AT394718B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten thiamorpholinonderivaten und deren sulfoxiden - Google Patents

Description

AT 394 718 B

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Thiamorpholinonderivaten sowie von deren Sulfoxiden.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Thiamorpholinonderivate sind vor allem für die Verwendung im Bereich der Kosmetik und im pharmazeutischen Bereich, insbesondere in der Dermatologie geeignet, da sie ausgezeichnete hydratisierende (Feuchtigkeit abgebende) Eigenschaften sowie ausgezeichnete weichmachende, glättende und geschmeidigmachende Eigenschaften besitzen. Diese Derivate sind insbesondere in der Kosmetik auf dem Gebiet der Sonnenschutzmittel und Haarbehandlungsmittel anwendbar.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Thiamorpholinonderivaten der allgemeinen Formel

.0) in welcher n 0 oder 1 ist, R j und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, R3 einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 16 C-Atomen, einen Carbamylalkyl-, einen Carboxyalkyl- oder einen Alkoxycarbonylalkylrest darstellt, wobei die Alkylreste verzweigt oder unverzweigt sind und 1 bis 17 C-Atome enthalten und der Alkoxyrest 1 bis 3 C-Atome enthält und R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein gegebenenfalls substituiertes Aziridin der allgemeinen Formel

,(Π) worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat und Rg entweder Wasserstoff oder einen Rest R3, welcher wie vorher definiert ist, bedeutet, mit einem α-Mercaptoester der allgemeinen Formel HS - C -

COgR ,(IH) R, in welcher R einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet und Rj und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem polaren Lösungsmittel bei Raumtemperatur reagieren gelassen wird, daß anschließend das erhaltene Zwischenprodukt durch Erhitzen der Reaktionsmischung auf Siedetemperatur zu dem Thiamorpholinon cyclisiert wird und daß für den Fall, daß Rg Wasserstoff bedeutet, das erhaltene Thiamorpholinon in Gegenwart von Natriumhydrid mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel XR3, worin X Chlor oder Brom darstellt und R3 die oben angegebene Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Reaktion mit einem Äquivalent Wasserstoffperoxid bei 0 °C in Gegenwart einer organischen Säure in das Sulfoxid übergeführt wird. Für den Fall, daß die Reste Rj und R2 einen niederen Alkylrest bedeuten, kann es sich dabei insbesondere um den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest handeln.

Wenn der Rest R3 einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest bedeutet, dann ist dieser beispielsweise ein 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropylrest u. dgl.

Zu bevorzugten Beispielen für erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gehören insbesondere die folgenden: 1) 4-(2-Hydroxyäthyl)-3-thiamorpholinon 2) 4-(2-Hydroxyäthyl)- l-oxo-3-thiamorpholinon 3) 4-(2-Hydroxypropyl)-3-thiamorpholinon -2-

AT 394 718 B 4) 4-(2,3-Dihydroxypropyl)-3-thiamorpholinon 5) 4-(Äthoxycarbonylmethyl)-3-thiamorpholinon 6) 4-(Methoxycarbonylmethyl)-3-thiamorpholinon 7) 4-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-3-thiamorpholinon 8) 4-(l-Äthoxycarbonyläthyl)-3-thiamorpholinon 9) 4-(Carboxymethyl)-3-thiamorpholinon 10) 4-(2-Carboxyäthyl)-3-thiamorpholinon 11) 4-(l-Carboxyäthyl)-3-thiamorpholinon 12) 4-(Carbamylmethyl)-3-thiamorpholinon.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt nach dem folgenden Reaktionsschema, wobei alle Substituenten die vorher angegebenen Bedeutungen haben:

(II) (ΠΙ)

Das gegebenenfalls substituierte Aziridin (II) wird in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bei Raumtemperatur mit einem α-Mercaptoester (ΠΙ) reagieren gelassen. Nach dem Verschwinden des Ausgangs-Mercaptans wird die Mischung zum Sieden erhitzt, um die Cyclisierungsreaktion zu bewirken oder zu beenden. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum eliminiert und das auf diese Weise erhaltene N-substituierte Thiamorpholinon entweder durch Destillation oder durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt. Für den Fall, daß Rg Wasserstoff bedeutet kann das erhaltene Thiamorpholinon nach dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt werden, wobei alle Substituenten wie vorher definiert sind:

Dabei wird zuerst dasNatriumsalz des Thiamorpholinons durch Einwirkung von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran hergestellt und dieses mit einer Halogenverbindung XRj, worin X Chlor oder Brom und R3 wie vorher definiert ist, bei einer Temperatur von etwa 50 °C in einer inerten Atmosphäre umgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher η = 1 ist, oder die Sulfoxide, werden nach bekannten Verfahren hergestellt, wobei man ein Äquivalent Wasserstoffperoxid bei 0 °C mit dem Thiamorpholinon der allgemeinen Formel (I), in welcher n = 0 ist, in Gegenwart einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Ameisensäure, reagieren läßt.

