DE68917660T2

DE68917660T2 - Harnstoffhaltige 2,4,6-Triaminopyrimidin-3-oxid-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung für Kosmetika und Hautpharmazie.

Info

Publication number: DE68917660T2
Application number: DE68917660T
Authority: DE
Inventors: Gerard Lang; Jean Maignan
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1988-07-29
Filing date: 1989-07-12
Publication date: 1995-01-12
Anticipated expiration: 2009-07-13
Also published as: LU87304A1; DE68917660D1; ES2058572T3; CA1334850C; ATE110370T1; JPH0278667A; EP0353123B1; EP0353123A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrimidin-3-oxid- Derivate, ihre Herstellung und kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die insbesondere zur topischen Anwendung bestimmt sind.
Im Stand der Technik kennt man bereits 6-Piperidino-2,4- diaminopyrimidin-3-oxid oder "Minoxidil" aufgrund seiner Eigenschaften als antihypertensives Mittel, jedoch auch aufgrund seiner Verwendung in der Behandlung des Haarausfalls, des kreisförmigen Haarausfalls, der Schuppendermatitis, der Alopexie etc.
Man kennt auch andere Derivate von 2,4,6-Triaminopyrimidin-3- oxid, die in den Positionen 2 und 4 nicht substituiert sind und als Mittel verwendet werden, die das Haarwachstum stimulieren. Solche Verbindungen mit "Minoxidil" sind im US- Ptent 4 139 619 (UPJOHN) beschrieben.
Mono- oder Dicarbamatderivate in den Positionen 2 und/oder 4 von 2,4,6-Triaminopyrimidin-3-oxid werden gemäß der Anmeldung WO/86/00616 (BAZZANO) in der Behandlung von Haarausfall und insbesondere für bestimmte Typen der Alopexie verwendet.
Die Anmelderin entdeckt neue Derivate von Pyrimidin-3-oxid, die in den Positionen 2 und/oder 4 von 2,4,6- Triaminopyrimidin-3-oxid einen oder zwei Harnstoffgruppen enthalten..
Diese Verbindungen waren Gegenstand einer Patentanmeldung in Luxemburg Nr. 86 959.
Die Monoharnstoffverbindungen wurden durch Zugabe eines Isocyanats oder durch Reaktion eines Carbamoylchlorids mit einer der zwei Aminfunktionen von 2,4,6-Triaminopyrimidin-3- oxid synthetisiert.
Die Diharnstoffverbindungen wurden unter Verwendung eines Überschusses an Isocyanat synthetisiert.
In den zwei vorhergehenden Fällen, bei denen man von Isocyanaten oder Carbamoylchloriden ausging, konnten die erhaltenen Harnstoffe keine hydrophilen Gruppen, wie Hydroxylgruppen oder Amine tragen; diese Gruppen waren mit einer Isocyanatfunktion oder Carbamoylfunktion inkompatibel. Außerdem ist die Zahl der im Handel erhältlichen Carbamoylchloride sehr beschränkt. So sind Carbamoylchloride, bei denen das Stickstoffatom Teil eines Rings ist, nicht im Handel erhältlich.
Die Anmelderin entdeckte neue Produkte, die vom Pyrimidin-3- oxid abgeleitet sind und in den Positionen 2 oder 4 von 2,4,6-Triaminopyrimidin-3-oxid mit Harnstoff substituiert sind, wobei das Stickstoffatom der Harnstof funktion, das nicht mit dem Pyrimidinring verbunden ist, substituiert oder disubstituiert ist durch eine Gruppe, die eine oder mehrere Hydroxylfunktionen oder Aminfunktionen enthält oder, wenn sie disubstituiert ist, einen Heterocyclus bildet, der ein oder mehrere Heteroatome enthält.
Es wurde entdeckt, daß diese neuen Harnstoffe besonders wirksam bei Haarabstoßung sind und besonders bei der Behandlung von Krankheiten der Kopfhaut, wie kreisförmigem Haarausfall, Haarausfall, schuppenförmiger Dermatitis und Alopexie, verwendet werden können.
Somit hat die Erfindung als Ziel neue Derivate des 2,4,6- Triaminopyrimidin-3-oxids.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in einem Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft gleichermaßen kosmetische und/oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen verwenden.
Andere Ziele der Erfindung werden aus der Lektüre der Beschreibung und der folgenden Beispiele ersichtlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im wesentlichen dadurch charakterisiert, daß sie der folgenden Formel genügen:
worin:
R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, bezeichnen: ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkylgruppe, Alkenyl mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls ersetzt durch eine oder mehrere Niederalkylgruppen, eine Cyloalkengruppe, wobei die Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppen selbst wiederum mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein können,
R&sub3; und/oder R&sub4; gleichermaßen eine Aryl- oder Aralkylgruppe der folgenden Formel bezeichnen:
worin:
n die Werte von 0 bis 4 annehmen kann und wobei R&sub5; und/oder R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub6;- Niederalkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom bezeichnen oder außerdem eine Carboxylgruppe bezeichnen, ebenso wie die Salze, Ester und Amide der letzteren,
R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 3 bis 7 Kohlenstof fatomen bilden können,
R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoylgruppe der Formel:
bezeichnen, mit der Maßgabe, daß die eine Gruppe ein Wasserstoffatom und die andere eine Carbamoylgruppe ist;
und worin:
R&sub7; und/oder R&sub8; unabhängig voneinander bezeichnen: ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub8;- Alkylgruppe, die mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen und/oder Aminogruppen substituiert ist, wobei diese Alkylkette gegebenenfalls von einem oder mehreren Heteroatomen, wie beispielsweise einem Schwefelatom, einem Stickstoffatom oder einem Sauerstoffatom, unterbrochen sein kann, eine Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, substituiert durch eine Hydroxyl-, Amino- und/oder Carboxylgruppe; und R&sub7; und/oder R&sub8; gleichermaßen eine Zuckerrest bezeichnen können; R&sub7; und R&sub8; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen bilden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gleicherweise in tautomeren Formen vorliegen, die den folgenden Formeln (IA) und (IB) entsprechen:
Es versteht sich, daß diese tautomeren Formen (I), (IA) und (IB) in einer Mischung in verschiedenen Anteilen vorliegen können und eine im Verhältnis zu den anderen je nach der Natur der Substituenten R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;, R&sub2; oder der Natur des Lösungsmittels überwiegen kann.
Erfindungsgemäß werden die Alkylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die substituiert sind mit einer oder mehreren Hydroxyl- oder Aminogruppen, vorzugsweise ausgewählt aus den Gruppen 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyethoxyethyl, 2-Hydroxyethylaminoethyl, 2-Aminoethyl.
Die mit einer oder mehreren Hydroxyl- oder Aminogruppen substituierten Cycloalkylgruppen sind vorzugsweise C&sub5;-C&sub8;- Cycloalkylgruppen. Wenn R&sub7; und R&sub8; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, sind die Gruppen Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperazino, N-Alkyl-4'- Piperazino bevorzugt, wobei die Alkylgruppe in Position 4' vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, von denen eines gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, oder einem Thiazolidin entspricht.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind die, in denen eine der Gruppen R&sub1; oder R&sub2; ein Wasserstoffatom bezeichnet, die andere Gruppe R&sub2; oder R&sub1; von Wasserstoff verschieden ist und die die folgenden Formel (Ia) haben:
worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub7; und R&sub8; dieselben Bedeutungen wie in der obigen Formel (I) haben
Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ib) und ihre Isomere der Formel
worin R&sub7; und R&sub8; die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere die Verbindungen der oben definierten Formel (Ia) werden nach einer ersten Variante hergestellt, indem man einem Verfahren folgt, das im wesentlichen aus der Behandlung von 7-Amino-5-chloro-1,2,4-oxadiazolo-[2,3c]-2-pyrimidinon der Formel (IVa) oder seinem Isomer der Formel (IVb):
mit einem Amin der Formel:
worin R&sub7; und R&sub8; die oben angegebenen Bedeutungen haben, besteht, wonach das resultierende Derivat mit einem Amin der Formel:
worin R&sub3; und R&sub4; die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema A dargestellt werden.
Der erste Schritt dieses Verfahrens besteht in einer Behandlung von 7-Amino-5-chloro-2H-1,2,4-oxadiazolo-[2,3c]-2- pyrimidinon mit einem Amin der Formel:
worin R&sub7; und R&sub8; die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben, und entspricht einer Öffnung des Oxadiazolonrings. Man erhält das Monoharnstoffderivat der Formel (V), in der die Aminofunktion in 4 Position zu einem Harnstoff umgewandelt ist.
Der zweite Schritt besteht in einer Umsetzung des Harnstoffs der Formel (V) mit einem Amin der Formel:
zum Erhalt der erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere der Monoharnstoffverbindungen der Formel (Ia).
Gemäß der Basizität und der Anzahl der Äquivalente des verwendeten Amins ist es möglich, direkt die Verbindungen der Formel (Ia) zu erhalten, bei denen die Aminogruppen
identisch sind, indem man einen Überschuß des Amins verwendet.
Gemäß der Natur der gewünschten Gruppe
ist es bevorzugt, in zwei Schritten vorzugehen und den Harnstoff der Formel (V) mit dem entsprechenden Amin umzusetzen.
Dieses Verfahren ist besonders interessant in dem Fall, daß die Aminogruppe
sehr polar ist und die Aminogruppe
eine Morpholinogruppe, Piperazinogruppe, N-Alkyl-4'- piperazinogruppe, N,N-Diethylaminogruppe, Piperidinogruppe oder Pyrrolidinogruppe bezeichnet.
Nach einer zweiten Variante synthetisiert man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib), wie im folgenden Schema B dargestellt wird, in quantitativer Ausbeute durch Behandlung von 7-Amino-5-piperidino-2H-1,2,4-oxadiazolo- [2,3c]-2-pyrimidinon der Formel (VIa):
mit einem Äquivalent eines Amins der Formel
worin R&sub7; und R&sub8; die oben angegebenen Bedeutungen haben, wie im folgenden Reaktionsschema B dargestellt wird:
Die erfindungsgemäßen isomeren Verbindungen der Formel (Ic) können behandelt werden, indem man 7-Amino-5-piperidino-2H- 1,2,4-oxadiazolo [2,3a]-2-pyrimidinon der Formel (VIb) mit einem Amin der Formel
behandelt, wie im folgenden Reaktionsschema C erläutert wird:
Diese Synthese ist besonders geeignet, wenn man ein primäres Amin verwendet (R&sub7; oder R&sub8; stellen ein Wasserstoffatom dar).
Im Ergebnis erhält man, wenn man ein sekundäres Amin, wie z.B. Piperidin, verwendet, den Harnstoff (Ic), doch dieser ist instabil und wandelt sich in sein Isomer (Ib) um.
Die vorliegende Erfindung hat gleichfalls neue 1,2,4-Oxadiazolo-[2,3c]-2-pyrimidinonderivate und ihre Isomere zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie die folgenden Formeln (IVa) und (IVb) haben:
Diese Derivate stellen Zwischenprodukte dar, die zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) verwendet werden.
Die Zwischenprodukte der Formeln (IVa) und (IVb) gemäß der Erfindung werden nach einem Verfahren hergestellt, das darin besteht, daß man in einem ersten Schritt 2,4-Diamino-6-chloro-pyrimidin-3-oxid der Formel (VII):
