NL8301308A - Nieuwe gesubstitueerde thiamorfolinonderivaten alsmede werkwijzen voor de bereiding ervan. - Google Patents
Nieuwe gesubstitueerde thiamorfolinonderivaten alsmede werkwijzen voor de bereiding ervan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8301308A NL8301308A NL8301308A NL8301308A NL8301308A NL 8301308 A NL8301308 A NL 8301308A NL 8301308 A NL8301308 A NL 8301308A NL 8301308 A NL8301308 A NL 8301308A NL 8301308 A NL8301308 A NL 8301308A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- thiamorpholinone
- radical
- carboxylate
- carbon atoms
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
* * η Ν.0. 31730
Nieuwe gesubstitueerde thiamorfolinonderivaten alsmede werkwijzen voor de bereiding ervan
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe gesubstitueerde thiamorfolinonderivaten, de sulfoxiden van deze derivaten alsmede op werkwijzen voor de bereiding ervan.
Deze nieuwe thiamorfolinonderivaten zijn in het bijzonder geschikt 5 voor een toepassing op cosmetisch en dermatologisch gebied; ze bezitten voortreffelijke hydraterende eigenschappen alsmede verzachtende, lenigen soepel-makende eigenschappen.
Deze derivaten vinden" in het bijzonder een cosmetische toepassing op het gebied van anti-zonne-produkten en haarprodukten.
10 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe gesubsti tueerde thiamorfolinonderivaten met de algemene formule 1, waarin n 0 of 1 betekent, &L en R2» die gelijk of verschillend zijn, een waterstofatoom of een alkylrest met 1-4 koolstofatomen voorstellen, en 15 R3 een waterstofatoom, een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-16 koolstofatomen, een carbamoylalkylrest, een carboxyalkylrest of een alkoxycarbonylalkylrest voorstelt, i) wanneer R3 een waterstofatoom voorstelt, stelt R4 de rest -CO2R5 voor, waarbij R5 een alkylrest met 3-18 koolstofatomen, 20 die eventueel is onderbroken door een of meer heteroatomen, of een mono- of polyhydroxyalkylrest met 2-18 koolstofatomen voorstelt, ii) wanneer B3 een mono- of polyhydroxyalkylrest, een carbamoylalkylrest, een carboxyalkylrest of een alkoxycarbonylalkylrest voorstelt, stelt R^ een waterstofatoom of een alkylrest met 1-4 koolstof- 25 atomen voor.
Wanneer de resten R^ en R£ een alkylrest voorstellen, kan dit een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl- of butylrest zijn.
Wanneer de rest R3 een mono- of polyhydroxyalkylrest voorstelt, kan deze bijvoorbeeld de 2-hydroxyethyl-, 2-hydroxypropyl-, 2,3-dihy- 30 droxypropylrest enz. zijn.
Wanneer de rest R3 een carbamoylalkyl-, een carboxyalkyl- of een alkoxycarbonylalkylrest voorstelt, bevat de al dan niet vertakte alkylrest bij voorkeur 1-17 koolstofatomen en de alkoxyrest 1-3 koolstofatomen.
35 Wanneer de rest R5 een alkylrest met 3-18 koolstofatomen voor stelt, kan deze bijvoorbeeld een propyl-, butyl-, pentyl-, hexyl-, 2-ethylhexyl-, octyl-, decyl-, dodecyl-, tetradecyl- of hexadecylrest 8301308 2 zijn.
Van de verbindingen, die overeenkomen met de formule 1, kunnen in het bijzonder worden genoemd: I) 4-(2-hydroxyethyl)-3-thiamorfolinon 5 2) 4-(2-hydroxyethyl)-l-oxo-thiamorfolinon 3) 4-(2-hydroxypropyl)-3-thiamorfolinon 4) 4—(2,3-dihydroxypropyl)-3-thiamorfolinon 5) n-octy1-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 6) n-decyl-3-thiamorfolinon-3-carboxylaat 10 7) n-dodecyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 8) 2-ethylhexyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 9) n-tetradecyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 10) n-hexadecyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat II) 2-hydroxypropyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 15 12) (2,3-dihydroxypropyl)-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 13) 4-(ethoxycarbonylmethyl)-3-thiamorfolinon 14) 4-(methoxycarbonylmethyl)-3-thiamorfolinon 15) 4-(ethoxy-2-carbonylethyl)-3-thiamorfolinon 16) 4-(ethoxy-1-carbonylethyl)-3-thiamorfolinon 20 17) 4-(carboxymethyl)-3-thiamorfolinon 18) 4-(2-carboxyethyl)-3-thiamorfolinon 19) 4-(1-carboxyethyl)-3-thiamorfolinon 20) 4-(carbamoylmethyl)-3-thiamorfolinon
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op werkwijzen 25 voor de bereiding van de verbindingen met de formule 1.
