DE3141198A1 - 4,5-polymethylen-4-isothiazolin-3-one, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als bakterizide und fungizide mittel - Google Patents

4,5-polymethylen-4-isothiazolin-3-one, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als bakterizide und fungizide mittel

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DE3141198A1 DE19813141198 DE3141198A DE3141198A1 DE 3141198 A1 DE3141198 A1 DE 3141198A1 DE 19813141198 DE19813141198 DE 19813141198 DE 3141198 A DE3141198 A DE 3141198A DE 3141198 A1 DE3141198 A1 DE 3141198A1
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTOTTER DR. "WERFER" KINZEBACH
DR. ING. WOLFRAM BUNTE (,βΒβ-,β7β)
VNR 104523
REITSTÖTTER. KINZEBACH & PARTNER PATENTANWÄLTE POSTFACH 78Ο. D-aooO MÜNCHEN 43 ZUGELASSENE VERTRETER BEIM
EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BETREFF:
RE
TELEFON: (ΟΘ9) 2 7t 65 83 TELEX: O521S2OS ISAR D BAUERSTRASSE 22. D-8OOO MÜNCHEN
München, den 16.10.81
UNSERE AKTE: /00 o1_
OURBEF: M/2 2 213
CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES
DERMATOLOGIQUES C.I.R.D.
4, S-Polymethylen^-isothiazolin-S-one, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als bakterizide und fungizide Mittel
POSTANSCHRIFT; D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der 4, S-Polyinethylen-'l-isothiazzolin-S-on-Gruppe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bakterizide und Fungizide.
Die erfindungsgemäßen 4, S-Polymethylen^-isothiazolin-3-one entsprechen der allgemeinen Formel I:
R3 (i)
•Rx · . '
worin:
R1 und R„ zusammen eine Polymethylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Polymethylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch einen Niedrigalkylrest .~ mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten,'
R_ steht für (i) ein Wasserstoffatom,
(ii) einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
(iii) einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist,
Μ/22 213 -y -
(iv) einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(v) einen Rest der allgemeinen Formel
-(CHR1Jn
worin
η Null oder 1 bedeutet, m für 1 oder 2 steht,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl-
rest bedeutet
und
R. für ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, eine Nitrogruppe, einen Trifluormethylrest oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor,
Brom oder Jod, steht,
(vi) einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ,
und
(vii) einen Rest der allgemeinen Formel:
- C - NH-R5 0
worin
Rx. ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel:
Μ/22 213 - yi ~
/TV1Vm
-(CHR1) <' *^ν
bedeutet, worin R1 und (R4) die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
und deren anorganische oder organische Salze.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform können die 4,5-Polymethylen-4-isothiazolin-3-one der folgenden allgemeinen Formel II entsprechen:
CH2
worin t für 1 oder 2 steht und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt- Es handelt sich dann um Trimethylen- oder 4,5-Tetramethylen-4-isothiazolin-3-one.
Wenn R_ in den obigen Formel (I) und (II) einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, kann dies vorzugsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Hexyl-, Octyl- oder
Dodecylrest sein.
It β *
-:Λ.: ·:Λ.: 3U1198
Μ/22 213 - >3 -
Steht R für einen Alkylrest, der durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist, so können dies Hydroxymethyl-, 2-Hydroxy-äthyl-, 2-Hydroxy-propyl- oder 1,2-Dihydroxy-propyl-Reste sein.
Steht R_ für einen Alkenylrest, so kann dies beispielsweise ein Allylrest sein.
Wenn R., einen Rest der allgemeinen Formel: -(CHR1)
X.
bedeutet, kann dies*ein Phenyl-, p-Chlorphenyl-, 2>4-Dichlorphenyl-, Benzyl-, p-Chlorbenzyl- oder 2,4-Dichlorbenzylrest sein.
Steht R_ für einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, so kann es sich um einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Rest handeln.
Steht schließlich R_ für Reste der allgemeinen Formel: - C - NH - R5
so kann dies ein Carbamoyl-, N-Methyl-carbamoyl-, N-Äthylcarbamoyl-, N-Isopropyl-carbamoyl-, N-Propyl-carbamoyl-, N-Phenyl-carbamoyl-, N-Cyclohexyl-carbamoyl-, N-Butyl-carbamoyl-oder N-Octyl-carbamoyl-Rest sein.
Wenn in den erfindungsgemäßen Verbindungen der Rest R_ ein Wasserstoffatom bedeutet,können sie 3-Hydroxy-isothiazol-
struktur annehmen.
.: :..: .:Λ.: 3U1198
M/22 213 -2A-
Diese Verbindungen können somit unter der einen oder anderen der folgenden tautomeren Formen vorliegen:
Zu den Salzen der erfindungsgemäßen 4,5-Polymethylen-4-isothiazolin-3-one gehören insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate und Succinate.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) gehören insbesondere folgende:
Verbindungen Nr.
- R.
Rn
Salze
1) 4,5-Trimethylen-4-isothiazolin-3-on
2) 2-ifethyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
3) 2-Äthyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
4) 2-Propyl-4,5-txlmethylen-4-isothiazolin-3-on
5) 2-Isopropyl-4,5-trirnethylen-4-isothiazolin-3-on
6) 2-Butyl-4,5-triirethylen-4-isothiazolin-3-on
7) 2-Isobutyl-4,5-tr±methylen-4-isothiazolln-3-on
8) 2-tert.-. B utyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
9) 2-Hexyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
10) 2-Octyl-4,5-tximethylen-4-isothiazol±n-3-on
11) 2-Cyclohexyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
12) 2-Phenyl-4,5-trimethylen-4'-isothiazolin-3-on
13) 2-(4-Ghlor-phenyl)-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
14) 2-(2,4-Dichlor-phenyl)-4,5-tximethylen-4-isothiazolin-3-on
15) 2-Benzyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
16) 2- (4-Chlor-benzyl) -4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
17) 2- (2,4-Dichlor-benzyl) -4, 5-toijrethylen-4-isothiazolin-3-on
18) 2-Hydraxynethyl-4,5-txirrethylen-4-isothiazolin-3-on
19) 2- (2-Hydraxy-äthyl) -4,5-trlmethylen-4-isothiazolin-3-on
H
-CH,
HCl (1a) HCl (2a)
- ISOC3H7 HCl (5a)
- nC4H9 HCl (6a)
tv)
N)
—λ
ι -ISOC4H9 i ( c
I ■ -tert.C4H9 A
e w* e
Il
Il		 ~°6Η13 </ « *
* « c
* r
Il -Cyclohexyl
Il -Phenyl • * A * C.
Il -p-Chlorphenyl IHl
Il - 2,4-Dichlor-Ehenyl
Il -Benzyl
Il - p-Chlorbenzyl
Il - 2,4-Dichlor-benzyl
Il -CH2OH
Il -CH2CH2OH
Verbindungen Nr.
20) 2- (2-Hydroxy-propyl) -4 ,S-trimethylen^-isothiazolin-S-on
21) 2- (2,3-Dihydroxy-propyl) ^,S-trimetiylen^-isothiäzolin-S-o
22) 2-Allyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
23) 2-Carbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
24) 2-N-Methylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
25) 2-N-Äthylcarbainoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
26) 2-N-Isopropylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
27) 2-N-Butylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
28) 2~N-Pentyl-carbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
29) 2-N-Heptyl-carbamoyl-4f5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
30) 2-N-Nonyl-carbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
31) 2-N-Phenylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
32) 2-N-Cyclohexylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on
33) 4,5-Tetramethylen-4-isothiazolin-3-on
34) 2-Methyl-4,5-tetramethylen-4-isöthiazolin-3-on
35) 2-Äthyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on
36) 2-Propyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on
37) 2-Isopropyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on
38) 2-Butyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on
39) 2-lsobutyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on
40) 2-Tert.-Butyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on
41) 2-Hexyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on
-R
R.
Salze
(CH2)3- -CH2-CHOH-CH3 S 9 ■ I
Il
Il		 -CH2-CHOH-CH2OH
-CH2-CH=CH2 		Z ZZl ■ * ■
Il -CONH2 OJ Β α · ι
Il -CONH-CH3 CO
Il -CONH-C2H5 ■£>
11 -CONH-XSoC3H7 198
Il TCONH-QC4H9
Il -CONH-C5H11
Il • -CONH-C7H15
11 -CONH-C9H19
It -CONH-C6H5
Il -CONH-CgH11 I
:H2>4-
11
Il
Il
Il		 H
-CH3
-C2H5
-C3H7
-XSOC3H7 HCl (		 1 "·
11 4 9 ncx ν
Il -XSOC4H9
11
Il		 -tert C4H9
-C6H13 HCl I		 :38a j
*
Verbindungen Nr.
R.
Salze
■Octyl-4,5-tetramethylen~4-isothiazolin-3-on •Tert.-Octyl-4,5-tetramethylen-4-isoth±äzolin-3-on •Cyclohexyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on •Phenyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-'3-on
■ (4-Chlor-phenyl)-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on
■ (2,4-Dichlor-benzyl)-*4,5-tetramethylen-4-isothiazolin~3-on ■Hydroxymethyl-4,5-tetramethylen-4~isothiazolin-3~on ■(2-Hydroxy-äthyl)-4f5-tetramethyleri-4r«±sbth±azolin-3-on ■(2-Hydroxy-propyl)-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on
■ (2,3-Dihydroxy-propyl)-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on -Allyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on -Carbamoyl-4,5-tetramethylen ^-4-isothiazolin-3-on -N-Methylcarbamoyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on -N-Äthylcarbamoyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on -N-Isopropylcarbamoyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on -N-Butylcarbamoyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on -N-Phenylcarbamoyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on -N-Cyclohexylcarbamoyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on "C8H17 -tert.C8H17 -Cyclohexyl -Phenyl -p-Chlorphenyl ·"
HCl (39a) HCl (40a) HCl (41a)
-CH2OH ■"Cii λ "ΌπλΟπ -CH2-CHOH-CH3 CH2-CHOH-CH2OH -CH2-CH=CH2 -CONH2 -CONH-CH3 -CONH-C2H5 -CONH-XSOC3H7 -CONH-C4H9. -CONH-CgH5
-CONH-C^H11 b 1 I
NJ NJ
NJ
U)
CX) OO
ti·) r F t ι % ι
3H1198 :
M/22 213
Die in der Erfindung beschriebenen Verbindungen können nach mehreren Verfahren hergestellt werden. Insbesondere verwendet man das von GOERDELER und 'MITTLER in Chem. Ber., ji6_, 944-954 (1963) beschriebene Verfahren, nach dem man in einem inerten organischen Lösungsmittel ein 2-Carbamoyl-thiocyclanon (2) nach folgendem Schema oxydiert:
NHR.
Br.
(-HBr)
N-R.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden jedoch nach einem neuen Verfahren hergestellt, bei dem man bei niedriger Temperatur und unter kräftigem Rühren ein 2-Carbamoylthiocyclanon der allgemeinen Formel (2), das in Form seiner tautomeren Formen (2a) und (2b) vorliegt, in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Natrium-metaperjodat, gebunden an saures Aluminiumoxid, nach folgendem Schema behandelt:
NHR
(D
(I)
it
Μ/22 213 -W-
Nach diesem Verfahren erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen in guter Ausbeute und in relativ hoher Reinheit.
Die Herstellung von Natrium-meta-perjodat, gebunden an saures Aluminiumoxid, wurde von KWANG-TING LIU und YUNG-CHIEN TONG, J. Org. Chem. A3_, 2717-2718 (1978) beschrieben.
Es wurde gefunden, daß man nicht ein Moläquivalent Natriummetaperjodat zugeben muß, sondern daß ein halbes
Moläquivalent im allgemeinen ausreichend ist.
Dies erklärt sich aus der Tatsache, daß das Milieu sehr stark sauer ist, Jod freigesetzt wird und die Vervollständigung der Oxydation zu :.4-Isothiazölin-3-on erlaubt.
Nach beendeter Umsetzung wird das Aluminiumoxid abfiltriert, dann mit Alkohol (Methanol oder Äthanol) gewaschen und anschließend vereinigt man die alkoholischen Phasen und engt sie bei verringertem Druck ein.
Der beim Einengen erhaltene Rückstand kann, falls gewünscht, entweder in ein geeignetes Lösungsmittel, wie Chloroform, Äthylacetat, Benzol oder Äther aufgenommen und.dann direkt auf einer Silieagel- oder Aluminiumoxyd-Säule fraktioniert, oder unter heftigem Rühren mit einer wäßrigen Phase behandelt werden, deren pH durch Zugabe von Natriumcarbonat auf etwa 5 eingestellt ist. Die nach dem Dekantieren erhaltene organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das 4-Isothiazolin-3-on wird anschließend isoliert, indem man über Silieagel fraktioniert oder einfach direkt in Form des Hydrochlorides, indem man einen Chlorwasserstoff gasstrom durch die Lösung leitet.
M/22 213 - 3« -
Die 2-Carbamoyl-thiocyclanone (2) erhält man ausgehend von 2-Carbamoylcyclanonen (1) durch Sulfurierung, wobei man in wasserfreier, alkoholischer, mit Chlorwasserstoffgas gesättigter Lösung gleichzeitig während mindestens 5 Stunden einen Schwefelwasserstoff-und Chlorwasserstoffgasstrom durchleitet. <
Während der Umsetzung hält man die Reaktionsmischung bei einer Temperatur niedriger oder gleich OC.
Obwohl man die 2-Carbamoyl-thiocyclanone (2) isolieren kann, bevorzugt man erfindungsgemäß nach der Sulfurierung die direkte Behandlung der Reaktionsmischung, nachdem sie entgast ist, mit Natriummetaperjodat, gebunden an saures Aluminiumoxid.
Die 2-Carbamoyl-cyclanone (1), worin R_ = H, können nach dem von Ch. BISCHOPF und H. HERMA, J.. Prakt. Chemie 318,773-778 (1976) beschriebenen Verfahren erhalten werden, wonach man Harnstoff mit einem Cyclanon (3) in siedendem Toluol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure umsetzt. Die so erhaltene Zwischenverbindung (4) wird dann mit Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert.
Diese Synthese der 2-Carbamoyl-cyclanone kann durch folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:
R9 O - Ri\<^
.NH0-C-NH- HN ^ NH H+ 2 2 ν ~i
(3) (4) (1)
M/22 213
3U1198 U
Die 2-Carbamoyl-cyclanone (1), worin R-^H können nach dem von S. HÜNIG et al., Chem. Ber. 95, 926-936 (1962) beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wonach man ein N-substituiertes Isocyanat mit einem Enamin (5) umsetzt und das erhaltene Additionsprodukt (6) in saurem Milieu hydrolysiert.
Diese Methode kann durch folgendes Schema dargestellt werden:
R3N
= C = 0
(5)
CONH-R-, H„0 H
(6)
CONH R-
Nach einem erfindungsgemäß bevorzugten Verfahren werden die 4 , 5-Po]ymethylen-4-isothiazolin-3-one, worin R_. für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest steht, der durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sein kann, hergestellt, indem man ein 4,5-Polymethylen-4-isothiazolin-3-on (R_ = H) mit einem gegebenenfalls substituierten Oxiran, durch basische Katalyse umsetzt, wobei man 4,5—Polymethylen-4-isothiazolin-3-one erhalten kann, die in 2-Stellung durch einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest substituiert sind. Diese Reaktion kann durch folgendes Schema dargestellt werden:
M/22 213
(D
R3 = H
CH2-CHOH-A
A = H, Alkyl oder Hydroxyalkyl
Wenn in den 4,5-Polymethylen-4-isothiazolin-3-onen der Rest R-. für einen Carbamoyl oder N-substituierten
Garbamoylrest steht (R_ = -CONH-R1.) , werden diese Verbindungen vorzugsweise hergestellt, indem man ein
4,5-Polymethylen-4-isothiazolin-3-on (R, = H) mit einem N-substituierten Isocyanat unter basischer Katalyse
nach folgendem Schema umsetzt:
.R.
"R,
JLX
(I)
= H
's - R5N = C = 0
Die Salze der 4,5-Polymethylen-4-isothiazolan.;T3-'One
mit starken anorganischen oder organischen Säuren können hergestellt werden, indem man die in ein Salz zu überführende Verbindung in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform oder Äthylacetat auflöst und anschließend die Säure entweder unverdünnt oder in Lösung, oder im Fall von Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff durchperlt.
M/22 213 - « -
Nach dem Ausfällen und gegebenenfalls Abkühlen der Lösung filtriert man und kristallisiert das erhaltene Salz aus einem geeigneten Lösungsmittel.
Führt man das Herstellungsverfahren der 4, 5-PolyInethylen-4-iΞOthiazol-3-on-yerbindungen in JCliLlOrwasserstoff säure-Lösung durch, so müßten die Verbindungen direkt in Form des Hydrochloride erhalten werden, wenn nach beendeter Umsetzung eine Chromatographie erfolgt. Da jedoch der größte Teil dieser Verbindungen instabil ist, erhält man die 4,5-Polymethylen-4-isothiazolin-3-one in freier Form.
Die erfindungsgemäßen 4,5-Polymethylen-4-isothiazolin-3-on-Verbindungen haben eine gute antibakterielle und Antifungus-Wirkung.
Sie sind nicht nur bei grampositiven Bakterien, sondern auch bei gramnegativen Bakterien, Hefen und Schimmelpilzen wirksam.
Die Erfindung betrifft auch Mittel, welche 0,1 bis 10 Gew.-% 4,5-Polymethylen-4-isothiazolin-3-one, wie oben beschrieben, oder deren Additionssalze als aktive Verbindungen in einem festen, halbfesten oder flüssigen Träger, enthalten.
Zu den Feststoffen, die als geeignete Träger für die Herstellung pulverförmiger Mittel verwendet werden können, gehören verschiedene inerte, organische oder anorganische, poröse oder pulverförmige Mittel, wie Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Kaolin, Bentonit, Talkum, Kieselgur, Borsäure, Korkpulver, Sägemehl und andere feine, pulverförmige Stoffe pflanzlichen Ursprungs.
Der Wirkstoff wird mit den Trägersubstanzen vermischt.
is
M/22 213 -M-
beispielsweise zusammen mit diesen vermählen. Nach einer Variante können die inerten, als Träger verwendeten Substanzen mit einer Lösung eines aktiven Bestandteils in einem leicht flüchtigen Lösungsmittel imprägniert werden und das Lösungsmittel wird anschließend durch Erwärmen oder durch Filtrieren mit Absaugen unter verringertem Druck entfernt. Gibt-iman den pulverförmigen Präparaten Benetzungsmittel und/oder Dispergiermittel zu, die leicht mit Wasser gemischt werden können, so erhält man Suspensionen.
Die zur Herstellung der flüssigen Mittel verwendeten inerten Lösungsmittel, dürfen nicht entflammbar und müssen geruchlos und nicht-toxisch gegenüber Warmblütern und Pflanzen sein.
Man kann auch Lösungsmittelmischungen verwenden. Es können auch andere flüssige Formen verwendet werden, welche aus Emulsionen oder Suspensionen eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs in Wasser oder geeigneten inerten Lösungsmitteln bestehen. Es können auch Konzentrate zur Herstellung dieser Emulsionen verwendet werden, die direkt auf die gewünschte Konzentration eingestellt werden können. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff beispielsweise mit einem Dispersions- oder Emulgiermittel vermischt. Der Wirkstoff kann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst oder dispergiert sein und gleichzeitig öder später mit einem Dispergier- oder Emulgiermittel vermischt werden.
Man kann auch halbfeste Träger verwenden, insbesondere eine cremige Pomade oder eine Paste, in die der Wirkstoff aufgenommen ist.
M/22 213 - 25 -
Man kann die erfindungsgemäßen Wirkstoffe auch in Form von Aerosolen verwenden. Der Wirkstoff wird in diesem Fall mit Hilfe geeigneter inerter Lösungsmittel gelöst oder dispergiert. Man erhält unter Druck stehende Lösungen, welche beim Zerstäuben Aerosole ergeben, die besonders gut zum .Bekämpfen von Mikroorganismen' geeignet sind.
Die obigen Mittel können nach herkömmlichen Verfahren angewendet werden, wie Bestreuen, Besprengen, Bestäuben, Bürsten, Eintauchen, Überziehen, Imprägnieren, Absorption, Injektion oder auf jede andere geeignete Weise.
Die erfindungsgemäßen 4,5-Polymethylen-4-isothiazolin-3-one und ihre Salze können in der Kosmetik verwendet und beispielsweise als Konservierungsmittel in Shampoos, Haarlotionen, Deodorantien, Sonnenpflegemitteln, Mitteln für das Gesicht oder den Körper, etc. aufgenommen werden.
Die 4,5-Polymethylen-4-isothiazolin-3-one können auch als Wirkstoff in kosmetische Mittel aufgenommen werden, die in Form von Lösungen, Dispersionen, Emulsionen, Cremes, Gel, Pasten, Aerosolen, Pulvern oder Seifen vorliegen.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel für Menschen und Tiere. Diese Mittel können als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Creme-, Lotionen, Pomaden,. Aerosolen, Pulvern, in Form .von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, als Tabletten, Granulat, Kapseln vorliegen und werden je nach Formulierung verabreicht.
Diese Verbindungen sind in einem großen Verdünnungsbereich wirksam. Beispielsweise haben sich Wirkstoffkonzentrationen
3U1198
M/22 213 - 2€ -
von 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, als wirksam erwiesen. Man kann selbstverständlich auch höhere Konzentrationen verwenden, falls dies für einen speziellen Verwendungszweck notwendig ist.
Das Verfahren zur Bestimmung der guten bakteriziden Wirksamkeit besteht in der bekannten Methode der
Diffusion mit Pastillen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten besonders gegenüber folgenden Bakterien Wirksamkeit: Escherichia CoIi, Pseudomonas Aeruginosa, Bacillus Subtilis, Staphylococcus Aureus, Sarcina Lutea, Candida Lypolytica und Aspergillus Niger.
Beispielsweise hat eine 0,5-%-ige Lösung von 4,5-Trimethylen-4-isothiazQÜJi-3-on in Propylenglycol folgende Inhibierungszonen, ausgedrückt in mm:
Escherichia CoIi 30
gram (-) pseudomonas Aeruginosa 20
Bacillus Subtilis 37
gram (+) Staphylococcus Aureus 30
Sarcina Lutea >40
Hefen: Candida Lypolytica 12
Schimmelpilze: Aspergillus Niger 22
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Gebieten, wie in der Landwirtschaft, bei der Papierherstellung, in Farben und Lacken, in der Kosmetik, in der Pharmazie für Menschen und Tiere etc. verwendet werden.
Die nachstehenden Beispiele für die Herstellung erfindungsgemäßer Mittel sollen diese näher erläutern ohne sie einzuschränken.
Μ/22 213 - 27 -
Beispiel
Herstellung von 4,5-Trimethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 1)
Man löst 8,5 g 2-Carbamoyl-cyclopentanon in
100 cm wasserfreiem, mit gasförmigera-Tehlöirwasserstof f gesättigtem und auf 0 0C gekühltem Methanol. Dann gibt man durch die Lösung etwa 6 Stunden lang einen Schwefelwasserstoff- und Chlorwasserstoffstrom. Nachdem man die Mischung entgast hat, gibt man dann unter Rühren bei 0 C 0,5 Moläquivalente Natriummetaper jodat, gebunden an saures. Aluminiumoxid.
Nachdem man eine halbe Stunde gerührt hat, wird das Aluminiumoxid abfiltriert und dann mit Methanol gewaschen. Die methanolischen Phasen engt man bei verringertem Druck ein und nimmt den Rückstand in siedendem Äthylacetat auf.
Nach dem Abkühlen kristallisiert das 4,5-Trimethylen-4-isothiazolin-3-on. Nach dem Absaugen und Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat-Äthanol erhält man einen beigaiFeststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 190 0C.
Analyse C,H„NOS
C 04 H 00 N 92 S 71
berechnet: 51, 59 5, 03 9, 26 22, 36
gefunden: 50, 5, 10, 22,
3U1198 j ί"> 13
Μ/22 213 - *β - .
Beispiel
Herstellung des 4,5-Trimethylen-4-isothiazolin-3-onhydrochlorids (Nr. 1a)
Zu einer Lösung von 3,8 g 4,5-Trimethylen-4-isothiazolin-3-on, hergestellt nach Beispiel 1, in 250 cm Chloroform gibt man unter Rühren 13 cm einer 2N Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther. Das erwartete Hydrochlorid fällt aus, wird abgesaugt, und bei verringertem Druck unter einer Temperatur niedriger als 50 C getrocknet. Man erhält so 2,8 g des gewünschten weißen Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 168 .
Analyse CgHgClNOS:
berechnet gefunden
C ,56 H 54 N 88
40 ,32 4, 69 7, 76
40 4, 7,
Beispiel 3
Herstellung von 2-Methyl-4 , S-trimethylen-'l-isothiazolin-3-on (Nr. 2)
Man löst 5 g 2- (N-Methylcarbamoyl)-cyclopentanon vollständig in 100 cm wasserfreiem Äthanol, der mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist. In diese auf 0 ° abgekühlte Lösung gibt man dann 5 Stunden lang einen Schwefelwasserstoff- und Chlorwasserstoffgasstrom. Nachdem man die Reaktionsmischung entgast hat, fügt man unter Rühren 0,5 Moläquivalente Natriummetaperjodat, gebunden an saures Aluminiumoxid zu, wobei man die Temperatur bei 0 ° hält. Eine halbe Stunde danach wird die Reaktionsmischung abfiltriert.und das Filtrat wird bei verringertem Druck eingeengt.
3U1198
M/22 213 -
Den Rückstand nimmt man in eine Mischung Äthylacetat und Wasser (1 - 1) auf. Anschließend stellt man den pH der wäßrigen Lösung unter Rühren durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf etwa 6 ein. Die wäßrige Phase wird dekantiert, dann mit Chloroform extrahiert. Anschließend trocknet man die Chloroformphase über Natriumsulfat und-engt dann ein. Durch Eindampfen erhält man einen amorphen, weißen Feststoff, der bei 111 ° schmilzt. Das Massenspektrum zeigt den erwarteten Peak bei m/e 155 für C-HgNOS.
Analyse C7H9NOS
C 16 H 84 N 02 0 31 S 66 %
berechnet: 54, 18 5, 82 9, 13 10, 27 20, 82 %
gefunden: 54, 5, 9, 10, 20,
Beispiel 4
Herstellung des 2-Isopropyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on-hydrochlorids (Nr. 5a)
Man löst 3,5 g 2-N-Isopropylcarbamoyl-cyclopentanon vollständig in 50 cm wasserfreiem Äthanol, das mit Chlorwasserstoff und Schwefelwasserstoff gesättigt ist. Dann gibt man durch diese Lösung, die man bei 0 hält, etwa 6 Stunden lang gasförmigen Schwefelwasserstoff und Chlorwasserstoff. Zu der entgasten Lösung gibt man dann unter Rühren, immer noch bei 0 ,0,5 Moläquivalente Natriummetaperjodat,gebunden an saure.s Aluminiumoxid. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert, das Filtrat wird bei verringertem Druck eingeengt und in eine Mischung Wasser-Äthylacetat aufgenommen. Zu dieser Mischung, die man rührt, gibt man langsam Natriumbicarbonat, um den pH der wäßrigen Phase auf 5,5 einzustellen.
M/22 213
3U1198 34
Die Äthylacetat-Phase wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Man erhält so 5,8 g einer braunen viskosen Flüssigkeit, die man in einer minimalen Menge Chloroform aufnimmt.
Die Chloroformphase gibt man auf eine Silxcagel-Säule; 2-Isopropyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on wird mit einer Chloroform-Benzol-Mischung (3-2) eluiert und in flüssiger Form isoliert.
Diese wird vollständig in Äther gelöst; durch die Lösung gibt man gasförmigen Chlorwasserstoff und das gewünschte Produkt fällt in Form des Hydrochlorids aus. Letzteres wird abgesaugt, dann aus einer Mischung Benzol-Äther umkristallisiert. Man erhält so einen weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 76 , dessen Elementaranalyse der des Monohydrats entspricht.
Analyse C9H1
berechnet: gefunden:
Beispiel 5
Herstellung des 2-Butyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on-hydrochlorids (Nr. 6a)
Man löst 5,6 g 2-(N-Butylcarbamoyl)-cyclopentanon
in 100 cm wässerfreiem, mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem und auf 0 0C gekühltem Methanol.
Dann gibt man durch die Lösung während etwa 6 Stunden gasförmigen Schwefelwasserstoff und Chlorwasserstoff. Nachdem
C 46 H 78 Cl 91 S 49
45, 08 6, 50 14, 19 13, 67
46, 6, 15, 13,
3U1198 ! =": 31
M/22 213 -M-
man die Reaktionsrtiischung entgasfchat, gibt man 0,5 Moläquivalente Natriummetaperjodat,gebunden an saures Aluminiumoxid, unter Rühren bei 0 C zu.
Nachdem man eine halbe Stunde gerührt hat, wird das Aluminiumoxid abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Dann gibt man die methanolische Lösung über Silicagel und chromatographiert dann i'lan neutralem Aluminiumoxid.
Nach Einengen des Lösungsmittels bei verringertem Druck löst man das 2-Butyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin:-3r*on in Äthyläther, durch den man gasförmigen Chlorwasserstoff perlt.
Das Hydrochlorid wird in Form eines rohen Öles abdekantiert. Nach Einengen des Äthers und Aufnehmen des Rückstandes in eine Mischung aus Äthanol-Isopropylather erhält man das Hydrochlorid als weißen Feststoff mit einem Fp. 112-113 °C.
Analyse C1nH1^ClNOS Iu Ib
berechnet: 51,38
gefunden: 51,16
Beispiel
H 90 Cl 17 N 99 S ,71
6, 27 15, 37 5, 22 13 ,82
7, 15, 6, 13
Herstellung von 2-n~Butyl-4,5-trimethylen-4-isothiäzolin-3-on (Nr. 6)
Zu einer Suspension von 3,50 g 2-Butyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on-hydrochlorid (beschrieben in Beispiel 5) in 50 cm Äthyläther, die unter Lichtausschluß bei Umgebungstemperatur und unter inerter Atmosphäre gerührt wird, gibt
3Η1198.::Λ -si5-
man auf einmal ein Äquivalent Triäthylamin. Eine Stunde später wird das Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Man wäscht das Filtrat mit Wasser. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann bei verringertem Druck eingeengt. Nach Trocknen über Phosphorsäureanhydrid im Vakuum erhält man 2,3 g 2-Butyl-4, S-trimethylen-'l-isothiazolin-3-on. Dies ist bei Umgebungstemperatur eine hellgelbe Flüssigkeit.
Analyse
C 88 H 66 N 10 O 11 S 25
berechnet: 60, 00 7, 67 7, 18 8' 20 16, 23
gefunden: 61, 7, 7, 8, 16,
Beispiel 6
Herstellung von 2-Phenyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 12) .
Man gibt eine Lösung von 1 g 2-(N-Phenylcarbamoyl)-cyclopentanon in 20 cm wasserfreiem Äthanol, die auf β 0C gekühlt ist, zu 10 cm wasserfreiem, mit gasförmigen Chlorwasserstoff und Schwefelwasserstoff gesättigtem, auf 0 0C gekühltem Äthanol. Man hält diese Temperatur aufrecht und perlt durch die Lösung etwa 3 Stunden lang gasförmigen Schwefelwasserstoff und Chlorwasserstoff. Nachdem man die Reaktionsmischung entgast hat, gibt man 0,5 Moläquivalente Natriummetaperjodat, gebunden an saures Aluminiumoxyd unter Rühren bei 0 0C zu. Man rührt etwa eine halbe Stunde weiter, filtriert das Aluminiumoxid ab und wäscht es anschließend mit Äthanol. Das Filtrat engt man bei verringertem Druck ein und nimmt den erhaltenen Rückstand erneut in Wasser auf. Zu der erhaltenen Suspension gibt man unter Rühren Natriumbicarbonat bis man einen pH 5 erhält.
3U1198 : :"
M/22 213 - 73 -
Das in dem Medium unlösliche 2-Phenyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on wird abgesaugt, in einer minimalen Menge Chloroform gelöst und dann auf eine Silicagel-Säule gegeben. Das erwünschte Produkt wird mit einer Mischung von Benzol-Chloroform-Äthylacetat (5:3:2) eluiert. Nach Einengen dieser Lösung isoliert man das Produkt als beigen Feststoff mit einem Fp. 175 0C.
Analyse C1 2H1 ^OS C 33 H 10 N 45 O 36 1 S 76
66, 49 5, 22 6, 40 1, 45 1 4, 48
berechnet: 66, 5, 6, 7, 4,
gefunden:
Beispiel 7
Herstellung von 2-{2,3-Dihydroxy-propyl)—4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 21) . ■
Zu einer Lösung von 0,7 g 4,5-Trimethylen4-isothiazolin-3-on, wie sie nach Beispiel 1 erhalten wurde, in 20 cm wasserfreiem Toluol gibt man auf einmal einen Überschuß Glycidol (0,86 g) , dann einen Tropfen 1,5-Diaza-[5.4.0]-bicyclo-5-undecen (DBU). Die Reaktionsmischung wird dann 8 Stunden am Siedepunkt gehalten.
Anschließend wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in die Mindestmenge Chloroform aufgenommen und auf eine Silicagelsäule gegeben. Das gewünschte Produkt wird mit Hexan fixiert und schließlich mit einer Mischung von Isopropylather (5), Äthylacetat(2) und Isopropanol(1) direkt eluiert. Das erhaltene öl, aufgenommen in wasserfreie^ Äthyläther ergibt ein beiges Pulver mit Fp. 100 0C.
C 21 H 09 N 51 S ,89
50, 10 6, 35 6, 65 14 ,90
50, 6, 6, 14
3U1198
M/22 213 . - Si -
Analyse C9H13NO3S
berechnet:
gefunden:
Beispiele
Herstellung von 2-N-Methyl-carbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 24)
Zu einer Suspension von 0,750 g 4,5-Trimethylen-4-isothiazolin-3-on-hydrochlorid, erhalten nach Beispiel 2, in 30 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF), die bei Umgebungstemperatur unter interter Atmosphäre und Ausschluß von Licht und Feuchtigkeit gerührt wird, gibt man auf einmal 0,426 g (ein Äquivalent) Triäthylamin, dann nach 10 Minuten ein Äquivalent Methylisocyanat. Nach einer Stunde ist die Umsetzung beendet, das Hydrochlorid und das Triäthylamin werden abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das FiItrat engt man bei verringertem Druck ein. Der erhaltene Feststoff wird in einer minimalen Menge Benzol gelöst und dann auf eine Silicagel-Säule gegeben. Das gewünschte Produkt wird mit einer Mischung von Benzol-Chloroform eluiert und dann aus einer Mischung Benzol-Hexan kristallisiert. Man erhält so 0,8 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 167 0C.
Analyse CqH10N2O2S
C ,46 H 08 N 31 O 14 S 17
berechnet: 48 ,42 5, 11 14, 31 16, 08 16, 10
gefunden: 48 5, 14, 16, 16,
3U119§:*
M/22 213 - VS -
M>
Beispiel 9
Herstellung von 2-N-Butylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 27)
Zu einer Suspension von 0,87 g 4, 5-Trimeth.ylen-4-isoth.iazolin-3-on-hydrochlorid, erhalten nach Beispiel 2, in 30 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF), die bei Umgebungstemperatur unter inerter Atmosphäre und Ausschluß
von Licht und Luftfeuchtigkeit gerührt wird, gibt man auf einmal ein Äquivalent Triethylamin, dann 1 0 Minuten später 1,2 Äquivalente Butyl-isocyanat. Man rührt 15 Min weiter und läßt dann die Reaktionsmischung die ganze Nacht stehen. Am anderen Tage wird das Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und mit THF gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt, und dann bei verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und auf eine Silicagel-Säule gegeben. Das gewünschte Produkt wird mit einer 1:1 Mischung Benzol-Chloroform eluiert. Der nach Einengen der Eluierungsphasen erhaltene Feststoff wird aus Petroläther kristallisiert. Man erhält so 1 g weißer Kristalle mit einem Fp von 96 °-C.
Analyse C11H16N2O2S
B C 97 i H e ,71 1 1 0 N 65 1 O 31 1 S ,34
berechnet: 54, 09 6 ,68 1 1, 64 1 3, 26 1 3 ,38
gefunden: 55, P 6 1 3, 3
eis
Herstellung von 2-N-Pentyl-carbamoyl-4,5-trimethyleno
4-isothiaz.olin-3-on(Nr. 28)
Man führt die Umsetzung wie in Beispiel 9 beschrieben durch, indem man 2,5 g 4, 5-Trimethylen-4-isothiazdl:±Tr3-on-hydrochlorid mit einem Äquivalent Triäthylamin^ann mit
einem Äquivalent n-Pentyl-isocyanat umsetzt. Nach Ent-
M/22 213 - 3£ -
31
fernen des Triäthylaminhydrochlorids wird das Filtrat konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in Toluol gelöst, die Lösung filtriert und dann eingeengt. Man isoliert so, nachdem man die Feststoffe abgesaugt hat, 1,2g beigefarbene Kristalle mit einem Fp von 70 C.
Beispiel 11
Herstellung von 2-N-Heptylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 29)
Die Umsetzung wird durchgeführt wie in Beispiel 9 beschrieben, indem man 2,5 g 4,5-Trimethylen-4-isothiazolin-3-on-hydrochlorid mit einem Äquivalent Heptylisocyanat in Gegenwart eines Äquivalents Triäthylamin behandelt.
Man erhält nach Umkristallisation aus Hexan 3,3 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 84 C.
Analyse C14H00N0O0S
59 C H 85 N 91 0 33 S ,35
berechnet: 59 ,54 7, 84 9, 81 11, 50 11 ,23
gefunden: ,51 7, 9, 11, 11
Beispiel 12
Herstellung von 2-N-Nonyl-carbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 30)
Indem man wie in den Beispielen 9 bis 11 beschrieben arbeitet, verwendet man 2,5 g des gleichen Ausgangsprodukts und setzt sie mit einem Äquivalent η -Nonyl-isocyanat in Gegenwart eines Äquivalents Triäthylamin um. Nach Um-
3U1198 .:-:»:
TA/22 213
3>
J*
kristallisation des gewünschten Produkts aus Hexan erhält man 3,7 g weiße Kristalle mit einem Fp. von 87 0C.
Analyse
C 90 H 44 N 02 O 31 S 33
berechnet: 61, 87 8, 51 9, 07 10, 42 10, 19
gefunden: 61, 8, 9, 10, 10,
Beispiel 13
Herstellung von 2-N-Cyclohexyl-carbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 32)
Zu einer Suspension von 3,50 g 4,5-Trimethylen-4-isothiazolin-3-on-hydrochlorid, erhalten nach Beispiel 2,
3
in 100 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF), die bei Umgebungstemperatur unter inerter Atmosphäre unter Ausschluß von Licht und Luftfeuchtigkeit gerührt wird, gibt man auf einmal ein Äquivalent Triäthylamin und 10 Minuten später ein Äquivalent Cyclohexylisocyanat. Nachdem man 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt hat, läßt man die Reaktionsmischung eine Nacht stehen. Dann wird das Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat engt man unter verringertem Druck ein. Der so erhaltene Feststoff wird in Toluol gelöst und filtriert. Das
gewünschte IsothiazöÜn wird durch Zugabe von Hexan ausgefällt.
