JP2631668B2 - 新規ウロカニン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は紫外線吸収剤として有用な新規ウロカニン酸
誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。

（従来の技術） ウロカニン酸は、表皮及び汗中に存在する物質で太陽
光線中の有害な紫外線から生体を保護する作用を有する
ことが知られており、クリーム、乳剤類等の化粧品に紫
外線吸収剤として添加され用いられている。しかし、ウ
ロカニン酸は水にわずかに溶解するのみで、アルコー
ル、エーテル、クロロホルム等の有機溶媒類にはほとん
ど溶けないので、化粧品等の添加剤として使用する場
合、いろいろな面で制限があり扱いにくいため、この溶
解性についての改良が望まれている。

本発明者らは、ウロカニン酸と同様の紫外線吸収作用
を有し、かつ各種溶媒に対する溶解度が優れている化合
物を探究するうち、本発明ウロカニン酸誘導体を見出し
本発明を完成した。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、紫外線吸収作用を有し、かつ優れた
溶解性をもつ新規ウロカニン酸誘導体又はその薬学的に
許容される塩を提供することになる。

（問題点を解決するための手段） 本発明ウロカニン酸誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表
される新規化合物である。

〔式中、R₁及びR₂は各々同一若しくは異なって水素又は
低級アルキル基を表し、Ｘは−CO−又は−CHOH−を表
し、Ｒは水素又は低級アルキル基を表す。〕 上記一般式（Ｉ）において、R₁及びR₂は各々同一若し
くは異なって、水素又は低級アルキル基、好ましくはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル等の直鎖又は分
枝状の炭素数１乃至３のアルキル基を表す。

Ｘは−CO−又は−CHOH−を表す。また、Ｒは水素又は
低級アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４
のアルキル基を表す。

本発明のウロカニン酸誘導体は、前記一般式（Ｉ）で
表される化合物の薬学的に許容される塩を包含し、例え
ば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウ
ム、バリウム等のアルカリ土類金属、その他アルミニウ
ム等との金属塩、又た、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸等の有機
酸との酸付加塩、或いは、アンモニア等の有機塩基との
塩が挙げられる。

これらの塩は公知の方法により遊離の本発明ウロカニ
ン酸誘導体より製造でき、或いは相互に変換することが
できる。

本発明化合物において光学異性体が存在する場合に
は、本発明はそのdl−体、ｄ−体及びｌ−体のいずれを
も包含する。

次に、本発明化合物の製造方法について述べる。

本発明化合物は、ウロカニン酸又はそのメチルエステ
ル、エチルエステル等のエステル体と、酸化メシチル、
３−ペンテン−２−オン又は４−クロロ−２−ブタノン
などを、ｐ−トルエンスルホン酸や水酸化ナトリウム等
の触媒の存在下、エタノールやジメチルホルムアミド等
の反応を阻害しない適当な溶媒中、適宜加熱して数時間
乃至数日間反応させて製造することができる。

オキソ体を還元して水酸基とする反応、メチルエステ
ルやエチルエステル等のアルキルエステルに変換する反
応或いはその逆にアルキルエステルより遊離のカルボン
酸に変換する反応などは、当該分野で通常に使用されて
いる方法に従って行うことができる。

得られた本発明化合物は、蒸溜、クロマトグラフィ
ー、再結晶等の通常の手段により精製し、元素分析、融
点測定、NMR、UV、IR、マススペクトル等により同定を
行った。

以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

（実施例） 実施例1. 12gのウロカニン酸を300mlのジメチルホルムアミドに
溶解し、200mlの酸化メシチルと15gのｐ−トルエンスル
ホン酸を加え、110℃で一晩加熱した。減圧下で乾固し
た後、残渣を水に溶解し、疎水性カラムクロマトグラフ
ィーにて展開した。水で洗浄した後、メタノールで溶出
し、減圧下で乾固して8.3g（40％）の（Ｅ）−３−〔１
−（1,1−ジメチル−３−オキソブチル）イミダゾール
−４−イル〕プロペン酸（化合物１）を白色結晶として
得た。