Wanneer in de verbindingen met de formule 1 1¾3¾ en 114=002%, kunnen deze worden bereid door verestering van overeenkomstige, eventueel op de 2-plaats enkel- of tweevoudig gesubstitueerde thiamorfolinoncarbonzuren.
30 De thiamorf olinoncarbonzuren met de formule 4 kunnen zelf worden verkregen volgens een van de twee in het reactieschema volgens fig. 1 weergegeven methoden, waarbij R een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt.
Volgens de eerste methode laat men in alkalisch milieu (pH onge-35 veer 9) het cysteïne-hydrochloride met de formule 2 reageren met een equivalente hoeveelheid van een eventueel enkel- of tweevoudig gesubstitueerde o-halogeenester met de formule 3 in een polair, water-alco-hol bevattend milieu, bij voorkeur bij een temperatuur van ongeveer 50°C, welke men gedurende een periode van ongeveer 10-20 uren hand-40 haaft.
8301308 > 3 r ^
Het mengsel wordt vervolgens aangezuurd tot een pH van ongeveer 1, vervolgens onder verminderde druk. geconcentreerd, waarna het thiamorfo-linoncarbonzuur met de formule 4 wordt geëxtraheerd met chloroform en vervolgens door herkristallisatie wordt gezuiverd.
5 Volgens de tweede methode voor het verkrijgen van thiamorfolinon- carbonzuren met de formule 4 wordt als uitgangsprodukt een eventueel enkel- of tweevoudig gesubstitueerd S-(2-carboxyalkyl)-cysteine met de formule 5 gebruikt, dat in oplossing in orthodichloorbenzeen wordt ge-cycliseerd door verwarmen op een verhoogde temperatuur van ongeveer 10 170°C, totdat de theoretische hoeveelheid water is verwijderd.
De eventueel gesubstitueerde S-(2-carboxyalkyl)-cysteinen met de formule 5 zijn bekende verbindingen, die reeds zijn beschreven in de Franse octrooischriften 1.472.021 en 69.01404.
De verbindingen, waarin de rest R3 een hydroxyalkyl-, carbamoyl-15 alkyl-, carboxyalkyl- of alkoxycarbonvlalkylrest voorstelt, worden verkregen volgens het reactieschema van fig. 2, waarin X een chloor- of broomatoom voorstelt.
Deze methode bestaat- uit het behandelen van het natriumzout (verkregen door inwerking van natriumhydride in tetrahydrofuran) van een 20 eventueel gesubstitueerd thiamorfolinon met de formule 6 met een alky-leringsmiddel (X-R3).
De omzetting wordt in het algemeen onder een inerte atmosfeer bij een temperatuur van ongeveer 50°C uitgevoerd.
De verbindingen met de formule 1, waarin R4 een waterstofatoom 25 of een alkylgroep voorstelt en R3 een mono- of polyhydroxyalkylrest, een carbamoyl-, carboxyalkyl- of alkoxycarbonylalkylrest voorstelt, kunnen eveneens worden verkregen volgens het reactieschema van fig. 3, waarin R een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt. Deze methode bestaat uit het bij omgevingstemperatuur laten reageren van een even-30 tueel gesubstitueerd aziridine met de formule 8 met een a-mercapto-es-ter met de formule 9 in een polair oplosmiddel, zoals methanol of ethanol. Na het verdwijnen van het uitgangsmercaptan wordt het mengsel aan de kook gebracht om de cycliseringsreactie tot stand te brengen of te voltooien. Vervolgens verwijdert men het oplosmiddel door verdampen on-35 der verminderde druk en zuivert men het zo verkregen N-gesubstitueerde thiamorfolinon met de formule 11 door destillatie of door herkristallisatie in een geschikt oplosmiddel.
