FR2525220A1 - Nouveaux derives substitues de la thiamorpholinone et leurs procedes de preparation - Google Patents
Nouveaux derives substitues de la thiamorpholinone et leurs procedes de preparation Download PDFInfo
- Publication number
- FR2525220A1 FR2525220A1 FR8206498A FR8206498A FR2525220A1 FR 2525220 A1 FR2525220 A1 FR 2525220A1 FR 8206498 A FR8206498 A FR 8206498A FR 8206498 A FR8206498 A FR 8206498A FR 2525220 A1 FR2525220 A1 FR 2525220A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- radical
- thiamorpholinone
- carboxylate
- hydrogen atom
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
NOUVEAUX DERIVES DE LA THIAMORPHOLINONE. CES DERIVES CORRESPONDENT A LA FORMULE SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: N EST 0 OU 1. R ET R REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, ET R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN RADICAL MONO OU POLYHYDROXYALKYLE DE 2 A 16ATOMES DE CARBONE, UN RADICAL CARBAMYLALKYLE, UN RADICAL CARBOXYALKYLE OU UN RADICAL ALKOXY CARBONYLALKYLE, I.LORSQUE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, R REPRESENTE LE RADICAL -COR, R ETANT UN RADICAL ALKYLE DE 3 A 18 ATOMES DE CARBONE, EVENTUELLEMENT INTERROMPU PAR UN OU PLUSIEURS HETEROATOMES, OU UN RADICAL MONO OU POLYHYDROXYALKYLE DE 2 A 18 ATOMES DE CARBONE, II.LORSQUE R REPRESENTE UN RADICAL MONO OU POLYHYDROXYALKYLE, UN RADICAL CARBAMYLALKYLE, UN RADICAL CARBOXYALKYLE OU UN RADICAL ALKOXY CARBONYLALKYLE, R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR. CES DERIVES TROUVENT UNE APPLICATION DANS LE DOMAINE COSMETIQUE OU PHARMACEUTIQUE.
Description
-1- La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés substitués de
la thiamorpholinone, les sulfoxydes de ces dérivés,
ainsi que leurs procédés de préparation.
Ces nouveaux dérivés de la thiamorpholinone sont tout particulièrement appropriés pour une utilisation dans les do-
maines cosmétique et pharmaceutique, ceux-ci présentant d'excel-
lentes propriétés hydratantes ainsi que des propriétés émollien-
tes, adoucissantes et assouplissantes.
Plus particulièrement ces dérivés trouvent une applica-
tion cosmétique dans le domaine des produits anti-solaires et capillaires. La présente invention a pour objet à titre de produits
industriels nouveaux, les dérivés substitués de la thiamorpho-
linone correspondant à la formule générale suivante:
( 0)
In
R 2 1
N R 4
R 3 dans laquelle: n est O ou 1 R 1 et R 2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 16 atomes de carbone, un radical carbamylalkyle, un radical carboxyalkyle ou un radical alkoxy carbonylalkyle, i) lorsque R 3 représente un atome d'hydrogène, R 4 représente le radical -C 02 R 5, R 5 étant un radical alkyle compris entre 3 et 18 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un
ou plusieurs hâtëroatomes, ou un radical mono ou polyhydroxy-
alkyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone,
ii) lorsque R 3 représente un radical mono ou poly-
hydroxyalkyle, un radical carbamylalkyle, un radical carboxyal-
kyle ou alkoxy carbonylalkyle, R 4 représente un atome d'hydrogène
ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 Aà 4 atomes de carbone.
BSB/BC/55561
-2- Lorsque les radicaux R 1 et R 2 représentent un radical alkyle inférieur ceux-ci peuvent être le radical méthyle, éthyle,
propyle, isopropyle ou butyle.
Lorsque le radical R 3 représente un radical mono ou polyhydroxyalkyle celui-ci peut être par exemple le radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle, dihydroxy-2,3 propyle etc
Lorsque le radical R 3 représente un radical carbamyl-
alkyle, un radical carboxyalkyle ou un radical alkoxycarbonylal-
kyle, le radical alkyle, ramifié ou non, a de préférence de 1 à 17 atomes de carbone et le radical alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone. Lorsque le radical R 5 représente un radical alkyle compris entre 3 et 18 atomes de carbone, celui-ci peut être par exemple un radical propyle, butyle, pentyle, hexyle, éthyl-2
hexyle, octyle, décyle, dodécyle, tétradécyle ou hexadécyle.
