DE3025461A1 - Verfahren zur herstellung von mineralsaeuresalzen von cysteaminen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von mineralsaeuresalzen von cysteaminenInfo
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Description
_ C β
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Mineralsäuresalzen von Cysteaminen durch Hydrolysieren
2,2-disubstituierter Thiazolidine mit Mineralsäure in Gegenwart von Wasser. Die Thiazolidine werden durch Umsetzen
von Aminoalkylhydrogensulfat mit einer Verbindung mit Hydrogensulfidion in Gegenwart eines Ketons hergestellt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Salze ohne
Verwendung irgendwelcher schädlicher Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Mineralsäuresalzen von Cysteaminen, im
einzelnen ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Salze durch Hydrolysieren 2,2-disubstituierter Thiazolidine, hergestellt
durch Umsetzen von Aminoalkylhydrogensulfat mit einer Verbindung mit Hydrogensulfidion in Gegenwart eines
Ketons.
Die Mineralsäuresalze von Cysteamin (nämlich 2-Aminoäthanthiol) und die Salze der Cysteamin-Derivate, jeweils
den folgenden Formeln (I) und (I1) entsprechend, sind besonders
brauchbar als Strahlenschutzmittel und Zwischenstufen für Arzneimittel.
030065/0810
HX-NH2 CH2 CH2 SH (I)
I3 I5
HX · NH0—C C SH (I')
R. R,
4 6
4 6
In den vorstehenden Formeln bedeuten R3, R., R5 und Rg Wasserstoff
oder Niederalkyl und X einen Säurerest.
Zur Herstellung von Cysteamin(en) und seinen Derivaten
wurde bislang z.B. Cysteamin industriell durch Umsetzen von Äthylenimin mit Schwefelwasserstoff gemäß folgendem Reaktionsschema (II) hergestellt:
+ H2S s- NH2 - CH2 - CH3 - SH (II)
Dieses bekannte Verfahren jedoch besitzt einen äußerst schwerwiegenden Nachteil, wie durch das folgende Reaktionsschema (III) dargestellt:
(III) NH2-CH2-CH2-SH + L^NH —* β
Dies bedeutet, daß nach dem bekannten Verfahren, wie sich aus dem Reaktionsschema ergibt, trotz der Bildung von Cysteamin
eine Nebenreaktion zwischen Cysteamin und Äthylenimin erfolgt, die zur Bildung von Bis-2-aminoäthylsulfid als Neben-
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produkt führt. Um diese unerwünschte Nebenreaktion zu verhindern, mußte das herkömmliche Verfahren wie folgt streng gesteuert
werden: a) Gegenwart eines großen Überschusses an Schwefelwasserstoff im Reaktionssystem, b) Verwendung einer
großen Menge Lösungsmittel für die Umsetzung der Reaktionskomponenten unter Verdünnungsbedingungen, c) Durchführung
der Umsetzung bei extrem tiefer Temperatur usw. Außerdem ist, da Bis-2-aminoäthylsulfid als Nebenprodukt entsteht, die
Cysteamin-Ausbeute nur 60 bis 70 %. Und da es unvermeidlich ist, daß das Nebenprodukt Bis-2-aminoäthylsulfid das Cysteaminendprodukt
verunreinigt, wird nur ein Cysteamin als Produkt geringer Qualität erhalten.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Mineralsäuresalzen
von Cysteamin und Cysteamin-Verbindungen in guter Ausbeute und hoher Reinheit anzugeben, das nicht die Nachteile des
oben beschriebenen herkömmlichen Verfahrens aufweist. Die Erfindung soll ferner zur industriellen Massenproduktion
von Mineralsäuresalzen von Cysteamin und seinen Derivaten in sicherer und hygienischer Weise ohne Verwendung von Schwefelwasserstoff,
wie nach dem Stand der Technik, führen. Da Schwefelwasserstoff ein giftiges und stinkendes Gas ist,
stellt seine Handhabung nicht nur ein Risiko dar, sondern ist auch eine Quelle für Gestank und Luftverunreinigung. Daher
ist auf diesem Gebiet ein Verfahren, das keinen Schwefelwas-
030065/0810
serstoff verwendet, dringend erwartet worden. Ferner soll
die Erfindung zu einem vorteilhaften und sicheren Verfahren zur Herstellung 2,2-disubstituierter Thiazolidine führen,
die als neues Ausgangsmaterial für die Salze verwendet werden, ohne schädliche und kostspielige Ausgangsmaterialien,
wie Äthylenimin und Schwefelwasserstoff, zu verwenden.
Nach der Erfindung wird diese Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung der Salze gelöst, bei dem 2,2-disubstituiertes
Thiazolidin mit anorganischer Säure hydrolysiert wird. Die 2,2-disubstituierten Thiazolidine können durch Umsetzen
von Aminoalkylhydrogensulfat mit einer Verbindung mit
Hydrogensulfidion in Gegenwart eines Ketons erhalten werden.
Im Rahmen der Erfindung wurden weitreichende Forschungsarbeiten zur Auswahl von Ausgangsmaterialien außer
Schwefelwasserstoff, der gefährlich und schwierig zu handhaben
ist, und Äthylenimin, das die oben beschriebenen Nachteile zeigt, vorgenommen, und die Untersuchungen betrafen
das Auffinden der besten Reaktionssysteme und -bedingungen,
was zum erfindungsgemäßen Verfahren führte.
Gegenstand der Erfindung ist damit ein Verfahren zur
Herstellung von Mineralsäuresalzen von Cysteamin der Formel (I1) (worin RQ, R , Rc und R, Wasserstoff oder ein Nieder-
04-) D
alkyl sind und X ein Säurerest ist), bei dem 2,2-disubsti-
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tuiertes Thiazolidin der Formel (IV)
p (IV>
r C
6 I
worin R- und R-/ die gleich oder verschieden sein können, jeweils
eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder eine Phenylgruppe sind oder R., mit R2 zu
einem Ring verbunden ist, R3, R., Rc und Rg Wasserstoff oder
eine Niederalkylgruppe sind, als Ausgangsmaterial verwendet wird. Diese Verbindung wird mit Mineralsäure in Gegenwart von
Wasser hydrolysiert, wie durch das folgende Reaktionsschema (V) veranschaulicht:
R4 | -C-NH^ | R^ | + HX + H0O — | R4-C-NH9 | • HX +0= |
—» ι | |||||
6 | I | -R2 | RC-C-SH k |
||
R5 | |||||
Dieses Ausgangsmaterial zeigt keine Reaktivitäten der Thiolgruppe und primären Amins, wird aber durch Mineralsäure
unter Freisetzung von Dialkylketon in fast quantitativer Ausbeute hydrolysiert, wie durch das Schema (V) dargestellt,
sein charakteristisches Merkmal liegt nämlich in der Tatsache, daß es eine solche cyclische Struktur der Formel
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(IV) aufweist. Von den Mineralsäuren für die Hydrolyse werden solche, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure
usw., in geeigneter Weise verwendet, und zu den bevorzugten Säuren gehören z.B. Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure usw. Die Mineralsäure wird in einer zur vollständigen Umsetzung mit den eingesetzten Molen an 2,2-Dialkylthiazolidin
erforderlichen Menge äquivalenten oder geringfügig größeren Menge eingesetzt. Das Verfahren wird vorzugsweise
so durchgeführt, daß das gebildete Dialkylketon aus dem Reaktionssystem entfernt wird, damit das Gleichgewicht
auf der Produktseite liegt. Wenn das gebildete Dialkylketon durch Abdampfen, Destillation usw. abgetrieben
oder im organischen Lösungsmittel durch Erwärmen des Systems mit dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel
(z.B. Benzol, Chloroform usw.) gelöst wird, verläuft die Reaktion mit erhöhter Ausbeute. Die Reaktionstemperatür variiert
im Bereich von Raumtemperatur bis 100 eC. Nach einer solchen thermischen Hydrolyse (2 bis 3 h) wird das organische
Lösungsmittel im Falle seiner Verwendung abgetrennt, Wasser soweit wie möglich abgedampft und dann der Rückstand gekühlt
und getrocknet, um so das Mineralsäuresalz von Cysteamin in hoher Ausbeute und hoher Reinheit zu erhalten.