De verbindingen met de formule 1, waarin n=*l, of sulfoxiden, worden volgens bekende werkwijzen bereid door bij een temperatuur van 0°C 40 een equivalente hoeveelheid waterstofperoxide te laten inwerken op een 8301308 4 thiamorfolinon met de formule 1, waarin n=0, bij aanwezigheid van een organisch zuur, zoals azijnzuur of mierezuur.
Voor een beter begrip van de uitvinding worden nu ter toelichting en zonder enige beperking in te houden verscheidene voorbeelden voor de 5 bereiding van de nieuwe gesubstitueerde thiamorfolinonderivaten volgens de uitvinding gegeven.
Voorbeeld I
4-(2-hydroxyethyl)-3-thiamorfolinon (verbinding 1)
Aan een oplossing van 120 g ethylthioglycolaat (1 mol) in 300 cm^ 10 absolute ethanol voegt men onder roeren bij normale temperatuur onder inerte atmosfeer druppelsgewijs een oplossing van 87 g (1 mol) N-(2-hydroxy ethyl) -aziridine in 100 cm^ ethanol toe. De reactie is exotherm en de temperatuur van het reactiemengsel wordt op een temperatuur beneden 50°C gehouden. Ongeveer een half uur na het einde van het toevoegen 15 wordt de oplossing gedurende 6 uren onder terugvloeikoeling gehouden.
De ethanol wordt vervolgens verwijderd en de verkregen vloeistof wordt onder verminderde druk gedestilleerd.
Kookpunt/0,01-0,3 mm = 165-170°C.
Het 4-(2-hydroxyethyl)-3-thiamorfolinon is een hygroscopische, 20 heldere gele viskeuze vloeistof, waarvan de elementairanalyse van de hydraatvorm als volgt is:
Analyse: 0,25 H2O
Ber.: C 43,48 H 6,99 N 8,45 0 21,73 S 19,35
Gev.: 43,37 6,96 8,44 21,37 19,36
25 Voorbeeld II
4-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3-thiamorfolinon (verbinding 2)
Dit sulfoxide wordt bereid door gedurende êên week een equivalent waterstofperoxide te laten reageren met 4-(2-hydroxyethyl)-3-thiamorfo-linon (verkregen volgens voorbeeld I), opgelost bij 0°C in een mengsel 30 van azijnzuur en azijnzuuranhydride. Na concentreren van het mengsel · wordt de verkregen vloeistof opgelost in een zo klein mogelijke hoeveelheid van een mengsel van isopropylether en isopropanol. Uit deze op -25°C gekoelde oplossing isoleert men witte kristallen, waarvan het smeltpunt 45°C bedraagt.
35 Analyse: (^Η^ΝΟβΒ
Ber.: C 40,66 H 6,26 N 7,80 S 18,08 Gev.: 40,73 6,28 7,73 18,16
Voorbeeld III
4-(2,3-dihydroxypropyl)-3-thiamorfolinon (verbinding 4) 40 Aan het natriumzout van 3-thiamorfolinon, bereid door omzetting 8301308 < - -i 5 van 3-thiamorfolinon met natriumhydride in op kooktemperatuur gehouden tetrahydrofuran, voegt men na koelen 1,1 equivalent epichloorhydrien toe. Het reactiemengsel wordt vervolgens gedurende 4 uren op 50°C gehouden, vervolgens gekoeld, gefiltreerd, geconcentreerd en op een kolom 5 met kiezelgel gebracht.
Het 4-(2,3-epoxypropyl)-3-thiamorfolinon wordt verdund met een mengsel van ethylacetaat en methanol (1:1). Na concentreren van de gedineerde fasen en controleren van de structuur wordt het epoxide gehy-drolyseerd door het in oplossing in water op een waterbad te verwarmen 10 bij aanwezigheid van enkele druppels chloorwaterstofzuur. Na controle door C.C.M van de totale omzetting van 4-(2,3-epoxypropyl)-3-thiamorfo-linon in 4-(2,3-dihydroxypropyl)-3-thiamorfolinon wordt de oplossing onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen geel gekleurde vloeistof wordt gedroogd in een exsiccator en de verwachte structuur 15 wordt bevestigd door massaspectrografie: moleculair ion m/e: 191 (basispiek m/e : 102).
Voorbeeld IV
n-octyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat (verbinding 5) (a) Bereiding van 3-thiamorfolinon-5-carbonzuur.