Zum besseren Verständnis wird die Erfindung im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert:

Beispiel 1: 4-(2-Hydroxyäthyl)-3-thiamorpholinon (Verbindung 1)

Zu einer Lösung von 120 g (1 Mol) Äthylthioglykolatin 300 ml absolutem Äthanol tropft man beiRaumtemperatur unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre eine Lösung von 87 g (1 Mol) N-(2-Hydroxyäthyl)aziridin zu und verdünnt mit 100 ml Äthanol. Die Reaktion ist exotherm und die Temperatur der Reaktionsmischung wird unterhalb 50 °C gehalten. Etwa 1/2 h nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 6 h am Rückfluß erhitzt.

Danach wird das Äthanol eliminiert und die erhaltene Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert; -3-

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Kp 0,133-0399 mbar 165 -170 °C.

Das 4-(2-Hydroxyäthyl)-3-thiamorpholinon ist eine hygroskopische, viskose, hellgelbe Flüssigkeit, deren Elementaranalyse in hydratisierter Form die folgende ist:

Analyse: CgHjjNC^S, 0,25 H^O berechnet: C 43,48 H6.99 N8,45 021,73 S 19,35 gefunden: 43,37 6,96 8,44 2137 1936

Beispiel 2: 4-(2-Hydroxyäthyl)-l-oxo-3-thiamorpholinon (Verbindung 2)

Dieses Sulfoxid wird derart hergestellt, daß eine Woche ein Äquivalent Wasserstoffperoxid mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen 4-(2-Hydroxyäthyl)-3-thiamorpholinon, gelöst in einer Essigsäure/Essigsäureanhydrid-Mischung, bei 0 °C reagieren gelassen wird. Nach dem Einengen der Mischung wird die erhaltene Flüssigkeit in einer minimalen Menge einer Isopropyläther/Isopropylalkohol-Mischung gelöst. Aus dieser auf -25 °C gebrachten Lösung isoliert man weiße Kristalle, deren Fp = 45 °C ist.

Analyse: CgHj jNOjS berechnet: C 40,66 H6,26 N7,80 S 18,08 gefunden: 40,73 6,28 7,73 18,16

Beispiel 3: 4-(2,3-Dihydroxypropyl)-3-thiamorpholinon (Verbindung 4)

Zu dem Natriumsalz des 3-Thiamoipholinons, hergestellt durch Umsetzung des letzteren mit Natriumhydrid in zum Sieden erhitztem Tetrahydrofuran werden nach dem Abkühlen 1,1 Äquivalent Epichlorhydrin zugegeben. Die Reaktionsmischung wird anschließend 4 h auf 50 °C erhitzt, dann nach dem Abkühlen filtriert, eingeengtund auf eine Silicagelkolonne aufgegeben.

Das 4-(2,3-Epoxypropyl)-3-thiamorpholinon wird mit einer Äthylacetat/Methanol (1 : 1)-Mischung eluiert. Nach dem Einengen der Elutionsphasen und der Bestimmung der Struktur wird das Epoxid hydrolysiert, indem man es im Wasserbad in Gegenwart von einigen Tropfen Chlorwasserstoffsäure in eine wässerigeLösung überführt Nach der C. C. M.-Bestimmung der Gesamtumwandlung von 4-(2,3-Epoxypropyl)-3-thiamorpholinon in 4-(2,3-Dihydroxypropyl)-3-thiamorpholinon wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt Die dabei erhaltene gelb gefärbteFlüssigkeitwiidimExsikkatorgetrocknetunddieerwarteteStrukturduichMassenspektroskopie bestätigt Molekularion M/e: 191 (Basispeak m/e: 102).

Beispiel 4: 4-(Äthoxycarbonylmethyl)-3-thiamorpholinon (Verbindung 5)

Zu einer Lösung von 5 g 3-Thiamorpholinon in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit gerührt wird, werden 1,1 Äquivalent Natriumhydrid zugegeben und die erhaltene Mischung 1 h am Rückfluß erhitzt.

Dann tropft man bei Raumtemperatur 1,1 Äquivalent Äthylchloracetat zu. Die Reaktionsmischung wird anschließend 1 h auf 50 °C erhitzt, dann werden die Mineralsalze abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand sodann in der minimalen Menge Methylenchlorid gelöst, um die Spuren an zurückgebliebenem Natriumchlorid zu eliminieren. Die Methylenchloridphase wird filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum rektifiziert.

Das 4-(Äthoxycarbonylmethyl)-3-thiamorpholinon ist eine bei Normaltemperatur gelbgefärbte Flüssigkeit.

Analyse: CgH^NO^S, 035 H^O berechnet: C4637 H6.50 N6,75 025,06 S 15,42 gefunden: 4638 6,43 6,81 25,09 15,46

Beispiel 5: 4-(Carboxymethyl)-3-thiamorpholinon (Verbindung 9)

Zu einer Lösung von 2 g des gemäß Beispiel 4 erhaltenen Esters in 50 ml Äthanol werden 1,1 Äquivalent alkoholische Kalilauge zugegeben.

DieMischung wird 1 h unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abköhlen wird das kristallisierte Kaliumsalz abgesaugt, mit ein wenig reinem Äthanol gewaschen und getrocknet.

Auf diese Weise erhält man 1,68 g Salz, dem anschließend in Suspension in Isopropanol unter Rühren die -4-

Claims (3)

1. AT 394 718 B stöchiometrische Menge Chlorwasserstoffsäure, gelöst in Isopropanol zugesetzt wird. Nach 1 h wird die Mischung filtriert und anschließend das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt Die erwartete Säure wird in der Wärme in 1,2-Dichloräthan gelöst dann die Lösung filtriert, um die Spuren an Kaliumchlorid zu eliminieren, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck rektifiziert. Auf diese Weise erhält man 1,30 g 4-(Carboxymethyl)-3-thiamorpholinon in Form von beige gefärbten Kristallen, deren Fp = 138 °C ist Analyse: CgHgNC^S berechnet: C 41,14 H5,14 N8.00 027,43 S 18,29 gefunden: 41,11 5,15 8,04 27,50 18,26 Beispiel 6: 4-(Carbamylmethyl)-3-thiamorpholinon (Verbindung 12) Die Reaktion wird wie imFalle der Herstellung des 4-(Äthoxycarbonylmethyl)-3-thiamarpholinons(Beispiel4) durchgeführt wobei jedoch das Äthylchloracetat durch Chloracetamid »setzt wird. Am Ende der Reaktion wird das erwartete Produkt durch Kristallisation aus Äthylacetat und anschließendes Waschen der Kristalle mit Aceton gereinigt. Das 4-(Carbamylmethyl)-3-thiamorpholinon ist ein weißer Feststoff, dessen Fp = 145 °C ist. Analyse: CgHjQ^C^S berechnet: C 41,38 H5,75 gefunden: 41,40 5,81 N 16,09 018,36 S 18,40 16,11 18,50 18,33 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Thiamorpholinonderivaten der allgemeinen Formel

   in welcher nO oder 1 ist,Rj undR2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Rg einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 16 C-Atomen, einen Carbamylalkyl-, einen Carboxyalkyl- oder einen Alkoxycarbonylalkylrest darstellt, wobei die Alkylreste verzweigt oder unverzweigt sind und 1 bis 17 C-Atome enthalten und der Alkoxyrest 1 bis 17 C-Atome enthält und R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein gegebenenfalls substituiertes Aziridin der allgemeinen Formel *4-

   . (Π) worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat und Rg entweder Wasserstoff oder einen Rest R3, welcher wie vorher definiert ist, bedeutet, mit einem α-Mercaptoester der allgemeinen Formel -5- AT 394 718 B

   ” C02R ,0ID in welcher R einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet und R j und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem polaren Lösungsmittel bei Raumtemperatur reagieren gelassen wird, daß anschließend das erhaltene Zwischenprodukt durch Erhitzen der Reaktionsmischung auf Siedetemperatur zu dem Thiamorpholinon cyclisiert wird und daß für den Fall, daß Rg Wasserstoff bedeutet, das erhaltene Thiamorpholinon in Gegenwart von Natriumhydrid mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel XRg, worin X Chlor oder Brom darstellt und R3 die oben angegebene Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Reaktion mit einem Äquivalent Wasserstoffiperoxid bei 0 °C in Gegenwart einer organischen Säure in das Sulfoxid übergeführt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, in welchen die Reste Rj und R2, die gleich oder verschieden sein können, insbesondere einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest bedeuten.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, in welchen der Rest R3 insbesondere einen 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl- oder 2,3-Dihydroxypiopylrest bedeutet. -6-