DE2710714C2

DE2710714C2 -

Info

Publication number: DE2710714C2
Application number: DE2710714A
Authority: DE
Inventors: George Oliver Havant Hampshire Gb Weston
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1976-03-12
Filing date: 1977-03-11
Publication date: 1988-05-19
Also published as: US4162252A; YU39991B; JPS6236032B2; GR64391B; AU503764B2; PT66294A; DE2710714A1; NL7702314A; AT353790B; SE435714B; ZA771092B; GB1542137A; NZ183421A; FR2343738B1; FR2343738A1; CH624680A5; DK143560C; FI62299C; FI770735A; AR219069A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III

worin R¹ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigaralkyl oder Aroyl, R² Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl, R³ Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkoxy, Hydroxy oder Niedrigalkyl, R⁴ Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl, R⁵ Aryl (einschließlich heterocyclisches Aryl), Niedrigalkoxy, Aryloxy, Niedrigaralkyl, Niedrigaralkyloxy, Diaryl-Niedrigalkyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, und A ein Alkylenradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel I

in der die Formel II

ein Ringsystem der allgemeinen Formel

darstellt, worin A, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die für Formel III angegebene Bedeutung haben und X ein Anion ist, mit einem Alkalimetallborhydrid in Isopropanol oder sek.-Butanol bei einer Temperatur und über eine Zeitdauer reduziert, die ausreichen, um das Ringsystem von Formel IIa oder IIb vollständig zu reduzieren, und, falls gewünscht, das Produkt in ein Säureadditionssalz umwandelt.

Zweckmäßige Ausführungsformen dieses Verfahrens sind Gegenstand der Ansprüche 2 bis 5.

Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 60 bis 165°C, insbesondere bei 80 bis 120°C durchgeführt. Die Reduktion wird am besten in dem gewählten Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Isopropanol wird bevorzugt.

Das Alkaliborhydrid wird vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1 Mol pro Doppelbindung in jedem Mol des Ausgangsmaterials verwendet. So werden für eine Ausgangsverbindung, die ein Ringsystem der Formel IIa enthält, mindestens 3 Mol Borhydrid pro Mol des Ausgangsmaterials bevorzugt. Für ein Ausgangsmaterial, das ein Ringsystem der Formel IIb enthält, wird mindestens 1 Mol Borhydrid pro Mol des Ausgangsmaterials bevorzugt. Falls gewünscht, kann der Borhydridüberschuß verwendet werden.

Es wurde jedoch gefunden, daß bei einem Ausgangsmaterial der Formel IIa recht gute Ausbeuten (z. B. etwa 75%) erhalten werden können, wenn man 2 Mol Borhydrid pro Mol der Verbindung mit dem Ringsystem IIa verwendet. Brauchbare Ausbeuten sind sogar mit noch kleineren Mengen erhältlich. Die bevorzugten Mengen sind daher mindestens 0,25 Mol (vorzugsweise mindestens 0,5 Mol) Borhydrid pro Doppelbindung für die Verbindung mit Ringsystem IIa oder IIb; ferner, im Fall der Verbindung mit Ringsystem IIa, ein zusätzliches Mol für das quaternäre Salz, das ähnlich wie eine Lewissäure wirkt.

Die hier verwendeten Begriffe "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" bedeuten, daß das Radikal 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, der Begriff "Niedrigaralkyl" bedeutet, daß das Radikal 7 bis 10, vorzugsweise 7 bis 9 Kohlenstoffatome enthält. Die "Niedrigalkylen"-Gruppe kann eine Gruppe mit gerader oder verzweigter Kette, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, sein. A ist vorzugsweise das Äthylenradikal.

Beispiele für R¹ sind Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Benzyl, Benzoyl und p-Chlorbenzoyl. R¹ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom. R² kann beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl sein; vorzugsweise ist es Wasserstoff oder Methyl. R³ kann z. B. Wasserstoff, Chlor, Methoxy, Äthoxy, Hydroxy, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl sein. Vorzugsweise ist R³ ein Wasserstoffatom.

Beispiele für R⁴ sind Wasserstoff, Chlor, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, vorzugsweise ist R⁴ jedoch ein Wasserstoffatom.

R⁵ kann beispielsweise Phenyl, substituiertes Phenyl (z. B. Phenyl, das mit Halogen wie Chlor, mit Alkoxy wie Methoxy oder Äthoxy, mit Alkyl wie Methyl oder Äthyl, oder Methylendioxy substituiert ist), heterocyclische Radikale (wie z. B. 3-Indolyl, 2-Thienyl oder 2-Furfuryl), Methoxy, Äthoxy, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy oder Diphenylmethyl bedeuten.

X ist vorzugsweise ein Halogenidion, wie z. B. Chlorid oder Bromid. Bedeutet R⁵ Cycloalkyl, dann wird Cyclohexyl bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Produkte sind, wie dies in den GB-PS 12 18 570 oder 12 73 563 beschrieben ist, pharmazeutisch wertvoll, und zwar als blutdrucksenkende oder hochdrucksenkende Mittel oder Antihistaminika.

Das erfindungsgemäße Verfahren stellt ein bequemes Verfahren zur Herstellung von Indoramin dar, einer Verbindung, die zuerst in der GB-PS 12 18 570 beschrieben wurde und die derzeit als blutdrucksenkendes Mittel klinisch erprobt wird.

Das Alkaliborhydrid kann Lithium-, Natrium- oder Kaliumborhydrid sein, Natriumborhydrid wird jedoch bevorzugt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel I sind aus der Literatur bekannt und sind z. B. in der GB-PS 12 18 570 oder 12 73 563 besonders beschrieben.

Das erfindungsgemäße Verfahren überrascht insofern, als normale Borhydridreduktionen in Methanol einer Verbindung der Formel I mit dem Ringsystem IIa bei einer Verbindung der Formel IIb enden; es ist dann eine katalytische Hydrierung notwendig, um eine volle Reduktion zu einer Verbindung der Formel I zu erhalten. Das erfindungsgemäße Verfahren hat Vorteile für die industrielle Herstellung, da die Notwendigkeit einer katalytischen Hydrierung in industriellem Ausmaß entfällt. Auch verursacht das erfindungsgemäße Verfahren keine Reduktion der Carbonylgruppe einer Amidbrücke oder die Entfernung von Gruppen, die für Hydrogenolyse empfänglich sind, wie z. B. Benzyloxycarbonylgruppen.

Die Erfindung wird von den folgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 3-[2-(4-Benzamido-1-piperidyl)äthyl]indol (Indoramin)

Eine Suspension aus 4,2 g 4-Benzamido-1-[2-(3-indolyl)äthyl]pyridiniumbromid und 1,14 g Natriumborhydrid in 50 ml Isopropanol wurde 3½ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt, das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser, anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet. Dies ergab die obige Verbindung mit 82% Ausbeute, Fp. 203-205°C.

Diese Probe wurde durch Behandlung mit Methanol/HCl/Äthylacetat und anschließend Isopropanol unter Rückfluß zu dem Hydrochlorid mit Schmelzpunkt 253-256°C umgewandelt.

Das obige Beispiel ist dem Beispiel 6 der GB-PS 12 18 570 gegenüberzustellen, wo Reduktion desselben Ausgangsmaterials mit Natriumborhydrid in Methanol 3-[2-(4-Benzamido-1,2,5,6- tetrahydropyrid-1-yl)äthyl]indol ergab.

Wiederholung des obigen Beispiels unter Verwendung von Natriumborhydrid in rücklaufendem Äthanol ergab ebenfalls das Tetrahydropyridin von Beispiel 6 der GB-PS 12 18 570.

Beispiel 2 3-[2-(3-Benzamido-1-piperidyl)äthyl]indol

Diese Verbindung wird mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-Benzamido-1-[2-(3-indolyl)äthyl]pyridiniumbromid nach Reduktion mit Natriumborhydrid in Isopropanol erhalten.

Im Gegensatz hierzu ergibt Behandlung des gleichen Ausgangsmaterials mit Natriumborhydrid in Methanol das Tetrahydropyridin (Beispiel 7 der GB-PS 12 18 570).