20 Een suspensie van 179,5 g S-carboxymethyleystelne (1 mol) in 500 cnr* o-dichloorbenzeen, die onder inerte atmosfeer krachtig wordt geroerd, wordt op 170°C gebracht. Men verhoogt geleidelijk de temperatuur van het oliebad totdat een azeotroop mengsel van water en o-dichloorbenzeen destilleert. Dit mengsel wordt verzameld in een reageerbuis en 25 geeft bij kamertemperatuur twee fasen. Het verwarmen wordt gehandhaafd totdat het volume van de bovenste fase overeenkomt met de theoretische hoeveelheid water, dat wil zeggen 18 cm^·
Vervolgens koelt men het reactiemengsel, waarna het sterk gekleurde vaste materiaal wordt gedroogd, gewassen met hexaan en vervolgens 30 gedroogd. Men lost het vervolgens op in 4,5 liter methanol bij aanwezigheid van dierlijke kool. Het mengsel wordt gefiltreerd en vervolgens wordt het filtraat tot ongeveer 1,5 liter geconcentreerd en daarna gekoeld tot 0°C. Door filtratie isoleert men na drogen 115 g beige kristallen, waarvan het smeltpunt 188°G bedraagt.
35 Analyse: C^HyNOgS
Ber.: C 37,26 H 4,38 N 8,69 0 29,78 S 19,89
Gev.: 37,24 4,33 8,76 29,95 19,88 (b) Bereiding van de octylester van 3-thiamorfolinon-5-carhonzuur.
Methode A
40 Men bereidt eerst het natriumzout van het volgens voorbeeld IV (a) 8301308 'T t 6 verkregen 3-thiamorfolinon-5-carbonzuur door een mengsel van 3,2 g van dit zuur (0,02 mol) en van 1 g natriumcarbonaat (0,01 mol) in 20 cm^ dimethylformamide (DMF) op een temperatuur van ongeveer 70°C te brengen.
5 Na enkele minuten is het mengsel homogeen en men voegt vervolgens 3,8 g n-octylbromide (0,02 mol) toe. Vervolgens houdt men de temperatuur van het reactiemengsel gedurende 1 uur op 120eC, vervolgens wordt gekoeld en het natriumbromide wordt gefiltreerd. Vervolgens concentreert men de oplossing onder verminderde druk. Ce verkregen vloeistof 10 wordt geroerd in een mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat (95:5) bij aanwezigheid van kiezelgel om gekleurde verontreinigingen te verwijderen. Na filtratie wordt de oplossing onder verminderde druk geconcentreerd en kristalliseert het verwachte produkt. Zo verkrijgt men 5 g van een pasta-achtig vast materiaal, waarvan het smeltpunt 45°C be-15 draagt.
Analyse: C13H23NO3S
Ber.: C 57,11 H 8,48 N 5,12 S 11,73 Gev.: 57,10 8,43 5,12 11,79
Methode B
20 Men houdt een mengsel van 9 g S-carboxymethylcysteïne (0,05 mol) in een overmaat n-ontanol (0,1 mol) gedurende 2 uren onder inerte atmosfeer onder roeren op een temperatuur van 170°C.
Na koelen wordt het mengsel opgelost in een zo klein mogelijke hoeveelheid tolueen en de oplossing wordt op een kolom met kiezelgel 25 gebracht. Vervolgens elueert men met een mengsel van dichloormethaan-ethylacetaat (95:5).
Na concentreren van de geëulueerde fasen verkrijgt men de verwachte ester waarvan de eigenschappen identiek zijn aan die van de volgens de bovenbeschreven methode A verkregen ester.
30 Voorbeelden V tot IX
Volgens dezelfde werkwijze als die van methode B van voorbeeld IV (b) en onder toepassing van dezelfde hoeveelheden worden eveneens de volgende esters verkregen:
Voorbeeld V
35 n-decy1-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat (verbinding 6)
Uitgaande van n-decanol verkrijgt men pasta-achtige beige kristallen, waarvan het smeltpunt 48°C bedraagt.
Analyse: C15H27NO3S
Ber.: C 59,77 H 9,03 N 4,65 S 10,64 40 Gev.: 59,90 9,01 4,60 10,66 8301308 7 ^ *
Voorbeeld VI
n-dodecyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat (verbinding 7)
Uitgaande van n-dodecanol verkrijgt men een amorfe beige vaste stof, waarvan het smeltpunt 50°C bedraagt.
5 Analyse: CjjI^-jNC^S
Ber.: C 61,97 H 9,48 N 4,25 S 9,73 Gev.: 61,75 9,48 4,28 9,87
Voorbeeld VII
2-ethylhexyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat (verbinding 8) 10 Uitgaande van 2-ethylhexanol verkrijgt men een kleurloze vloei stof, die men zuivert door chromatografie over kiezelgel.
Analyse: ^13%2^3^
Ber.: C 57,11 H 8,48 F 5,12 S 11,73
Gev.: 56,96 8,53 4,99 11,68
15 Voorbeeld VIII
n-tetradecyl-3-thiamorfolinon-5-carhoxylaat (verbinding 9)
Uitgaande van n-tetradecanol verkrijgt men kristallen, die worden gezuiverd door chromatografie over kiezelgel en vervolgens in petro-leumether worden herkristalliseerd.
20 De verwachte ester is aanwezig in de vorm van een beige vaste
Stof, waarvan het smeltpunt 66°C bedraagt.
Analyse: C^gH^gNO^S
Ber.: C 63,92 H 9,87 N 3,92 S 8,97
Gev.: 64,04 9,86 3,89 8,94
25 Voorbeeld IX
n-hexadecyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat (verbinding 10)
Uitgaande van n-hexadecanol verkrijgt men de verwachte ester, die men zuivert door chromatografie over kiezelgel. Na concentratie van de geëlueerde fasen is de ester aanwezig in de vorm van een wit poeder, 30 waarvan het smeltpunt 75°C bedraagt.
Analyse: ^31^39^038
Ber.: C 65,40 H 10,19 N 3,65 S 8,31 Gev.: 65,50 10,12 3,59 8,29
Voorbeeld X
35 (2,3-dihydroxypropyl)-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat (verbinding 12)
Dit produkt wordt bereid volgens methode A van voorbeeld IV (h).
Men behandelt het zout van 3-thiamorfolinon-5-carbonzuur in D.M.F. gedurende 8 uren bij 120°C met êén equivalent 3-chloor-l,2-propaan-diol.
40 Na koelen wordt het onoplosbare materiaal gefiltreerd en wordt het 8301308 > 8 filtraat onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen vloeistof wordt met dierlijke kool in methanol behandeld. Na filtratie wordt de methanolfase geconcentreerd en wordt het verwachte produkt gezuiverd door elueren over kiezelgel met een mengsel van ethylacetaat en metha-5 nol (9:1).
Na concentreren van de geëlueerde fasen verkrijgt men een zeer viskeuze vloeistof met een gele kleur, waarvan de NMR- en massa-spectra overeenkomen met de verwachte structuur (moleculair ion hij m/e : 235, basispiek hij m/e : 116).
10 Voorbeeld XI
4-(ethoxycarbonylmethyl)-3-thiamorfolinon (verbinding 13)
O
Aan een oplossing van 5 g 3-thiamorfolinon in 100 cm watervrij tetrahydrofuran voegt men onder roeren en onder uitsluiting van lucht 1,1 equivalent natriumhydride toe en men houdt het verkregen mengsel 1 15 uur onder terugvloeikoeling.
Bij normale temperatuur voegt men druppelsgewijs 1,1 equivalent ethylchlooracetaat toe. Het reactiemengsel wordt vervolgens gedurende 1 uur op 50°C gehouden en vervolgens worden de anorganische zouten afgefiltreerd en gewassen met THF. Het filtraat wordt onder verminderde 20 druk geconcentreerd en het residu wordt vervolgens opgelost in een zo klein mogelijke hoeveelheid dichloormethaan om achtergebleven sporen natriumchloride te verwijderen. De dichloormethaanfase wordt gefiltreerd en het oplosmiddel wordt onder verminderde druk gerectificeerd.
4-(ethoxycarbonylmethyl)-3-thiamorfolinon is een bij normale tem-25 peratuur geel gekleurde vloeistof.
Analyse: CgH^NOjS, 1/4 H2O
Ber.: C 46,27 H 6,50 N 6,75 0 25,06 S 15,42
Gev.: 46,38 6,43 6,81 25,09 15,46
Voorbeeld XII
30 4-(carboxmethyl)-3-thiamorfolinon (verbinding 17)
Bij een oplossing van 2 g van de ester van voorbeeld XI in 50 cm^ ethanol voegt men 1,1 equivalent kaliumcarbonaat in alcohol.