mit einem Carbamoylchlorid der Formel:
worin R eine Alkylgruppe bezeichnet, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel behandelt, so daß man eine Mischung von isomeren Monoharnstoffderivaten der Formeln (IXa) und (IXb) erhält:
In einem zweiten Schritt behandelt man die Mischung der Monoharnstoffderivate (IXa) und (IXb) mit einem Überschuß Carbamoylchlorid der Formel (VIII), so daß man 7-Amino-5-chloro-2H-1,2,4-oxadiazolo-[2,3c]-2-pyrimidinon der Formel (IVa) und dessen Isomer der Formel (IVb) erhält.
Dieses Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema D dargestellt werden:
Im ersten Schritt verwendet man vorzugsweise N,N-Dimethylcarbamoylchlorid. Die Reaktion wird in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ausgeführt.
Die Mischung der Monoharnstoffverbindungen der Formeln (IXa) und (IXb) wird in verschiedenen Anteilen je nach dem verwendeten Lösungsmittel erhalten.
So liegt die Verbindung der Formel (IXb) in größeren Anteilen vor, wenn Dioxan als Lösungsmittel verwendet wird.
Es ist nicht notwendig, diese Mischung zu reinigen, um sie im zweiten Schritt des Verfahrens zu verwenden.
Wenn diese Mischung mit einem Überschuß von Carbamoylchlorid der Formel (VIII) behandelt wird, ist die Mischung, bestehend aus 1,2,4-Oxadiazolo-[2,3c]-2-pyrimidinon und 1,2,4-Oxadiazolo-[2,3a]-2-pyrimidinon, reich an 1,2,4-Qxadiazolo-[2,3c]-2-pyrimidinon.
Es ist daher möglich, nach dem Verfahren in guter Ausbeute 7-Amino-5-chloro-2H-1,2,4-oxadiazolo-[2,3c]-2-pyrimidinon der Formel (IVa) rein zu erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im kosmetischen oder pharmazeutischen Bereich, insbesondere in topischen Applikationen, verwendet werden.
Die Anmelderin hat überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutlich geringere kardiovaskuläre Wirkung ausüben als die Verbindungen, bei denen die Aminofunktionen in Position 2 und/oder 4 frei sind. Sie weisen unter anderem eine gute Stabilität auf.
Die kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die ein weiteres Ziel der Erfindung darstellen, werden insbesondere zur Behandlung der Kopfhaut und genauer gesagt bei kreisförmigem Haarausfall, bei Haarausfall, Alopexie, schuppiger Dermatitis etc. verwendet.
Diese Zusammensetzungen sind im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pharmazeutisch oder kosmetisch geeigneten Träger für eine topische Anwendung und mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder tautomere Formen davon und/oder eines ihrer Salze, Ester oder Amide enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können jeden für die topische Anwendung geeigneten und mit der aktiven Substanz kompatiblen Träger umfassen, und die Verbindungen können sich im Träger im gelösten oder dispergierten Zustand befinden.
Die zur Verwendung in der Pharmazie bestimmten Zusammensetzungen liegen vor in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Pomaden, Pudern, Pflastern, getränkten Tampons, Lösungen, Emulsionen, Lotionen, Gelen, Sprays oder Suspensionen. Sie können je nach der klinischen Indikation wasserfrei oder wäßrig sein.
Die Verbindungen liegen in diesen Zusammensetzungen in Konzentrationen zwischen 0,1 und 10 Gew.-% und insbesondere zwischen 0,2 und 5 Gew.-% vor.
Die kosmetischen Zusammensetzungen sind insbesondere zur Verwendung in Form von Lotionen, Gelen, Seifen oder Schampoos bestimmt und enthalten in einem physiologisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, Ester oder Amide.
Die Konzentration der Verbindungen der Formel (I) liegt vorzugsweise in diesen Fällen zwischen 0,01 und 5 Gew.-%, insbesondere zwischen 0,05 und 3 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können verschiedene, gewöhnlich in der Kosmetik oder Pharmazie eingesetzte Hilfsstoffe, die gegenüber der aktiven Substanz inert sind, enthalten. Zu diesem Zeck lassen sich Befeuchtungsmittel anführen wie Thiamorpholinon und seine Derivate oder Harnstoff; Antiseborrhetika, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin und Derivate davon, Thioxolon; Mittel, die das Austreten der Haare verstärken, wie Phenytoin (5,5-Diphenyl-2,4-imidazolindion) oder darüber hinaus Oxapropaniumiodid, Retinoesäure und Derivate davon, die Verbindungen, die in den Patentanmeldungen EP-A-0220118, EP-A-0232199, FR-A-2600064, FR-A-2601002, FR-A-2599031, EP-A-0260162, GB-A-2197316 beschrieben sind, Anthralin und Derivate davon; entzündungshemmende Steroide oder Nicht-Steroide; Carotinoide und inbesondere β-Carotin, 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure und 5,8,11-Eicosatriinsäure und ihre Ester und Amide.
Die Zusammensetzungen können auch Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, pH-regulierende Mittel, Mittel, die den osmotischen Druck regulieren, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidanzien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
Die Erfindung hat ebenso ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung von Haaren zum Gegenstand, das darin besteht, daß man auf die Kopfhaut mindestens eine wie oben definierte Zusammensetzung aufbringt.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist schließlich die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des kreisförmigen Haarausfalls, des Haarausfalls und der schuppenförmigen Dermatitis.
Die folgenden Beispiele sind dazu bestimmt, die Erfindung zu erläutern.