Beispiel 3 3-[2-(4-[4-Chlorbenzamido]-piperid-1-yl)äthyl]indol

4-(4-Chlor)benzamido-1-[2-(3-indolyl)äthyl]pyridiniumbromid wird mit Natriumborhydrid in rücklaufendem Isopropanol gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 reduziert, was die obige Verbindung ergibt.

Im Gegensatz hierzu ergibt Behandlung der obigen Pyridiniumverbindung mit Natriumborhydrid in Methanol das 3-[2-(4-[4-Benzamido]-1,2,5,6-tetrahydropyrid-1-yl]indol gemäß Beispiel 9 der GB-PS 12 18 570.

Beispiel 4 3-[2-(4-Benzamido-1-piperidyl)äthyl]indol

Eine Suspension aus 7,3 kg 4-Benzamido-1-[2-(3-indolyl)- äthyl]pyridiniumbromid und 2,5 kg Natriumborhydrid in 57 kg Isopropanol wurde 6 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25° abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit wäßrigem Methanol, dann mit Wasser und anschließend mit Methanol gewaschen und getrocknet. Dies ergab 4,45 kg der rohen obigen Verbindung. Diese wurde durch Auflösung in 21 kg Dimethylformamid bei 50 bis 60° und unter langsamem Zusatz von 22 l Wasser gereinigt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen, und getrocknet. Dies ergab 3,9 kg der obigen Verbindung (Ausbeute 65%).

Beispiel 5 3-[2-(4-Benzamido-1-piperidyl)äthyl]indol

Eine Suspension aus 48,7 kg 4-Benzamido-1-[2-(3-indolyl)- äthyl]pyridiniumbromid und 17,4 kg Natriumborhydrid in 424 kg Isopropanol wurde 6 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25° abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit wäßrigem Methanol, anschließend mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen, und getrocknet. Dies ergab 40,7 kg der rohen obigen Verbindung. Diese wurde durch Auflösung in 193 kg Dimethylformamid bei 50-60°C und langsame Zugabe von 220 l Wasser zu der filtrierten Lösung gereinigt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser, anschließend in Methanol gewaschen, und getrocknet. Dies ergab 30,3 kg der obigen Verbindung (75,5% Ausbeute).

Beispiel 6 3-[2-(4-Benzamido-1-piperidyl)äthyl]indol

Eine Suspension aus 10,5 g 4-Benzamido-1-[2-(3-indolyl)äthyl]-pyridiniumbromid und 2,8 g Natriumborhydrid wurden in 100 ml sek. Butanol gerührt und 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C abgekühlt und mit wäßrigem Methanol verdünnt. Das Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt, zuerst mit wäßrigem Methanol, dann mit Wasser und schließlich mit Methanol gewaschen und ergab die im Titel genannte Verbindung als Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde wie in Beispiel 5 gereinigt und führte zu einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 203-5°C.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) worin R¹ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigaralkyl oder Aroyl, R² Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl, R³ Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkoxy, Hydroxy oder Niedrigalkyl, R⁴ Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl, R⁵ Aryl (einschl. heterocyclisches Aryl), Niedrigalkoxy, Aryloxy, Niedrigaralkyl, Niedrigaralkyloxy, Diaryl-Niedrigalkyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und A ein Alkylenradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I worin die Formel ein Ringsystem der allgemeinen Formel oder bedeutet, worin A, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die für die Formel (III) gegebene Bedeutung aufweisen und X ein Anion ist, mit einem Alkalimetallborhydrid in Isopropanol oder sek.-Butanol bei ausreichender Temperatur reduziert und für einen Zeitraum, der ausreicht, das Ringsystem der Formel (IIa) oder (IIb) vollständig zu reduzieren und, falls gewünscht, das Produkt in ein Säureadditionssalz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man die Reduzierung bei einer Temperatur von 60°C bis 165°C durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem man die Reduzierung bei einer Temperatur von 80°C bis 120°C durchführt.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem eine Verbindung der Formel (I), worin R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff und R⁵ Phenyl, substituiertes Phenyl oder Cyclohexyl bedeuten zur entsprechenden Verbindung der Formel (III) reduziert wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem man ein 4-Benzamido-1-[2-(3-indolyl)ethyl]pyridiniumhalogenid reduziert, um 3-[2-(4-Benzamido-1-piperidyl)ethyl]indol zu ergeben.