Het mengsel wordt gedurende 1 uur onder roeren op kooktemperatuur gehouden. Na koelen wordt het gekristalliserde kaliumzout gefiltreerd, 35 gewassen met weinig zuivere ethanol en gedroogd.
Men verkrijgt zo 1,68 g zout, dat men vervolgens tot een suspensie in isopropanol roert en men voegt de stoechiometrische hoeveelheid chloorwaterstofzuur in een oplossing in isopropanol toe.
Na 1 uur wordt het mengsel gefiltreerd en vervolgens wordt het 40 filtraat onder verminderde druk geconcentreerd. Het verwachte zuur 83 0 1 30 8 " *>> 9 wordt bij verhoogde temperatuur opgelost in 1,2-dichloorethaan, vervolgens wordt de oplossing gefiltreerd teneinde sporen kaliumchloride te verwijderen en het oplosmiddel wordt onder verminderde druk gerectificeerd. Men verkrijgt zo 1,30 g 4-(carhoxymethyl)-3-thiamorfolinon in de 5 vorm van beige gekleurde kristallen, waarvan het smeltpunt 138eC bedraagt .
Analyseï CgHgNOjS
Ber.: C 41,14 H 5,14 N 8,00 0 27,43 S 18,29
Gev.: 41,11 5,15 8,04 27,50 18,26
10 Voorbeeld XIII
4-(carbamoylmethyl)-3-thiamorfolinon (verbinding 20)
De omzetting wordt uitgevoerd zoals in het geval van de bereiding van 4-(ethoxycarbonylmethyl)-3-thiamorfolinon (voorbeeld XI), waarbij men het ethylchlooracetaat vervangt door chlooraceetamide.
15 Aan het eind van de omzetting wordt het verwachte produkt gezuiverd door kristallisatie in ethylacetaat en vervolgens door wassen van de verwachte kristallen met aceton.
Het 4-(carbamoylmethyl)-3-thiamorfolinon is een witte vaste stof, waarvan het smeltpunt 145°C bedraagt.
20 Analyse:
Ber.: C 41,38 H 5,75 N 16,09 0 18,36 S 18,40
Gev.: 41,40 5,81 16,11 18,50 18,33 8301308
Claims (6)
1. Gesubstitueerde thiamorfolinonderivaten, gekenmerkt, doordat ze overeenkomen met de algemene formule 1, waarin n 0 of 1 betekent,
2. Verbindingen volgens conclusie 1, gekenmerkt, doordat in de formule 1 de resten en R2» die gelijk of verschillend zijn, een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl- of butylrest voorstellen.
3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, gekenmerkt, doordat in . de formule 1 de rest R3 een 2-hydroxyethyl-, 2-hydroxypropyl- of 25 2,3-dihydroxypropylrest voorstellen.
4. Verbindingen volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat in de formule 1 de rest R5 een propyl-, bnutyl-, pentyl-, hexyl-, 2-ethyl-hexyl-, octyl-, decyl-, dodecyl-, tetradecyl- of hexadecylrest voorstellen.