Parmi les composés qui correspondent à la formule (I) ci-dessus on peut en particulier citer les suivants: 1) (hydroxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 2) (hydroxy-2 éthyl)-4 oxo-1 thiamorpholinone-3 3) (hydroxy-2 propyl)-4 thiamorpholinone-3 4) (dihydroxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 ) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-octyle 6) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-décyle 7) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-dodécyle 8) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthyl-2 hexyle 9) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-tétradécyle ) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-hexadécyle - 11) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'hydroxy-2 propyle 12) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de (dihydroxy-2,3) propyle 13) (éthoxy carbonyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3 14) (méthoxy carbonyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3 ) (éthoxy carbonyl-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 16) (éthoxy carbonyl-1 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 17) (carboxyméthyl)-4 thiamorpholinone-3 18) (carboxy2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 19) (carboxy-1 éthyl)-4 thiamorpholinone-3
) (carbamyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3.
La présente invention a également pour objet les procé-
dés de préparation des composés de formule (I).
BSB/BC/55561
-3- Lorsque dans les composés de formule (I) R 3 =H et R 4 =CO 2 R 5 ceuxci sont préparés par estérification des acides thiamorpholinone carboxyliques correspondants éventuellement
mono ou disubstitués en position-2.
Les acides thiamorpholinone carboxyliques de formule ( 3) peuvent être eux-mêmes obtenus selon l'une des deux méthodes représentées selon le schéma réactionnel suivant: S R O I Il CO H
HO 2 C-CH-CH 2 SH+ XC CO 2 R 2
21 2 j 2 OOH NH 2
NH 2,HC 1 R 2 ( 4)
( 1) ( 2) R N _
R
1 $ H
H ( 3) R = alkyle en C 1-C 3 Selon la première méthode on fait réagir en milieu alcalin (p H 9) le chlorhydrate de cystéine ( 1) à un équivalent d'un ester a-halogéné éventuellement mono ou disubstitué ( 2) dans un milieu polaire hydroalcoolique de préférence à une température voisine de 50 C que l'on maintient pendant un temps
d'environ 10 à 20 heures.
Le mélange est ensuite acidifié à p H 1 puis concentré sous pression réduite, l'acide thiamorpholinone carboxylique ( 3)
étant alors extrait au chloroforme puis purifié par recristalli-
sation.
La deuxième méthode d'obtention des acides thiamorpho-
linone carboxyliques ( 3) utilise comme produit de départ une S-
(carboxy-2 alkyl) cystéine ( 4) éventuellement mono ou disubsti-
tuée 'qui est cyclisëe par chauffage à une température élevée d'environ 170 C en solution dans de l'orthodichlorobenzène
jusqu'à élimination de la quantité théorique d'eau.
Les S-(carboxy-2 alkyl) cystéines éventuellement substitués ( 4) sont des composés connus qui ont déjà été décrits
dans les brevets français n 1 472 021 et 69 01404.
Les composés dans lesquels le radical R 3 représente un
radical hydroxyalkyle, carbamylalkyle, carboxyalkyle ou alkoxy-
carbonylalkyle sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
BSB/BC/55561
-4-
R S R S.
R 2 R 2
1) H Na, THEF
N R 4 2) X R 3 N R 4
I
H R 3
-( 5) X = Cl ou Br ( 6) Cette méthode consiste à traiter par un agent alcoylant (X-R 3), le sel de sodium (obtenu par action de l'hydrure de sodium dans du tétrahydrofurane) d'une thiamorpholinone ( 5)
éventuellement substituée.
De façon générale la réaction est conduite à une tempé-
rature d'environ 50 C sous atmosphère inerte.
Les composés de formule (I) dans lesquels le radical
R 4 =H ou alkyle et R 3 représente un radical mono ou polyhydroxy-
alkyle, un radical carbamylalkyle, carboxyalkyle ou alkoxy carbonyl alkyle, peuvent également être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
R i 2-
R 2 R
2 R 4
R = alkyle en C 1-C
13 3 R
Cette méthode consiste à faire réagir une aziridine ( 7) éventuellement substituée, sur un a-mercapto ester ( 8) dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol à la température ambiante Apres disparition du mercaptan de départ le mélange est
porté à l'ébullition en vue d'effectuer ou de terminer la réac-
tion de cyclisation On élimine alors le solvant par évaporation sous vide et l'on purifie la thiamorpholinone N-substituée ( 10) ainsi obtenue soit par distillation soit par recristallisation
dans un solvant approprié.
