DE3313581A1 - Neue substituierte thiamorpholinonderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue substituierte thiamorpholinonderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3313581A1
DE3313581A1 DE19833313581 DE3313581A DE3313581A1 DE 3313581 A1 DE3313581 A1 DE 3313581A1 DE 19833313581 DE19833313581 DE 19833313581 DE 3313581 A DE3313581 A DE 3313581A DE 3313581 A1 DE3313581 A1 DE 3313581A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation

Description

— 5~
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue substituierte Thiamorpholinonderivate, die Sulfoxide dieser Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Thiamorpholinonderivate sind insbesondere geeignet für die Verwendung im Bereich der Kosmetik und im pharmazeutischen Bereich, speziell in der Dermatologie, da sie ausgezeichnete hydratisierende (Feuchtigkeit abgebende) Eigenschaften sowie ausgezeichnete weichmachende, glättende und geschmeidigmachende Eigenschaften besitzen. Diese Derivate sind insbesondere anwendbar in der Kosmetik auf dem Gebiet der Sonnenschutzmittel und Haarbehandlungsmittel.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind als neue industrielle Produkte substituierte Derivate von Thiamorpholinon mit der allgemeinen Formel
(D
worin bedeuten:
η die Zahl 0 oder 1,
R. und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R3 ein Wasserstoffatom, einen Mono- oder PoIy-
hydroxyalkylrest mit 2 bis 16 Kohlenstoffato-
i »:··: ·:·:·· Γ:.': 33135ΒΊ
men, einen Carbamylalkyirest, einen Carboxyal-
kylrest oder einen Alkoxycarbonylalkylrest und R4 i) den Rest -CO2Rc/ worin R5 darstellt einen Alkylrest rait 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegegebenenfalls unterbrochen durch ein oder mehr
Heteroatome, oder einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, wenn R3 ein Wasserstoffatom darstellt, oder ii) eil Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wenn
R einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen Carbamylalkyirest, einen Carboxyalkylrest oder einen Alkoxycarbonylalkylrest darstellt.
15
Wenn die Reste R und R_ einen niederen Alkylrest bedeuten, kann es sich dabei handeln um den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest.
Wenn der Rest R3 einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest bedeutet, kann es sich dabei beispielsweise handeln um den 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropylrest und dgl.
Wenn der Rest R, einen Carbamylalkyirest, einen Carboxyalkylrest oder einen Alkoxycarbonylalkylrest bedeutet, enthält der Alkylrest, der verzweigt oder unverzweigt ist, vorzugsweise 1 bis 17 Kohlenstoffatome und der Alkoxyrest enthält vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome.
Wenn der Rest R^ einon Alkylrest mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann es sich dabei beispielsweise handeln um einen Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, 2-Ethylhexyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Tetradecyl- oder Hexadecylrest.
Zu bevorzugten Beispielen für Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) gehören insbesondere
die folgenden:
1) 4- (2-Hydroxy-ethyl) -3-thiainorpholinon
2) 4-(2-Hydroxy-ethyl)-1-oxo-3-thiamorpholinon
3) 4-(2-Hydroxy-propyl)-3-thici:norpholinon
4) 4-(2,3-Dihydroxy-propyl)-3~thiamorpholinon
5) n-Octy1-3-thiamorpholinon-5-carboxylat
6) n-Decyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
7) n-Dodecyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
8) 2-Ethyl-hexyl-3-thiamorpholinon-5-carboxylat 9) n-Tetradecyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
10) n-Hexadecyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
11) 2-Hydroxy-propyl-3-thiainorpholinon-5-carboxylat
12) (2,3-Dihydroxy)-propyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
13) 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-3-thiamorpholinon 14) 4-(Methoxycarbonylmethyl)-3-thiamorpholinon
15) 4-(Ethoxy-2-carbonyl-ethyl)-3-thiamorpholinon
16) 4-(Ethoxy-1-carbonyl-ethyl)-3-thiamorpholinon
17) 4-(Carboxymethyl)-3-thiamorpholinon
18) 4-(2-Carboxy-ethyl)-3-thiamorpholinon 19) 4-(1-Carboxy-ethyl)-3-thiamorpholinon
20) 4-(Carbamoyl-methyl)-3-thiamorpholinon.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel (I).
Wenn in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) R3 = H und R4 = CO2R5 r so können diese durch Veresterung der entsprechenden, gegebenenfalls in 2-Stellung mono- oder i disubstituierten Thiamorpholinoncarbonsäuren hergestellt j
. werden. :
i Die Thiamorpholinoncarbonsäuren der Formel (3) selbst ; können nach einer von zwei Methoden hergestellt werden, die durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden: .
► ♦ ·
HO2C-CH-CH2SH + X-C-CO2R ^" '^0H Wi ^
,HCl
(D
(2)
:4)
R = C1-C3-
Bei der ersten Methode läßt man in einem alkalischen Milieu (pH ^ 9) das Cysteinhydrochlorid (1) mit einem Äquivalent eines gegebenenfalls mono- oder disubstituierten, a-halogenierten Esters (2) in einem polaren wäßrig-alkoholischen Milieu vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 500C, die man für einen Zeitraum von etwa 10 bis 20 Stunden aufrechterhält, reagieren.
Die Mischung wird anschließend auf pH ^ 1 angesäuert, dann unter vermindertem Druck eingeengt, danach wird die Thiamorpholinoncarbonsäure (3) mit Chloroform extrahiert und dann durch Umkristallisation gereinigt.
Bei der zweiten Methode zur Herstellung der Thiamorpholinoncarbonsäuren (3) wird als Ausgangsprodukt ein gegebenenfalls mono- oder disubstituiertes S-(2-Carboxyalkyl)cystein (4) verwendet, das durch Erwärmen auf eine erhöhte Temperatur von etwa 1700C in Lösung in o-Dichlorbenzol bis zur Eliminierung der theoretischen Wassermenge cyclisiert wird.
Bei den gegebenenfalls substituierten S-(2-Carboxy-alkyl)"-cysteinen (4) handelt es sich um bekannte Verbindungen, die in den FR-PS 1 472 021 und 69 01 404 bereits beschrieben sind.
Die Verbindungen, in denen der Rest R~ einen Hydroxyalkyl-, Carbamylalky1-, Carboxyalkyl- oder Alkoxycarbonyl alkylrest bedeutet, werden nach eiern folgenden Reaktionsschema erhalten:
I)HNa, THF 2) X - R„
X - Cl oder Br
Dieses Verfahren besteht darin, daß man das Natriumsalz eines gegebenenfalls substituierten Thiamorpholinons
(5) (hergestellt durch Einwirkung von Natriumhydrid in
Tetrahydrofuran) mit einem Alkylierungsmittel (X-R.,)
behandelt.
Allgemein wird die Umsetzung bei einer Temperatur von
etwa 500C in einer inerten Atmosphäre durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R.
H oder Alkyl und R3 einen Mono- oder Polyhydroxyalkyl-, Carbamylalkyl-, Carboxyalkyl- oder Alkoxycarbonylalkylrest bedeuten, können ebenfalls nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
BAD ORIGINAL Ά
R, "CH
(7)
(S)
R =
Diese Methode besteht darin, daß man ein gegebenenfalls substituiertes Aziridin (7) in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bei Umgebungstemperatur mit einem et-Mercaptoester (8) reagieren läßt. Nach demVerschwinden des Ausgangs-Mercaptans wird die Mischung zum Sieden erhitzt, um die Cyclisierungsreaktion zu bewirken oder zu beenden. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum eliminiert und das auf diese Weise erhaltene N-substituierte Thiamorpholinon (10) wird entweder durch Destillation oder durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt.
Die Verbindungen der Formel (I), worin η = 1, oder die Sulfoxide werden nach bekannten Verfahren hergestellt, wobei man ein Äquivalent Wasserstoffperoxid bei 00C mit dem Thiamorpholinon der Formel (I), worin η = 0, in Gegenwart einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Ameisensäure, reagieren läßt.
Nachstehend werden mehrere Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen substituierten Thiamorpholinonderivate näher beschrieben, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung keineswegs darauf beschränkt ist.
«ft 9»·
Il
Heispiel 1
4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-thiamorphoiinon (Verbindung 1) Zu einer bei gewöhnlicher Temperatur (Umgebungstemperatur) gerührten Lösung von 120 g (1 Mol) Ethylthioglykolat in 300 cm3 absolutem Ethanol tropft man unter einer inerten Atmosphäre eine Lösung von 87 g (1 Mol) N-(2-Hydroxyethyl)aziridin, verdünnt in 100 cm3 Ethanol, zu. Die Reaktion ist exothern und die Temperatur der Reaktionsmischung w.ird bei einem Wert unterhalb 50°C gehalten. Etwa 1/2 Stunde nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt.
Danach wird das Ethanol eliminiert und die erhaltene Flüssigkeit wird unter vermindertem Druck destilliert; Kp./0,1-0,3 mm = 165 - 1700C.
Bei dem 4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-thiamorpholinon handelt es sich um eine hygroskopische, viskose, hellgelbe j
Flüssigkeit deren Elementaranalyse in hydratisierter Form die folgende ist:
Analyse: CgH1 NO3S, 0,25 H_O
ber. : C 43,48 H 6,99 N 8,45 O 21,73 S 19,35 gef..: 43,37 6,96 8,44 21,37 19,36
Beispiel 2
4-(2-Hydroxy-ethyl)-1-oxo-3-thiamorpholinon (Verbindung 2) Dieses SuIfoxid wird hergestellt, indem man eine Woche lang ein Äquivalent Wasserstoffperoxid mit (dem in Beispiel 1 erhaltenen) 4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-thiamorpholinon, gelöst in einem Essigsäure/Essigsäureanhydrid-Gemisch, bei 00C reagieren läßt. Nach dem Einengen der Mischung wird die erhaltene Flüssigkeit in einer minimalen Menge Isopropylether/Isopropylalkohol-Gemisch gelöst. Aus dieser auf -25°C gebrachten Lösung isoliert man weiße Kristalle, deren Schmelzpunkt (F.) 450C beträgt.
BADORIQIHAL 1,-J'
I Jt)O I
-12-Analyse : CfiH NO^S
ber.: C 40,66 H 6,26 N 7,80 S 18,08 gef.: 40,73 6,28 7,73 18,16
Beispiel 3
4-(2,3-Dihydroxy-propyl)-3-thiamorpholinon (Verbindung 4) Zu dem Natri'umsalz des 3-Thiamorpholinons, hergestellt durch Umsetzung des letzteren mit Natriumhydrid in zum Sieden erhitztem Tetrahydrofuran gibt man nach dem Abkühlen 1,1 Äquivalent Epichlorhydrin zu. Die Reaktionsmischung wird anschließend 4 Stunden lang auf 500C erhitzt, dann wird sie nach dem Abkühlen filtriert, eingeengt und auf eine Silicagelkblonne aufgegeben.
j Das 4-(2,3-Epoxy-propyl)-3-thiamorpholinon wird mit
j einem Ethylacetat/Methanol (1:1)-Gemisch eluiert. Nach
dem Einengen der Elutionsphasen und nach der Bestimmung
j der Struktur wird das Epoxid hydrolysiert, indem man es
! 20 in einem Wasserbad in Gegenwart von einigen Tropfen Chlorwasserstoffsäure in eine wäßrige Lösung überführt.
; Nach der C.CM.-Bestimmung der Gesamtumwandlung von
; 4-(2,3-Epoxy-propyl)-3-thiamorpholinon in 4-(2,3-Di-
; hydroxy-propyl)-3-thiamorpholinon wird die Lösung unter
j 25 vermindertem Druck eingeengt. Die dabei erhaltene gelb gefärbte Flüssigkeit wird im Exsikkator getrocknet und die erwartete Struktur wird durch Massenspektroskopie . bestätigt: Molekularion M/e:191 (Basispeak m/e:102).
Beispiel 4
n-Octyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat (Verbindung 5) a) - Herstellung der S-Thiamorpholinon-S-carbonsäure Eine Suspension von 179,5 g (1 Mol) S-Carboxymethylcystein in 500 cm3 o-Dichlorbenzol wird unter starkem Rühren in einer inerten Atmosphäre auf 1700C erhitzt. • Anschließend wird die Temperatur des Ölbades allmählich erhöht, bis das azentrope Gemisch o-Dichlorbenzol/Wasser
• · ■
destilliert. Dieses Gemisch wird in einem Reagensglas gesammelt und ergibt bei gewöhnlicher Temperatur (Umgebungstemperatur) zwei Phasen. Das Erwärmen wird fortgesetzt, bis das Volumen der oberen Phase der theoretischen Menge Wasser, d.h. 18 cm3, entspricht.
Dann wird die Reaktionsmischung gekühlt.und danach wird der erhaltene, stark gefärbte Feststoff abgesaugt, mit Hexan gewaschen und dann getrocknet. Anschließend wird er in 4,5 1 Methanol in Gegenwart von Tierkohle gelöst. Die Mischung wird abgesaugt, dann wird das Filtrat auf etwa 1,5 1 eingeengt und dann auf 00C abgekühlt. Durch Filtrieren werden nach dem Trocknen 115 g beigefarbene Kristalle isoliert, deren Schmelzpunkt (F.) 188°C beträgt.
Analyse : C5H7NO3S
ber.: C 37,26 H 4,38 N 8,69 O 29,78 S 19,89 gef.: 37,24 4,33 8,76 29,95 19,88
b) - Herstellung des Octylesters der 3-Thiamorpholinon-
5-carbonsäure --
Methode A -·
Zuerst stellt man das Natriumsalz der in Beispiel 4 (a) erhaltenen 3-Thiamorpholinon-5-carbonsäure her, indem man eine Mischung von 3,2g (0,02 Mol) dieser Säure und 1 g (0,01 Mol) Natriumcarbonat in 20 cm3 Dimethylformamid (DMF) auf eine Temperatur von etwa 700C bringt.
Nach einigen Minuten ist die Mischung homogen und man gibt dann 3,8 g (0,02 Mol) n-Octylbromid zu. Man bringt die Temperatur der Reaktionsmischung eine Stunde lang auf 1200C und nach dem Abkühlen wird das Natriumbromid abfiltriert. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltene Flüssigkeit wird in einem Methylenchlorid/Ethylacetat (95:9)-Gemisch in Gegenwart von Silicagel gerührt, um die gefärbten Verunreinigungen zu eliminieren. Nach dem Filtrieren wird die Lösung unter Vakuum eingeengt und das erwartete Produkt kristal-
lisiert aus. Auf diese Weise erhält man 5 g eines pastösen Feststoffes, dessen Schmelzpunkt (F.) 45°C beträgt. Analyse : C13H23NO3S
ber.: C 57,11 H 8,48 N 5,12 S 11,73 gef.: 57,10 8,43 5,12 11,79
Methode B
Unter einer inerten Atmosphäre bringt man eine gerührte Mischung von 9 ζ (0/05 Mol) S-CarboxymethyIcystein in einem Überschuß (0,1 Mol) n-Octanol 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 1700C.
Nach dem Abkühlen wird die Mischung in der minimalen Menge Toluol gelöst und die Lösung wird auf eine Silicagelkolonne aufgegeben. Dann, eluiert man mit einem Methylen chlorid/Ethylacetat (95:5)-Gemisch.
Nach dem Einengen der Elutionsphasen erhält man den erwarteten Ester, dessen Eigenschaften identisch sind mit denjenigen des nach der obigen Methode A erhaltenen Esters.
Beispiele 5 bis 9
Unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie bei der Methode B des Beispiels 4 (b) und unter Anwendung der gleichen Mengenverhältnisse erhält man auch die folgenden Ester:
Beispiel 5
n-Decyl-S-thioamorpholinon-S-carboxylat (Verbindung 6) Ausgehend von dem n-Decylalkohol erhält man pastöse beigefarbene Kristalle, deren Schmelzpunkt 480C beträgt. Analyse : C15H27NO3S
ber.: C 59,77 H 9)03 N 4,65 S 10,64 : 59,90 9,01 4,60 10,66
fr * * ·
• U β * *
-15-Beispiel 6
n-Dodecyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat (Verbindung 7) Ausgehend von dem n-Dodecanol erhalt man einen beigefarbenen amorphen Feststoff, dessen Schmelzpunkt 5O0C beträgt. Analyse : C1-H-. NO S
C 61,97 H 9,48 .N 4,25 S 9,73 61,75 9,48 4,28 9,87
2-Ethyl-hexyl-3-thiamorpholinon-5-carboxylat (Verbindung 8) Ausgehend von 2-Ethylhexanol erhält man eine farblose Flüssigkeit, die durch Chromatographie an Silicagel gerei-. j- nigt wird.
Analyse : C13H23NO S
ber.: C 57,11 H 8,48 N 5,12 S 11,73 gef.: 56,96 8,53 4,99 11,68
BeisPiel 8
n-Tetradecyl-3-thiamorpholinon--5~carboxylat (Verbindung 9) Ausgehend von dem n-Tetradecanol erhält man Kristalle, die durch Chromatographie an Silicagel und danach durch Umkristallisation aus Petroläther gereinigt werden.
Der erwartete Ester liegt in Form eines beigefarbenen Feststoffes vor, dessen Schmelzpunkt 660C beträgt. Analyse ; C19H35NO3S
ber.: c 63,92 H 9,87 N 3,92 S 8,97 gef.: 64,04 9,86 3,89 8,94
Beispiel 9
qκ n-Hexadecyl-3"thiamorpholinon~5-carboxylat (Verbindung 10) Ausgehend von n-Hexadecanol erhält man den erwarteten Ester, den man durch Chromatographie an Silicagel reinigt. Nach dem Einengen der Elutionsphasen liegt der Ester in
: :=·:--:":.": 3313b81 -16-
Form eines weißen Pulvers vor, dessen Schmelzpunkt 75°C beträgt.
Analyse : C31H39NO3S
.: C 65,40 H 10,19 N 3,65 S 8,31 gef.i 65f5o 10,12 3,59 8,29
Beispiel 10
(2,3-Dihydroxy)-propyl-3-thiamorpholinon-5-carboxylat
(Verbindung 12)
Dieses Produkt wird nach der Methode A des Beispiels 4 (b) hergestellt-
Das Natriumsalz der S-Thiamorpholinon-S-carbonsäure wird 8 Stunden lang bei 1200C in DMF mit 1 Äquivalent 3-Chlor-1,2-propandiol behandelt.
Nach dem Abkühlen wird das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck einge engt. Die erhaltene Flüssigkeit wird mit Tierkohle in Methanol behandelt. Nach·dem Filtrieren wird die methanoli sche Phase eingeengt und das erwartete Produkt wird gereinigt, indem man es über Silicagel laufen läßt und mit einem Ethylacetat/Methanol (9:1)-Gemisch eluiert.
Nach dem Einengen der Elutionsphasen erhält man eine gelbgefärbte, sehr viskose Flüssigkeit, deren RMN- und Massenspektren der erwarteten Struktur entsprechen (Molekularion bei m/e:235, Basispeak bei ra/e:116).
Beispiel 1T
4-(Ethoxycarbony!methyl)-3-thiamorpholinon (Verbindung 13) Zu einer Lösung von 5 g 3-Thiamorphalinon. in 100 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, die unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit gerührt wird, gibt man 1,1 Äquivalent Natriumhydrid zu und bringt die erhaltene Mischung eine Stunde lang zum Rückfluß.
Dann tropft man bei normaler Temperatur (Umgebungstemperatur) 1,1 Äquivalent EthyIchloracetat zu. Die Reaktionsmischung wird anschließend 1 Stunde lang auf 500C gebracht, dann werden die Mineralsalze abgesaugt und mit THF gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird dann in der minimalen Menge Methylenchlorid gelöst, um die Spuren an zurückbleibendem Natriumchlorid zu eliminieren. Die Methylenchloridphase . wird filtriert und das Lösungsmittel wird unter Vakuum rektifiziert. - ■ :
Bei dem 4-(Ethoxycarbonylmethyl)~3-thiamorpholinon -
handelt es sich bei Normaltemperatur um eine gelbgefärbte Flüssigkeit.
Analyse : C3H13NO3S, 1/4 H2O · ;
ber.: C 46,27 H 6,50 N 6,75 O 25,06 S 15,42 gef.: 46,38 6,43 6,81 25,09 15,46
Beispiel 1 2 ' -'
4-(CarboxymethyD-S-thjLamorpholinon (Verbindung 17) ;|
Zu einer Lösung von 2 g des Esters des Beispiels 11 in % 50 cm3 Ethanol gibt man 1,1 Äquivalent alkoholische Kali- §
lauge. %
Die Mischung wird 1 Stunde lang unter Rühren zum Sieden er- ji
hitzt. Nach dem Abkühlen wird das kristallisierte Kalium- ■?
salz abgesaugt, mit ein wenig reinem Ethanol gewaschen und 1
getrocknet.
Auf diese Weise erhält man 1,68 g Salz, das anschließend -";
in Suspension in Isopropanol gerührt wird und dem man -;
die stöchiometrische Menge Chlorwasserstoffsäure, gelöst J
in Isopropanol, zusetzt. ■?
Nach 1 Stunde wird die Mischung filtriert, dann wird das * Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Die erwartete :
j -18-
♦
; 1 Säure wird in der Wärme in 1,2-Dichlorethan gelöst, 'dann
ι wird die Lösung filtriert, um die Spuren an Kaliumchlorid zu eliminieren, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck rektifiziert. Auf diese Weise erhält man 1,30 g 4- (CarboxymethyD-S-thiamorpholinon in Form von' beige gefärbten Kristallen, deren Schmelzpunkt 1380C beträgt.
Analyse : C5H9NO3S
ber. : C 41,14 H 5,14 N 8,00 0 27,43 S 18,29 gef.: 41,11 5,15 8,04 27,50 18,26
Beispiel 13
4-(Carbamy!methyl)-3-thiamorpholinon (Verbindung 20) *5 Die Reaktion wird wie im Falle der Herstellung des 4-(Ethoxycarbonylroethyl)-3-thiamorpholinons (Beispiel 11) durchgeführt, wobei man diesmal das Ethylchloracetat durch Chloracetamid.ersetzt. < .
Am Ende der Reaktion wird das erwartete Produkt durch Kristallisation in Ethylacetat und anschließendes Waschen der erwarteten Kristalle mit Aceton gereinigt.
Bei dem 4-(Carbamylmethyl)-3-thiamorpholinon handelt es sich um einen weißen Feststoff, dessen Schmelzpunkt 14 5°C beträgt.
Analyse :
30
ber.: C 41,38 H(5,75 N 16,09 O 18,36 S 18,40 gef.: 41,40 5,81 16,11 18,50 18,33
35

Claims (6)

OH. r - η ~ DIPL.-IN.1 G fTAPF D! ■ ·. . ϊ::..:α. OR.'!-. £-...£·■.·/· H ' Λ Ti.f,'TANVVA: - S 8 MÜNCHEN au · MA U FRK !HCH BRS TH. 4 δ IO Anwaltsakte 32 737 14. April 1983 L·OREAL 75008 Paris / Frankreich Neue substituierte Thiamorpholinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Pat entansprüche
1. Chemische Verbindungen, dadurch g e k e η η zeichnet , daß es sich dabei handelt um substituierte Thiamorpholinonderivate der allgemeinen Formel
r:
(D
R.
worin bedeuten:
■^ η die Zahl 0 oder 1 ,
R1 und R„, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
p. R_ ein Wasserstoff atom, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, einen Carbamylalkylrest, einen Carboxyalkylrest oder einen AIkoxycarbonylalkylrest, wobei die Alkylresteverzweigt oder unverzweigt sind und 1 bis 17 Kohlenstoffatome enthalten und der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, und
R. i) den Rest -CO2R5, worin R5 darstellt einen Alkylrest mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder mehr Heteroatome, oder einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 2 bis 18 Kohlen-
stoffatomen, wenn R3 ein Wasserstoffatom darstellt,oder ii) ein Wasserstol fatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wenn R., einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen Carbamylalkylrest, einen Carboxyalkylrest oder einen Alkoxycarbonylalkylrest dar-
stellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) die Reste R.. und R„, die gleich oder voneinander verschieden sein können,
2
einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylrest bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) der Rest
R3 einen 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl- oder 2,3-Dihydroxypropylrest bedeutet.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) der Rest R5 einen Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, 2-Ethylhexyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Tetradecyl- oder Hexadecylrest bedeutet.
BAD ORIGINAL
-3-
j 5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt werden aus der Gruppe:
1) 4-(2-Hydroxy-ethyl)-3-thiamorpholinon
2) 4-(2-Hydroxy-ethyl)-i-oxo-3-thiamorpholinon
3) 4-(2-Hydroxy-propyl)-3-thiamorpholinon
4) 4-(2,3-Dihydroxy-propyl)-3-thiamorpholinon
5) n-Octyl-S-thiamorpholinon-B-carboxylat
6) n-Decyl-3-thiamorpholinon-5-carboxylat -^q 7) n-Dodecyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
8) 2-Ethyl-hexyl-3-thiamorpholinon-5-carboxylat
9) n-Tetradecyl-3-thiamorpholinon-5-carboxylat
10) n-Hexadecyl-S-thiamorpholinon-S-carboxylat
11) 2-Hydroxy-propyl-3-thiamorpholinon-5-carboxylat
. ,- 12) (2 ,3-Dihydroxy)propyl-3-thiamorpholinon-5-carboxylat
13) 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-3-thiamorpholinon
14) 4-(Methoxycarbonylmethyl)-3-thiamorpholinon
15) 4-(Ethoxy-2-carbonyl-ethyl)-3-thiamorpholinon
16) 4-(Ethoxy-1-carbonyl-ethyl)-3-thiamorpholinon 17) 4-(Carboxymethyl)-3-thiamorpholinon . .
18) 4- (2-Carboxy-ethyl) -3-thiainorpholinon
19) 4-(1-Carboxy-ethyl)-3-thiamorpholinon
20) 4-(Carbamyl-methyl)-3-thiamorpholinon.
2c 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R. den Rest -COpRc und R3 ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe ein S-(2-Carboxy-alkyl)cystein der allgemeinen Formel
30
worin R1 und R2 die gleichen Bedeutungen haben wie sie
33Ί358Ί
in Anspruch 1 angegeben worden sind, durch Erhitzen auf eine erhöhte Temperatur in o-Dichlorbenzyl cyclisiert und in einer zweiten Stufe die dabei erhaltene, gegebenenfalls in der 2-Stellung mono-.oder disubstituierte 3-Thiamorpholinon-5-carbonsäure verestert.
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