5. Verbindingen volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat ze behoren tot de groep, bestaande uit: 1) 4-(2-hydroxyethyl)-3-thiamorfolinon 2) 4-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-thiamorfolinon 3) 4-(2-hydroxypropyl)-3-thiamorfolinon 35 4) 4-(2,3-dihydroxypropyl)-3-thiamorfolinon 5. n-octyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 6. n-decyl-3-thiamorfolinon-3-carboxylaat 7. n-dodecyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 8) 2-ethylhexy1-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 40 9) n-tetradecyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 8301308 4* 10. n-hexadecy1-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 11) 2-hydroxypropyl-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 12) (2,3-dihydroxypropyl)-3-thiamorfolinon-5-carboxylaat 13) 4-(ethoxycarbonylmethyl)-3-thiamorfolinon 5 14) 4-(methoxycarbonylmethyl)-3-thiamorfolinon 15) 4-(ethoxy-2-carbonylethyl)-3-thiamorfolinon 16) 4-(ethoxy-l-carbonyIethyl)-3-thiamorfolinon 17) 4-(carboxymethyl)-3-thiamorfolinon 18) 4-(2-carboxyethvl)-3-thiamorfolinon 10 19) 4-(l-carboxyethyl)-3-thiamorfolinon 20) 4-(carbamoylmethyl)-3-thiamorfolinon
5 R^ en R2» die gelijk of verschillend zijn, een waterstofatoom of een alkylrest met 1-4 koolstofatomen voorstellen, en R3 een waterstofatoom, een mono- of polyhydroxyalkylgroep met 2-16 koolstofatomen, een carbamoylalkylgroep, een carboxyalkylgroep of een alkoxycarbonylalkylgroep, waarbij de al dan niet vertakte alkylres-10 ten 1-17 koolstofatomen en de alkoxyrest 1 of 3 koolstofatomen bevatten, voorstelt, i) wanneer R3 een waterstofatoom voorstelt, stelt R4 de rest -CO2R5 voor, waarbij R5 een alkylrest met 3-18 koolstofatomen, die eventueel is onderbroken door een of meer heteroatomen, of een mo-15 no- of polyhydroxyalkylrest met 2-18 koolstofatomen voorstelt, ii) wanneer R3 een mono- of polyhydroxyalkylrest, een carbamoyl-alkylrest, een carboxyalkylrest of een alkoxycarbonylalkylrest voorstelt, stelt R4 een waterstofatoom of een alkylrest met 1-4 koolstofatomen voor.
6. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin R4 de rest -CO2R5 en R3 een wa-tertstofatoom voorstellen, met het kenmerk, dat men in een eerste trap 15 een S-(2-carboxyalkyl)-cysteine met de formule 5, waarin R-j_ en Rj de in conclusie 1 genoemde betekenis bezitten, cycliseert door verwarmen op verhoogde temperatuur in o-dichloorbenzeen, en in een tweede trap het verkregen, eventueel op de 2-plaats enkel- of tweevoudig substitueerde 3-thiamorfolinon-5-carbonzuur verestert. 20 l-H-I-H Ι·Η 1-1-1 1 8301308
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8206498 | 1982-04-15 | ||
| FR8206498A FR2525220A1 (fr) | 1982-04-15 | 1982-04-15 | Nouveaux derives substitues de la thiamorpholinone et leurs procedes de preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8301308A true NL8301308A (nl) | 1983-11-01 |
Family
ID=9273053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8301308A NL8301308A (nl) | 1982-04-15 | 1983-04-14 | Nieuwe gesubstitueerde thiamorfolinonderivaten alsmede werkwijzen voor de bereiding ervan. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4483983A (nl) |
| JP (1) | JPH0639465B2 (nl) |
| AT (1) | AT382615B (nl) |
| BE (1) | BE896460A (nl) |
| CA (1) | CA1196331A (nl) |
| CH (1) | CH655107A5 (nl) |
| DE (1) | DE3313581C2 (nl) |
| FR (1) | FR2525220A1 (nl) |
| GB (1) | GB2118553B (nl) |
| IT (1) | IT1164175B (nl) |
| NL (1) | NL8301308A (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4800201A (en) * | 1984-10-04 | 1989-01-24 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | 1,4-thiazine derivative, and cardiotonic agent comprising it as effective component |
| JPH0643390B2 (ja) * | 1986-04-08 | 1994-06-08 | 久光製薬株式会社 | アザシクロアルカン誘導体 |
| FR2618434B1 (fr) * | 1987-07-21 | 1991-02-08 | Oreal | Esters d'acide thiamorpholinone carboxylique et de ses derives, leur procede de preparation et leur utilisation dans le domaine cosmetique et dermo-pharmaceutique |
| LU86958A1 (fr) * | 1987-07-31 | 1989-03-08 | Oreal | Sels d'acide thiamorpholinone carboxylique et de derives de diamino-2,4 pyrimidine,leur utilisation en cosmetique et pharmacie |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1288907A (fr) * | 1961-02-15 | 1962-03-30 | Rech S Et Propagande Scient | Dérivés de cystéine et leur préparation |