Man erhält so 3,1 g weiße Kristalle mit einem Fp 128 0C. Analyse C13H18N2O3S
berechnet: gefunden:
C 62 H 81 N 52 1 O 01 S 04
58, 67 6, 82 10, 39 1 2, 95 12, 11
58, 6, 10, 1, 12,
Μ/22 213 - 3β -
23
Beispiel 14
Herstellung von 4,5-Tetramethylen-4-isothiazolin-3-on
(Nr. 33)
In einen Dreihalskolben, der durch ein Calciumchloridrohr gegen Feuchtigkeit geschützt ist, gibt man 150 cm wasserfreies Äthanol, das mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt ist. In diese auf -5 C abgekühlte Lösung gibt man 3 g 2-Carbamoyl-cyclohexanon. Dann läßt man gleichzeitig gasförmigen Chlorwasserstoff und wasserfreien Schwefelwasserstoff durchströmen, wobei man die Temperatur niedriger oder gleich 0 C hält. Nach etwa 4 Stunden ist die Reaktion, die mit Dünnschichtchromatographie verfolgt wird, beendet.
Man entfernt den überschüssigen Schwefelwasserstoff bei verringertem Druck.
Zu der Lösung gibt man dann bei 0 C unter kräftigem Rühren 5,9 g Natriummetaperjodat, gebunden an Äluminiumoxyd, was etwa 0,5 Mol pro Mol 2-Carbamoyl-thiocyclohexanon entspricht. Nachdem man etwa eine haLbe Stunde weitergerührt hat, wird das Aluminiumoxid abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Anschließend engt man die alkoholischen Phasen unter verringertem Druck ein.
Man nimmt dann den Rückstand in eine Benzol-Chloroform-Mischung auf und gibt ihn auf eine Silicagelsäule.
Durch Eluieren mit einer Chloroform-Äthylacetat-Mischung und Einengen des Lösungsmittels erhält man 1,7 g Produkt, das aus einer Hexan-Äthyläther-Mischung in Form von weißen Nadeln mit einem Fp. 154 0C kristallisiert.
Analyse C7H9NOS
C 17 H 84 N 02 S 66
berechnet: 54, 20 5, 74 9, 97 20, 48
gefunden: 54, 5, 8, 20,
3H1198-:-:-
M/22 213 - >9 -
HO
Beispiel 15
Herstellung von 2-Methyl-4,5-tetramethyl-4-isothiazolin-3-on (Nr. 34)
Man löst 7 g 2-N-Methylcarbamoyl-cyclohexanon in 70 cm wasserfreiem Äthanol, das mit gasförmigen Chlorwasserstoff gesättigt und auf 0 °C gekühlt ist.
Dann läßt man durch die Lösung gleichzeitig während etwa 6 Stunden einen Strom gasförmigen Schwefelwasserstoff und Chlorwasserstoff durchströmen. Nachdem man die Reaktionsmischung entgast hat, gibt man 0,5 Moläquivalente Natriummetaperjodat, gebunden an saures Aluminiumoxid zu und rührt dann bei 0 0C.
Nachdem man etwa eine halbe Stunde gerührt hat, wird das Aluminiumoxid abfiltriert und mit Äthanol gewaschen.
Nach Einengen des Lösungsmittels bei verringertem Druck reinigt man den Rückstand, indem man ihn über eine Silicagel" Säule gibt und .als Lösungsmittel Chloroform verwendet, um das Produkt abzuscheiden. Dieses wird mit Hexan fixiert und dann mit einer Chloroform (5), Äthylacetat (2), Isopropanol (1) Mischung eluiert.
Nach Verdampfen des Eluierungslösungsmittels und mehrmaligem Umkristallisieren aus Hexan erhält man einen Feststoff, der bei 55 0C schmilzt.
Analyse CgH1 ..NOS
berechnet: gefunden:
C 77 H 55 N 28 S 94
56, 89 6, 46 8, 84 18, 76
56, 6, 7, 18,
Μ/22 213
Beispiel 16
Herstellung von 2-Butyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 38)
Man solubilisiert 5 -g 2-(N-ButylcarbamoyI)-cyclohexanon in 50 cm wasserfreiem, mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem und auf 0 C gekühltem Äthanol.
Dann läßt man gleichzeitig einen Strom gasförmigen Schwefelwasserstoffs und Chlorwasserstoffs etwa 6 Stunden lang durchströmen. Nachdem man die Reaktionsmischung entgast hat, gibt man 0,5 Moläquivalente Natriummetaperjodat, gebunden an saurem Aluminiumoxid, unter Rühren bei 0 C zu.
Nach etwa einer halben Stunde wird das Aluminiumoxid abfiltriert und dann mit Äthanol gewaschen. Die äthanolischen Phasen werden bei verringertem Druck eingeengt. -.Dann reinigt man, indem man zweimal nacheinander über eine Silicagel-Säule und anschließend auf einer'präparativen Kieselgelplatte chromatographiert.
Das 2-Butyl-4, 5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on, das man nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält, liegt bei Umgebungstemperatur in Form einer viskosen Flüssigkeit vor.
Analyse C. ..H...-
berechnet: gefunden:
NOS
C 52 H 11 N 63 S 17
62, 47 8, 10 6, 88 15, 12
62, 8, 6, 15,
M/22 213
Beispiel 17
Herstellung von 2-Cyclqhexyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 44) s
Man gibt tropfenweise eine Lösung von 1,9 g 2-N-Cyclohexylcarbamoyl-cyclohexanon in 15 cm Methanol zu 15 cm mit gasförmigem Chlorwasserstoff und Schwefelwasserstoff gesättigtem Methanol und schützt es tjei einer Temperatur von -10 bis 0 0C gegen Luftfeuchtigkeit.
In die so erhaltene Mischung führt-man unter Rühren gasförmigen Schwefelwasserstoff und Chlorwasserstoff etwa 8 Stunden lang ein. Anschließend wird die Lösung bei verringertem Druck entgast, woraufhiniman bei - 10 0C auf einmal unter Rühren ein halbes Äquivalent Natriummetaperjodat, gebunden an Aluminiumoxid zjigibt. Bei Umgebungstemperatur wird das Aluminiumoxid abgesaugt. Das Filtrat wird bei verringertem pruck eingeengt und der erhaltene Rückstand wird in eine Mischung Äthylacetat-Wasser (1-1) aufgenommen, anschließend stellt man unter Rühren den pH der wäßrigen Phase durch Zugabe? von Bicairbonat auf 5 ein. Die organische Phase wird dekantiqrt, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich bei verringertem Druck eingeengt. Die erhaltene Flüssigkeit wird mitBenzol verdünnt, auf eine Silicagel-Säule gegeben und dann mit Chloroform eluiert.
Man erhält so nach Einengen der eluierten Phasen 1,6 g 2-Cyclohexyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on.
Dies ist bei Umgebungstemperatur fine hellgelbe Flüssigkeit, deren Massenspektrum den erwarteten Peak bei m/e 237 zeigt.
Μ/22 213
15
Beispiel 18
Herstellung von 2-Phenyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 45)
Man gibt eine auf 0 C abgekühlte Lösung von 5 g 2-N-
3 Phenylcarbamoyl-cyclohexanon in 40 cm wasserfreiem Methanol zu 40 cm wasserfreiem, mit gasförmigem Schwefelwasserstoff
gesättigtem, o
und Chlorwasserstoff /auf 0 C abgekühltem Methanol. Dann gibt man durch diese bei 0 C gehaltene Lösung etwa 8 Stunden lang einen Strom gasförmigen Chlorwasserstoffs und Schwefelwasserstoffs.
Dann läßt man die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur eine Nacht lang stehen, entgast und bringt auf eine Temperatur von 0 0C, bei der man dann unter Rühren ein halbes Äquivalent Metaperjodat, gebunden an Aluminiumoxid, zugibt. Anschließend wird das Aluminiumoxid abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat bei verringertem Druck eingeengt. Das erhaltene öl nimmt man in eine Wasser-Äthylacetat-Mischung (1,1) auf.
Die so erhaltene Mischung wird weiter gerührt und durch Zugabe von Natriumbicarbonat bringt man den pH der wäßrigen Phase auf 5,5.
Die Äthylacetatphase wird dekantiert, üben Natriumsulf at getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mindestmenge Chloroform gelöst, die Chloroformphase gibt man dann auf.eine Silicalgel-Säule. Das gewünschte Produkt wird mit Chloroform eluiert. Nach Verdampfen der Chloroformphase nimmt man die Mischung in Äther auf und die Ätherphase wird auf eine präparative Kieselgelplatte aufgetragen. Man erhält einen beigefarbenen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 109 0C der so isoliert wird. Das Massenspektrum des Produkts zeigt den erwarteten Molekülpeak bei m/e 231.
M/22 213 - JA -
ti
Beispiel 19
Herstellung von 2-(2-Hydroxy-propyl)-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on ( Nr. 50)
Man läßt unter Rühren bei Umgebungstemperatur, geschützt gegen Luftfeuchtigkeit und Licht, eine Mischung von 1 g 4,5-Tetramethylen-4-isothiazolin-3-on und 2 cm Propylenoxyd in 10 cm Tetrahydrofuran mii: einem Tropfen 1,5-Diaza-[5.4.o]-bicyclo-5-undecen (DBU) 48 Stunden lang stehen.
Anschließend engt man die Reaktionsmischung bei verringertem Druck ein.
Der erhaltene Rückstand wird in einer Mindestmenge Chloroform gelöst und auf eine Silicagelsäule gegeben. Das gewünschte Produkt wird mit Methanol eluiert, wobei man 0,9 g 2- (2-Hydroxy-propyl) -4, 5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on erhält, das man aus einer Hexan-Äthyläther-Mischung umkristallisiert. Man erhält so einem Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 71 0C.
Analyse C10H15NO3S
berechnet: gefunden:
Beispiel 20
Herstellung von 2- (2,3-Dihydroxy-p;ropyl) -4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 51)
C 30 H ,03 N 57 S 03
56, 25 7 ,94 6, 80 15, 18
56, 6 6, 15,
Zu einer Lösung von 1 g 4,5-Tetramethylen-4-isothiazolin-3-on in 30 cm Toluol gibt man auf einmal 0,960 g Glycidol und einen Tropfen DBU. Man läßt diese Reaktionsmischung
Μ/22 213
¥S -
eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur unter Rühren, geschützt gegen Luftfeuchtigkeit-stehen. Dann erhitzt man 4 Stunden lang zum Siedepunkt des Lösungsmittels, um die Reaktion zu vervollständigen. Anschließend verdampft man das Lösungsmittel bei verringertem Druck und nimmt den . Rückstand in einer Mindestmenge Chloroform auf und gibt ihn auf eine Silicagel-Säule. Das gewünschte Produkt wird mit Hexan fixiert und schließlich direkt mit einer Isopropyläther (5), Äthylacetat (2) und Isopropanol (1) Mischung eluiert.
Das nach Verdampfen des Eluierungslösungsmittels erhaltene Öl wird erneut in wasserfreiem Äther aufgenommen und ergibt einen weißen Feststoff mit einem Fp 93 0C.
Analyse
C 38 H ,59 N 11 S ,98
berechnet: 52, 29 6 ,43 6, 25 13 ,87
gefunden: 52, 6 6, 13
Beispiel ' 21
Herstellung von 2-N-Methyl-carbamoyl-4, 5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 54)
Lichtgeschützt und unter Stickstoffatmosphäre gibt man zu einer Lösung von 1 g 4,5-Tetramethylen-4-isothiazolin-3-on, die nach Beispiel 14. erhalten wurde, in 20 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Umgebungstemperatur 1 ,2 Äquivalente Methylisocyanat und dann zwei Tropfen DBU. Man rührt die Mischung 3 Stunden lang und engt dann bei verringertem Druck ein. Den erhaltenen Feststoff löst man in der Mindestmenge Chloroform und gibt die Chloroformphase auf eine Silicagel-
M/22 213
säule. Das gewünschte Produkt wird mit einer Mischung von Chloroform-Toluol (1-1) eluiert. Nach Einengen der Lösungsmittelmischung und anschließendem Trocknen bei verringertem Druck erhält man 0,76 g weiße Kristalle, die bei 154 0C schmelzen.
Analyse CgH 1 2N2O2S C ,92 H 69 1 N 1 IX) 1 O 07 1 S 1 0
50 ,85 5, 64 1 3, 1 7 5, ,08 1 5, 1 9
berechnet: 50 5, 3, 15 5,
gefunden:
Beispiel 22
Herstellung von 2-N-Isopropylcarbamoyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 56)
Lichtgeschützt und unter Stickstoffatmosphäre gibt man bei Umgebungstemperatur/1 g 4 ,S-Tetramethylen-^^isothiazoliri—3.non, das nach Beispiel 14 erhalten wurde, gelöst in 20 cm Tetrahydrofuran, 1,2 Äquivalente Isopropylisocyanat. Man rührt die Mischung 5 Stunden bei Umgebungstemperatur. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Feststoff wird in einer Mindestmenge Benzol gelöst. Man gibt die Benzolphase auf eine Silicagelsäule und eluiert das gewünschte Produkt mit einer Toluol-Chloroform-Mischung, die nach und nach reicher an Chloroform wird. Nach Verdampfen der Eluierungsphase wird der erhaltene/weiße Feststoff aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält so nach Trocknen 0,70 g weiße Kristalle, die bei 103 0C/schmelzen.
Analyse C11H16N3O2S
berechnet: gefunden:
C 97 H 71 1 N 65 O ,31 S ,34
54, 00 6, 72 1 1, 68 13 ,33 13 ,24
55, 6, 1, 13 13
Μ/22 213 - 46 -
Beispiel 23
Herstellung von 2-N-Phenyl-carbamoyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 58)
Zu einer bei Umgebungstemperatur gerührten Lösung
von 1 g 4,5-Tetramethylen-4-isothiazolin-3-on, das nach
Beispiel 14 erhalten wurde, in 30 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Inertgasatmosphäre und unter Lichtabschluß gibt man einen Tropfen DBU und dann 1,2 Äquivalente Phenylisocyanat. Man rührt die Mischung 3 Stunden und engt dann bei verringertem Druck ein. Der Rückstand wird in einer Mindestmenge Benzol gelöst und die Benzolphase gibt man auf eine Silicagel-Chromatographie-Säule. Das gewünschte Produkt wird mit einer Hexan-Benzol-Mischung (1-1) eluiert. Nach Einengen der eluierten Phase erhält man nach Trocknen 1,1 g eines weißen Feststoffs, der bei 154 0C
schmilzt. !2O2S C 29 H 14 N ,21 O 66 S 68 %
Analyse C14H14I 61, 30 5, 13 10 ,18 11, 69 11, 65 %
61, 5, 10 11, 11,
berechnet:
gefunden^
Beispiel 24
Herstellung von 2-N-Cyclohexylcarbamoyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on (Nr. 59)
Zu einer bei Umgebungstemperatur gerührten Suspension, ι. die lichtgeschützt ist und unter Inertgasatmosphäre steht, von 1,50 g 4, S-Tetramethylen^-isothiazolin-S-on-hydrochlorid in 30 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 1 Äquivalent Triäthylamin, dann ein Äquivalent Cyclohexylisocyanat.
M/22 213
Man rührt die Mischung 8 Stunden bei Umgebungstemperatur, filtriert dann ab, um das Triäthylaminhydrochlorid zu ent-
3 ΐ:
fernen, das man mit 10 cm THF wäscht.
Die THF-Phasen werden unter verringertem Druck eingeengt. Den erhaltenen Feststoff löst man in 30 cm Benzol. Die Benzolphase gibt man auf eine Silicagelsäule.
Das gewünschte Produkt wird mit einer 1-1 Mischung Benzol-Chloroform eluiert. Nach Einengen der Eluierungs-Phasen wird der Feststoff aus Petroläther umkristallisiert.
Nach Trocknen isoliert man 1,20 g weißer Kristalle, die bei 132 0C schmelzen.
Analyse C1 4H20N2°2S C 97 H 18 N ,99 1 O 41 S 1 ,43
59, 03 7, 20 9 ,03 1 1, 50 1 1 ,28
berechnet: 60, 7, 10 1, 1
gefunden:

Claims (17)

J/O* J.=..: O .L3U11.98 M/22 213 - 1 - Patentansprüche
1. 4,5-Polymethylen-4-isothiazolin-3-on Verbindungen der allgemeinen Formel Ί:
worin: - -L
R1 und R_ zusammen eine Polymethylenkette mit
3 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine |
Polymethylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoff- ( atomen, die durch einen Niedrigalkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert t
ist, bedeuten, i
R steht für (i) ein Wasserstoff atom, ■
(ii) einen geradkettigen oder verzweigten ; Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
(iii) einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist.
Μ/22 213 - 2 -
(iv) einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen ,
(v) einen Rest der allgemeinen Formel
-(am1 )n- \ /
worin
η Null oder 1 bedeutet,
m für 1 oder 2 steht,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkyl-
rest bedeutet
und
R. für ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, eine Nitrogruppe, einen Trifluormethylrest oder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor,
Brom oder Jod, steht,
(vi) einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ,
und
(vii) einen Rest der allgemeinen Formel:
- C - NH-R1
H -
worin
R1. ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel:
ΙΌ* .UJ* O J3U1198
Μ/22 213 - 3 -
-(CHR1) - //
■bedeutet, worin R1 und (R ) die oben angegebenen Bedeutungen besitze??, und deren anorganische oder organische Salze
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der folgenden' allgemeinen Formell!: '
■- R3 im
worin t für 1 oder 2 steht.
und R_ die gleichen Bedeutungen hat wie in Anspruch 1 beschrieben.
3- Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R^ ausgewählt ist unter Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Hexyl, Octyl und Dodecyl.
M/22 213 - 4 -
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R_ ausgewählt ist unter Hydroxymethyl, 2-Hydroxy-äthyl, 2-Hydroxypropyl und 1,2-Dihydroxy-propyl.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R_ für einen Allylrest steht.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R ausgewählt ist unter Phenyl, p-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, Benzyl, p-Chlorbenzyl oder 2,4-Dichlor-benzyl.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R_ ausgewählt ist unter Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cy c 1 oh e;xy-l>rtR;es-±en.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R^ einen Carbamoyl,-N-Methyl-carbamoyl-, N-Äthyl-carbamoyl-, N-Isopropylcarbamoyl, N-Propyl-carbamoyl-, N-Phenyl-carbamoyl-N-Cyclohexylcarbamoyl-, N-Butyl-carbamoyl oder N-Octyl-carbamoyl-rest bedeutet.
9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Hydrobromiden, Hydrochloriden, Nitraten, Sulfaten oder Succinaten vorliegen.
.:/.J .·Λ,: O -:3U1198
Μ/22 213 - 5 -
10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, nämlich:
4,5-Trimethylen-4-isothiazolin-3-on und dessen Hydrochlorid;
2-Methyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on und dessen Hydrochlorid;
2-Äthyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on; 2-Propyl-4,5-triinethylen-4-isothiazolin-3-on; 2-Isopropyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on und dessen Hydrochlorid;
2-Butyl-4,5-trimet.hylen-4-isothiazolin-3-on und dessen Hydrochlorid;
2-Isobutyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on; . 2-Tert.-Butyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on; 2-Hexyl-4/5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on; 2-Octyl-4 ,5-trimet.hylen-4-isothiazolin-3-on; 2-Cyclohexyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin—3-on; 2-Phenyl-4,5—trimethylen-4-isothiazolin-3-on; -
2- (4-Chlor-phenyl) ■^,S-trimethylen-^-isothiazolin-3-on; ,
2-(2,4-Dichlor-pheny1)-4,5-trimethy len-4-isothiazolin-3-on;
2-Benzyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on; 2-(4-Chlor-benzyl)-4,5-trimethylen-4-isothiazolin3-3>^c>n; 2-(2,4-Dichlor-benzyl)-4,5-trimethylen-4-isothia2olin-3-on;
2-Hydroxymethyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on j 2-(2-Hydroxy-äthyl)-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on; 2-(2-Hydroxy-propyl)-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on; 2-(2, 3-Dihydroxy-propyl) -4, 5—trimethylen^-isothiazolin-3-on;
2-Allyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-3-on;
W · ■ ti· * · · ψ <m * tr V-*
Μ/22 213 - 6 - .
2-Carbamoyl-4,5-trimethylen-4-isöthiäzolin-3-on; 2-N-Methylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-
3-on;
2-N-Äthylcarbamoyl-4,S-trimethylen-^-isothiazolin-
3-on;
2-N-Isopropyloarbamoyl-4, S-trimethyien^-isothlazolin-
3-on;
2-N-Butylcarbamoyl-4, S-trimethyleri^-isothiazolin-
3-on;
2-N-pentyl-carbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-
3-one;
2-N-Heptyl-carbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-
3-on;
2-N-Nonyl-carbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-
3-on;
2-N-Phenylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothiazolin-
3-on;
2-N-Cyclohexylcarbamoyl-4,5-trimethylen-4-isothia-
zolin-3-on; 4,5-Tetramethylen-4-isothiazolin-3-on; 2-Methyl-4,5-tetramethylen-4-isothia>zolin-3-on; 2-fithyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3;-on; 2-Propyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on;
2— Isopropyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on
und dessen Hydrochlorid;
2-Butyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on und
dessen Hydrochlorid;
2-Isobutyl-4 ,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on; 2-Tert. -Butyl—4 ,5—tetramethylen-4-isothiazolin-3-on; 2-Hexyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on und
dessen Hydrochlorid;
2-Octyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on und
dessen Hydrochlorid;
Μ/22 213 - 7 -
2-Tert.-Octyl-4,S-tetramethylen-^-isothiazolin-3-οη und dessen Hydrochlorid;
2-Cyclohexyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on
und dessen Hydrochlorid; 2-Phenyl-4,5-tetramethylen-4-isothiaz.olin-3-on;
2-(4-Chlor-phenyl)^,S-tetramethylen^-isothiazolIn-
3-on; 2-(2,4-Dichlor-benzyl)-4,5-tetramethylen~4-isothiazolin-3-on; 2-Hydroxymethyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on;
2-(2-Hydroxy-äthyl)-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-
3-όη;
2-(2-Hydroxy-propyl)-4,5-tetramethylen-4-isothiazölin-
3-on; 2-(2,3-Dihydroxy-propyl)-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on; 2-Allyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on; 2-Carbamoyl-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-3-on;
2-N-Methylcarbamoyl-4, S-tetramethylen-^-isothiazolin-
3-on;
2-N-üthylcarbamoyl-4,5-tetraIαethylen-4-isothiazolin-
3-on;
2-N-Isopropylcarbamoyl-4,5-tetraπιethylen-4-isothiazoiin-
3-on;
2-N-Butylcarbamoyl-4,B-tetramethylen-^-isothiazoliri-
3-on;
2-N-Phenylcarbamoyl-4, S-tetramet.hylen-4-isothiazolin-
3-on und
2-N-Cyclohexylcarbamoy1-4,5-tetramethylen-4-isothiazolin-
3-on.
M/22 213 - 8 -
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10,
dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe ein 2-Carbamoyl-cyclanon (1)
in wasserfreier, alkoholischer, mit Chlorwasserstoffgas gesättigter Lösung mit Hilfe eines Schwefelwasserstoff- und Chlorwasserstoff-Stromes zu einem 2-Carbamoylthiocyclanon (2) sulfuriert und in einer zweiten Stufe in alkoholischer Lösung das erhaltene 2-Carbamoylthiocyclanon (das in Form seiner tautomeren Formen (2a) und (2b) vorliegt) mit Natrium-m-perjodat, gebunden an saures Aluminiumoxyd, behandelt.
12. Verfahren nach Anspruch 11,,dadurch gekennzeichnet, daß die Sulfurierungsreaktion bei
einer Temperatur niedriger oder gleich 0 0C und während einer Zeitdauer von wenigstens 5 Stunden durchgeführt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein halbes bis ein Moläquivalent Natrium-meta-perjodat auf Aluminiumoxyd verwendet werden.
14. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 als anti-bakterielles, anti-Fungus und anti-Akne-Mittel.
15. Kosmetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.
M/22 213
ΙΟ" i"-./- :..: .S3H1198
16. Pharmazeutisches Mittel zur Verwendung bei Menschen oder Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.
17. Mittel nach einem der Ansprüche 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 bis TO Gew.-% des genannten Wirkstoffs enthält.
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