Wie oben beschrieben, gehört zur Erfindung auch die Herstellung 2,2-disubstituierter Thiazolidine, die als Ausgangsmaterial
für die Salze eingesetzt werden.
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Bislang ist 2,2-Dimethylthiazolidin durch Umsetzen
von Äthylenimin mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart von Aceton hergestellt worden, wie durch das folgende Schema
veranschaulicht (Ann. Chem. 566, 210,, 1950):
NH + O = ι
"^CH3
CH2 N. ^CH3
S CH3
Nach dem herkömmlichen Verfahren jedoch muß auch Äthylenimin eingesetzt werden, und es ist unvermeidlich, Schwefelwasserstoff
in Form freien Gases einzusetzen, wie im Falle der Herstellung von Cysteamin nach dem oben beschriebenen
herkömmlichen Verfahren.
Dies bedeutet, daß, da das herkömmliche Verfahren diese kostspieligen, giftigen und gefährlichen Ausgangsmaterialien
benötigt, es auch die folgenden schwerwiegenden Nachteile aufweist: gefährliche Tätigkeit, heikle Reaktionssteuerung und Probleme der Luftverschmutzung, wie oben beschrieben.
So wurden nun erfindungsgemäß geeignete Ausgangsmaterialien
ausgewählt, und nach aufwendigen Untersuchungen wurden nun die neuen technischen Fakten gefunden, die ihren
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Niederschlag in der Erfindung gefunden haben.
Insbesondere liegt der Schlüssel zur Erfindung in der neuen und sehr nützlichen Feststellung, daß anstelle
von Aziridin Aminoalkylhydrogensulfat als Ausgangsmaterial
für die Synthese von Thiazolidin entsprechend der Formel (IV) verwendet werden kann.
Aminoalkylhydrogensulfate der folgenden allgemeinen Formel (VI)
R R5
NH2 C C OSO3H (VI)
NH2 C C OSO3H (VI)
worin R_, R4, R1- und Rg Wasserstoff oder Niederalkyl sind,
werden durch Umsetzen von 2-Aminoalkylalkohol mit Schwefelsäure
hergestellt und sind billig und geeignet als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren, das nicht die
Nachteile des herkömmlichen Verfahrens zeigt, wobei Aziridin als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde.
Die Erfindung hat nämlich ein industrielles Verfahren zur Herstellung von 2,2-disubstituierten Thiazolidinen der
Formel (IV) in guter Ausbeute und hoher Reinheit .durch Umsetzen des Ausgangsmaterials, nämlich des Aminoalkylhydrogensulfats
der Formel (VI), mit einer Verbindung mit Hydrogensulfidion (~SH) in Gegenwart eines Ketons der allgemeinen
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Formel (VII)
R1
C=O (VII)
worin R1 und R» wie oben definiert sind, zum Gegenstand.
Aminoalkylhydrogensulfate, die die Formel (VI) haben
und als Ausgangsmaterial verwendet werden, können leicht in guter Ausbeute durch eine Dehydratisierungsreaktion von
2-Aminoalkylalkohol (im Handel erhältlich) mit Schwefelsäure
hergestellt werden und sind sichere, stabile und billige Verbindungen, die sich von Aziridin unterscheiden. Erfindungsgemäß
werden als Verbindungen der Formel (VI) in geeigneter Weise verwendet, und die bevorzugten Ester umfassen z.B. die
Verbindungen, bei denen R3, R4, Rj- und Rfi Wasserstoff oder
eine Methylgruppe sind.
Was das Keton der Formel (VII) betrifft, sind alle der Formel entsprechenden Verbindungen zur Verwendung geeignet,
und zu bevorzugten Ketonen gehören z.B. die Verbindungen, bei denen R1 und R„ geradkettige oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl sind
oder R1 und R2 zusammen einen Ring bilden. Als besonders geeignete
Ketone sind zu nennen: Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Cyclohexanon usw. Alle diese sind im
Handel und somit leicht erhältlich. Das Keton wird in grös-
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serer Menge als in der theoretisch erforderlichen eingesetzt. Der Keton-Überschuß wird nach beendeter Reaktion rückgewonnen
und kann dann ein zweitesmal in der Reaktion eingesetzt werden. Auch eine heterogene Reaktion mit Wasser kann durchgeführt
werden.