| GB1327331A (en) * | 1971-01-25 | 1973-08-22 | Ici Ltd | Thiomorpholine deriva-ives |
| US4287203A (en) * | 1980-04-23 | 1981-09-01 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive 1,4-thiazepine-ones, 1,4-thiazonine-ones, and method of use thereof |
-
1982
- 1982-04-15 FR FR8206498A patent/FR2525220A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-04-13 US US06/484,605 patent/US4483983A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-04-14 DE DE3313581A patent/DE3313581C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-14 AT AT0133183A patent/AT382615B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 CA CA000425831A patent/CA1196331A/fr not_active Expired
- 1983-04-14 GB GB08310144A patent/GB2118553B/en not_active Expired
- 1983-04-14 IT IT20599/83A patent/IT1164175B/it active
- 1983-04-14 BE BE0/210548A patent/BE896460A/fr unknown
- 1983-04-14 NL NL8301308A patent/NL8301308A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-04-14 JP JP58064631A patent/JPH0639465B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-04-14 CH CH2009/83A patent/CH655107A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1164175B (it) | 1987-04-08 |
| FR2525220B1 (nl) | 1984-06-22 |
| JPS58188869A (ja) | 1983-11-04 |
| GB2118553B (en) | 1985-09-11 |
| FR2525220A1 (fr) | 1983-10-21 |
| US4483983A (en) | 1984-11-20 |
| CH655107A5 (fr) | 1986-03-27 |
| DE3313581C2 (de) | 1994-10-20 |
| IT8320599A0 (it) | 1983-04-14 |
| DE3313581A1 (de) | 1983-10-20 |
| CA1196331A (fr) | 1985-11-05 |
| JPH0639465B2 (ja) | 1994-05-25 |
| ATA133183A (de) | 1986-08-15 |
| BE896460A (fr) | 1983-10-14 |
| GB2118553A (en) | 1983-11-02 |
| AT382615B (de) | 1987-03-25 |
| GB8310144D0 (en) | 1983-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU537625A3 (ru) | Способ получени производных 1,1-диаминоэтилена | |
| ATE21245T1 (de) | Verfahren zur herstellung von indolderivaten, deren verwendung als wertvolle zwischenprodukte und neue 4-hydroxyindole. | |
| CA1066711A (en) | Thiophene derivatives | |
| Baudy et al. | Reaction of N-substituted thioamides with gem-dicyano epoxides: a new synthetic route to anhydro-4-hydroxythiazolium hydroxides | |
| DK118403C (da) | Alfa-aminopenicillinderivater og salte deraf til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af alfa-aminopenicilliner. | |
| Motoyoshiya et al. | C-phosphonoketenimines, characterization and synthetic application to heterocycles | |
| NL8301308A (nl) | Nieuwe gesubstitueerde thiamorfolinonderivaten alsmede werkwijzen voor de bereiding ervan. | |
| NL193614C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 4,5-tri- en -tetramethyleen-4-isothiazoline-3-onen, 2-alkyl- of -aralkylthio-1-cycloalkeencarbonamiden ten gebruike bij deze werkwijze en werkwijze voor de bereiding van de 2-alkyl- of -aralkylthio-1-cycloalkeencarbonamiden. | |
| SU584774A3 (ru) | Способ получени производных изоксазола | |
| US4148800A (en) | Process for the production of thiazoline-2-thiones | |
| SU1419516A3 (ru) | Способ получени 5-метилового 3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3 @ -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли | |
| US3700664A (en) | Preparation of thionamides | |
| NL193407C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten. | |
| HU220971B1 (hu) | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására | |
| CH673279A5 (nl) | ||
| IE49614B1 (en) | Process for preparing mineral acid salt of cysteamines | |
| FR2512020A1 (fr) | Derives d'imidazole et procede de preparation de ceux-ci | |
| AT394718B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten thiamorpholinonderivaten und deren sulfoxiden | |
| JPS6059228B2 (ja) | １−炭化水素基−３，３−ジフェニル−４−置換メチル−２−ピロリジノン | |
| US3308132A (en) | 6, 8-dithiooctanoyl amides and intermediates | |
| JPS61183263A (ja) | ピロリジン誘導体の製造方法 | |
| Babii et al. | Conversion of N-(1-Arylsulfonyl-2, 2-dichloroethenyl) carboxamides into Derivatives of 4, 5-Dimercaptooxazole | |
| Brown et al. | Synthetic studies in the I, 2-dithiole series. I. Derivatives of 4-Amino-1, 2-dithiol-3-one | |
| US3322760A (en) | 6-(substituted-amino)-1-tetralones | |
| US3153041A (en) | Process for preparation of glutarimide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |