AT404017B

AT404017B - Verfahren zur herstellung von aminderivaten

Info

Publication number: AT404017B
Application number: AT0106492A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-06-15
Filing date: 1992-05-22
Publication date: 1998-07-27
Also published as: ATA106492A

Description

AT 404 017 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einer -NHC( = CHN02)NHCH3-Endgruppe. Solche Verbindungen, wie Ranitidin oder Nizatidin, sind Histamin-H2-Antagonisten.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Zwischenprodukte wurden bisher durch direkten Ersatz einer einfachen Alkylthiogruppe in 2,2-Bisalkylthio-1-nitroäthenderivaten durch Umsetzung mit Methylamin hergestellt. Diese Reaktion besitzt jedoch den Nachteil, daß ihr die Selektivität fehlt, und man erhält N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroäthene, welche sowohl mit nicht-umgesetztem Ausgangsmaterial als auch mit dem bis-aminierten Nebenprodukt 2,2-Bismethylamino-1-nitroäthen verunreinigt sind, ln der GB-PS 1 421 792 wird die Herstellung von Verbindungen der Formel

R2S

X

NHR

Y beschrieben, worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Nitro, Cyano oder S02Ar (wobei Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet) sind, ausgenommen, daß X und Y nicht beide Wasserstoff bedeuten können, R nied.Alkyl bedeutet und R2 nied.Alkyl oder Aralkyl darstellt, gemäß der folgenden Reaktionssequenz:

CH2XY -¥ S . NHR -> R2S NHR RN=C=S R2Hal

CHXY

Y

Das substituierte Methan CH2XY wird mit dem Isothiocyanatester nach der Behandlung mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumhydroxid, umgesetzt. In einem einzigen spezifischen Beispiel, das für diese Reaktion beschrieben wird, wird Methylisothiocyanat mit Malonnitril in Anwesenheit von Natriumhydrid und Dimethylformamid umgesetzt. Die zweite Stufe der Reaktion wird durchgeführt, indem man Methyliodid in Dimethylformamid zugibt.

In der Literaturstelle Chem.Ber. 100, 591-6Θ4 (1967), wird die Umsetzung von Phenylisothiocyanat mit Nitromethan beschrieben. Es wird weiterhin beschrieben, daß die Reaktion in Anwesenheit von Natriumhydrid in Dimethylformamid durchgeführt werden sollte. Anschließend erfolgt eine Methylierung mit Methyliodid unter Bildung von N-Phenyl-l-methylthio-2-nitroäthenamin.

Die Verwendung von Natriumhydrid in Dimethylformamid, wie sie in den oben erwähnten Literaturstel-len beschrieben wird, ist für die Herstellung in großem Maßstab ungeeignet, da mit diesen Reagentien große Gefahren verbunden sind.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einer -NHC-( = CHN02)NHCH3-Endgruppe, welches gekennzeichnet ist durch die folgenden Verfahrensschritte a) Umsetzen von Methylisothiocyanat mit dem Carbanion von Nitromethan in Anwesenheit von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel

Q-S c

CH NO. (I) ch3hn erhalten wird, worin Q ein Kation darstellt, welches sich von der Base ableitet, die zur Erzeugung des Carbanions von Nitromethan in situ verwendet wurde, 2

AT 404 017 B b) gegebenenfalls Behandeln der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten Säure, wobei die Verbindung der Formel (I), worin Q Wasserstoff bedeutet, erhalten wird, c) Alkylieren der Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Q Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel, wobei man ein N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroäthenaminderivat der allgemei- 5 nen Formel io

R,-S CH3HN

C CH - N02 (II) worin Ri eine Ci-CU-Alkylgruppe bedeutet, erhält, und d) anschließend Umsetzen des so erhaltenen Derivats der Formel (II) mit einem geeigneten Amin auf an 75 ' sich bekannte Weise.

Das Carbanion wird zweckdienlich in situ aus Nitromethan durch Umsetzung mit einer geeigneten Base gebildet.

Die in Stufe b) erhaltene Verbindung der Formel (I), worin Q Wasserstoff bedeutet, kann aus der in Stufe a) erhaltenen Verbindung der Formel (I), in der Q ein Kation bedeutet, durch Zugabe eines 20 Äquivalents einer geeigneten Säure hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel (I), worin Q Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, wird in Stufe c) durch Umsetzen mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie Alkylhalogenid (z.B. Methylbromid oder Methylio-did) oder einem Dialkylsulfat (beispielsweise Dimethylsulfat) unter Bildung von einem N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroäthenaminderivat der Formel (II): 25 30

CH - NO2 (II) worin Ri eine Ci -C*-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, bedeutet, erhalten.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Bildung der Verbindung der Formel (I) und somit die Erzeugung von N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroäthenaminderivaten der Formel (II) in besonders guter 35 Ausbeute stattfindet, wenn die Reaktion zwischen Methylisothiocyanat und dem Carbanion von Nitromethan in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Colösungsmittels, durchgeführt wird. Wenn die Umsetzung von Methylisothiocyanat mit Nitromethan in Anwesenheit von Natriumhydrid als Base durchgeführt wird, erhöht sich die Ausbeute von 22 %, wenn Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet wird, auf 59 %, wenn Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel verwendet wird. 40 Bevorzugt wird die Verbindung der Formel (I) in situ mit dem Alkylierungsmittel umgesetzt. In diesem Fall werden die Stufen a) bis c) im allgemeinen in dem gleichen Lösungsmittelmedium durchgeführt.

Vorzugsweise werden die Stufen a) bis c), nämlich die Herstellung von N-Methyl-1 -alkylthio-2-nitroäthe-naminderivaten der Formel (II) durch Umsetzung von Methylisothiocyanat mit dem Carbanion von Nitromethan unter Bildung der Verbindung der Formel (I) in situ und anschließende Alkylierung mit einem 45 geeigneten Alkylierungsmittel durchgeführt. Die Reaktion wird in Anwesenheit von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Colösungsmittels, durchgeführt. Geeignete Colösungs-mittel, deren Wahl von der verwendeten Base abhängt, sind aprotische Lösungsmittel (wie Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidinon) und Wasser.

Eine besondere Ausführungsform dieses Verfahrens umfaßt in Stufe c) die Methylierung der Verbindung so der Formel (I), die in situ unter Verwendung eines geeigneten Methylierungsmittels, wie Methyliodid oder Dimethylsulfat, unter Bildung von N-Methyl-1-methylthio-2-nitroäthenamin, d.h. der Verbindung der Formel (II), worin Ri Methyl bedeutet, hergestellt wird.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroäthenamine der Formel (II) als Zwischenprodukte nach Stufe c) in guter Ausbeute und in solcher Form, daß sie zur Herstellung von 55 Verbindungen, wie Ranitidin, ohne weitere Reinigung verwendet werden können. Dieses Verfahren, bei dem einfache und im Handel erhältliche Ausgangsmaterialien verwendet werden, kann im allgemeinen sicher in großem Maßstab bei milden Bedingungen durchgeführt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders für die Herstellung von N-Methyl-1-methylthio-2-nitroäthenamin und dessen weitere Umsetzung 3

AT 404 017 B mit einem geeigneten Amin geeignet.

Zweckdienlich wird in Stufe a) das Carbanion von Nitromethan in situ durch Behandlung von Nitromethan mit einer geeigneten Base hergestellt. Besonders geeignete Basen sind Alkalimetallhydride, Alkalimetallhydroxide oder Alkalimetallalkoxide, beispielsweise Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumäthoxid, Natriumisopropoxid und Kalium-tert.butoxid. Alkalimetalihydroxide werden bevorzugt und wenn man als Base ein Alkalimetallhydroxid verwendet, kann es als wässerige Lösung zugegeben werden.

Wird die nachfolgende Umsetzung mit dem Alkylierungsmittel gemäß Stufe c) mit einer Verbindung der Formel (I), die in situ hergestellt wurde, durchgeführt, dann kann das gleiche Lösungsmittelmedium im allgemeinen für die Alkylierungsreaktion verwendet werden.

Die Temperatur der Reaktion liegt zweckdienlich im Bereich von 0 bis 50 *C und die Reaktion wird bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann Ranitidin aus 2-[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-furanmethylthio]-äthylamin als Amin, bevorzugt unter Verwendung von N-Methyl-1-methylthio-2-nitroäthenamin als Verbindung der Formel (II), hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, gegebenenfalls unter Erhitzen, durchgeführt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1:: N-[2-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanylmethylthio]-äthyl]-N’-methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin

Eine Lösung von 32,1 g 2-[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-furan-methylthio]-äthylamin in 25 ml Wasser wird tropfenweise während 4 h einer gerührten Lösung von 23 g N-Methyl-1-methylthio-2-nitroäthenamin, hergestellt wie in den nachfolgenden Beispielen 2 bis 5 beschrieben, in 40 ml Wasser bei 50’C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 h auf 50*C erhitzt und dann auf 90* C erhitzt. 150 ml Methylisobutylketon werden der Lösung zugegeben und das Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt. Die Lösung wird bei 60 *C gekühlt und 1,5 g Kohle werden zugegeben. Die Mischung wird filtriert, der Kohlerückstand wird mit 50 ml Methylisobutylketon gewaschen und das vereinigte Filtrat und die Waschlösungen werden auf 0*C gekühlt. Die Titelverbindung (39 g), Fp. 68 bis 70*C, kristallisiert und wird abfiltriert.

