CA1196331A - Derives substitues de la thiamorpholinone et leurs procedes de preparation - Google Patents
Derives substitues de la thiamorpholinone et leurs procedes de preparationInfo
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Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION:
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiamorpholinone. Ces dérivés correspondent à la formule suivante:
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiamorpholinone. Ces dérivés correspondent à la formule suivante:
Description
~633~
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés substitués de la thiamorpholinone, les sulEoxydes de ces dérivés, ainsi que leurs procédés de préparation.
Ces nouveaux dérivés de la thiamorpholinone son-t tout particulièrement appropriés pour une utilisation dans les domaines cosmétique et dermatologique, ceux-ci présentant d'excellentes propriétés hydratantes ainsi que des propriétés émollientes, adoucissantes et assouplissantes.
Ces nouveau~ dérivés de formule (I) peuvent être utilisés dans des supports pharmaceutiques en vue de leurs propriétés hydratantes.
Plus particulièrement ces dérivés trouvent une application cosmétique dans le domaine des produits anti-solaires et capillaires.
La présente invention a pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les dérivés substitués de la thiamorpholinone correspondant à la formule générale suivante:
( I)n ~ ~ (I) ~ 4 dans laquelle: R3 n est 0 ou 1, Rl et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 16 atomes de carbone, un radical carbamylalkyle, un radical carboxyalkyle ou un radical alkoxy carbonylalkyle, i) lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un radical -CO2R5, R5 étant un radical .
. ,, ~,, - 1 - ~
16~3~
alkyle compris entre 3 et 18 atomes de carbone, éventuelle-ment interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone, ii~ lorsque R3 représente un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical carbamylalkyle, un radical carboxyalkyle ou alkoxy carbonylalkyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de l à 5 atomes de carbone.
Lorsque les radicaux Rl et R2 représentent un radical alkyle inférieur ceux-ci peuvent être le radical méthyle, éthyle, propyle r isopropyle ou butyle.
Lorsque le radical R3 représente un radical mono-ou polyhydroxyalkyle celui-ci peut être par exemple le lS radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle ou dihydroxy-2,3 propyle.
10rsque le radical R3 représente un radical carbamyl-alkyle, un radical carboxyalkyle ou un radical alkoxycarbonyl-alkyle, le radical alkyle, ramifié ou non, a de préférence
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés substitués de la thiamorpholinone, les sulEoxydes de ces dérivés, ainsi que leurs procédés de préparation.
Ces nouveaux dérivés de la thiamorpholinone son-t tout particulièrement appropriés pour une utilisation dans les domaines cosmétique et dermatologique, ceux-ci présentant d'excellentes propriétés hydratantes ainsi que des propriétés émollientes, adoucissantes et assouplissantes.
Ces nouveau~ dérivés de formule (I) peuvent être utilisés dans des supports pharmaceutiques en vue de leurs propriétés hydratantes.
Plus particulièrement ces dérivés trouvent une application cosmétique dans le domaine des produits anti-solaires et capillaires.
La présente invention a pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les dérivés substitués de la thiamorpholinone correspondant à la formule générale suivante:
( I)n ~ ~ (I) ~ 4 dans laquelle: R3 n est 0 ou 1, Rl et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 16 atomes de carbone, un radical carbamylalkyle, un radical carboxyalkyle ou un radical alkoxy carbonylalkyle, i) lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un radical -CO2R5, R5 étant un radical .
. ,, ~,, - 1 - ~
16~3~
alkyle compris entre 3 et 18 atomes de carbone, éventuelle-ment interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone, ii~ lorsque R3 représente un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical carbamylalkyle, un radical carboxyalkyle ou alkoxy carbonylalkyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de l à 5 atomes de carbone.
Lorsque les radicaux Rl et R2 représentent un radical alkyle inférieur ceux-ci peuvent être le radical méthyle, éthyle, propyle r isopropyle ou butyle.
Lorsque le radical R3 représente un radical mono-ou polyhydroxyalkyle celui-ci peut être par exemple le lS radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle ou dihydroxy-2,3 propyle.
10rsque le radical R3 représente un radical carbamyl-alkyle, un radical carboxyalkyle ou un radical alkoxycarbonyl-alkyle, le radical alkyle, ramifié ou non, a de préférence
2~ de l à 17 atomes de carbone et le radical alkoxy de l à 3 atomes de carbone.
Lorsque le radical R5 représente un radical alkyle compris entre 3 et l8 atomes de carbone, celui-ci peut être par exemple un radical propyle, butyle, pentyle, hexyle, éthyl-2 hexyle, octyle, décyle, dodécyle, tétra-décyle ou hexadécyle.
Parmi les composés qui correspondent à la formule (I) ci-dessus on peut en particulier citer les suivantes:
l) (hydroxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone~3 2) (hydroxy-2 éthyl)-4 oxo-l thiamorpholinone-3
Lorsque le radical R5 représente un radical alkyle compris entre 3 et l8 atomes de carbone, celui-ci peut être par exemple un radical propyle, butyle, pentyle, hexyle, éthyl-2 hexyle, octyle, décyle, dodécyle, tétra-décyle ou hexadécyle.