Les composés de formule (I) dans lesquels n=l, ou sulfoxydes, sont préparés suivant les méthodes connues en faisant réagir à O C un équivalent d'eau oxygénée sur la thiamorpholinone de formule (I) dans laquelle n= O en présence d'un acide organique
BSB/BC/55561
tel que l'acide acétique ou formique.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des
nouveaux dérivés substitués de la thiamorpholinone selon l'inven-
tion.
EXEMPLE 1
(hydroxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 (composé 1) A une solution agitée à la température ordinaire de g de thioglycolate d'éthyle ( 1 mole) dans 300 cm 3 d'éthanol absolu, placée sous atmosphère inerte on ajoute goutte à goutte une solution de 87 g ( 1 mole) de N-(hydroxy-2 éthyl) aziridine diluée dans 100 cm 3 d'éthanol La réaction est exothermique et la
température du mélange réactionnel est maintenue à une tempé-
rature inférieure à 50 C Une demi-heure environ après la fin de l'iptroduction, la solution est portée sous reflux pendant 6 heures. L'éthanol est alors éliminé et le liquide obtenu est
distillé sous pression réduite.
Eb/0,1-0,3 mm= 165-170 C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone est un liquide visqueux jaune clair, hygroscopique dont l'analyse élémentaire sous forme hydratée est la suivante: Analyse: C 6 Hll NO 2 S, 0,25 H 20 Calc: C 43,48 H 6,99 N 8, 45 O 21,73 S 19,35 Tr: 43,37 6,96 8,44 21,37 19,36
EXEMPLE 2
(hydroxy-2 éthyl)-4 oxo-1 thiamorpholinone-3 (composé 2) Ce sulfoxyde est préparé en faisant réagir, pendant une semaine, un équivalent d'eau oxygénée sur l'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 (obtenu à l'exemple 1) solubilisée à O C dans
un mélange d'acide acétique anhydride acétique Après con-
centration du mélange, le liquide obtenu est solubilisé dans le minimum du mélange éther isopropylique alcool isopropylique A partir de cette solution placée à -250 C on isole des cristaux
blancs dont le point de fusion est de: 45 C.
Analyse: C 6 Hll NO 35 Calc: C 40,66 H 6,26 N 7,80 S 18,08 Tr: 40,73 6,28 7,73 18,16
BSB/BC/55561
6-
EXEMPLE 3
(dihydroxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 (composé 4) Au sel de sodium de la thiamorpholinone-3 préparé par
réaction de cette dernière avec l'hydrure de sodium dans du -
tétrahydrofuranne porté à ébullition, on ajoute après refroi-
dissement, 1,1 équivalent d'épichlorhydrine Le mélange réac-
tionnel est alors porté 4 heures à 50 C, puis après refroidis-
sement, il est filtré, concentré et déposé sur une colonne de gel
de silice.
L'(époxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 est éluée au mélange acétate d'éthyle-méthanol ( 1-1) Apres concentration des phases d'élution et vérification de la structure, l'époxyde est hydrolysé en le portant au bain-marie en solution aqueuse en
présence de quelques gouttes d'acide chlorhydrique Apres véri-
fication en C C M de la transformation totale de l'(époxy-2,3
propyl)-4 thiamorpholinone-3 en (dihydroxy-2,3 propyl)-4 thia-
morpholinone-3 la solution est concentrée sous pression réduite.
Le liquide de couleur jaune obtenu est séché au dessicateur et la structure attendue confirmée par spectrographie de masse: ion
moléculaire m/e:191 (pic de base m/e:102).
EXEMPLE 4
Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-octyle (composé 5)
(a) Préparation de l'acide thiamorpholinone-3 carboxy-
lique-5. Une suspension de 179,5 g de S-carboxyméthyl cystéine ( 1 mole) dans 500 cm 3 d'o-dichlorobenzène, fortement agitée sous atmosphère inerte, est portée à 170 C On élève progressivement
la température du bain d'huile jusqu'à ce que le mélange azéotro-
pique o-orthodichlorobenzène-eau distille Ce mélange est recueilli
dans une éprouvette et donne deux phases à la température ordi-
naire Le chauffage est maintenu jusqu'à ce que le volume de la phase supérieure corresponde à la quantité théorique d'eau soit
18 cm 3.