Die Verbindungen mit Hydrogensulfidion (~SH), wie sie
erfindungsgemäß eingesetzt werden, sind solche, die leicht das Hydrogensulfidion freisetzen, z.B. das Hydrogensulfid,
Sulfid, Polysulfid, Schwefel usw. Solche Verbindungen können geeignet getrennt oder in Kombination eingesetzt werden, und
sogar Schwefelwasserstoff kann, wenn gewünscht, verwendet werden. Der Veranschaulichung dienen folgende Verbindungen: Alkalimetallsalze,
wie Natriumhydrogensulfid, Kaliumsulfid usw., die alle leicht verfügbar sind. Vorzugsweise wird die hydrogensulf
idionenhaltige Verbindunge im Reaktionssystem in einer Menge eingesetzt, die, bezogen auf die Menge an Aminoalkylhydrogensulfat,
einem Äquivalent oder mehr, vorzugsweise dem 1- bis 2-fachen des Äquivalents an Hydrogensulfidion
( SH), entspricht. Vorzugsweise ist daher im Reaktionssystem das Alkalimetallatom in 2-facher Molmenge gegenüber dem Aminoalkylhydrogensulfat
zugegen.
Die Reaktion verläuft mit zufriedenstellender Geschwindigkeit bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150 0C,
bevorzugt von 50 bis 120 0C. Die Reaktionsbedingungen sind
unkritisch, und die Reaktion kann in geeigneter Weise unter
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Druck, unter Rühren oder bei Rückfluß erfolgen. Die Verfahrensdauer
ist durch die Reaktionstemperatur und die Art des Ketons festgelegt und variiert im allgemeinen im Bereich
von 1 bis 10 h. Nach beendeter Reaktion werden Sulfate als Nebenprodukt und nicht umgesetzte Schwefelverbindungen abfiltriert,
die Ketonphase, in der das gewünschte Produkt gelöst ist, wird von der wässrigen Phase abgetrennt, worauf
destilliert oder sublimiert wird, was 2,2-disubstituierte Thiazolidine in guter Ausbeute und hoher Reinheit liefert.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung noch weiter:
Zu einer Lösung von 12,0 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser werden 4 2,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, dann 48,0 g
Natriumhydrogensulfid (Gehalt 70 %) und 200 ml Methyläthylketon
gegeben. Das Gemisch kann 3 h in einem Autoklaven bei einer Temperatur von 90 0C reagieren.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag abfiltriert.
Das Filtrat wird in eine Methyläthylketonphase und eine wässrige Phase getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit
30 ml Methyläthylketon gewaschen und dann wird mit der Methyläthylketonphase vereinigt. Diese vereinigten Methyl-
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äthylketonphasen werden eingeengt. Der Rückstand wird unter
vermindertem Druck destilliert und liefert 33,3 g 2-Methyl-2-äthylthiazolidin,
Sdp. 72,O°C/1O mm Hg (Ausbeute 84, 7 %) . IR und Sdp. sind mit denen einer Vergleichsprobe identisch.
Mit 12,0 g Natriumhydroxid, 10 ml Wasser, 42,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat,
30,0 g Natriumhydrogensulfid (70 % rein) und 200 ml eines der 6 nachfolgend aufgeführten
Ketone wird die Arbeitsweise des Beispiels 1 jeweils wiederholt und ergibt jeweils entsprechende Thiazolidine guter Ausbeute;
die Ketone sind Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon,
Cyclohexanon, Methyl-n-amylketon und Acetophenon.
Die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle:
Keton | Reaktions temperatur (0C) |
Produkt | Sdp. i°C/itm Hg) |
Ausbeute |
Aceton | 75 | 2,2-Dimethyl- thiazolidin |
59,3/14,5 | 56,0 |
Methyläthyl- keton |
90 | 2-Methyl-2-äthyl- thiazolidin |
72,0/10 | 82,6 |
Msthyliso- butylketon |
110 | 2-Methyl-2-iso- butylthiazolidin |
77,5/6,5 | 56,3 |
Cyclohexanon | 120 | Spirocyclohexan- 1,2'-thiazolidin |
94,0/3,5 | 76,1 |
Msthyl-n- amylketon |
120 | 2-Msthyl-2-amyl- thiazolidin |
102,5/4,5 | 52,4 |
Acetophenon | 120 | 2-Methyl-2-phenyl- thiazolidin |
127,0/3 | 50,8 |
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Für jedes Thiazolidin waren IR und Sdp. jeweils identisch mit denen von Vergleichsproben.
Zu einer Lösung von 12,0 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wurden 4 2,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, dann 36,0 g
Natriumhydrogensulfid (70 % rein), 9,6 g Schwefelpulver und
200 ml Methyläthylketon gegeben. Das Gemisch konnte 3 h bei einer Temperatur von 90 0C in einem Autoklaven reagieren.
Nach beendeter Reaktion kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und die in Beispiel 1 beschriebene
Arbeitsweise wird wiederholt und liefert 35,0 g 2-Methyl-2-äthylthiazolidin (Ausbeute 89,1 %).
Ein Gemisch mit 4 2,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, 25,2 g Natriumhydrogensulfid (70 % rein), 82,2g Natriumsulf
id-Nonahydrat (92 % rein) und 200 ml Methyläthylketon läßt man 1,5 h bei 85 0C in einem Autoklaven reagieren.
Nach beendeter Reaktion kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, dann folgt man der in
Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise und erhält 24,6 g 2-Methyl-2-äthylthiazolidin
(Ausbeute 62,6 %).
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Ein Gemisch mit 42,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, 25,2 g Natriumhydrogensulfid (70 % Gehalt), 82,2 g Natriumsulf
id-Nonahydrat (92 % Gehalt) und 200 ml Methyläthylketon
wird 6 h rückflußgekocht.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann wird unter den gleichen
Bedingungen wie in Beispiel 1 gearbeitet, was 23,5 g 2-Methyl-2-äthylthiazolidin (Ausbeute 59,8 %) ergibt.
Ein Gemisch mit 42,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, 82,2 g Natriumsulfid-Nonahydrat (92 % rein), 20 ml Wasser
und 200 ml Methyläthylketon kann in einem Autoklaven 1,5 h bei 105 0C reagieren.
Nach beendeter Reaktion kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, danach erhält man wie
in Beispiel 1 22,6 g (57,5 % Ausbeute) 2-Methyl-2-äthylthiazolidin.
Zu einer Lösung von 12,0 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser werden 42,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, 25,2 g
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Natriumhydrogensulfid (70 % Reinheit) und 200 ml Methyläthylketon
nacheinander gegeben. Das Gemisch wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann der gebildete Niederschlag abfiltriert.
Danach folgt man der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise und erhält 9,7 g (24,7 % Ausbeute) 2-Methyl-2-äthylthiazolidin.
19,8 g Kaliumhydroxid und 42,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat
werden in 108,2 g einer 25%igen Lösung Kaliumhydrogensulfid
gelöst, und es werden 200 ml Aceton weiter zugesetzt. Dieses Gemisch wird 3 h bei 75 0C in einem Autoklav umgesetzt.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man 15,4 g (43,8 % Ausbeute) 2,2-Dimethylthiazolidin.
Ein Gemisch von 42,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat, 80,8 g Kaliumsulfid (43 % Reinheit), 20 ml Wasser und 200 ml
Methylisobutylketon kann 3 h bei 110 eC in einem Autoklav reagieren.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man dann 13,9 g (29,1 % Ausbeute) 2-Methyl-2-isobutylthiazolidin.
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Beispiel 10
Zu einer Lösung von 12,0 g Natriumhydroxid in 20 ml
Wasser gibt man 46,6 g 1-Amino-2-propylhydrogensulfat, dann 32,4 g Natriumhydrogensulfid (70 % Reinheit) und 200 ml
MethylathyIketon. Das so gebildete Gemisch kann 2,5 h bei
90 0C in einem Autoklav reagieren.