Parmi les composés qui correspondent à la formule (I) ci-dessus on peut en particulier citer les suivantes:
l) (hydroxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone~3 2) (hydroxy-2 éthyl)-4 oxo-l thiamorpholinone-3
3) (hydroxy-2 propyl)-4 thiamorpholinone-3
4) (dihydroxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3
5) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-octyle
6) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-décyle
7) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-dodécyle ~1~ 9~3~
8) Thiamorpholinone-3 carboxylate 5 d'éthyl-~
hexyle
hexyle
9) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-tétra-decyle
10) Thiamorpholinone-3 ca~boxylate-5 de n-hexadécyle
11) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'hydroxy-2 propyle
12) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de (dihydroxy-2,3) propyle
13) (éthoxy carbonyl méthyl)-4 thiamorphollnone-3
14) ~méthoxy carbonyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3
15) (éthoxy carbonyl-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3
16) (éthoxy carbonyl-l éthyl)-4 thiamorpholinone-3
17) (carboxyméthyl)-4 thiamorpholinone-3
18) ~carboxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 1~) (carboxy-l éthyl)-4 thiamorpholinone-3 20) ~carbamyl mé~hyl)-4 thiamorpholinone-3.
La présente invention a éaalement pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I).
Lorsque dans les composés de formule (I) R3=H et R4-CO2R5 ceux-ci sont préparés par estérification des acides thiamorpholinone carboxyliques correspondants éven-tuellement mono- ou disubstitués en position-2.
Les acides thiamorpholinone carboxyliques de formule (3) peuvent être eux-memes obtenus selon l'une des deux méthodes représentées selon le schéma réactionnel suivant: Rl S
HO2C-CIH-CH2SH -~ ~ - C - CO2R O ~ OH
. NH2 ~ HCl R2 ~ (4) (1)1 (2) Rl ~ S ~ _ ~ i 2 H
(3) - ~96;~
R = alkyle en Cl-C3.
Selon la première méthode on fait réagir en milieu alcalin (pH 9) le chlorhydrate de cystéine (1) à un équi-valent d'un ester ~-halogéné éventuellement mono- ou di-substitué ~2) dans un milieu polaire hydroalcoolique de préférence à une température voisine de 50C que l'on maintient pendan~ un temps d'environ 10 à 20 heures.
Le mélange est ensuite acidifié à pH 1 puis concen~ré sous pression réduite, l'acide thiamorpholinone carboxylique (3) étant alors extrait au chloroforme puis purifié par recristallisation.
La deuxième méthode d'obtention des acides thia-morpholinone carboxyliques (3) utilise comme produit de départ une S-(carboxy-2 alkyl) cystéine (4) éventuellement mono ou disubstituée, qui est cyclisée par chauffage à une température élevée d'environ 170C en solution dans de l'orthodichlorobenzène jusqu'à élimination de la quantité
théorique d'eau.
Les S-(carboxy-2 alkyl) cystéines éventuellement substitués (4) sont des composés connus qui ont déjà été
décrits dans les brevets canadiens no. 829.271 et 929.856 Les composés dans lesquels le radical R3 repré-sente un radical hydroxyalkyle, carbamylalkyle, carboxy-alkyle ou alko~ycarbonylalkyle sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
)HNa, T ~ 1 ~ S
H ~3 (5) (6) Cette méthode consiste à traiter par un agent alcoylant (X-R3), le sel de sodium (obtenu par action de l'hydrure de sodium dans du tétrahydrofurane) d'une thia-~ ;3~
morpholinone (S) éventuellement substituée.
De ~açon génerale la réaction est conduite ~ une température d'environ 50C sous atmosphère inerte.
- Les composés de formule (I) dans lesquels le radical R4=H OU alkyle et R3 représente un radical mono-ou polyhydroxyalkyle, un radical carbamylalkyle, carboxy-alkyle ou alkoxy carbonyl alkyle, peuvent également être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
¦ N-~3+Hs-l-co2R~ ~ ~ R4 11 ~ N ~ 4 R~ R I IR3 (7) (8) (9) (10) R = alkyle en C1-C3.
Cette méthode consiste à faire réagir une aziri-dine (7) éventuellement substituéel sur un ~-mercapto ester (8) dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol à la température ambiante. Après disparition du mercaptan de départ le mélange est porté à l'ébullition en vue d'ef-fectuer ou de terminer la réaction de cyclisation. On élimine alors le solvant par évaporation sous vide et l'on purifie la thiamorpholinone N-substituée (10) ainsi obtenue soit par distillation soit par recristallisation dans un solvant approprié.
Les composés de formule (I) dans lesquels n=l, ou sulfoxydes, sont préparés suivant les méthodes connues en faisant réagir à 0C un équivalent d'eau oxygénée sur une thiamorpholinone tel que l'acide acétique ou ~ormique.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de ~9633~
préparation des nouveaux dérivés substi-tués de la thiamor-~holinone selon l'inven-tion.
(hydroxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 (composé 1) A une solution agitée à la température ordinaire de 120g de thiaglycolate d'éthyle (1 mole) dans 300cm3 d'éthanol absolu, placée sous atmosphère inerte on ajoute goutte à goutte une solution de 87g ~1 mole) de N-(hydroxy-2 éthyl) a~iridine diluée dans lOOcm3 d'éthanol. La réac-tion est exothermique et la température du mélange réac-tionnel est maintenue à une température inérieure à 50C.
Une demi-heure environ après la fin de l'introduction, la solution es-t portée sous reElux pendant 6 heures.
L'éthanol est alors éliminé et le liquide obtenu est distillé sous pression réduite.
Eb/0,1~0,3mm=165-170C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone est un liquide visqueux jaune clair, hygroscopique dont l'analyse élémentaire sous forme hydratée est la suivante:
Analyse C6HllNO2S~ 0,25 H2O
Calc: C 43,48 H 6,99 N 8,45 O 21,73 S 19,35 Tr: 43,37 6,96 8,44 21,3719,36 (hydroxy-2 éthyl)-4 oxo-l thiamorpholinone-3 (composé 2) Ce sulfoxyde est préparé en faisant réagir, pendant une semaine, un équivalent d'eau oxygénée sur l'(hydroxy-2 éthyl)-~ thiamorpholinone-3 (obtenue à l'ex-emple 1) solubilisée à 0C dans un mélange d'acide acétique -anhydride acétique. Après concentration du mélange, le liquide obtenu est solubilisé dans le minimum du mélange éther isopropylique - alcool isopropylique. A partir de cette solution placée à -25C on isole des cristaux blancs dont le point de fusion est de: 45C.
Analyse: C6Hl~NO3S
Calc: C ~10,66 H 6,~6 N 7,~0 S 18,08 Tr: 40,73 6,28 7,73 18,16 (dihydroxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 (composé 4) Au sel de sodium de la thiamorpholinone-3 préparé par réaction de cette dernière avec l'hydrure de sodium dans du tétrahydrofuranne porté à ébullition, on ajoute après refroidissement, 1,1 équivalent dlépichlorhy-drine. Le mélange réactionnel est alors porté 4 heures à 50C, puis après refroidissement, il est filtré, concentré
et dépose sur une colonne de gel de silice.
J.'(époxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 est éluée au mélange acétate d'éthyle-méthanol (1-1). Après concentra'ion des-phases d'élution et vérification de la structure, l'époxyde est hydrolysé en le portant au bain-marie en solution aqueuse en présence de quelques gouttes d'acide chlorhydrique. Après vérification en C.C.M de la transformation totale de l'(épo~y-2,3 propyl)-4 thiamor-pholinone-3 en (dihydroxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 la solution est concentrée sous pression réduite. Le liquide de couleur jaune obtenu est séché au dessicateur et la structure attendue confirmée par spectrographie de masse: ion moléculaire m/e:l91 (pic de base m/e:102).
Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-octyle (composé 5).
(a) - Préparation de l'acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5.
Une suspension de 179,5g de S-carboxyméthyl cystéine (1 mole) dans 500cm3 d'o-dichlorobenzène, fortement agitée sous atmosphère inerte, est portée à 170C. On élève progressivement la température du bain d'huile jusqu'à ce que le mélange azéotropique orthodiclorobenzène-~9633~
eau distille. Ce mélange est recueilli dans une éprouvette et donne deux phases à la température ordinaire. Le chauffage est maintenu jusqu'à ce que le volume de la phase supérieure corresponde à la quantité théorique d'eau soit 18cm3.
On refroidit alors le mélange réactionnel puis le solide obtenu très coloré est essoré, lavé à l'hexane puis séché. On le dissout alors dans 4,5`litres de méthanol en présence de noir animal. Le mélange est essoré puis le filtrat est concentré à environ 1,5 litre`puis refroidi à
0C. Par filtration on isole après séchage 115g de cris-taux beige~ dont le point de fusion est de 18~C.
Analyse: C5H7NO3S
Calc: C 37,26 E~ 4,38 N 8,69 O 29,78 S 19,89 Tr: 37,24 4,33 8,76 29,95 19,88 (b) - Préparation de l'ester octylique de l'acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5.
Méthode A
On prépare tout d'abord le sel de sodium de l'acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5 obtenu selon l'exemple 4 (a) en portant un mélange de 3,2g de cet acide (0,02 mole) et de lg de carbonate de sodium (0,01 mole) dans 20cm3 de diméthylformamide (DMF) à une température d'environ 70C.
Après quelques minutes le mélange est homogène et l'on ajoute alors 3,8g de bror!lure de n-oct~le (0,02 mole).
On porte alors la température du mélange réactionnel à
120C pendant une heure puis après refroidissement le bro-mure de sodium est filtré. On concentre alors la solution sous pression réduite. Le liquide obtenu est agité dans un mélange de chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (95:5) en présence de gel de silice en vue d'éliminer les impuretés colorées. Après filtration la solution est concentrée sous vide et le produit attendu cristallise.
On obtient ainsi 5g d'un solude pâteux dont le point de i33~
fusion est de 45~C.
Calc: C 57,11 ~l 8,48 N 5,12 S 11,73 Tr: 57rl0 8,~3 5,12 11,79 Méthode s On porte sous atmosphère inerte, à une tempéra-ture de 170C pendant 2 heures, un mélange agité de 9g de S-carboxyméthyl cystéine (0,05 mole) dans un excès de n-octanol (0,1 mole).
10` Après reEroidissement le mélange est dissous dans le minimum de toluène et la solution est déposée sur une colonne de gel de silice. On élue alors à l'aide d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (95:5).
Après concentration des phases d'élution on ob-15` tient l'ester attendu dont les caractéristiques sont iden-tiques à celle de l'ester obtenu selon la méthode A ci-dessus.
EXEMPLES 5 à 9 Selon le même mode opératoire que celui de la méthode B de l'exemple 4 (b~ et en utilisant les mêmes pro-portions on a également obtenu les esters suivants:
Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-décyle (composé 6)~
A partir de l'alcool n-décylique on obtient des cristaux beiges pâteux dont le point de fusion est de ~8C.
Analyse: C15H27N03 Calc: C 59,77 H 9,03 N 4,65 S 10,64 Tr: 59,90 9,01 4,60 10,66 Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-dodécyle (composé 7) A partir du n-dodécanol on obtient un solide amorphe beige dont le point de fusion est de 50C.
'11~.~9~
Calc:C 61,97 H 9,~18 N 4,25 S 9,73 Tr: 61,75 9,48 4,28 9,87 -Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthyl-2 hexyle (composé 8~
A partir de l'éthyl-2- hexanol on obtient un liquide incolore que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice.
Analyse: C13~122NO3 Calc: C 57,11 H 8,48 N 5,12 S 11,73 ~r: 56,96 8,53 4,99 11,68 EYl~MPLE 8 Thiamorpholinor.e-3 carboxylate-5 de n-tétradécyle (composé 9) A partir du n-tétradécanol on obtient des cris-taux qui sont purifiés par chromatographie sur gel de silice puis par recristallisation dans l'éther de pétrole.
T, I ester attendu se présente sous forme d'un solide beige dont le point de fusion est de 66C.
Analyse Cl9H35N3S
Calc: C 63,92 H 9,87 N 3,92 S 8,97 Tr: 64,04 9,86 3,89 8,94 Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-hexadécyle ~composé 10) A partir du n-hexadécanol on obtient l'ester attendu ~ue l'on purifie par chromatographie sur ~el de silice. Après concentration des phases d'élution, l'ester se présente sous forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 75C.
Analyse: C21H39NO3S
Calc: C 65,40 H 10,19 N 3,65 S 8,31 Tr: 65,50 10,12 3,59 8,29 ~.~ 9~i33~
Thiamorpholinone-3 carb _~_at 5 de (dihydrox~-2,3) prooyle lcomposé 12) Ce produit est préparé selon la méthode A de l'exemple ~ (b).
On traite le sel de sodium de l'acide thiamor-?holinone-3 carboxylique-~ dans le D.l~'~.F.par un équl~-alent de chloro-3 propanediol-1,2 pendant 8 heures à 120C.
Après refroidissement l'insoluble est Eiltré et le filtra-t concentré sous pression réduite. Le iiquide obtenu est traité au noir animal dans le méthanol. Après fil~ration la phase méthanolique est concentrée, et le produit attendu est purifié par passage sur gel de silice et élué au mélange acétate d'éthyle-méthanol (9-1).
Après concentration des phases d'élution on obtient un liquide très visqueux de couleur jaune dont les spectres de R.M.N et de masse correspondant à la structure attendue (ion moléculaire à m/e:235 pic de base à m/e:116).
(Ethoxy carbonylméthyl)-~ thiamorpholinone-3 (composé 13~
A une soslution de 5g de thiamorpholinone-3 dans 100cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à l'abri de l'humidité de l'air, on ajoute 1,1 équivalent d'hydrure de sodium et l'on porte le mélange obtenu une heure sous reflux.
On ajoute alors goutte à goutte à la température ordinaire, 1,1 équivalent de chloracétate d'éthyle. Le mélange réactionnel est ensuite porté à 50C pendant une heure puis les sels minéraux sont essorés, lavés au T.H.F.
Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est alors dissous dans le minimum de chlorure de méthylène pour éliminer les traces de chlorure de sodium restantes.
J.a phase de chlorure de méthylène est filtrée et le solvant rectifié sous vide.
~36;~31 L'(étho~y carbonylméthyl)-4 thlamorpholinone-3 est un liquide à la température ordinaire de couleur jaune.
A Y 8 13 3 ' ~ 2 Calc: C 46,27 H 6,50 N 6,75 o 25,0~ S 15,42 Tr: 46,38 6,~3 6,81 25,09 15,46 E~EMPLE 12 (carboxyméthyl)-4 thiamorpholinone-3 (composé 17) A une solution de 2g de l'ester de l'e~emple 11 dans 50cm3 d'éthanol, on ajoute 1,1 équivalent de potasse ~lcooli~ue.
Le mélange est porté une heure sous agitation à
ébullition. Après re~roidissement le sel de potassium cristallisé est essoré, lavé avec un peu d'éthanol pur et séché.
On obtient ainsi 1,68g de sel que l'on agite en-suite en suspension dans l'isopropanol et l'on ajoute la quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique en solution dans l'isopropanol.
Après une heure le mélange est filtré puis le filtrat est concentré sous pression réduite. L'acide at-tendu est dissous à chaud dans du dichloro-1,2 éthane, puis la solution est filtrée afin d'éliminer les traces de chlorure de potassium et le solvant est rectifié sous pression réduite. On obtient ainsi 1,30g de tcarboxyméthyl)-4 thiamorpholinone-3 sous forme de cristaux de couleur beige dont le point de fusion est de 138C.
Analyse: C6HgNO3S
Calc: C 41,14 H 5,14 N 8,00 O 27,43 S 18,29 Tr: 41,11 5,15 8,04 27,5018,26 (carbamyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3 (composé 20) La réaction est conduite comme dans le cas de la préparation de l'(éthoxy carbonylméthyl)-4 thiamorpholinone-3 (exemple 11) en remplac~ant le chloracétate d'éthyle par la chloracétamide.