On refroidit alors le mélange réactionnel puis le
solide obtenu très coloré est essoré, lavé à l'hexane puis séché.
On le dissout alors dans 4,5 litres de méthanol en présence de noir animal Le mélange est essoré puis le filtrat est concentré à environ 1,5 litre puis refroidi à O C Par filtration on isole après séchage 115 g de cristaux beiges dont le point de fusion est de 1880 C.
BSB/BC/55561
Analyse: C 5 H 7 NO 35 Calc: C 37,26 H 4,38 N 8,69 O 29,78 S 19,89 Tr: 37, 24 4,33 8,76 29,95 19,88
(b) Préparation de l'ester octylique de l'acide thiamor-
pholinone-3 carboxylique-5. Méthode A On prépare tout d'abord le sel de sodium de l'acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5 obtenu selon l'exemple 4 (a) en portant un mélange de 3,2 g de cet acide ( 0,02 mole) et de lg de carbonate de sodium ( 0,01 mole) dans 20 cm 3 de diméthylformamide
(DMF) à une température d'environ 70 C.
Après quelques minutes le mélange est homogène et l'on ajoute alors 3,8 g de bromure de n-octyle ( 0,02 mole) On porte alors la température du mélange réactionnel à 120 C pendant une
heure puis après refroidissement le bromure de sodium est filtré.
On concentre alors la solution sous pression réduite Le liquide
obtenu est agité dans un mélange de chlorure de méthylène -
acétate d'éthyle ( 95:5) en présence de gel de silice en vue d'éliminer les impuretés colorées Après filtration la solution est concentrée sous vide et le produit attendu cristallise On obtient ainsi 5 g d'un solide pateux dont le point de fusion est
de 45 C.
Analyse: C 13 H 23 NO 35 Calc: C 57,11 H 8,48 N 5,12 S 11,73 Tr: 57,10 8, 43 5,12 11,79 Méthode B On porte sous atmosphère inerte, à une température de C pendant 2 heures, un mélange agité de 9 g de S- carboxyméthyl
cystéine ( 0,05 mole) dans un excès de n-octanol ( 0,1 mole).
Après refroidissement le mélange est dissous dans le minimum de toluène et la solution est déposée sur une colonne de gel de silice On élue alors à l'aide d'un mélange chlorure de
méthylène acétate d'éthyle ( 95:5).
Apres concentration des phases d'élution on obtient l'ester attendu dont les caractéristiques sont identiques à
celle de l'ester obtenu selon la méthode A ci-dessus.
EXEMPLES 5 à 9
Selon le même mode opératoire que celui de la méthode B de l'exemple 4 (b) et en utilisant les mêmes proportions on a
BSB/BC/55561
-8- également obtenu les esters suivants:
EXEMPLE 5
Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-décyle (composé 6)
A partir de l'alcool n-décylique on obtient des cris-
taux beiges pateux dont le point de fusion est de 48 C. Analyse: C 15 H 27 NO 35 Calc: C 59,77 H 9,03 N 4,65 S 10,64 Tr: 59,90 9,01 4,60 10,66
EXEMPLE 6
Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-dodécyle (composé 7) A partir du ndodécanol on obtient un solide amorphe
beige dont le point de fusion est de 50 C.
Analyse C 17 H 31 NO 35 Calc: C 61,97 H 9,48 N 4,25 S 9,73 Tr: 61,75 9,48 4,28 9,87
EXEMPLE 7
Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthyl-2 hexyle (composé 8) A partir de l'éthyl-2 hexanol on obtient un liquide
incolore que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice.
Analyse: C 13 H 22 NO 35 Calc: C 57,11 H 8,48 N 5,12 S 11,73
Tr: 56,96 8,53 4,99 11,68-
EXEMPLE 8
Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-tétradécyle (composé 9) A partir du n-tétradécanol on obtient des cristaux qui
sont purifiés par chromatographie sur gel de silice puis par recris-
tallisation dans l'éther de pétrole.
L'ester attendu se présente sous forme d'un solide
beige dont le point de fusion est de 66 C.