Beispiel 2: N-Methyl-1-methylthio-2-nitroäthenamin (i) 1,25 g Nitromethan werden während 1 min zu einer Suspension von 1,15 g flockigem Kaliumhydroxid in 18 ml Dimethylsulfoxid, welches 7,5 % Wasser enthält, gegeben. Eine Lösung von 1,5 g Methylisot-hiocyanat in 2,5 ml Dimethylsulfoxid, welches 7,5 % Wasser enthält, wird während 2 min zugegeben, wobei man die Temperatur bei 20 bis 26 *C hält. Die Lösung wird eine weitere 7 h bei Raumtemperatur gerührt und 3,19 g Methyliodid werden tropfenweise während von 2 min zugegeben, wobei man die Temperatur bei 22 bis 24 *C hält. Es wird weitere 1 h bei Raumtemperatur gerührt und die Lösung wird dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert, wobei man 1,5 g der Titelverbindung, Ausbeute 49,4 %, Fp. 113 bis 116,5*C, erhält. (ii) 1,32 g Nitromethan in 5 ml Dimethylsulfoxid, welches 7,5 % Wasser enthält, werden während 5 min bei 0 bis 5*C zu 0,52 g Natriumhydrid in 20 ml Dimethylsulfoxid, welches 7,5 % Wasser enthält, gegeben. Die Mischung kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und nach weiteren 30 min werden 1,58 g Methylisothiocyanat in 5 ml Dimethylsulfoxid, welches 7,5 % Wasser enthält, während 5 min zugegeben. Die Mischung wird mit 3,07 g Methyliodid in 5 ml Dimethylsulfoxid, welches 7,5 % Wasser enthält, behandelt, wobei die Temperatur unter 30 *C gehalten wird, und die entstehende Lösung wird über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, 50 ml Wasser werden dem Rückstand zugegeben und die Mischung wird entsprechend dem Verfahren von Beispiel 2 (i) aufgearbeitet, wobei man 1,88 g der Titelverbindung, Ausbeute 58,7 %, Fp. 112 bis 114*C, erhält. (iii) 0,62 g Nitromethan werden tropfenweise während 2 min einer Suspension von 1,1 g Kalium-tert.butoxid in 9 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, wobei die Temperatur bei 20 bis 25 *C gehalten wird. Die Mischung wird während 10 min gerührt und eine Lösung von 0,715 g Methylisothiocyanat in 3 ml Dimethylsulfoxid, welches 7,5 % Wasser enthält, tropfenweise während 2 min zugegeben. Man rührt weitere £ h bei Raumtemperatur und dann werden 1,52 g Methyliodid tropfenweise während 2 min zugegeben, wobei die Temperatur bei 20 bis 25 *C gehalten wird. Die Lösung wird bei Raumtemperatur während 2 h gerührt, mit 100 ml Wasser verdünnt und entsprechend dem Verfahren von Beispiel 2 (i) aufgearbeitet, wobei man 0,96 g der Titelverbindung, Ausbeute 66,1 %, Fp. 113 bis 115,5*C, erhält. 4

Claims

AT 404 017 B (iv) Entsprechend dem Verfahren von Beispiel 2 (iii), aber unter Ersatz von Kalium-tert.butoxid durch 1,6 g Natriumhydroxid, 2,44 g Nitromethan in 35 ml Dimethylsulfoxid, welches 7,5 % Wasser enthält, und 2,92 g Methylisothiocyanat in 5 ml Dimethylsulfoxid, welches 7,5 % Wasser enthält, erhält man nach der Alkylierung mit 6,25 g Methyliodid 2,64 g der Titelverbindung, Ausbeute 44,5 %, Fp. 113 bis 116*C. Beispiel 3: N-Methyl-1-methylthio-2-nitroäthenamin 20,88 g Kaliumhydroxid in 12,4 ml Wasser werden einer gerührten Lösung von 27,22 g Methylisothiocyanat und 22,75 g Nitromethan in 185 ml Dimethylsulfoxid zugegeben, wobei die Temperatur bei 10 bis 15 *C gehalten wird. Man rührt weitere 60 min bei 10 bis 15* C und dann wird die Lösung in zwei gleiche Teile G@ 120 ml) geteilt. (i) Der erste Teil wird bei 10 bis 15 *C gerührt, während 17,62 ml Dimethylsulfat während 15 min zugegeben werden. Man rührt weitere 30 min, dann werden 90 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird entsprechend dem Verfahren, wie es in Beispiel 2 (i) beschrieben wird, aufgearbeitet, wobei man 12,45 g der Titelverbindung, Ausbeute 45,1 %, Fp. 112,5 bis 114*C, erhält. (ii) Der zweite Teil wird mit 11,66 ml Methyliodid behandelt und auf gleiche Weise aufgearbeitet, wobei man 14,61 g der Titelverbindung, Ausbeute 52,9 %, Fp. 112,5 bis 114 * C, erhält. Beispiel 4: N-Methyl-1 -methylthio-2-nitroäthenamin 1,05 g Nitromethan und 1,26 g Methylisothiocyanat in 6,71 g trockenem Dimethylsulfoxid werden während 70 min einer gerührten Suspension von 0,41 g Natriumhydrid in 4,3 ml Dimethylformamid zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 25 *C gehalten wird. Man rührt weitere 3 h, dann werden 2,45 g Methyliodid während 15 min zugegeben, wobei die Temperatur unter 30 *C gehalten wird. Die entstehende Lösung wird 30 min gerührt, 9 ml Wasser werden zugegeben und die Lösung wird entsprechend dem Verfahren von Beispiel 2 (i) aufgearbeitet, wobei man 1,30 g der Titelverbindung, Ausbeute 50,8 %, Fp. 113,5 bis 115,5*C, erhält. Beispiel 5: N-Methyl-1 -methylthio-2-nitroäthenamin 22,7 g Nitromethan werden während 8 min einer gerührten Suspension von 20,86 g flockigem Kaliumhydroxid in 157,5 ml Dimethylsulfoxid und 6,4 ml Wasser zugegeben, wobei die Temperatur bei 15 bis 20* C gehalten wird. Eine Lösung von 27,19 g Methylisothiocyanat in 27 ml Dimethylsulfoxid und 1 ml Wasser wird tropfenweise während 20 min zugegeben, wobei die Temperatur bei 15 bis 25*C gehalten wird. Man rührt weitere 1 h bei Raumtemperatur und 52,78 g Methyliodid werden während 10 min zugegeben, wobei die Temperatur bei 15 bis 20* C gehalten wird. Die entstehende Mischung wird weitere 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 178 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird entsprechend dem Verfahren von Beispiel 2 (i) aufgearbeitet, wobei man 25,68 g der Titelverbindung, Ausbeute 46,6 %, Fp. 113 bis 116* C, erhält. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einer -NHC( = CHN02)NHCH3-Endgruppe, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte a) Umsetzen von Methylisothiocyanat mit dem Carbanion von Nitromethan in Anwesenheit von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel Q-S

ch3hn

C = CH - NO 2 (I) erhalten wird, worin Q ein Kation darstellt, welches sich von der Base ableitet, die zur Erzeugung des Carbanions von Nitromethan in situ verwendet wurde, b) gegebenenfalls Behandeln der so erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten Säure, wobei die Verbindung der Formel (I), worin Q Wasserstoff bedeutet, erhalten wird, 5 AT 404 017 B c) Alkylieren der Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Q Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel, wobei man ein N-Methyl-1-alkylthio-2-nitroäthenaminderivat der allgemeinen Formel R,-S ch3hn C = CH no2 , (II) worin Ri eine Ci-C*-Alkylgruppe bedeutet, erhält, und d) anschließend Umsetzen des so erhaltenen Derivats der Formel (II) mit einem geeigneten Amin auf an sich bekannte Weise.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I), worin Q Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, in situ herstellt und anschließend alkyliert.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Dimethylsulfoxid zusammen mit einem Colösungsmittel verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetallhydroxid, gegebenenfalls in wässeriger Lösung, verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallhydroxid Kaliumhydroxid verwendet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetallhydrid oder ein Alkalimetallalkoxid verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natriumhydrid oder Kalium-tert.butoxid verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid oder ein Dialkylsulfat verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmittel Methyliodid oder Dimethylsulfat verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet daß man in Stufe d) als Amin 2-(5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-furan-methylthio]-äthylamin verwendet.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet daß man in Stufe d) die in Stufe c) erhaltene Verbindung, nämlich N-Methyl-1-methylthio-2-nitroäthenamin, verwendet. 6