°C.

Beispiel 3

Es wurde die wie unten beschrieben erhaltene 1-Cyan- 2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]- thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] enthaltende homogene Lösung unter Rühren beziehungsweise Schütteln in 35 cm³ Wasser mit einer Temperatur von 0 bis 5°C eingegossen. Dabei wurde von außen Tiefkühlung angewandt. Die Temperatur des Gemisches stieg auf höchstens 30°C an und es schied sich ein sich gut absetzendes, gut filtrierbares Produkt ab. Die Suspension wurde auf 0°C gekühlt, aufgerührt beziehungsweise -geschüttelt und dann filtriert. Das Produkt wurde mit Eiswasser gewaschen. So wurden 14,3 g filterfeuchtes Produkt erhalten. Nach dem Trocknen betrug das Gewicht 11,51 g, was einer Ausbeute von 91,2% der Theorie, 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z], bezogen auf das für die Herstellung der 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′- {[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin [Cimetidin] enthaltenden Lösung als Ausgangssubstanz eingesetzte N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′-methyl-imidazol- 4′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-S-⟨methyl}-isothioharnstoff monohydrat, entspricht. Schmelzpunkt: 139 bis 141°C.

Die als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-Cyan-2-methyl- 3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] enthaltende Lösung ist wie folgt beschrieben erhalten worden.

Es wurden in einen Rundkolben 14,35 g (0,05 Mol) N-Cyan-N′-⟨2-{[(5′-methyl-imidazol-4′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-S-⟨methyl⟩-isothioharnstoffmonohydrat, 50,0 cm³ destilliertes Wasser und 18,5 cm³ (0,21 Mol) einer wäßrigen Methylaminlösung mit einer Konzentration von 11,5 Mol/l vorgelegt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang bei 50 bis 55°C und danach 1/2 Stunde lang bei 80 bis 85°C gerührt beziehungsweise geschüttelt, wodurch eine 1-Cyan-2-methyl- 3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] enthaltende Lösung erhalten wurde.

Beispiel 4

Es wurde eine mit 200,0 cm³ destilliertem Wasser bereitete 25,24 g (0,100 Mol) 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] enthaltende Lösung, deren pH-Wert mit konzentrierter Essigsäure auf 6 eingestellt worden ist, mit 10,0 cm³ Aceton versetzt und bei 25 bis 30°C wurde ihr pH-Wert mit einer 10%igen Sodalösung auf 10 eingestellt. Ein sich gut absetzender kristalliner Niederschlag fiel aus. Die Kristallsuspension wurde auf 0°C abgekühlt und die Kristalle wurden abfiltriert und mit kaltem destilliertem Wasser gewaschen. So wurden 26,00 g filterfeuchtes Produkt erhalten. Nach dem Trocknen betrug das Gewicht 24,30 g, was einer Ausbeute von 96,3% der Theorie 1-Cyan-2-methyl-3- ⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin Z [Cimetidin Z], bezogen auf das eingesetzte 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin], entspricht. Schmelzpunkt: 140 bis 141°C.

Beispiel 5

Es wurde eine mit 200,0 cm³ destilliertem Wasser bereitete 25,24 g (0,100 Mol) 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] enthaltende Lösung, deren pH-Wert mit konzentrierter Ameisensäure auf 6 eingestellt worden ist, mit 5,0 cm³ Methanol versetzt und bei 25 bis 30°C wurde ihr pH-Wert auf 10 eingestellt. Ein sich gut absetzender kristalliner Niederschlag fiel aus. Die Kristallsuspension wurde auf 0°C gekühlt und filtriert und das Produkt wurde mit kaltem destilliertem Wasser gewaschen. So wurden 26,40 g filterfeuchtes Produkt erhalten. Nach dem Trocknen betrug das Gewicht 24,23 g, was einer Ausbeute von 96,0% der Theorie 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl- imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z], bezogen auf das eingesetzte 1-Cyan-2-methyl- 3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- yl⟩-guanidin [Cimetidin], entspricht. Schmelzpunkt: 140 bis 141°C.

Beispiel 6

Es wurde eine mit 100 cm³ destilliertem Wasser bereitete 12,62 g (0,05 Mol) 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-me thyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] enthaltende Lösung, deren pH-Wert mit 10%iger Citronensäuren auf 6 bis 6,3 eingestellt worden ist, in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise behandelt. So wurden 13,1 g filterfeuchtes Produkt erhalten. Nach dem Trocknen betrug das Gewicht 12,0 g, was einer Ausbeute von 95,1% der Theorie 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-me thyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z], bezogen auf das eingesetzte 1-Cyan-2-me thyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}- äthyl⟩-guanidin [Cimetidin], entspricht. Schmelzpunkt: 140 bis 141°C.

Beispiel 7

Es wurde eine mit 200,0 cm³ destilliertem Wasser bereitete 25,24 g (0,100 Mol) 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] enthaltende Lösung, deren pH-Wert mit 85%iger Phosphorsäure auf 5,8 bis 6,0 eingestellt worden ist, in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise behandelt. So wurden 25,0 g filterfeuchtes Produkt erhalten. Nach dem Trocknen betrug das Gewicht 24,2 g was einer Ausbeute von 95,9% der Theorie 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′- {[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin Z [Cimetidin Z], bezogen auf das eingesetzte 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-me thyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin], entspricht. Schmelzpunkt: 140 bis 141°C.

Beispiel 8

Es wurde eine mit 200,0 cm³ destilliertem Wasser bereitete 25,24 g (0,100 Mol) 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin] enthaltende Lösung, deren pH-Wert mit Propionsäure auf 6 eingestellt worden ist, in der im Beispiel 5 beschriebenen Weise behandelt. So wurden 26,05 g filterfeuchtes Produkt erhalten. Nach dem Trocknen betrug das Gewicht 23,90 g, was einer Ausbeute von 94,7% der Theorie 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z], bezogen auf das eingesetzte 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′- methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin [Cimetidin], entspricht. Schmelzpunkt: 140 bis 141°C.

Beispiel 9

Es wurden 23,5 g wie im Beispiel 1 beschrieben hergestelltes 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol- 4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z] in 100 cm³ Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde mit 0,5 g Kohle geklärt, dann filtriert und mit dem ausgefallenen Niederschlag zusammen 10 Stunden lang auf -5°C gehalten. Nach dem Filtrieren wurde 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′- {[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin A [Cimetidin A] erhalten.

Claims

1. 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′-{[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)- methyl]-thio}-äthyl⟩-guanidin Z [Cimetidin Z] der Formel gekennzeichnet durch das Röntgenogramm gemäß Fig. 1 und das Ultrarotspektrum gemäß Fig. 2.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man sie aus einer übersättigten wäßrigen Lösung von Cimetidin oder einer wäßrigen Lösung, die 0,1 bis 5 Gew.-% an mit Wasser mischbarem organischen Lösungsmittel enthält, bei einer Temperatur von 10 bis 50°C fällt und anschließend auf 0 bis 10°C kühlt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel ein Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder ein Keton mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet wird.

4. Verfahren zur Herstellung von 1-Cyan-2-methyl-3-⟨2′- {[(5′′-methyl-imidazol-4′′-yl)-methyl]-thio}-äthyl⟩- guanidin A [Cimetidin A], dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung nach Anspruch 1 aus einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umkristallisiert wird.