Analyse: C 19 H 35 N s a y 19 35 3 Calc: C 63,92 H 9,87 N 3,92 S 8,97 Tr: 64,04 9,86 3,89 8,94
EXEMPLE 9
Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-hexadécyle (composé 10) A partir du n-hexadécanol on obtient l'ester attendu que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice Après concentration des phases d'élution, l'ester se présente sous
BSB/BC/55561
_ 9-
forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 75 C.
Analyse: C 21 H 39 NO 35 Calc: C 65,40 H 10,19 N 3,65 S 8,31 Tr: 65,50 10, 12 3,59 8,29
EXEMPLE 10
Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de (dihydroxy-2,3) propyle (composé 12) Ce produit est préparé selon la méthode A de l'exemple 4 (b) On traite le sel de sodium de l'acide thiamorpholinone 3 carboxylique-5 dans le D M F par un équivalent de chloro-3
propanediol-1,2 pendant 8 heures à 120 C.
Apres refroidissement l'insoluble est filtré et le filtrat concentré sous pression réduite Le liquide obtenu est traité au noir animal dans le méthanol Apres filtration la phase méthanolique est concentrée, et le produit attendu est purifié
par passage sur gel de silice et élué au mélange acétate d'éthyle-
méthanol ( 9-1).
Apres concentration des phases d'élution on obtient un liquide très visqueux de couleur jaune dont les spectres de R M N
et de masse correspondent à la structure attendue (ion molé-
culaire à m/e:235 pic de base à m/e:116).
EXEMPLE 11
(Ethoxy carbonylméthyl)-4 thiamorpholinone-3 (composé 13) A une solution de 5 g dé thiamorpholinone-3 dans 100 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à l'abri de l'humidité de l'air, on ajoute 1,1 équivalent d'hydrure de sodium et l'on porte
le mélange obtenu une heure sous reflux.
On ajoute alors goutte à goutte à la température ordinaire, 1,1 équivalent de chloracétate d'éthyle Le mélange réactionnel est ensuite porté à 50 C pendant une heure puis les sels minéraux sont essorés, lavés au T H F Le filtrat est concentré sous pression résuite et le résidu est alors dissous dans le minimum de chlorure de méthylène pour éliminer les traces
de chlorure de sodium restantes La phase de chlorure de méthy-
lène est filtrée et le solvant rectifié sous vide.
L'(éthoxy carbonylméthyl)-4 thiamorpholinone-3 est un
liquide à la température ordinaire de couleur jaune.
BSB/BC/55561
-10- Analyse: C 8 H 13 NO 3 S, 1/4 H 20 Calc: C 46,27 H 6,50 N 6,75 O 25, 06 S 15,42 Tr: 46,38 6,43 6,81 25,09 15,46
EXEMPLE 12
(carboxyméthyl)-4 thiamorpholinone-3 (composé 17) A une solution de 2 g de l'ester de l'exemple 11 dans
cm 3 d'éthanol, on ajoute 1,1 équivalent de potasse alcoolique.
Le mélange est porté une heure sous agitation à ébulli-
tion Apres refroidissement le sel de potassium cristallisé est
essoré, lavé avec un peu d'éthanol pur et séché.
On obtient ainsi 1,68 g de sel que l'on agite ensuite en
suspension dans l'isopropanol et l'on ajoute la quantité stoechio-
métrique d'acide chlorhydrique en solution dans l'isopropanol.
Apres une heure le mélange est filtré puis le filtrat est concentré sous pression réduite L'acide attendu est dissous à chaud dans du dichloro-1,2 éthane, puis la solution est filtrée afin d'éliminer les traces de chlorure de potassium et le solvant est rectifié sous pression réduite On obtient ainsi 1,30 g de (carboxyméthyl)-4 thiamorpholinone-3 sous forme de cristaux de
couleur beige dont le point de fusion est de 138 C.
Analyse: C 6 H 9 NO 35 Calc: C 41,14 H 5,14 N 8,00 O 27,43 S 18,29 Tr: 41, 11 5,15 8,04 27,50 18,26
EXEMPLE 13
(carbamyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3 (composé 20) La réaction est conduite comme dans le cas de la préparation de l'(éthoxy carbonylméthyl)4 thiamorpholinone-3 (exemple 11) en remplaçant le chloracétate d'éthyle par la chloracétamide. A la fin de la réaction le produit attendu est purifié par cristallisation dans l'acétate d'éthyle puis par lavage des
cristaux attendus à l'acétone.