Beispiel 1

Herstellung von N-(4-Amino-6-chloro-2-pyrimidinyl-3-oxid)- N',N'-dimethylharnstoff und dessen Isomer N-(2-Amino-6- chloro-4-pyimidinyl-3-oxid)-N',N'-dimethylharnstoff.

Zu einer Suspension von 50 g 2,4-Diamino-6-chloropyrimidin-3- oxid in 500 cm³ wasserfreiem Dioxan, das bei Raumtemperatur gerührt wird, fügt man schnell 1,2 Äquivalente N,N-Dimethylcarbamoylchlorid zu. Die Mischung wird dann auf eine Temperatur von 70ºC während 2 h gebracht. Das Ausgangsprodukt wird vollständig umgewandelt. Die Mischung wird in einem Eisbad abgekühlt. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet.
Man erhält 70 g N-(4-Amino-6-chloro-2-pyrimidinyl-3-oxid)- N',N'-dimethylharnstoff, der etwa 10 % seines Isomers enthält, in Form von beigen Kristallen, deren Schmelzpunkt 192ºC beträgt.
Das ¹H NMR-Spektrum entspricht den erwarteten Strukturen.

Beispiel 2

Herstellung von 7-Amino-5-chloro-2H-1,2,4-oxadiazolo-[2,3c]- 2-pyrimidinon.

Zu einer Suspension von 50 g N-(4-Amino-6-chloro-2- pyrimidinyl-3-oxid)-N',N'-dimethylharnstoff in 500 cm³ Dioxan, die bei Raumtemperatur gerührt wird, fügt man 2 Äquivalente N,N-Dimethylcarbamoylchlorid zu. Die erhaltene Mischung wird eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 24 h bei einer Temperatur zwischen 70 und 80ºC gehalten. Am Ende der Reaktion ist die Mischung praktisch homogen. Sie wird dann direkt in 800 cm³ Isopropylether gegossen und bei 0ºC gerührt.
Das erwartete Produkt kristallisiert aus. Es wird abzentrifugiert, mehrere Male mit Isopropylether gewaschen und dann unter reduziertem Druck getrocknet.
Man erhält 33,3 g 7-Amino-5-chloro-2H-1,2,4-oxadiazolo- [2,3c]-pyrimidinon in Form von beigen Kristallen, deren Schmelzpunkt 247ºC beträgt.
Das ¹H-NMR-Spektrum entspricht der erwarteten Struktur.
Elementaranalyse: C&sub5;H&sub3;Cl N&sub4;O&sub2;
C H N O Cl
Ber. 32,19 1,62 30,03 17,15 19,01
Gef. 32,38 1,60 30,19 16,97 18,88 Beispiel 3 Herstellung von N-(2-Amino-6-chloro-4-pyrimidinyl-3-oxid)- N',N'-(pentandiyl)-harnstoff.
Zu einer Suspension von 300 mg 7-Amino-5-chloro-2H-1,2,4- oxadiazolo-[2,3c]-2-pyrimidinon in 20 cm³ Ethanol, die bei Raumtemperatur in inerter Gasatmosphäre gerührt wird, gibt man 2 Äquivalente Piperidin zu. Die Reaktion wird in heterogener Phase ausgeführt, und nach 3 h ist das Ausgangsprodukt vollständig umgewandelt. Der Feststoff wird abzentrifugiert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
Man erhält 320 mg N-(2-Amino-6-chloro-4-pyrimidinyl-3-oxid)- N',N'-(pentandiyl)-harnstoff in Form von blaßgelben Kristallen, deren Schmelzpunkt 226ºC beträgt.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;Cl N&sub5;O&sub2;
C H Cl N O
Ber. 44,20 5,19 13,05 25,78 11,78
Gef. 44,27 5,20 13,13 25,98 12,05

Beispiel 4

Herstellung von N-(6-Piperidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3- oxid)-N',N'-(pentandiyl)-harnstoff.