633~
A la fin de La réaction le procluit attendu est puri~ié par cristallisation dans l'acétate d'éthyle puis par lavage des cristaux attendus à l'acé~.one.
La (carbamylméthyl)-4 thiamorpholinone-3 est un solide blanc dont le point de fusion est de 145~C.
AnalYS~: C6HloN2~2 Calc: C 41,38 H 5,75 N 16,09 O 18,36 S 18,40 Tr: 41,40 5,81 16,11 18,5018,33
La présente invention a éaalement pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I).
Lorsque dans les composés de formule (I) R3=H et R4-CO2R5 ceux-ci sont préparés par estérification des acides thiamorpholinone carboxyliques correspondants éven-tuellement mono- ou disubstitués en position-2.
Les acides thiamorpholinone carboxyliques de formule (3) peuvent être eux-memes obtenus selon l'une des deux méthodes représentées selon le schéma réactionnel suivant: Rl S
HO2C-CIH-CH2SH -~ ~ - C - CO2R O ~ OH
. NH2 ~ HCl R2 ~ (4) (1)1 (2) Rl ~ S ~ _ ~ i 2 H
(3) - ~96;~
R = alkyle en Cl-C3.
Selon la première méthode on fait réagir en milieu alcalin (pH 9) le chlorhydrate de cystéine (1) à un équi-valent d'un ester ~-halogéné éventuellement mono- ou di-substitué ~2) dans un milieu polaire hydroalcoolique de préférence à une température voisine de 50C que l'on maintient pendan~ un temps d'environ 10 à 20 heures.
Le mélange est ensuite acidifié à pH 1 puis concen~ré sous pression réduite, l'acide thiamorpholinone carboxylique (3) étant alors extrait au chloroforme puis purifié par recristallisation.
La deuxième méthode d'obtention des acides thia-morpholinone carboxyliques (3) utilise comme produit de départ une S-(carboxy-2 alkyl) cystéine (4) éventuellement mono ou disubstituée, qui est cyclisée par chauffage à une température élevée d'environ 170C en solution dans de l'orthodichlorobenzène jusqu'à élimination de la quantité
théorique d'eau.
Les S-(carboxy-2 alkyl) cystéines éventuellement substitués (4) sont des composés connus qui ont déjà été
décrits dans les brevets canadiens no. 829.271 et 929.856 Les composés dans lesquels le radical R3 repré-sente un radical hydroxyalkyle, carbamylalkyle, carboxy-alkyle ou alko~ycarbonylalkyle sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
)HNa, T ~ 1 ~ S
H ~3 (5) (6) Cette méthode consiste à traiter par un agent alcoylant (X-R3), le sel de sodium (obtenu par action de l'hydrure de sodium dans du tétrahydrofurane) d'une thia-~ ;3~
morpholinone (S) éventuellement substituée.
De ~açon génerale la réaction est conduite ~ une température d'environ 50C sous atmosphère inerte.
- Les composés de formule (I) dans lesquels le radical R4=H OU alkyle et R3 représente un radical mono-ou polyhydroxyalkyle, un radical carbamylalkyle, carboxy-alkyle ou alkoxy carbonyl alkyle, peuvent également être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
¦ N-~3+Hs-l-co2R~ ~ ~ R4 11 ~ N ~ 4 R~ R I IR3 (7) (8) (9) (10) R = alkyle en C1-C3.
Cette méthode consiste à faire réagir une aziri-dine (7) éventuellement substituéel sur un ~-mercapto ester (8) dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol à la température ambiante. Après disparition du mercaptan de départ le mélange est porté à l'ébullition en vue d'ef-fectuer ou de terminer la réaction de cyclisation. On élimine alors le solvant par évaporation sous vide et l'on purifie la thiamorpholinone N-substituée (10) ainsi obtenue soit par distillation soit par recristallisation dans un solvant approprié.
Les composés de formule (I) dans lesquels n=l, ou sulfoxydes, sont préparés suivant les méthodes connues en faisant réagir à 0C un équivalent d'eau oxygénée sur une thiamorpholinone tel que l'acide acétique ou ~ormique.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de ~9633~
préparation des nouveaux dérivés substi-tués de la thiamor-~holinone selon l'inven-tion.
(hydroxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 (composé 1) A une solution agitée à la température ordinaire de 120g de thiaglycolate d'éthyle (1 mole) dans 300cm3 d'éthanol absolu, placée sous atmosphère inerte on ajoute goutte à goutte une solution de 87g ~1 mole) de N-(hydroxy-2 éthyl) a~iridine diluée dans lOOcm3 d'éthanol. La réac-tion est exothermique et la température du mélange réac-tionnel est maintenue à une température inérieure à 50C.
Une demi-heure environ après la fin de l'introduction, la solution es-t portée sous reElux pendant 6 heures.
L'éthanol est alors éliminé et le liquide obtenu est distillé sous pression réduite.
Eb/0,1~0,3mm=165-170C.
L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiamorpholinone est un liquide visqueux jaune clair, hygroscopique dont l'analyse élémentaire sous forme hydratée est la suivante:
Analyse C6HllNO2S~ 0,25 H2O
Calc: C 43,48 H 6,99 N 8,45 O 21,73 S 19,35 Tr: 43,37 6,96 8,44 21,3719,36 (hydroxy-2 éthyl)-4 oxo-l thiamorpholinone-3 (composé 2) Ce sulfoxyde est préparé en faisant réagir, pendant une semaine, un équivalent d'eau oxygénée sur l'(hydroxy-2 éthyl)-~ thiamorpholinone-3 (obtenue à l'ex-emple 1) solubilisée à 0C dans un mélange d'acide acétique -anhydride acétique. Après concentration du mélange, le liquide obtenu est solubilisé dans le minimum du mélange éther isopropylique - alcool isopropylique. A partir de cette solution placée à -25C on isole des cristaux blancs dont le point de fusion est de: 45C.
Analyse: C6Hl~NO3S
Calc: C ~10,66 H 6,~6 N 7,~0 S 18,08 Tr: 40,73 6,28 7,73 18,16 (dihydroxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 (composé 4) Au sel de sodium de la thiamorpholinone-3 préparé par réaction de cette dernière avec l'hydrure de sodium dans du tétrahydrofuranne porté à ébullition, on ajoute après refroidissement, 1,1 équivalent dlépichlorhy-drine. Le mélange réactionnel est alors porté 4 heures à 50C, puis après refroidissement, il est filtré, concentré
et dépose sur une colonne de gel de silice.
J.'(époxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 est éluée au mélange acétate d'éthyle-méthanol (1-1). Après concentra'ion des-phases d'élution et vérification de la structure, l'époxyde est hydrolysé en le portant au bain-marie en solution aqueuse en présence de quelques gouttes d'acide chlorhydrique. Après vérification en C.C.M de la transformation totale de l'(épo~y-2,3 propyl)-4 thiamor-pholinone-3 en (dihydroxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 la solution est concentrée sous pression réduite. Le liquide de couleur jaune obtenu est séché au dessicateur et la structure attendue confirmée par spectrographie de masse: ion moléculaire m/e:l91 (pic de base m/e:102).
Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-octyle (composé 5).
(a) - Préparation de l'acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5.
Une suspension de 179,5g de S-carboxyméthyl cystéine (1 mole) dans 500cm3 d'o-dichlorobenzène, fortement agitée sous atmosphère inerte, est portée à 170C. On élève progressivement la température du bain d'huile jusqu'à ce que le mélange azéotropique orthodiclorobenzène-~9633~
eau distille. Ce mélange est recueilli dans une éprouvette et donne deux phases à la température ordinaire. Le chauffage est maintenu jusqu'à ce que le volume de la phase supérieure corresponde à la quantité théorique d'eau soit 18cm3.
On refroidit alors le mélange réactionnel puis le solide obtenu très coloré est essoré, lavé à l'hexane puis séché. On le dissout alors dans 4,5`litres de méthanol en présence de noir animal. Le mélange est essoré puis le filtrat est concentré à environ 1,5 litre`puis refroidi à
0C. Par filtration on isole après séchage 115g de cris-taux beige~ dont le point de fusion est de 18~C.
Analyse: C5H7NO3S
Calc: C 37,26 E~ 4,38 N 8,69 O 29,78 S 19,89 Tr: 37,24 4,33 8,76 29,95 19,88 (b) - Préparation de l'ester octylique de l'acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5.
Méthode A
On prépare tout d'abord le sel de sodium de l'acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5 obtenu selon l'exemple 4 (a) en portant un mélange de 3,2g de cet acide (0,02 mole) et de lg de carbonate de sodium (0,01 mole) dans 20cm3 de diméthylformamide (DMF) à une température d'environ 70C.
Après quelques minutes le mélange est homogène et l'on ajoute alors 3,8g de bror!lure de n-oct~le (0,02 mole).
On porte alors la température du mélange réactionnel à
120C pendant une heure puis après refroidissement le bro-mure de sodium est filtré. On concentre alors la solution sous pression réduite. Le liquide obtenu est agité dans un mélange de chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (95:5) en présence de gel de silice en vue d'éliminer les impuretés colorées. Après filtration la solution est concentrée sous vide et le produit attendu cristallise.
On obtient ainsi 5g d'un solude pâteux dont le point de i33~
fusion est de 45~C.
Calc: C 57,11 ~l 8,48 N 5,12 S 11,73 Tr: 57rl0 8,~3 5,12 11,79 Méthode s On porte sous atmosphère inerte, à une tempéra-ture de 170C pendant 2 heures, un mélange agité de 9g de S-carboxyméthyl cystéine (0,05 mole) dans un excès de n-octanol (0,1 mole).
10` Après reEroidissement le mélange est dissous dans le minimum de toluène et la solution est déposée sur une colonne de gel de silice. On élue alors à l'aide d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (95:5).
Après concentration des phases d'élution on ob-15` tient l'ester attendu dont les caractéristiques sont iden-tiques à celle de l'ester obtenu selon la méthode A ci-dessus.
EXEMPLES 5 à 9 Selon le même mode opératoire que celui de la méthode B de l'exemple 4 (b~ et en utilisant les mêmes pro-portions on a également obtenu les esters suivants:
Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-décyle (composé 6)~
A partir de l'alcool n-décylique on obtient des cristaux beiges pâteux dont le point de fusion est de ~8C.
Analyse: C15H27N03 Calc: C 59,77 H 9,03 N 4,65 S 10,64 Tr: 59,90 9,01 4,60 10,66 Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-dodécyle (composé 7) A partir du n-dodécanol on obtient un solide amorphe beige dont le point de fusion est de 50C.
'11~.~9~
Calc:C 61,97 H 9,~18 N 4,25 S 9,73 Tr: 61,75 9,48 4,28 9,87 -Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 d'éthyl-2 hexyle (composé 8~
A partir de l'éthyl-2- hexanol on obtient un liquide incolore que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice.
Analyse: C13~122NO3 Calc: C 57,11 H 8,48 N 5,12 S 11,73 ~r: 56,96 8,53 4,99 11,68 EYl~MPLE 8 Thiamorpholinor.e-3 carboxylate-5 de n-tétradécyle (composé 9) A partir du n-tétradécanol on obtient des cris-taux qui sont purifiés par chromatographie sur gel de silice puis par recristallisation dans l'éther de pétrole.
T, I ester attendu se présente sous forme d'un solide beige dont le point de fusion est de 66C.
Analyse Cl9H35N3S
Calc: C 63,92 H 9,87 N 3,92 S 8,97 Tr: 64,04 9,86 3,89 8,94 Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-hexadécyle ~composé 10) A partir du n-hexadécanol on obtient l'ester attendu ~ue l'on purifie par chromatographie sur ~el de silice. Après concentration des phases d'élution, l'ester se présente sous forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 75C.
Analyse: C21H39NO3S
Calc: C 65,40 H 10,19 N 3,65 S 8,31 Tr: 65,50 10,12 3,59 8,29 ~.~ 9~i33~
Thiamorpholinone-3 carb _~_at 5 de (dihydrox~-2,3) prooyle lcomposé 12) Ce produit est préparé selon la méthode A de l'exemple ~ (b).
On traite le sel de sodium de l'acide thiamor-?holinone-3 carboxylique-~ dans le D.l~'~.F.par un équl~-alent de chloro-3 propanediol-1,2 pendant 8 heures à 120C.
Après refroidissement l'insoluble est Eiltré et le filtra-t concentré sous pression réduite. Le iiquide obtenu est traité au noir animal dans le méthanol. Après fil~ration la phase méthanolique est concentrée, et le produit attendu est purifié par passage sur gel de silice et élué au mélange acétate d'éthyle-méthanol (9-1).
Après concentration des phases d'élution on obtient un liquide très visqueux de couleur jaune dont les spectres de R.M.N et de masse correspondant à la structure attendue (ion moléculaire à m/e:235 pic de base à m/e:116).
(Ethoxy carbonylméthyl)-~ thiamorpholinone-3 (composé 13~
A une soslution de 5g de thiamorpholinone-3 dans 100cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à l'abri de l'humidité de l'air, on ajoute 1,1 équivalent d'hydrure de sodium et l'on porte le mélange obtenu une heure sous reflux.
On ajoute alors goutte à goutte à la température ordinaire, 1,1 équivalent de chloracétate d'éthyle. Le mélange réactionnel est ensuite porté à 50C pendant une heure puis les sels minéraux sont essorés, lavés au T.H.F.
Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est alors dissous dans le minimum de chlorure de méthylène pour éliminer les traces de chlorure de sodium restantes.
J.a phase de chlorure de méthylène est filtrée et le solvant rectifié sous vide.
~36;~31 L'(étho~y carbonylméthyl)-4 thlamorpholinone-3 est un liquide à la température ordinaire de couleur jaune.
A Y 8 13 3 ' ~ 2 Calc: C 46,27 H 6,50 N 6,75 o 25,0~ S 15,42 Tr: 46,38 6,~3 6,81 25,09 15,46 E~EMPLE 12 (carboxyméthyl)-4 thiamorpholinone-3 (composé 17) A une solution de 2g de l'ester de l'e~emple 11 dans 50cm3 d'éthanol, on ajoute 1,1 équivalent de potasse ~lcooli~ue.
Le mélange est porté une heure sous agitation à
ébullition. Après re~roidissement le sel de potassium cristallisé est essoré, lavé avec un peu d'éthanol pur et séché.
On obtient ainsi 1,68g de sel que l'on agite en-suite en suspension dans l'isopropanol et l'on ajoute la quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique en solution dans l'isopropanol.
Après une heure le mélange est filtré puis le filtrat est concentré sous pression réduite. L'acide at-tendu est dissous à chaud dans du dichloro-1,2 éthane, puis la solution est filtrée afin d'éliminer les traces de chlorure de potassium et le solvant est rectifié sous pression réduite. On obtient ainsi 1,30g de tcarboxyméthyl)-4 thiamorpholinone-3 sous forme de cristaux de couleur beige dont le point de fusion est de 138C.
Analyse: C6HgNO3S
Calc: C 41,14 H 5,14 N 8,00 O 27,43 S 18,29 Tr: 41,11 5,15 8,04 27,5018,26 (carbamyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3 (composé 20) La réaction est conduite comme dans le cas de la préparation de l'(éthoxy carbonylméthyl)-4 thiamorpholinone-3 (exemple 11) en remplac~ant le chloracétate d'éthyle par la chloracétamide.
633~
A la fin de La réaction le procluit attendu est puri~ié par cristallisation dans l'acétate d'éthyle puis par lavage des cristaux attendus à l'acé~.one.
La (carbamylméthyl)-4 thiamorpholinone-3 est un solide blanc dont le point de fusion est de 145~C.
AnalYS~: C6HloN2~2 Calc: C 41,38 H 5,75 N 16,09 O 18,36 S 18,40 Tr: 41,40 5,81 16,11 18,5018,33
Claims (6)
1. Composés chimiques caractérisés par le fait qu'ils sont des dérivés substitués de la thiamorpholinone correspondant à la formule générale suivante:
(I) dans laquelle:
n est 0 ou 1, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, ayant de 2 à 16 atomes de carbone, un radical carbamylalkyle, un radical carboxyalkyle ou un radical alkoxy carbonylalkyle, les radicaux alkyles ramifiés ou non, ayant de 1 à 17 atomes de carbone et le radical alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone, i) lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente le radical -CO2R5, R5 étant un radical alkyle compris entre 3 et 18 atomes de carbone, un radical alkyle compris entre 3 et 18 atomes de carbone interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone, ii) lorsque R3 représente un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical carbamylalkyle, un radical carboxyalkyle ou un radical alkoxy carbonylalkyle, R4 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
(I) dans laquelle:
n est 0 ou 1, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, ayant de 2 à 16 atomes de carbone, un radical carbamylalkyle, un radical carboxyalkyle ou un radical alkoxy carbonylalkyle, les radicaux alkyles ramifiés ou non, ayant de 1 à 17 atomes de carbone et le radical alkoxy de 1 à 3 atomes de carbone, i) lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente le radical -CO2R5, R5 étant un radical alkyle compris entre 3 et 18 atomes de carbone, un radical alkyle compris entre 3 et 18 atomes de carbone interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone, ii) lorsque R3 représente un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical carbamylalkyle, un radical carboxyalkyle ou un radical alkoxy carbonylalkyle, R4 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que dans la formule (I) les radicaux R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que dans la formule (I) le radical R3 représente un radical hydroxy_2 éthyle, hydroxy_2 propyle, ou dihydroxy_ 2,3 propyle.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que dans la formule (I) le radical R5 représente un radical propyle, butyle, pentyle, hexyle, éthyl-2 hexyle, octyle, décyle, dodécyle, tétradécyle ou hexadécyle.
5. Composés selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
1) (hydroxy_2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 2) (thydroxy-2 éthyl)-4 oxo-l thiamorpholinone-3 3) (hydroxy_2 propyl)-4 thiamorpholinone-3 4) (dihydroxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 5) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-octyle 6) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-décyle 7) Thiamorpholinone_3 carboxylate-5 de n-dodécyle 8) Thiamorpholinone_3 carboxylate-5 d'éthyl-2 hexyle 9) Thiamorpholinone-3 carboxylate_5 de n-tétra-décyle 10) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-hexa-décyle 11) Thiamorpholinone-3 carboxylate 5 d'hydroxy_2 propyle 12) Thiamorpholinone-3 carboxylate_5 de (dihydroxy_ 2,3) propyle 13) (éthoxy carbonyl méthyl)_4 thiamorpholinone-3 14) (méthoxy carbonyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3 15) (éthoxy carbonyl-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 16) (éthoxy carbonyl-l éthyl)-4 thiamorpholinone-3 17) (carboxyméthyl)_4 thiamorpholinone_3 18) (carboxy_2 éthyl)-4 thiamorpholinone_3 19) (carboxy-1 éthyl)-4 thiamorpholinone-3; et 20) (carbamyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3.
1) (hydroxy_2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 2) (thydroxy-2 éthyl)-4 oxo-l thiamorpholinone-3 3) (hydroxy_2 propyl)-4 thiamorpholinone-3 4) (dihydroxy-2,3 propyl)-4 thiamorpholinone-3 5) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-octyle 6) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-décyle 7) Thiamorpholinone_3 carboxylate-5 de n-dodécyle 8) Thiamorpholinone_3 carboxylate-5 d'éthyl-2 hexyle 9) Thiamorpholinone-3 carboxylate_5 de n-tétra-décyle 10) Thiamorpholinone-3 carboxylate-5 de n-hexa-décyle 11) Thiamorpholinone-3 carboxylate 5 d'hydroxy_2 propyle 12) Thiamorpholinone-3 carboxylate_5 de (dihydroxy_ 2,3) propyle 13) (éthoxy carbonyl méthyl)_4 thiamorpholinone-3 14) (méthoxy carbonyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3 15) (éthoxy carbonyl-2 éthyl)-4 thiamorpholinone-3 16) (éthoxy carbonyl-l éthyl)-4 thiamorpholinone-3 17) (carboxyméthyl)_4 thiamorpholinone_3 18) (carboxy_2 éthyl)-4 thiamorpholinone_3 19) (carboxy-1 éthyl)-4 thiamorpholinone-3; et 20) (carbamyl méthyl)-4 thiamorpholinone-3.
6. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R4 repré_ sente le radical -C02R5 et R3 représente un atome d'hydro-gène caractérisé par le fait qu'il consiste en une première étape à cycliser une S-(carboxy-2 alkyl) cystéine de formule:
dans laquelle:
R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, par chauffage à température élevée dans de l'orthodichlorobenzène, et dans un deuxième stade à
estérifier l'acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5 obtenu, non-substitué ou mono ou disubstitué en position-2.
dans laquelle:
R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, par chauffage à température élevée dans de l'orthodichlorobenzène, et dans un deuxième stade à
estérifier l'acide thiamorpholinone-3 carboxylique-5 obtenu, non-substitué ou mono ou disubstitué en position-2.
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