La (carbamylméthyl)-4 thiamorpholinone-3 est un solide
blanc dont le point de fusion est de 145 C.
Analyse: C 6 H 10 N 2025 Calc: C 41,38 H 5,75 N 16,09 O 18,36 S 18,40 Tr: 41,40 5,81 16,11 18,50 18,33
BSB/BC/55561
-11-
Claims (4)
1 Composés chimiques caractérisés par le fait qu'ils sont des dérivés substitués de la thiamorpholinone correspondant à la formule générale suivante: (O)n (I) dans laquelle: n est O ou 1 R 1 et R 2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical mono
ou polyhydroxyalkyle, ayant de 2 à 16 atomes de carbone, un radi-
cal carbamylalkyle, un radical carboxyalkyle ou un radical alkoxy carbonylalkyle, i) lorsque R 3 représente un atome d'hydrogène, R 4 représente le radical -CO 2 R 5, R 5 étant un radical alkyle compris entre 3 et 18 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un
ou plusieurs hétéroatomes, ou un radical mono ou polyhydroxy-
alkyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone,
ii) lorsque R 3 représente un radical mono ou poly-
hydroxyalkyle, un radical carbamylalkyle, un radical carboxyalkyle ou un radical alkoxy carbonylalkyle, R 4 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4
atomes de carbone.
2 Composés selon le fait que dans la formule ou différents, représentent
isopropyle ou butyle.
3 Composés selon le fait que dans la formule hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 4 Composés selon le fait que dans la formule la revendication 1, caractérisés par (I) les radicaux R 1 et R 2, identiques un radical méthyle, éthyle, propyle, la revendication 1, caractérisés par (I) le radical R 3 représente un radical
propyle, ou dihydroxy 2,3 propyle.
la revendication 1, caractérisés par (I) le radical R 5 représente un
BSB/BC/55561
-12- radical propyle, butyle, pentyle, hexyle, éthyl-2 hexyle, octyle,
décyle, dodécyle, tétradécyle ou hexadécyle.
Composés selon l'une quelconque des revendications
précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: 1) (hydroxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 2) (hydroxy-2 éthyl)-4 oxo-1 thiamorpholinone-3 3) (hydroxy-2 propyl)-4 thiamorpholinone-3 4) (dihydroxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 5) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-octyle 6) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-décyle 7) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de ndodécyle 8) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthyl-2 hexyle 9) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-tétradécyle 10) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-hexadécyle 11) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'hydroxy-2 propyle 12) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de (dihydroxy-2, 3) propyle 13) (éthoxy carbonyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3 14) (méthoxy carbonyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3 ) (éthoxy carbonyl-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 16) (éthoxy carbonyl-1 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 17) (carboxyméthyl)-4 thiamorpholinone-3 18) (carboxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 19) (carboxy-1 éthyl)-4 thiamorpholinone-3
) (carbamyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3.
6 Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1 dans laquelle R 4 représente le radical -C 02 R 5 et R 3 représente un atome d'hydrogène caractérisé par le fait qu'il consiste en une première étape à cycliser une S-(carboxy-2 alkyl) cystéine de formule: 3 R 2l C 02 H
-' OH NH 2
dans laquelle:
R 1 et R 2 ont les mêmes significations que dans la revendi-
cation 1, par chauffage à température élevée dans de l'ortho-
dichlorobenzène, et dans un deuxième stade à estérifier l'acide
BSB/BC/55561
-13 thiamnorpholinone-3 carboxylique-5 obtenu, éventuellement mono ou
disubstitué en position-2.
