DE2710714A1 - Verfahren zur herstellung von indolderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von indolderivatenInfo
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Description
DR. BERG DIP! -ING. STAPF DIPL-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR
8 MÜNCHEN 86. POSTFACH 86 02 45
Anwaltsakte 27 891
JOHN WYETH & BROTHER LIMITED TAPLOW, MAIDENHEAD, BERKSHIRE / GROSSBRITANNIEN
Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III
NHCOR5
worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigaralkyl oder
2 3
Aroyl, R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl, R V/asser-
709837/1000
D/b H-222-f
t (OSOI 4*1072 8 München 80. MaucrkirthrrsimHe 45 Banken: Bayerische Vereinshank München 453 100
«83310 TELEX 0524 560 BIRG d Postscheck München 65343-808
27107H
stoff, Halogen, Niedrigalkoxy, Hydroxy oder Niedrig-
Ii 5
alkyl, R Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl, R Aryl
(einschließlich heterocyclisches Aryl), Niedrigalkoxy, Aryloxy, Niedrigaralkyl, Niedrigaralkyloxy, Diaryl-Niedrigalkyl
oder Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, und A ein Alkylenradikal mit 1 bis U Kohlenstoffatomen
darstellt,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der
Formel I
NHCORV
(I)
in der die Formel II
NHCORV
(II)
ein Ringsystem der allgemeinen Formel
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27107U
dia) (üb)
NHCOR5 NHCOR5
oder
Χ'
Χ'
darstellt, worin A, R1, R2, R3, R4 und R5 die für Formel III
angegebene Bedeutung haben und X ein Anion ist, mit einem Alkaliborhydrid in einem Lösungsmittel, in dem das Borhydrid
stabil ist, bei einer Temperatur und über eine Zeitdauer reduziert, die ausreichen, um das Ringsystem von Formel
Ha oder Hb vollständig zu reduzieren, und, falls gewünscht, das Produkt in ein Säureadditionssalz umwandelt.
Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Alkanol mit 3 oder U Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Alkohol mit einer verzweigten
Kette, z.B. Isopropanol (Sp. 82,5 0C), oder s-Butanol.
Hiervon wird Isopropanol besonders bevorzugt.
Weitere mögliche Lösungsmittel sind Glycol und Ätherderivate, insbesondere Niedrigalkylather, z.B. Äthylenglycoldimethyläther
(Dimethoxyäthan, Sp.82,3 0C, auch bekannt als Monoglym),
und Diäthylenglycoldimethylather, Sp. 162 0C (Diglym). Dioxan,
Sp.101 0C, ist ein weiteres brauchbares Lösungsmittel.
Die Reduktion kann in einem Temperaturbereich von 60 bis 16 5°C, vorzugsweise 80 bis 120 0C, durchgeführt werden. Die Reduktion
wird am besten in dem gewählten Lösungsmittel bei Rückflußtem-
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-AC-}
peratur durchgeführt.
Das Alkaliborhydrid wird vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1 Mol pro Doppelbindung in jedem Mol des Ausgangsmaterials
verwendet. So werden für eine Ausgangsverbindung, die ein Ringsystem der Formel Ha enthält, mindestens
3 Mol Borhydrid pro Mol des Ausgangsmaterials bevorzugt. Für ein Ausgangsmaterial, das ein Ringsystem der Formel
Hb enthält, wird mindestens 1 Mol Borhydrid pro Mol des
Ausgangsmaterxals bevorzugt. Falls gewünscht, kann ein Boshydridüberschuß verwendet werden.
Es wurde jedoch gefunden, daß bei einem Ausgangsmaterial
der Formel Ha recht gute Ausbeuten (z.B. etwa 75%) erhalten werden können, wenn man 2 Mol Borhydrid pro Mol der Verbindung
mit dem Ringsystem Ua verwendet. Brauchbare Ausbeuten sind sogar mit noch kleineren Mengen erhältlich. Die bevorzugten
Mengen sind daher mindestens 0,25 Mol (vorzugsweise mindestens 0,5 Mol) Borhydrid pro Doppelbindung für die Verbindung
mit Ringsystem Ila oder Hb; ferner, im Fall der Verbindung
mit Ringsystem Ha, ein zusätzliches Mol für das quaternäre Salz, das ähnlich wie eine Lewissäure wirkt.
Die hier verwendeten Begriffe "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy"
bedeuten, daß das Radikal 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis »t Kohlenstoffatome enthält, der Begriff "Niedrigaralkyl"
bedeutet, daß das Radikal 7 bis 10, vorzugsweise 7 bis 9 Kohlenstoff a tome enthält. Die "Niedrigalkylen"-Gruppe kann eine
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27107H -'- t
Gruppe mit gerader oder verzweigter Kette, die bis zu U Kohlenstoff
atome enthält, sein. A ist vorzugsweise das Äthylenradikal.