Nach beendeter Reaktion kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und man erhält nach der
in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise 19,7 g (50,0 %) 2,5-Dimethyl-2-äthylthiazolidin; Sdp. 67,8 °C/10 mm Hg.
50,8 g 2-Amino-2-methyl-1-propyl-hydrogensulfat werden
zu einer Lösung von 12,0 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser gegeben. Dann werden 32,4 g Natriumhydrogensulfid
(70 % Reinheit) und 200 ml Methyläthylketon weiter zugesetzt.
Das so erhaltene Gemisch kann 2,5 h bei 9O eC in einem Autoklav
reagieren.
Nach beendeter Reaktion läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen, was zu einem Niederschlag
führt, der abfiltriert wird. Das erhaltene Filtrat wird in eine Methyläthylketon-Phase und eine wässrige Phase
getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit 30 ml Methyl-
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äthylketon gewaschen, und alle Methyläthylketonphasen werden miteinander vereinigt. Das Gemisch wird zu einem kristallinen
Niederschlag eingeengt, der filtriert wird. Die erhaltenen Kristalle werden unter vermindertem Druck, bei 6 mm Hg, in
einem ölbad sublimiert und ergeben 14,3 g (32,8 % Ausbeute)
2,4,4-Trimethyl-2-äthylthiazolidin in Form weißer Kristalle/ Schmp. 102 0C.
Eine Lösung von 24,0 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser wird mit 10,2 g Schwefelwasserstoff unter Kühlen in
einem Eisbad zur Adsorption behandelt. 42,4 g 2-Aminoäthylhydrogensulfat
und 200 ml Methyläthylketon werden zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch kann 3 h bei 90 0C in einem Autoklav
reagieren.
Nach beendeter Reaktion kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Dann erhält man nach der
in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise 26,1 g (66,4 % Ausbeute) 2-Methyl-2-äthylthiazolidin.
Zu 58,6 g des in Beispiel 2 erhaltenen 2,2-Dimethylthiazolidins
wird eine Lösung von 53,7 g 35%iger Salzsäure in der gleichen Menge Wasser unter Kühlen in einem Eisbad
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getropft. Das Gemisch wird erwärmt, dann erfolgt bei 56 0C
Acetonabspaltung, die Wärmebehandlung wird fortgesetzt, bis die Destillationstemperatur 99 0C erreicht. Diese Behandlung
braucht etwa 2,5 h zur Beendigung. Die verbleibende Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck fast zur Trockne eingeengt.
Der anfallende Rückstand wird mit 100 ml Isopropylalkohol versetzt und dann das Gemisch gekühlt und filtriert, um
weiße Kristalle zu liefern. Die so erhaltenen Kristalle werden unter vermindertem Druck bei 40 0C getrocknet, dann eine
Nacht weiter über Phosphorpentoxid getrocknet, worauf 55,1 g (97,0 % Ausbeute) Cysteamin-Hydrochlorid in 98,90%iger Reinheit,
Schmp. 68,2 0C, erhalten werden.
Ein Gemisch wird so hergestellt, daß 88,7 g 47%iger Bromwasserstoffsäure,1,3-fach mit Wasser verdünnt, unter
Eiskühlung zu 58,6 g 2,2-Dimethylthiazolidin getropft werden.
Das so erhaltene Gemisch wird behandelt, wie in Beispiel 13 beschrieben, und liefert 76,4 g Cysteamin-Hydrobromid
(Ausbeute 96,7 %) , 98,75 % rein, Schmp. 41,5 0C.
Es wird unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 13 gearbeitet, aber 2,2-Dimethylthiazolidin wird
durch 65,6 g 2-Methyl-2-äthylthiazolidin, in Beispiel 1 erhalten, ersetzt, was 54,8 g Cysteamin-Hydrochlorid (Aus-
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beute 96,5 %), 98,87 % rein, Schmp. 68,3 0C, ergibt.
Beispiel 16
Zu 80,0 g 2-Methyl-2-isobutylthiazolidin, nach Beispiel
2 erhalten, wird eine Lösung, hergestellt durch Verdünnen von 53,7 g 35%iger Salzsäure mit der gleichen Menge
Wasser, unter Kühlen in einem Eisbad getropft. Das erhaltene Gemisch wird mit 50 ml Benzol versetzt und 2 h unter Rühren
rückflußerwärmt· Die Benzolphase wird abgetrennt und die wässrige Phase erneut mit 50 ml Benzol unter Schütteln
zwecks Extrahieren versetzt. Die durch das obige Waschen mit Benzol erhaltene Reaktionslösung wird unter vermindertem
Druck nahezu zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 100 ml Isopropylalkohol versetzt, und dann wird das
Gemisch gekühlt und filtriert und ergibt weiße Kristalle. Diese werden unter vermindertem Druck bei 40 0C getrocknet,
dann weiter eine Nacht über Phosphorpentoxid getrocknet, worauf
55,9 g Cysteamin-Hydrochlorid (98,4 % Ausbeute) in
98,85 % Reinheit, Schmp. 68,5 0C, erhalten werden.
Die in Beispiel 16 gewählte Arbeitsweise liefert mit 2,5-Dimethyl-2-äthylthiazolidin und 2,4,4-Trimethyl-2-äthylthiazolidin,
erhalten in den Beispielen 1O und 11, als Ausgangsmaterialien
anstelle von 2-Methyl-2-isobutylthiazolidin jeweils die entsprechenden Hydrochloride von Cysteamin-Derivaten.
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Claims (2)
- 3025461 Dr.D.Thomsen PATENTANWÄLTE& VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMTPROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE EPO W WöiniOUff MANDATAIRES AGR66S PR6S LOEBTelefon (0 89) 53 0211 Telex 5 24 303 xpert d53 0212München: Frankfurt/M.:Dr. rer. nat. D. Thomsen Dipl.-Ing. W. Weinkauff(Fuchshohl 71)cable: expertiaD-8000 München 2Kaiser-Ludwig-Platz 6 4. Juli 1980Sogo Pharmaceutical Company Limited
Sagamihara, Kanagawa, JapanVerfahren zur Herstellung von Mineralsäuresalzen vonCysteaminenPatentansprücheVerfahren zur Herstellung eines Mineralsäuresalzes von Cysteamin der FormelR R5'HX · NH- —C C SHI I6worin R3, R4, R5 und Rg Wasserstoff oder Niederalkyl sind und X ein Säurerest ist, gekennzeichnet durch Hydrolysieren von 2,2-disubstituiertem Thiazolidin der Formel030065/0810R5worin R1 und R0, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und weiter bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe sind oder R1 mit R2 zu einem Ring verbunden ist, und R3, R., R1- und R^ wie oben definiert sind, mit Mineralsäure in Gegenwart von Wasser. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 2,2-disubstituierte Thiazolidin durch Umsetzen von Aminoalkylhydrogensulfat der Formel,3 ,5NH0 C C OSO-.H2II 3R4 R6worin R3, R4, Rg und Rg wie zuvor definiert sind, mit einer Verbindung mit dem Hydrogensulfidion ( SH) in Gegenwart eines Ketons der FormelC = O R2030065/0810worin R1 und R2 wie oben definiert sind, hergestellt wird.3. Verfahren zur Herstellung eines Mineralsäuresalzes von Cysteamin der FormelR R
,3 ,5HX · NH„ C C SH2 I IR4 R6worin R3, R4, R1. und Rg Wasserstoff oder Niederalkyl sind und X ein Säurerest ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aminoalkylhydrogensulfat der FormelR3 RNH0 C C OSO0H2II 3R4 R6worin R0, R., Rc und R, wie oben definiert sind, mit einer 3 4 _> 0Verbindung mit dem Hydrogensulfidion { SH) in Gegenwart eines Ketons der FormelC = O
R2^worin R1 und R-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe sein können oder R1 mit R2 zu einem Ring verbunden ist, zu einem 2,2-disubstituierten Thiazolidin der Formel03006S/0810R, HI3 IR4R5worin R1 <v Rg wie oben definiert sind,umgesetzt und dann das so gebildete 2,2-disubstituierte Thiazolidin mit Mineralsäure in Gegenwart von Wasser hydrolysiert wird.030065/0810
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