,M NONY
BSB/BC/55561
a
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8206498A FR2525220A1 (fr) | 1982-04-15 | 1982-04-15 | Nouveaux derives substitues de la thiamorpholinone et leurs procedes de preparation |
| US06/484,605 US4483983A (en) | 1982-04-15 | 1983-04-13 | Substituted derivatives of thiamorpholinone |
| DE3313581A DE3313581C2 (de) | 1982-04-15 | 1983-04-14 | Substituierte Thiamorpholinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen |
| GB08310144A GB2118553B (en) | 1982-04-15 | 1983-04-14 | Thiamorpholinones |
| JP58064631A JPH0639465B2 (ja) | 1982-04-15 | 1983-04-14 | 置換チアモルホリノン誘導体 |
| CA000425831A CA1196331A (fr) | 1982-04-15 | 1983-04-14 | Derives substitues de la thiamorpholinone et leurs procedes de preparation |
| IT20599/83A IT1164175B (it) | 1982-04-15 | 1983-04-14 | Nuovi derivati sostituiti del tiamorfolinone e loro procedimenti di preparazione |
| NL8301308A NL8301308A (nl) | 1982-04-15 | 1983-04-14 | Nieuwe gesubstitueerde thiamorfolinonderivaten alsmede werkwijzen voor de bereiding ervan. |
| AT0133183A AT382615B (de) | 1982-04-15 | 1983-04-14 | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten thiamorpholinonderivaten und deren sulfoxiden |
| CH2009/83A CH655107A5 (fr) | 1982-04-15 | 1983-04-14 | Derives substitues de la thiamorpholine et procede pour leur preparation. |
| BE0/210548A BE896460A (fr) | 1982-04-15 | 1983-04-14 | Nouveaux derives substitues de la thiamorpholinone et leurs procedes de preparation |
| AT90386A AT394718B (de) | 1982-04-15 | 1986-04-07 | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten thiamorpholinonderivaten und deren sulfoxiden |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8206498A FR2525220A1 (fr) | 1982-04-15 | 1982-04-15 | Nouveaux derives substitues de la thiamorpholinone et leurs procedes de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2525220A1 true FR2525220A1 (fr) | 1983-10-21 |
| FR2525220B1 FR2525220B1 (fr) | 1984-06-22 |
Family
ID=9273053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8206498A Granted FR2525220A1 (fr) | 1982-04-15 | 1982-04-15 | Nouveaux derives substitues de la thiamorpholinone et leurs procedes de preparation |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4483983A (fr) |
| JP (1) | JPH0639465B2 (fr) |
| AT (1) | AT382615B (fr) |
| BE (1) | BE896460A (fr) |
| CA (1) | CA1196331A (fr) |
| CH (1) | CH655107A5 (fr) |
| DE (1) | DE3313581C2 (fr) |
| FR (1) | FR2525220A1 (fr) |
| GB (1) | GB2118553B (fr) |
| IT (1) | IT1164175B (fr) |
| NL (1) | NL8301308A (fr) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2618434A1 (fr) * | 1987-07-21 | 1989-01-27 | Oreal | Esters d'acide thiamorpholinone carboxylique et de ses derives, leur procede de preparation et leur utilisation dans le domaine cosmetique et dermo-pharmaceutique |
| US4970063A (en) * | 1987-07-31 | 1990-11-13 | L'oreal | Salts of thiamorpholinone carboxylic acid with 2,4-diaminopyrimidine derivatives and their use in cosmetics and pharmaceuticals |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986002074A1 (fr) * | 1984-10-04 | 1986-04-10 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Nouveaux derives de 1,4-thiazine, leur procede de preparation et cardiotoniques les contenant |
| JPH0643390B2 (ja) * | 1986-04-08 | 1994-06-08 | 久光製薬株式会社 | アザシクロアルカン誘導体 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0040332A1 (fr) * | 1980-04-23 | 1981-11-25 | Usv Pharmaceutical Corporation | Lactames antihypertensifs |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1288907A (fr) * | 1961-02-15 | 1962-03-30 | Rech S Et Propagande Scient | Dérivés de cystéine et leur préparation |
| GB1327331A (en) * | 1971-01-25 | 1973-08-22 | Ici Ltd | Thiomorpholine deriva-ives |
-
1982
- 1982-04-15 FR FR8206498A patent/FR2525220A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-04-13 US US06/484,605 patent/US4483983A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-04-14 CH CH2009/83A patent/CH655107A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 GB GB08310144A patent/GB2118553B/en not_active Expired
- 1983-04-14 JP JP58064631A patent/JPH0639465B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-04-14 NL NL8301308A patent/NL8301308A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-04-14 IT IT20599/83A patent/IT1164175B/it active