融点:148−149℃（分解） 元素分析:C₁₂H₁₆N₂O₃ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 61.00 6.83 11.86 実測値： 60.87 6.93 11.16 MS（m/z）:236（M⁺）,192（44）,138（98）,120（11
6）,98（138）,94（142）,83（153） UV:λ_maxEtOH（logε）283nm（4.17） NMR（D₂O）：δ＝1.75（6H,s）,2.15（3H,s）,3.32（2
H,s）,6.52（1H,d,J＝16Hz）,7.52（1H,d,J＝16Jz）,8.
02（1H,s）,8.97（1H,s） 実施例2. 10gの化合物１を100mlの95％エタノール中に懸濁し、
6gのソジウムボロハイドライドを加えて10分間撹拌し
た。100mlの水を加え、塩酸にてpH4.0とし、60℃で減圧
下乾固した。残渣100mlの水に溶かし、疎水性カラムク
ロマトグラフィーで脱塩し7.5gのガム状物質（74％）を
得た。酢酸エチル／エタノールより結晶化し、（Ｅ）−
３−〔１−（1,1−ジメチル−３−ヒドロキシブチル）
イミダゾール−４−イル〕プロペン酸（化合物２）の純
品を得た。

融点:137−139℃（分解） 元素分析:C₁₂H₁₈N₂O₃ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 60.76 7.83 11.91 実測値： 60.49 7.61 11.76 MS（m/z）:238（M⁺）,194（44）,162（76）,138（10
0）,120（118）,94（144） UV:λ_maxEtOH（logε）286nm（4.47） NMR（D₂O）：δ＝1.09（3H,d,J＝6.4Hz）,1.69（3H,
s）,1.70（3H,s）,2.0−2.1（2H,m）,3.8−3.9（1H,
m）,6.48（1H,d,J＝16Hz）,7.21（1H,d,J＝16Hz）,7.87
（1H,s）,8.73（1H,s） 実施例3. 5gの化合物１を100mlのメタノール中に懸濁し、氷冷
下26gのチオニルクロライドを加え、10分間撹拌した
後、室温下一晩撹拌した。溶媒を溜去後、200mlのメタ
ノールを加え、再び減圧下乾固し、クロマトグラム上純
粋な油状の（Ｅ）−３−〔（1,1−ジメチル−３−オキ
ソブチル）イミダゾール−４−イル〕プロペン酸メチル
エステル（化合物３）5.0g（94％）得た。

MS（m/z）:250（M⁺）,219（31）,152（98）,121（12
9）,93（157） UV:λ_maxEtOH（logε）271nm NMR（D₂O）：δ＝1.73（6H,s）,2.14（3H,s）,3.31（2
H,s）,3.83（3H,s）,6.54（1H,d,J＝16Hz）,7.55（1H,
d,J＝16Hz）,8.02（1H,s）,8.96（1H,s） 5gの化合物３を実施例２と同様の方法で還元して、3.
2g（74％）の（Ｅ）−３−〔１−（1,1−ジメチル−３
−ヒドロキシブチル）イミダゾール−４−イル〕プロペ
ン酸メチルエステル（化合物４）を得た。

融点:154−156℃（分解） MS（m/z）:252（M⁺）,237（15）,221（31）,194（58）,
152（100）,121（131）,93（159） UV:λ_maxEtOH（logε）289nm（4.53） NMR（D₂O）：δ＝1.07（3H,d,J＝6.4Hz）,1.62（3H,
s）,1.69（3H,s）,1.9−2.01（2H,m）,3.6−3.7（1H,
m）,3.75（3H,s）,6.45（1H,d,J＝16Hz）,7.56（1H,d,J
＝16Hz）,7.62（1H,s）,7.86（1H,s） 実施例4. 3gのウロカニン酸メチルエステルを150mlのジメチル
ホルムアミドに溶解し、920mgの水素化ナトリウム及び4
mlの４−クロロ−２−ブタノンを順次加え、110℃の油
浴中で加熱した。減圧下にて乾燥した後、残渣をクロロ
ホルム／エタノールに溶かし、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して、クロマトグラム上純粋な油状
の（Ｅ）−３−〔１−（３−オキソブチル）イミダゾー
ル−４−イル〕プロペン酸メチルエステル（化合物５）
を3.22g（74％）得た。

NMR（D₂O）：δ＝2.19（3H,s）,3.12（2H,d,J＝6Hz）,
3.78（3H,s）,4.25（2H,d,J＝6Hz）,6.36（1H,d,J＝16H
z）,7.45（1H,s）,7.54（1H,d,J＝16Hz）,7.74（1H,s） 実施例5. 3.22gの化合物５を、50mlの1N水酸化ナトリウム溶液
に溶解し、３時間撹拌した後、塩酸で中和した。減圧下
にて乾燥した後、残渣を水に溶かし、疎水性カラムクロ
マトグラフィーで脱塩して2.1g（61％）の乾固物を得
た。エタノールより結晶化し、（Ｅ）−３−〔１−（３
−オキソブチル）イミダゾール−４−イル〕プロペン酸
（化合物６）の純品を得た。

融点:169−171℃ 元素分析:C₁₀H₁₂N₂O₃ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 57.68 5.81 13.45 実測値： 57.34 5.59 13.21 MS（m/z）:208（M⁺）,164（44）,138（70）,121（87）,
94（114） UV:λ_maxEtOH（logε）266nm（4.20） NMR（D₂O）：δ＝2.25（3H,s）,3.26（2H,t,J＝6Hz）,
4.44（2H,t,J＝6Hz）,6.47（1H,d,J＝16Hz）,7.24（1H,
d,J＝16Hz）,7.67（1H,s）,8.58（1H,s） 実施例6. 10gのウロカニン酸を150mlのジメチルホルムアミドに
溶解し、50mlの３−ペンテン−２−オンを加え、140mg
のｐ−トルエンスルホン酸の存在下、80℃で15時間撹拌
した。減圧下にて乾燥した後、残渣をトリフルオロ酢酸
に溶かし、疎水性カラムクロマトグラフィーに展開し、
0.1％トリフルオロ酢酸で洗浄した後、メタノールで溶
出した乾燥して得られた白色結晶をイオン交換カラムク
ロマトグラフィーを用いて脱塩した後、エタノールより
再結晶して（Ｅ）−３−〔１−（１−メチル−３−オキ
ソブチル）イミダゾール−４−イル〕プロペン酸（化合
物７）を得た（収率51％）。

融点:147−148℃（分解） 元素分析:C₁₁H₁₄N₂O₃ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 59.69 6.55 12.66 実測値： 59.45 6.35 12.61 MS（m/z）:222（M⁺）,138（30）,120（17）,94（55）,8
4（31）,69（100） UV:λ_maxEtOH（logε）285nm（4.33） NMR（D₂O）：δ＝1.54（3H,d,J＝7Hz）,2.16（3H,s）,
3.16（1H,dd,J＝5,18.5Hz）,3.26（1H,dd,J＝9,18.5H
z）,4.9−5.0（1H,m）,6.45（1H,d,J＝16Hz）,7.22（1
H,d,J＝16Hz）,7.75（1H,s）,8.68（1H,s） 実施例7. 10.1gのウロカニン酸エチルエステル塩酸塩を、100mg
のｐ−トルエンスルホン酸を含む150mlエタノールに溶
かし、20mlの酸化メシチルを加え、60℃で10時間撹拌し
た。濃縮乾固し、エタノールで洗浄した後、200mlの水
で回収し、1N水酸化ナトリウム溶液でpH7.0とした。こ
れをクロロホルムで抽出し乾固した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、濃縮しての黄色油状物
として、（Ｅ）−３−〔１−（1,1−ジメチル−３−オ
キソブチル）イミダゾール−４−イル〕プロペン酸エチ
ルエステル（化合物８）7.6g（57％）を得た。

UV:λ_maxEtOH（logε）289nm NMR（CDCl₃）：δ＝1.30（3H,t,J＝7.3Hz）,1.70（6H,
s）,1.99（3H,s）,2.94（2H,s）,4.21（2H,q,J＝7.3H
z）,6.52（1H,d,J＝15.6Hz）,7.32（1H,s）,7.54（1H,
d,J＝7.3Hz）,7.66（1H,s） （作用） 本発明化合物及びウロカニン酸の各種溶媒に対する溶
解度を調べた結果の一例を第１表に示す。

尚、表中の値は、各化合物1gを溶かすのに要した溶媒
量（ml）である。

（効果） 第１表より明らかなように、水性溶媒及び各種有機溶
媒に対して、本発明化合物はウロカニン酸の数十乃至数
百倍の高い溶解度を示した。また、UVスペクトラムを測
定した結果、紫外部における吸収強度は、ウロカニン酸
とほとんど変わりなかった。本発明化合物の優れた溶解
性は、例えば化粧品等に紫外線吸収剤として用いる場合
には、水及び有機溶媒にほとんど溶けないウロカニン酸
にくらべると、本発明化合物は取り扱いやすいばかりで
なく、いろいろな剤形の化粧品や薬剤に適用でき有利で
ある。

本発明化合物は非常に毒性が低く安全であるため、皮
膚の保護を目的として用いられる化粧品や外用薬剤など
に添加する紫外線吸収剤として極めて有用性が高い。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： 〔式中、R₁及びR₂は各々同一若しくは異なって水素又は
   低級アルキル基を表し、Ｘは−CO−又は−CHOH−を表
   し、Ｒは水素又は低級アルキル基を表す。〕 で表されるウロカニン酸誘導体及び薬学的に許容される
   塩。