Beispiele für R sind Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl,
Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, Benzyl, Benzoyl und p-Chlor-
1 2
benzoyl. R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom. R kann
beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder substituiertes oder unsubstituiertes
Phenyl sein; vorzugsweise ist es Wasserstoff oder Methyl. R kann z.B. Wasserstoff, Chlor, Methoxy, Äthoxy,
Hydroxy, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder Isobutyl sein. Vorzugsweise ist R ein Wasserstoffatom.
Beispiele für R4 sind Wasserstoff, Chlor, Methyl, Äthyl,
n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder Isobutyl, vorzugsweise ist R jedoch ein Wasserstoffatom.
R kann beispielsweise Phenyl, substituiertes Phenyl (z.B. Phenyl, das mit Halogen wie Chlor, mit Alkoxy wie
Methoxy oder Äthoxy, mit Alkyl wie Methyl oder Äthyl, oder Methylendioxy substituiert ist), heterocyclische Radikale
(wie z.B. 3-Indolyl, 2-Thienyl oder 2-Furfuryl), Methoxy,
Äthoxy, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy oder Diphenylmethyl bedeuten.
X ist vorzugsweise ein Halogenidion, wie z.B. Chlorid oder
Eromid. Bedeutet R Cycloalkyl, dann wird Cyclohexyl bevor-
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27107H -f- S
Die erfindungsgemäßen Produkte sind, wie dies in den GB-PSen 1 218 570 oder 1 273 563 beschrieben ist, pharmazeutisch
wertvoll, und zwar als blutdrucksenkende oder hochdrucksenkende Mittel oder Antihistaminika.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt ein bequemes Verfahren
zur Herstellung von Indoramin dar, einer Verbindung, die zuerst in der GB-PS 1 218 570 beschrieben wurde und die derzeit
als blutdrucksenkendes Mittel klinisch erprobt wird.
Das Alkaliborhydrid kann Lithium-, Natrium- oder Kaliumborhydrid sein, Natriuraborhydrid wird jedoch bevorzugt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel I sind aus der Literatur
bekannt und sind z.B. in der GB-PS 1 218 570 oder 1 273 563 besonders beschrieben.
Das erfindungsgemäße Verfahren überrascht insofern, als normale Borhydridreduktionen in Methanol einer Verbindung der
Formel I mit dem Ringsystem Ha bei einer Verbindung der Formel Hb enden; es ist. dann eine katalytische Hydrierung notwendig,
um eine volle Reduktion zu einer Verbindung der Formel I zu erhalten. Das erfindungsgemäße Verfahren hat Vorteile
für die industrielle Herstellung, da die Notwendigkeit einer katalytischen Hydrierung in industriellem Ausmaß entfällt.
Auch verursacht das erfindungsgemäße Verfahren teine
Reduktion der Carbonylgruppe einer Amidbrücke oder die Ent-
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27107U -*- 40
fernung von Gruppen, die für Hydrogenolyse empfänglich sind, wie z.B. Benzyloxycarbonylgruppen.
Die Erfindung wird von den folgenden Beispielen näher erläutert.
3-J2-(4-Benzamido-l-piperidyl)äthyljindol (Indoramin)
Eine Suspension aus 4,2 g 4-Benzamido-l-(2-(3-indolyl)äthyl)
pyridiniumbromid und 1,14 g Natriumborhydrid in 50 ml Isopropanol
wurde 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt,
das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser, anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet. Dies ergab die obige Verbindung
mit 82% Ausbeute, Fp. 203-205 0C.
Diese Probe wurde durch Behandlung mit Methanol/HCl/Äthylace-
«
tat und anschließend Isopropanol unter Rückfluß zu dem Hydro-
tat und anschließend Isopropanol unter Rückfluß zu dem Hydro-
chlorid mit Schmelzpunkt 253-256 0C umgewandelt.
Das obige Beispiel ist dem Beispiel 6 der GB-PS 1 218 570 gegenüberzustellen, wo Reduktion desselben Ausgangsmaterials
mit Natriumborhydrid in Methanol 3-[2-(4-Benzamido-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yDäthyl]
indol ergab.
Wiederholung des obigen Beispiels unter Verwendung von Natriumborhydrid
in rücklaufendem Äthanol ergab ebenfalls das Tetrahydropyridin von Beispiel 6 der PS 1 218 5 70.
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3—(2—C3-Benzamido-l-piperidyl)äthylJ indol
Diese Verbindung wird mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 3-Benzamido-l-[2-(3-indolyl)äthyljpyridiniumbromid
nach Reduktion mit Natriumborhydrid in Isopropanol erhalten.
Im Gegensatz hierzu ergibt Behandlung des gleichen Ausgangsmaterials
mit Nctriumborhydrid in Methanol das Tetrahydropyridin
(Beispiel 7 der GB-PS 1 218 570).
3- [2-(i4-j\-Chlorbenzamido) -piperid-l-yl)äthylindol
H- (U-Chlor)benzamido-l-(2-(3-indolyl)äthyl]pyridiniumbromid
wird mit Natriumborhydrid in rücklaufendem Isopropanol gemäß den Verfahren von Beispiel 1 reduziert, was die obige Verbindung
ergibt.