Zu einer Suspension von 200 mg 7-Amino-5-chloro-2H-1,2,4- oxadiazolo-[2,3c]-2-pyrimidinon in 15 cm³ Butanol gibt man 2 Äquivalente Piperidin zu. Die gerührte Mischung wird auf eine Temperatur von 80ºC gebracht. Eine Viertelstunde später ist die Reaktionsmischung homogen. Nach 2 h ist das Ausgangsprodukt vollständig umgewandelt. Die Reaktionsmischung wird danach in Wasser gegeben. Die organische Phase wird dekantiert, mit 1 N Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet.
Die Butanollösung wird bis zu dem Zeitpunkt konzentriert, in dem das Produkt zu kristallisieren beginnt, und dann wird diese Lösung ins Eisbad gestellt. Der Feststoff wird abzentrifugiert und mit Aceton gewaschen und danach getrocknet.
Man erhält 250 mg N-(6-Piperidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3- oxid)-N',N'-(pentandiyl)-harnstoff in Form von beigen Kristallen, deren Schmelzpunkt 225ºC beträgt.
Das Produkt wird in hydratisierter Form analysiert.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub2; 1/2 H&sub2;O
C H N O
Ber. 54,86 7,37 25,59 12,18
Gef. 54,77 7,33 25,63 11,50
Dieser Harnstoff wird gleichermaßen dadurch synthetisiert, daß man den N-(2-Amino-6-chloro-4-pyrimidinyl-3-oxid)-N',N'- (pentandiyl)-harnstoff von Beispiel 3 mit 2 Äquivalenten Piperidin in Butanol behandelt, das auf 80ºC gebracht wurde. Man erhält quantitativ den N-(6-Piperidino-2-amino-4- pyrimidinyl-3-oxid)-N',N'-(pentandiyl)-harnstoff.
Dieser N-(6-Piperidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3-oxid)-N',N'- (pentandiyl)-harnstoff wird gleichfalls ausgehend von 7-Amino-5-(piperidino)-2H-1,2,4-oxadiazolo-[2,3c)-2- pyrimidinon hergestellt.
Man bringt eine Suspension von 1 g dieses Produkts in 20 cm³ Ethanol in Kontakt mit 2 Äquivalenten Piperidin bei 80ºC während 2 h. Das Reaktionsmedium wird sehr schnell homogen.
Die Lösung wird danach bis zu dem Moment konzentriert, in dem die ersten Kristalle erscheinen, dann gibt man Ethylether zu, so daß der Rest des Produkts kristallisiert. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Man erhält 1,25 g N-(6-Piperidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3- oxid)-N',N'-(pentandiyl)-harnstoff in Form von permuttartig glänzenden Nadeln, deren Schmelzpunkt 225ºG beträgt.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub2;
C H N O
Ber. 56,43 7,55 26,23 9,99
Gef. 56,35 7,56 26,28 10,23

Beispiel 5

Herstellung von N-(2-Amino-6-chloro-4-pyrimidinyl-3-oxid)-N'- (hydroxyethyl)-harnstoff.

Zu einer Suspension von 1 g 7-Amino-5-chloro-2H-1,2,4- oxadiazolo-[2,3c]-2-pyrimidinon in 50 cm³ wasserfreiem Ethanol werden 4 Äquivalente Ethanolamin gegeben. Die gerührte Mischung wird auf eine Temperatur zwischen 70 und 80ºC während 6 h gebracht. Durch Abkühlen kristallisiert das Zielprodukt aus. Es wird abzentrifugiert, mit Ethylether gewaschen und dann getrocknet.
Man erhält 0,9 g N-(2-Amino-6-chloro-4-pyrimidinyl-3-oxid)- N'-(hydroxyethyl)-harnstoff in Form eines weißen Pulvers, dessen Schmelzpunkt 254ºC beträgt.
Elementaranalyse: C&sub7;H&sub1;&sub0;Cl N&sub5;O&sub3;
C H Cl N O
Ber. 33,95 4,07 14,32 28,28 19,38
Gef. 34,20 4,11 14,51 28,20 19,40

Beispiel 6

Herstellung von N-(6-Piperidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3- oxid)-N'-(2-hydroxyethyl)-harnstoff.

Eine Suspension von 0,5 g N-(2-Amino-6-chloro-4-pyrimidinyl- 3-oxid)-N'-(hydroxyethyl)-harnstoff in 20 cm³ 1-Butanol und 0,4 cm³ Piperidin wird während 4 h auf 80ºC gebracht. Nach dieser Zeit ist das Ausgangsprodukt vollständig umgewandelt.
Durch Kühlung der Lösung kristallisiert das Zielprodukt aus. Es wird abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und getrocknet.
Man erhält 0,350 g N-(6-Piperidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3- oxid)-N'-(2-hydroxyethyl)-harnstoff in Form eines weißen Pulvers, dessen Schmelzpunkt 248ºC beträgt.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub6;O&sub3;
C H N O
Ber. 48,63 6,80 28,36 16,20
Gef. 43,61 6,81 28,39 16,23

Beispiel 7

Herstellung von N-(6-Pyrrolidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3- oxid)-N',N'-(butandiyl)-harnstoff.

Zu einer Suspension von 2 g 7-Amino-5-chloro-2H-1,2,4- oxadiazolo-[2,3c]-2-pyrimidinon in 50 cm³ Ethanol gibt man 4 Äquivalente Pyrrolidin zu. Die gerührte Mischung wird während 2 h auf 80ºC gebracht. Das Reaktionsmedium wird schnell homogen.
Durch Abkühlen kristallisiert das Zielprodukt aus; dieses wird abzentrifugiert, mit Ethylether gewaschen und getrocknet.
Man erhält 1,9 g N-(6-Pyrrolidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3- oxid)-N',N'-(butandiyl)-harnstoff in Form von glänzend weißen Schuppen, deren Schmelzpunkt 240ºC beträgt.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub6;O&sub2;
C H N O
Ber. 53,41 6,90 28,75 10,94
Gef. 53,31 6,96 28,23 11,22

Beispiel 8

Herstellung von N-(2-Amino-6-chloro-4-pyrimidinyl-3-oxid)-N'- (2,3-dihydroxypropyl)-harnstoff.

Zu einer Suspension von 2 g 7-Amino-5-chloro-2H-1,2,4- oxadiazolo-[2,3c]-2-pyrimidinon in 50 cm³ Ethanol gibt man 1,1 Äquivalente 2,3-Dihydroxypropylamin zu. Unter Rühren wird diese Mischung 3 h unter Rückfluß gehalten. Danach ist das Ausgangsprodukt umgewandelt.
Durch Abkühlen kristallisiert das Zielprodukt aus. Es wird abzentrifugiert, mit Ethylether gewaschen und getrocknet.
Man erhält 1,4 g N-(2-Amino-6-chloro-4-pyrimidinyl-3-oxid)- N'-(2,3-dihydroxypropyl)-harnstoff in Form von weißen Kristallen, deren Schmelzpunkt 210ºC beträgt.
Elementaranalyse: C&sub8;H&sub1;&sub2;Cl N&sub5;O&sub4;
C H Cl N O
Ber. 34,61 4,36 12,77 25,22 23,05
Gef. 34,73 4,08 12,69 25,17 23,23

Beispiel 9

Herstellung von N-(6-Piperidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3- oxid)-N'-(2'3-dihydroxypropyl)-harnstoff.

Eine Mischung von 1 g N-(2-Amino-6-chloro-4-pyrimidinyl-3- oxid)-N'-(2,3-dihydroxypropyl)-harnstoff und 0,7 cm³ Piperidin in 50 cm³ Ethanol wird 30 h unter Rückfluß gehalten, wonach der Hauptteil des Ausgangsprodukts umgewandelt ist.
Durch Abkühlung kristallisiert das Zielprodukt aus. Es wird abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und getrocknet.
Man erhält 1 g N-(6-Piperidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3-oxid)- N'(2,3-dihydroxypropyl)-harnstoff in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 224ºC, die in hydratisierter Form analysiert werden.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub6;O&sub4; 1/2 H&sub2;O
C H N O
Ber. 46,70 6,63 25,14 21,53
Gef. 46,72 6,54 24,89 21,66

Beispiel 10

Herstellung von N-(6-Morpholino-2-amino-4-pyrimidinyl-3- oxid)-N',N' (3-oxapentandiyl)-harnstoff.

Eine Mischung von 2 g 7-Amino-5-chloro-2H-1,2,4-oxadiazolo- [2,3c]-2-pyrimidinon und 3,7 cm³ Morpholin in 50 cm³ Ethanol wird auf eine Temperatur um 70ºC während 2 h gebracht.
Durch Abkühlung der Mischung auf 0ºC kristallisiert das Zielprodukt aus. Es wird ababzentrifugiert, mehrere Male mit Ethylether gewaschen und getrocknet.
Man erhält 2,6 g N-(6-Morpholino-2-amino-4-pyrimidinyl-3- oxid)-N',N'-(3-oxapentandiyl)-harnstoff, teilweise in Form des Hydrochlorids.
Dieses Produkt wird in 100 cm³ Wasser gerührt. Durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat bringt man den pH der Lösung auf 8. Das Zielprodukt wird dann dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert.
Der Feststoff wird in Ethanol umkristallisiert.
Man erhält 1,5 g N-(6-Morpholino-2-amino-4-pyrimidinyl-3- oxid)-N',N'-(3-oxapentandiyle)-harnstoff in Form von glänzend weißen Schuppen, deren Schmelzpunkt oberhalb von 260ºC liegt.
Das Produkt wird in hydratisierter Form analysiert.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub6;O&sub4; 1/4 H&sub2;O
C H N O
Ber. 47,48 6,28 25,56 20,68
Gef. 47,41 6,28 25,47 21,30

Beispiel 11

Herstellung von N-(6-Piperidino-4-amino-2-pyrimidinyl-3- oxid)-N'-(hydroxyethyl)-harnstoff.

Zu einer Suspension von 0,5 g 7-Amino-5-piperidino-2H-1,2,4- oxadiazolo-[2,3a]-2-pyrimidinon in 20 cm³ 1-Butanol gibt man 0,5 cm³ Ethanolamin zu. Die so erhaltene Mischung wird bei einer Temperatur um die 90ºC unter Rühren gehalten.
Das Reaktionsmedium wird zunehmend homogen. Am Ende der 4 h ist das Ausgangsprodukt umgewandelt. Das Butanol wird durch Eindampfen im Vakuum entfernt, und das erhaltene Produkt wird in Aceton gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet.
Man erhält 0,5 g N-(6-Piperidino-4-amino-2-pyrimidinyl-3- oxid)-N'-(hydroxyethylharnstoff) in Form von weißen Kristallen, deren Schmelzpunkt 174ºC beträgt.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub6;O&sub3; 1/4 H&sub2;O
C H N O
Ber. 47,91 6,87 27,94 17,28
Gef. 47,66 6,41 27,43 17,55

Beispiel 12

Herstellung von N-(6-Piperidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3- oxid)-N'-(methylglucamin)-harnstoff.

Zu einer Suspension von 11 g 7-Amino-5-(piperidino)-2H-1,2,4- oxadiazolo-[2,3c]-2-pyrimidinon in 300 cm³ Ethanol, die bei Umgebungstemperatur gerührt wird, gibt man 9,1 g N-Methylglucamin zu. Die Mischung wird dann auf 80ºC während 4 h gebracht. Das Reaktionsmilieu wird zunehmend homogen. Sobald das Ausgangsprodukt vollständig umgewandelt ist, wird die Lösung auf 0ºC gekühlt. Das Zielprodukt kristallisiert aus. Es wird abzentrifugiert und getrocknet.
Man erhält 14,5 g N-(6-Piperidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3- oxid)-N'-(methylglucyamin)-harnstoff in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 186ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub7;
C H N O
Ber. 47,43 7,02 19,52 26,02
Gef. 46,90 7,06 19,27 27,05

Beispiel 13

Herstellung von N-(5'-Hydroxy-3'-oxa-6-Dentylamino-2-amino-4- pyrimidinyl-3-oxid)-N'-(5-hydroxy-3-oxaoentyl)-harnstoff.

Zu einer Suspension von 2 g 7-Amino-5-chloro-2H-1,2,4- oxadiazolo-[2,3c]-2-pyrimidinon in 50 cm³ Butanol gibt man 2,5 Äquivalente 2-(2-Aminoethoxy)-ethanol oder "Diglycolamin" zu.
Diese Mischung wird dann 4 h bei Raumtemperatur gerührt und danach 4 h unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird dann durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Das Rohrprodukt wird dann in 20 cm³ Ethanol unter Rühren bei Raumtemperatur dispergiert. Der Feststoff wird abzentrifugiert und dann getrocknet. Man erhält 1,5 g N-(5'-Hydroxy-31-oxa-6- pentylamino-2-amino-4-pyrimidinyl-3-oxid)-N'-(5-hydroxy-3- oxapentyl)-harnstoff in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 214ºC.
Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub6;O&sub6;
C H N O
Ber. 43,33 6,71 23,32 26,64
Gef. 43,55 6,69 23,38 26,48

Beispiele für Zusammensetzungen

1) Man stellt eine Lotion der folgenden Zusammensetzung her:
-N-(6-Piperidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3-oxid)- N'-(2-hydroxyethyl)-harnstoff 2g
- Propylenglycol 20 g
- Ethylalkohol 50 g
- Wasser auf 100 g
2) Man stellt eine Lösung zur Stimulierung des Haarwachstums mit der folgenden Zusammensetzung her:
-N-(6-Piperidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3-oxid)- N'-(methylglucamin)-harnstoff 5g
- Propylenglycol 20 g
- Ethanol 50 g
- Wasser auf 100 g
1 bis 2 ml dieser Lotionen werden auf die Haarausfallzonen der Kopfhaut aufgebracht; diese Applikationen, gegebenenfalls beigleitet von einer Massage zur Begünstigung des Eindringens, werden ein- oder zweimal täglich ausgeführt.
3) Man stellt die folgende Zusammensetzung in Form eines Gels her:
-N-(6-Piperidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3-oxid)- N'-(methylglucamin)-harnstoff 2g
- Hydroxypropylcellulose, verkauft von der Firma HERCULES unter der Handelsbezeichnung "KLUCEL G" 3g
- Propylenglycol 20 g
- Ethanol 50 g
- Konservierungsstoffe q.s.
- Wasser auf 100 g
4) Man stellt die folgende Zusammensetzung in Form eines Gels her:
-N-(6-Piperidino-2-amino-4-pyrimidinyl-3-oxid)- N'-(2,3-dihydroxypropyl)-harnstoff 3 g
- Methylhydroxypropycellulose, verkauft von der Firma DOW CHEMICAL unter der Handelsbezeichnung "METHOCEL F" 1g
- Ethanol 40 g
- Wasser auf 100 g

Claims

1. Verbindung, gekennzeichnet durch die Formel

worin:

R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sind, darstellen: ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub8;- Alkylgruppe, ein Alkenylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Niederalkylgruppen;

wobei die Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppen selbst mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein können,

R&sub3; und/oder R&sub4; gleichermaßen eine Arylgruppe oder Aralkylgruppe der Formel:

bezeichnen, worin:

n Werte von 0 bis 4 annimmt und worin R&sub5; und/oder R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C&sub1;-C6-Alkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom oder darüber hinaus eine Carboxylgruppe sowie Salzformen, Ester und Amide dieser letzteren darstellen,

R&sub3; und R&sub4; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können,

R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoylgruppe der Formel:

bezeichnen, mit der Maßgabe, daß eine Gruppe ein Wasserstoffatom und die andere eine Carbamoylgruppe bezeichnet;

R&sub7; und/oder R&sub8; unabhängig voneinander bezeichnen ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub8;- Alkylgruppe, die mit einer oder mehreren Hydroxyl- und/oder Aminogruppen substituiert ist, wobei diese Alkylkette gegebenenfalls mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff, unterbrochen sein kann,

R&sub7; und/oder R&sub8; ebenso eine Cycloalkylgruppe bezeichnen, die mit einer Hydroxyl-, Amino- und/oder Carboxylgruppe substituiert ist,

R&sub7; und R&sub8; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden können, der ausgewählt ist aus den Gruppen Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperazino, N-Alkyl-4'-piperazino, wobei die Alkylgruppe in der 4'- Position 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, von denen eines mit einer Hydroxyl- oder Thiazolidingruppe substituiert sein kann, ebenso wie ihre tautomeren Formen der Formeln:

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) die durch die Gruppe R&sub7; oder R&sub8; dargestellte C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkylgruppe, die mit einer oder mehreren Hydroxyl- oder Aminogruppen substituiert ist, ausgewählt ist aus den Gruppen 2- Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2- Hydroxyethoxyethyl, 2-Hydroxyethylaminoethyl, 2-Aminoethyl.

3. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch die folgende Formel (1a) dargestellt wird:

worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub7; und R&sub8; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch die Formeln (1b) und (1c) dargestellt wird:

worin R&sub7; und R&sub8; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

5. Zwischenverbindung zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch die folgenden Formeln dargestellt wird:

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung gemäß Anspruch 5 mit einem Amin der Formel:

worin R&sub7; und R&sub8; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, behandelt, und

daß man das resultierende Monoharnstoffderivat mit einem Amin der Formel:

worin R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, behandelt.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 4 der Formel (1b):

dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Amino-5- piperidino-2H-1,2,4-oxadiazolo-[2,3c]-2-pyrimidinon der Formel (VIa):

mit einem Amin der Formel

worin R&sub7; und R&sub8; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, behandelt.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 4, dargestellt durch die Formel (Ic):

worin R&sub7; oder R&sub8; ein Wasserstoffatom darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Amino-5-piperidino- 2H-1,2,4-oxadizolo-[2,3a]-2-pyrimidinon der Formel (VIb):

mit einem primären Amin der Formel:

worin R&sub7; und R&sub8; die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt.

9. Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen der Formeln (IVa) und (IVb) gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt 2,4-Diamino-6-chloropyrimidin-3-oxid der Formel

mit einem Carbamoylchlorid der Formel (VIII):

worin R eine Alkylgruppe bezeichnet, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel behandelt, das ausgewählt ist aus Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, so daß man eine Mischung aus isomeren Monoharnstoffderivaten der Formeln (IXa) und (IXb) erhält:

und daß man diese Mischung mit einem Überschuß Carbamoylchlorid (Formel VIII) behandelt, um 7-Amino-5- chloro-2H-1,2,4-oxadiazolo-[2,3c]-2-pyrimidinon der Formel (IVa) und sein Isomer der Formel (IVb) zu erhalten.

10. Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem für eine topische Applikation geeigneten Träger mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Pomaden, Pulvern, Pflastern, getränkten Tampons, Lösungen, Emulsionen, Lotionen, Gelen, Sprays oder wasserfreien oder wäßrigen Suspensionen vorliegt, die mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 enthalten.

12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (I) in Konzentrationen zwischen 0,1 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten sind.

13. Kosmetische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 in Form von Lotionen, Gelen, Seifen, Shampoos, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem physiologisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in einer Konzentration zwischen 0,01 und 5 Gew.-% enthalten.

14. Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem Hydratisierungsmittel, Antischuppenmittel, haarwuchsverstärkende Mittel, entzündungshemmende steroide oder nicht-steroide Mittel, Carotinoide, 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure und 5,8,11-Eicosatriinsäure und deren Ester und Amide enthalten.

15. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 10 bis l4, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, pH-Regulatoren, Modifikatoren für den osmotischen Druck, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter oder Antioxidanzien enthalten.

16. Verfahren zur kosmetischen Behandlung von Haaren, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Kopfhaut mindestens eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 15 aufbringt.

17. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des kreisförmigen Haarausfalls, des Haarausfalls oder der schuppenförmigen Dermatitis.