- 1983-04-14 AT AT0133183A patent/AT382615B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 DE DE3313581A patent/DE3313581C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-14 BE BE0/210548A patent/BE896460A/fr unknown
- 1983-04-14 CA CA000425831A patent/CA1196331A/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0040332A1 (fr) * | 1980-04-23 | 1981-11-25 | Usv Pharmaceutical Corporation | Lactames antihypertensifs |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EXBK/69 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2618434A1 (fr) * | 1987-07-21 | 1989-01-27 | Oreal | Esters d'acide thiamorpholinone carboxylique et de ses derives, leur procede de preparation et leur utilisation dans le domaine cosmetique et dermo-pharmaceutique |
| BE1006721A3 (fr) * | 1987-07-21 | 1994-11-29 | Oreal | Esters d'acide thiamorpholine carboxylique et de ses derives, leur procede de preparation et leur utilisation dans le domaine cosmetique et dermopharmaceutique. |
| US4970063A (en) * | 1987-07-31 | 1990-11-13 | L'oreal | Salts of thiamorpholinone carboxylic acid with 2,4-diaminopyrimidine derivatives and their use in cosmetics and pharmaceuticals |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1196331A (fr) | 1985-11-05 |
| GB2118553A (en) | 1983-11-02 |
| BE896460A (fr) | 1983-10-14 |
| NL8301308A (nl) | 1983-11-01 |
| FR2525220B1 (fr) | 1984-06-22 |
| GB8310144D0 (en) | 1983-05-18 |
| ATA133183A (de) | 1986-08-15 |
| IT8320599A0 (it) | 1983-04-14 |
| DE3313581A1 (de) | 1983-10-20 |
| DE3313581C2 (de) | 1994-10-20 |
| JPH0639465B2 (ja) | 1994-05-25 |
| CH655107A5 (fr) | 1986-03-27 |
| IT1164175B (it) | 1987-04-08 |
| GB2118553B (en) | 1985-09-11 |
| US4483983A (en) | 1984-11-20 |
| JPS58188869A (ja) | 1983-11-04 |
| AT382615B (de) | 1987-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0245156B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de fibrates | |
| FR2618437A1 (fr) | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| FR2658513A1 (fr) | Procede de preparation de l'acide cis-beta-phenylglycidique-(2r,3r). | |
| EP0094102B1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1-(1-cyclohexénylméthyl) pyrrolidine et leur procédé de préparation | |
| EP0021940B1 (fr) | Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1201979A (fr) | Composition pour une application topique contenant en tant qu'agent actif sur l'elasticite et la souplesse de la peau, de la thiamorpholinone ou l'un de ses derives | |
| EP0418933A1 (fr) | Dérivés d'alcadiènes, leurs préparations, les médicaments les contenant et produits intermédiaires | |
| EP0122827B1 (fr) | (Carbéthoxy-2 benzalkylamido-4 phénoxy)-1 amino-3 propanols-2, leurs préparations et leurs utilisations en thérapeutique | |
| FR2525220A1 (fr) | Nouveaux derives substitues de la thiamorpholinone et leurs procedes de preparation | |
| CA2080340A1 (fr) | Derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0433267B1 (fr) | Préparation de l'acide éicosatétraynoique | |
| LU82842A1 (fr) | Procede de preparation de derives de l'acide 1,1-dioxopenicillanique | |
| FR2478094A1 (fr) | Derives de cinnamylmoranoline a substitution ammonio, a activite d'inhibition de l'augmentation de niveau de sucre dans le sang | |
| FR2475540A1 (fr) | Ethers basiques de 4-hydroxy-benzophenones, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
| BE1006721A3 (fr) | Esters d'acide thiamorpholine carboxylique et de ses derives, leur procede de preparation et leur utilisation dans le domaine cosmetique et dermopharmaceutique. | |
| EP0576349A1 (fr) | Dérivés d'indolizines, procédé de préparation et utilisation pour la préparation de composés aminoalkoxybenzènesulfonyl-indolizines à activité pharmaceutique | |
| EP0017523A1 (fr) | Nouveaux dérivés du dithiépinno (1,4)(2,3-c)pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| EP0376824A1 (fr) | Procédé de préparaton de dérivés du chromanne et intermédiaires de synthèse | |
| EP0044091A2 (fr) | Procédé de préparation de N-alcoylamino benzophénones | |
| CH340816A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux thiodérivés de colchicéines | |
| CH617704A5 (fr) | ||
| FR2642425A1 (fr) | Procede de preparation de derives de benzothiazepine-1,5 one-4 | |
| CH639085A5 (en) | Process for the preparation of xanthone derivatives | |
| FR2555169A2 (fr) | Nouveaux (carbethoxy-2 benzalkylamido-4 phenoxyl)-1 amino-3 propanols-2, leurs preparations et leurs utilisations en therapeutique |