Im Gegensatz hierzu ergibt Behandlung der obigen Pyridiniumverbindung
mit Natriumborhydrid in Methanol das 3-(J2-(4-^4-Benzamido]-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl]indol
gemäß Beispiel 9 der GB-PS 1 218 570.
3-|2-(4-Benzamido-l-piperidyl)äthyl]indol
Eine Suspension aus 7,3 kg 4-Benzamido-l-[2-(3-indolyD-äthyl]pyridiniumbromid
und 2,5 kg Natriumborhydrid in
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* - AX
57 kg Isopropanol wurde 6 Stunden gerührt und unter Rückfluß
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit
wässrigem Methanol, dann mit Wasser und anschließend mit Methanol gewaschen und getrocknet. Dies ergab 4,45 kg der
rohen obigen Verbindung. Diese wurde durch Auflösung in 21 kg Dimethylformamid bei 50 bis 60 ° und unter langsamem
Zusatz von 22 1 Wasser gereinigt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser, dann mit Methanol gewaschen,
und getrocknet. Dies ergab 3,9 kg der obigen Verbindung (Ausbeute 65%).
3-(2-(4-Benzamido-l-piperidyl)äthylJindol
Eine Suspension aus 48,7 kg 4-Benzamido-l-(2-(3-indolyl)-äthyl]pyridiniumbromid
und 17,4 kg Natriumborhydrid in 424 kg Isopropanol wurde 6 Stunden gerührt und unter Rückfluß
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 ° abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit
wässrigem Methanol, anschließend mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen, und getrocknet. Dies ergab 40,7 kg der
rohen obigen Verbindung. Diese wurde durch Auflösung in 19 3 kg Dimethylformamid bei 50 - 60 0C und langsame Zugabe
von 220 1 Wasser zu der filtrierten Lösung gereinigt.Nach
dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser, anschließend in Methanol gewaschen, und getrocknet. Dies ergab
30,3 kg der obigen Verbindung (75,5% Ausbeute).
- 10 -
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3- [2-(4-Benzamido-l-piperidyl)äthyl] indol Eine Suspension aus 10,5 g lJ-Benzamido-1- [2-(3-indolyl)
äthyl]-pyridiniumbromid und 2,8 g Natriumborhydrid wurden
in 100 ml sek. Butanol gerührt und 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 C abgekühlt
und mit wässrigem Methanol verdünnt. Das Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt, zuerst mit wässrigem
Methanol, dann mit Wasser und schließlich mit Methanol gewaschen und ergab die im Titel genannte Verbindung als
Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde wie in Beispiel 5 gereinigt und führte zu einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt
von 2O3-5°C.
PatentansDrüche -
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Claims (1)
- Patentansprüche :IJ Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IIINHCORV(III)worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Nidrigaralkyl oder2 3Aroyl, R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl, R Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkoxy, Kycroxy oder Niedrigalkyl,M 5R Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl, R Aryl (einschließlich heterocyclisches Aryl), Niedrigalkoxy, Aryloxy, Niedrigaralkyl, Niedrigaralkyloxy, Diaryl-Niedrigalkyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, und A ein Alkylenradikal mit 1 bis H Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel INHCORV(I)- 12 -709837/1000.2 -in der die Formel II27107UWHCOR'(IDein Ringsystem der allgemeinen Formel(Ha)(Hb)NHCOR'oderNHCORVdarstellt, worin A, R1, R2, R3, R4 und R5 die für Formel III angegebene Bedeutung haben und X ein Anion ist, mit einem Alkaliborhydrid in einem Lösungsmittel, in dem das Borhydrid stabil ist, bei einer Temperatur und über eine Zeitdauer reduziert, die ausreichen, um das Ringsystem von Formel Ha oder Hb vollständig zu reduzieren, und, falls gewünscht, das Produkt in ein Säureadditionssalz umwandelt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Lösungsmittel ein Alkanol miteiner verzweigten Kette von 3 bis *4 Kohlenstoffatomen ist.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß das Lösungsmittel Isopropanol ist.709837/1000 -13-27107UH.. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Ätherderivat des Äthylenglycol ist.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Dioxan ist.6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei einer Temperatur von 60 bis 165 0C durchgeführt wird.7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei einer Temperatur
von 80 bis 120 0C durchgeführt wird.8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,dadurch gekennzeichnet, daß eine Ver-12 3 U
bindung der Formel III, wr rin R , R , R und R Wasserstoff und R Phenyl, substituiertes Phenyl oder Cyclohexyl bedeuten, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I reduziert wird.9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein H-Benzamido-l-[2-(3-indolyl)äthyl)-pyridiniumhalogenid zu 3-[2-(4-Benzamido-l-piperidyl)äthyl} indol reduziert wird.70983771000
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: SCHWABE, H., DIPL.-ING. SANDMAIR, K., DIPL.-CHEM. |
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| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition |