DD295344A5 - Benzanilide - Google Patents

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DD295344A5 DD90344265A DD34426590A DD295344A5 DD 295344 A5 DD295344 A5 DD 295344A5 DD 90344265 A DD90344265 A DD 90344265A DD 34426590 A DD34426590 A DD 34426590A DD 295344 A5 DD295344 A5 DD 295344A5
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Abstract

Benzanilidderivate der Formel I, worin bedeuten: R1 ist Alkyl, gegebenenfalls enthaltend Doppel- oder Dreifachbindungen und gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder mehrere Heteroatome; R2 ist Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R3 ist Halogen, Alkyl, OY, SOnY oder Dimethylamino; R4 und R5 sind Wasserstoff, Alkyl oder (CH2)mZ, worin: (i) Z fuer OCH3, SOqCH3, N(CH3)2 oder Alkanoylamino steht und m 2, 3 oder 4 ist; oder (ii) Z Heterocyclyl ist und m fuer 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; X ist Sauerstoff, OCH2, SOp, SOpCH2 oder NR6; R6 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acyl; Y ist Alkyl; und n, p und q sind jeweils 0, 1 oder 2; diese Verbindungen sind als anti-atherosklerotische Mittel nuetzlich. Formel I

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, therapeutisch nützliche Benzanilidderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, diese
enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen und Methoden für ihre Verwendung.
Die neuen Benzanilidderivate gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, die weiter unten angegeben
ist; hierbei bedeuten:
R1 ist eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls enthaltend eine oder
mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen und gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder mehr
Heteroatome, ζ. Β. Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome; R2 ist Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R3 ist ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Fluor, oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder eine Gruppe der Formel -OY oder -SOnY oder ist die Dimethylaminogruppe;
R4 und R6 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls enthaltend eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen oder eine Gruppe der
Formel -(CHi)m-Z, worin
(i) Z eine Gruppe der Formel -OCHj, -SOqCH3 oder -N(CH3I2 oder eine Alkanoylaminogruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomenist, z. B. Acetylamino, und m für 2,3 oder 4 steht; oder
(ii) Z eine Heterocyclylgruppe bedeutet, vorzugsweise enthaltend 5 bis 8 Atome im Ring einschließlich wenigstens ein Atomausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragend,beispielsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und m 0,1,2,3 oder 4 ist;
X ist ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel -OCHj-, -SOp-, -SOpCH2- oder-NR8-; R6 ist Wasserstoff, Methyl oder Ethyl oder eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiert durch beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome;
Y ist eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und
η, ρ und q sind jeweils unabhängig 0,1 oder 2.
Heterocyclylgruppen innerhalb der Definition von Z sind beispielsweise Pyridyl, Furyl, Thiadiazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Isothiazolyl oder Pyrrolidinyl, gegebenenfalls mit 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen. Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen ein oder mehrere der folgenden Merkmale:
(1) R1 ist eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 5 bis 16, besonders bevorzugt 9 bis 12, besonders 9 oder 10 Kohlenstoffatomen;
(2) R2 ist Wasserstoff;
(3) R3 ist Methyl, Methoxy, Methylthio oder Ethylthio;
(4) R4 ist Wasserstoff;
(5) R6 ist entwedei:
(i) eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise Butyl; oder(ii) eine Gruppe der Formel -(CHj)m-Z, worin m für 3 oder bevorzugter für 2 steht und Z eine Methoxy- oder Methylthiogruppebedeutet; und/oder
(6) X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; die anderen Symbole sind wie vorstehend definiert. Wichtige Verbindungen gemäß der Erfindung schließen ein:
A N-[2-Methylthio-5-(2-methoxyethylaminocarbonyl)l-phenyl-4-decyloxybenzamid; B N-(2-Methylthio-5-butylaminocarbonyl)-phenyl-4-decyloxybenzamid; C N-[2-Methylthio-5-(2-methylthioethylaminocarbonyl))-phenyl-4-decyloxybenzamid; D N-(2-Methylthio-5-(2-methylthioethylaminocarbonyl)]-phenyl-4-(decylthio)-benzamid; E N-[2-Methoxy-5-(2-methylthioethylaminocarbonyl)]-phenyl-4-decycloxybenzamid; F N-[2-Methoxy-5-(2-methylthioethylaminocarbonyl))-phenyl-4-nonyloxybenzamid; G W-[2-Methoxy-5-butylaminocarbonyl)-phenyl-4-(decylthio)-benzamid; H N-Butyl-4-methyl-3-[4-(3,6,9-trioxadecyloxybenzamido)]-benzamid; I 3-[4-(N-Decyl)-trifluoracetamido)-benzamido-4-methoxy-N-(2-methylthioethyl)-benzamid;und J 3-(4-Decylaminobenzamido)-4-methoxy-N-(2-methylthioethyl)-benzamid. Die Buchstaben A bis J sind zugeordnet wegen der leichteren Bezugnahme in der folgenden Beschreibung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren von Acyl-Coenzym A: Cholesterin-O-acyltransferase (ACAT; EC 2.3.1.26). Sie sind daher von Wert als anti-atherosklerotische Mittel und sind nützlich bei der Behandlung von Atherosklerose, Hyperlipidämie, Cholesterinester-Speicherkrankheit und Atherom in Venenpfropfen bzw. -transplantaten. Bei in vitro durchgeführten Versuchen wurden Mikrosomen (hergestellt aus den Lebern von Ratten, die eine Diät, ergänzt mit
0,5% Gew./Gew. Cholesterin und 0,25% Gew./Gew. Cholsäure während 7 Tagen, erhalten hatten) mit radiomarkierten Oleoyl-
CoA in Anwesenheit von erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Konzentration von 1 pg/ml inkubiert. Der Grad der
erzeugten ACAT-Inhibierung ist in Tabelle 1 angegeben.
Bei in vivo-Tests unter Verwendung von Ratten, die eine ähnliche Diät wie diejenige oben erhalten hatten und weiter ergänzt
durch 0,03% Gew./Gew. der Testverbindung, inhibierten die erfindungsgemäßen Verbindungen Steigerungen in
Plasmacholesterinkonzentrationen, gemessen nach 3 Tagen unter Bezugnahme auf Kontrolltiere, die mit Cholesterin-ergänzter Diät ohne das Arzneimittel gefüttert waren, wie in Tabelle 1 gezeigt wird.
Tabelle 1 In vitro in vivo
Verbindung % Inhibierung % Inhibierung
82 100
A 94 92
B 98 91
C 94 100
D 83
E 87
F 91
G
Die Verbindungen der Formel ί und ihre Zwischenprodukte können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden, womit Methoden gemeint sind, die bisher verwendet oder in der Literatur beschrieben wurden.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I hergestellt durch Reaktion eines Anilins der weiter unten angegebenen, allgemeinen Formel Il mit einer Verbindung der im folgenden angegebenen allgemeinen Formel III, worin R1, R2, R3, R4, R6 und X wie vorstehend definiert sind und Z1 ein Halogenatom, z. B. Chlor, oder eine Alkoxycarbonvloxygruppe, z. B. Methoxycarbonyloxy oder Ethoxycarbonyloxy, bedeutet, oder mit einem tntsprechenden Anhydrid der unten angegebenen, allgemeinen Formel IV, worin R1 und X wie vorstehend definiert sind.
Wenn Z1 Halogen ist, kann die Reaktion in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie ein tertiäres Amin, z. B. Triethylamin, durchgeführt werden.
In jedem Fall kann die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, gegebenenfalls unter Erhitzen, durchgeführt werden.
Als weiteres Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der Formel I hergestellt durch Zwischenumwandlung anderer Verbindungen der Formel I.
Beispielsweise:
(i) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 und R4 anders als ein Wasserstoffatom sind und R', R3, R5 und X wie vorstehend definiert sind, können hergestellt werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R2 und/oder R4 Wasserstoff ist/sind, durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden der Alkylierung, beispielsweise durch Verwendung eines Alkylhalogenids in Anwesenheit einer Base, wie gepulvertes Natriumhydroxid, vorzugsweise mit Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Toluol, in Anwesenheit eines Phasenübergangskatalysators, wie ein Tetrabutylammoniumsalz (z. B. das Halogensulfat);
(ii) Verbindungen der Formel I, worin wenigstens eines von η, ρ und q für 0 steht, können in eine Verbindung der Formel I, worin η, ρ und/oder q größer als in dem Ausgangsmaterial sind und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden der Oxidation von Thio- und/oder Sulfinylgruppen zu Sulfinyl- und/oder Sulfonylgruppen überführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer Percarbonsäure (z.B. m-Chlorperbenzoesäure) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei oder unterhalb Raumtemperatur oder unter Verwendung von Natriumperborat in Essigsäure bei etwa 50-550C; und
(Mi) Verbindungen der Formel I, worin X eine Gruppe -NR8- bedeutet, worin Re eine Acylgruppe darstellt, und/odor Z eine Alkanoylaminogruppe darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R" ein Wasserstoffatom bedeutet und/oder Z eine Aminogruppe darstellt, durch selektive Hydrolyse durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden überführt werden, beispielsweise unter Verwendung einer verdünnten Natriumhydroxidlösung in wäßrigem Ethanol bei oder nahe bei Raumtemperatur.
Verbindungen der Formel I können durch übliche physikalische Mittel gereinigt werden, z. B. durch Kristallisation oder Chromatographie.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, III und IV können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Benzanilid-Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R' eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen ist; R3einegerad-oderverzweigtkettigeAlkylgruppemit1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -OY oder -SOnY oder die Diemthylaminogruppe bedeutet; R4 und R6 wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß Z anders als Alkanoylamino ist, und R2, X, Re, Y, η, ρ und q wie vorstehend definiert sind, stellen ein Merkmal der vorliegenden Erfindung dar.
CONR4Fv5
CONR4R''
COX
IV
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und die Bezugsbeispiele erläutern die Herstettung dor 2v/iscY\ervpiodu\rte.
Beispiel 1 Verbindung A
Eine Lösung von 4-Decyloxybenzoesäure (1,89g) in Thionylchlorid (18 ml) wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand von 4-Decyloxybenzoylchlorid in Dichlormethan (20ml) wurde tropfenweise während 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-aminobenzamid (1,5g) in Dichlormethan (20 ml) und Triethylamin (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt und hinterließ einen weißen Feststoff. Umkristallisation aus Ethylacetat ergab N-[2-Methylthio-5-(2-methoxyethylaminocarbonyl)J-phenyl-4-decyloxybenzamic' (2,15 g) in Form weißer Nadeln, Fp. 112-1130C.
Elementaranolyse: H 7,95% N 5,48% S 6,4%
C 66,8% 8,05 5,59 6,4.
berechnet: 67,17
Beispiele 2 bis 7
Verbindungen B bis G
Beim Arbeiten in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Ersetzen des N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-aminobenzamids durch N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-aminobenzamids durch N-(2-Methylthio-5-butylaminocarbonyl)-phenyl-4-decyloxybenzamid in Form weißer Kristalle nach Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol und dann aus Ethviacetat erhalten, Fp. 131-1330C.
Elementaranalyse: H 8,6% N 5,6% S 6,33%
C 69,9% 8,43 5,62 6,43.
berechnet: 69,88
Beim Arbeiten in ähnlicher Weise, jedoch unter Ersatz des N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-aminobenzamids durch N-(2-Methylthioethyl)-4-methylthio-3-aminobenzamid wurde N-|2-Methylthio-5-(2-methylthioethylaminocarbonyl)]-phenyl-4-decyloxybenzamid in Form federartiger, weißlicher Nadeln nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol hergestellt, Fp. 120-122"C.
Elementaranalyse:
C 65,3% H 7,9% N 5,1% S 12,0%
berechnet: 65,12 7,75 5,43 12,40.
Beim Arbeiten in ähnlicher Weise, jedoch unter Ersatz der 4-Decyloxybenzoesäure durch 4-(Decylthio)-benzoesäure und durch Ersetzen des N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-aminobenzamids durch N-(2-Methylthioethyl)-4-methylthio-3-aminobenzamid, wurde N-[2-Methylthio-5-(2-methylthioethylaminocarbonyl)]-phenyl-4-(decylthio)-benzariid in Form eines weißen Pulvers nach Kristallisation aus wäßrigem Propan-2-ol und dann aus wäßrigem Ethanol hergestellt, Fp. 79-86°C.
Elementaranalyse:
C 63,0% H 7,3% N 5,08% S 18,4% berechnet: 63,!2 7,56 5,25 18,05.
Beim Arbeiten in ähnlicher Weise, jedoch unter Ersatz des N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-aminobenzamids durch N-(2-Methylthioethyl)-4-methoxy-3-aminobenzamid wurde N-[2-Methoxy-5-(2-methylthioethylaminocarbonyl)]-phenyl-4-decyloxybenzamid in Form weißer Kristalle nach Kristallisation aus wäßrigem Methanol und dann aus Ethanol hergestellt, Fp. 134-1350C.
Elementaranalyse:
C 66,9°C H 8,1% N 5,5% S 6,4% berechnet: 67,20 8,00 5,60 6,40.
Beim Arbeiten in ähnlicher Weise, jedoch unter Ersatz der 4-Decyloxybenzoesäure durch 4-Nonyloxybenzoesäure und unter Ersatz des N-{2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-aminobenzamids durch N-(2-Methylthioethyl)-4-methoxy-3-aminobenzamid wurde N-[2-Methoxy-5-(2-methylthioethylaminocarbonyl)]-phenyl-4-nonyloxybenzamid in Form farbloser Kristalle nach Kristallisation aus Methanol und dann ? js Ethylacetat hergestellt, Fp. 132-134°C.
Elementaranalyse:
C 66,8% H 8,0% N 5,66% S 6,8% berechnet: 66,64 7,87 5,76 6,59.
Beim Arbeiten in ähnlicher Weise, jedoch unter Ersatz der 4-Decyloxybenzoesäure durch 4-(Decylthio)-benzoesäure und unter Ersatz des N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-aminobenzamids durch N-Butyl-4-methoxy-3-aminobenzamid wurde N-(2-Methoxy-B-butylaminocarbonyll-phenyl^-fdecylthiol-benzamid in Form eines weißlichen Feststoffs nach Kristallisation aus wäßrigem Ethanol und nachfolgende Umkristallisation aus Ethylacetat, aus Methanol und schließlich erneut aus Ethylacetat hergestellt, Fp. 99-1010C.
Elementaranalyse:
C 70,1% H 8,6% N 5,5% S 6,7% berechnet: 69,88 8,43 5,62 6,42.
Beispiel 8 Verbindung H
Eine kalte (O0C), gerührte Lösung von 4-(3,6,9-Trioxadecyloxy)-benzoesäure (2,84g) und Triethylamin (1,11 g) in Dichlormethan (28TiI) wurde langsam mit Ethylchlorformiat (1,2g) behandelt und die Mischung wurde bei 0-50C 90 Minuten gerührt. Dann wurde sie mit einer Lösung von 3-Amino-N-butyl-4-methyl-benzamid (2,47g) in Dichlormethan (20ml) behandelt und das Gemisch wurde 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt und das Gemisch wurde mit Toluol (50 ml) behandelt und 5 Stunden bei 1000C erhitzt. Es wurde dann mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser (1 χ 50ml), wäßriger Natriumhydroxidlösung (2 χ 50ml; 1N), Wasser (1 χ 50ml), Salzsäure (2 χ 50ml; 2 N) und schließlich mit Salzlösung (1 χ 50ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde danach über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde in heißem Ethylacetat (50ml) gelöst und diese Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit Diethylether verdünnt. Die gebildeten Kristalle wurden gesammelt und getrocknet und ergaben N-Butyl-4-methyl-3-[4-(3,6,9-trioxadecyloxybenzamido)l-benzamid (1,56g) in Form farbloser Plättchen, Fp. 102-104°C.
Elementaranalyse:
C 65,8% H 7,7% N 6,07% berechnet: 66,10 7,63 5,93.
Beispiel 9 Verbindung I
Ein gerührtes Gemisch von 3-Amino-4-methoxy-N-(2-methylthioethyl)-benzamid (2g) und Triethylamin in Dichlormethan (20ml) wurde langsam mit^N-DecyD-trifluoracetamidobenzoylchlorid (3,95g) in Dichlormethan (10ml) bei Umgebungstemperatur behandelt und wurde dann 90 Minuten gerührt. Es wurde nacheinander mit Wasser (50 ml), Salzsäure (50ml; 2N) und Wasser (50ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde danach über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Petroläther (Kp. 40-600C) und Ethylacetat umkristallisiert und ergab 3-[4-(N-Decyl)-trifluoracetamido)-benzamido-4-methoxy-N-(2-methylthioethyl)-benzamid (2,0g) in Form eines farblosen Feststoffs, Fp. 1350C.
Elementaranalyse:
C 60,7% H 6,91% N 7,1% S 5,5% berechnet: 60,48 6,77 7,05 5,38.
Beispiel 10 Verbindung J
Ein Gemisch von 3-[4-(N-Decyl)-trifluoracetamido]-benzamido-4-methoxy-N-(2-methylthioethyl)-benzamid (1,0g) und wäßriger Natriumhydroxidlösung (2 ml; 2 N) in Ethanol (60ml) wurde eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde dann mit Wasser (100ml) behandelt und die entstandene Emulsion wurde mit Ethylacetat (100ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde dann mit Petroläther (Kp. 40-600C) verrieben und ergab 3-(4-Decylaminobenzamido)-4-methoxy-N-(2-methylthioethyl)-benzamid (0,5g) in Form eines farblosen Feststoffs, Fp. 100 bis 1040C.
Elementaranalyse:
C 67,5% H 8,2% N 8,2% S 6,33% berechnet: 67,29 8,27 8,4 6,42.
Beispiel 11
Bei Durchführung von Verfahren, ähnlich denen, wie sie hier und insbesondere in den Beispielen und Bezugsbeispielen beschrieben werden, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
N-Butyl-4-methyl-3-(4-pentyloxybonzamido)-benzamid, Fp. 163-1650C, aus wäßrigem Ethanol; N-Butyl-4-methoxy-3-(4-pentyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 119-1210C, aus wäßrigem Methanol; N-(2-Methylthioethyl)-4-methylthio-3-(4-pentyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 142-1430C, aus Ethylacetat; 4-Methoxy-N-(2-methylthioethyl)-3-(4-pentyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 145-1470C, aus Ethylacetat; N-Butyl-4-methyl-3-(4-pent-4'-enyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 161-1630C, aus wäßrigem Ethanol; 4-Methoxy-3-(4-octyloxybenzamido)-N-pentylbenzamid, Fp. 116-1180C, aus Isopropanol; N-Butyl-4-methylthio-3-(4-octyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 135-1360C, aus Amylacetat; N-Butyl-4-methylthio-3-(4-nonyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 135-1360C, aus wäßrigem Ethanol; N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-(4-nonyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 106-1080C, aus Methanol; 4-Methoxy-N-(3-methoxypropyl)-3-(4-nonyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 104-1060C, aus Methanol; N-(2-Methylthioethyl)-4-Methylthio-3-(4-nonyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 130-1320C, aus einem Gemisch von Petrolether (Kp. 100-12O0C) und Ethanol;
N-Butyl-3-(4-decyloxybenzamido)-4-methylbenzamid, Fp. 142-1440C, aus Acetonitril; N-Butyl-3-(4-decyloxybenzamido)-4-methoxybenzamid, Fp. 113-1150C, aus einem Gemisch von Diethylether und Isopropanol; N-Butyl-3-(4-decyloxybenzamido)-4-methoxy-N-methylbenzamid, Fp. 75-8O0C, aus Petrolether (Kp. 60-800C); 3-(4-Decyloxybenzamido)-N-(2-methoxyethyl)-4-methylbenzamid, Fp. 127-1290C, aus einem Gemisch von Ethanol und Hexan; 3-(4-Decyloxybenzamido)-N-(2-methoxyethyl)-4-methoxybenzamid, Fp. 103-1040C, aus Diethylether; 3-(4-Decyloxybenzamido)-N-(2-methoxyethyl)-4-propylbenzamid, Fp. 101-1030C, aus wäßrigem Ethanol; 3-(4-Decyloxybenzamido)-N-(2-methoxyethyl)-4-propoxybenzamid, Fp. 97-990C, aus wäßrigem Ethanol; 3-(4-Decyloxybenzamido)-4-isopropoxy-N-(2-methoxyethyl)-benzamid, Fp. 92-940C, aus wäßrigem Ethanol; 3-(«5 necyloxybenzamido)-4-isopropyl-N-(2-methoxyethyl)-benzamid, Fp. 124-125°C, aus Amylacetat; 3-(4-Decy!oxybenzamido)-4-methoxy-N-(3-methoxypropyl)-benzamid, Fp. 105-1060C, aus einem Gemisch von Petrolether (Kp. 60-801C) und Ethanol;
3-(4-Decylo<ybenzamido)-4-methoxy-N-(3-methylthiopropyl)-benzamid, Fp. 131-1330C, aus einem Gemisch von Petrolether (Kp. 80-100°C) und Ethanol;
3-(4-Decylo;(ybenzamido)-N-(2-methylthioethyl)-4-propylbenzamid, Fp. 105-1070C, aus wäßrigem Ethanol; 3-(3-Decyloxybenzamido)-N-(2-methylthioe'hyl)-4-propoxybenzamid, Fp. 120-1220C, aus wäßrigem Ethanol; 3-(4-Decyloxybenzamido)-4-methyl-N-(2-methylthioethyl)-benzamid, Fp. 132-134°C, aus Ethylacetat; 3-(4-Decyloxybenzamido)-4-isopropoxy-N-(2-methylthioethyl)-benzamid, Fp. 93-1000C, aus wäßrigem Ethanol; 3-(4-Decyloxybenzamido)-4-isopropyl-N-(2-methylthioethyl)-benzamid, Fp. 138-14O0C, aus wäßrigem Ethanol; 3-(4-Decyloxybenzamido)-4-methoxy-N-(3-methylbutyl)-benzamid, Fp. 118-12O0C, aus Ethanol;
S-M-DecyloxybenzamidoM-methoxy-N-propylbenzamid, Fp. 116-1170C, aus wäßrigem Ethanol;
3-(4-Decyloxybenramido)-4-methcxy-N-pentylbenzamid, Fp. 110-1110C, aus wäßrigem Ethanol;
N-(2-Methylthioethyl)j-4-methylthio-3-(4-undecyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 108-110°C, aus Isopropanol; N-Butyl-4-ethylthio-3-(4-undecyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 103-1050C, aus Ethylacetat; N-Butyl-4-methylthio-3-(4-undecyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 128-13O0C, aus einem Gemisch von Petrolether
(Kp. 100-1200C) und Ethanol;
N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio)-3-(4-undecyloxbenzamido)-benzamid, Fp. 105-1070C, aus einem Gemisch von Petrolether
(Kp. 100-120'C) und Ethanol;
3-(4-Dodecyloxybenzamido)-N-(2-methoxyethyl)-4-methoxybenzamid, Fp. 108-11O0C, aus Cyclohexan;
N-Butyl-3-(4-dodecyloxybenzamido)-4-(methylthio)-benzamid, Fp. 130-1310C, aus Toluol; N-Butyl-3-(4-dodecyloxybenzamido)-4-methoxybenzamid, Fp. 111-1130C, aus einem Gemisch von Petrolether (Kp. 80-1000C)
und Methylethylketon;
N-Butyl-3-(4-dodecyloxybenzamido)-4-(etriy!th(o)-benzamid, Fp. 109-111 "C, aus Ethylacetat; N-Butyl-3-(4-hexadecyloxybenzamido)-4-(methylthio)-bonzamid, Fp. 117-118°C, aus Ethylacetat;
3-(4-Hexadecyloxybenzamido)-N-(2-methoxyethyl)-4-methylbenzamid, Fp. 126-1280C, aus einem Gemisch von Ethylacetat und
Amylacetat;
3-(4-Hexadecyloxybenzamido)-N-(2-methoxyethyl)-4-methoxybenzamid, Fp. 109-1110C, aus Ethylacetat;
N-Butyl-3-(4-hexadecyloxybenzamido)-4-methoxybenzamid, Fp. 109-1120C, aus Butan-2-on; N-(2-Methoxyethyl)-4-methyl-3-[4-(3,6,9-trioxadecyloxybenzamido)l-benzamid, Fp. 70-720C, aus Ethylacetat; N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-|4-(3,6,9-trioxodecyloxybenzamido)]-benzamid, Fp. 108-110°C, aus Ethylacetat; N-(2-Methylthio)-ethyl-4-methylthio-3-(4-(3,6,9-trioxadecyloxybenzamido)]-benzamid, Fp. 94-96°C, aus Ethylacetat; N-ButyM-methylthio-S-W-O.e.g-trioxadecyloxybenzamidoJI-benzamid, Fp. 119-1210C, aus wäßrigem Etha v>l; N-Butyl^-ethylthio-S-W-O.e.S-trioxadecyloxybenzamidoll-benzamid, Fp. 109-1110C, aus wäßrigem Ethanol; N-Butyl-4-methyl-3-(4-nonyloxymethylbenzamido)-benzam!d, Fp. 102-1040C, aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diethylether; N-Butyl-4-methoxy-3-(4-nonyloxymethylbenzamido)-benzamid, Fp. 102-1040C, aus wäßrigem Ethanol; N-(2-Methoxyethyl)-4-methoxy-3-(4-nonyloxymethylbenzamido)-benzamid, Fp. 77-790C, aus einem Gemisch von η-Hexan und Ethylacetat;
3-[4-(Decylthio)-banzamido)-N-(2-methoxyethyl)-4-rnethylbenzarnid, Fp. 128-1290C, aus Isopropanol;3-[4-(Decylthio)-benzamido]-N-(2-methcxyethyl)-4-propylbenzamid, Fp. 115-117°C, aus Methanol;3-[4-(Decylthio)-benzamido]-N-(2-methoxyethyl)-4-propoxybenzamid, Fp. 108-1100C, aus wäßrigem Ethanol;3-[4-(Decylthio)-benzamido]-4-isopropoxy-N-(2-methoxyethyl)-benzamid, Fp. 88-9O0C, aus Methanol;3-[4-(Decylthio)-benzamido]-4-isopropyl-N-(2-methoxyethyl)-benzamid, Fp. 121-1220C, aus Ethylacetat;3-[4-(Decylthio)-benzamido]-4-isopropoxy-N-(2-methylth!oethyl)-benzamid, Fp. 79-810C, aus wäßrigem Ethanol;3-[4-(Decylthio)-benzamido]-N-(2-methylthioethyl)-4-propylbenzamid, Fp. 108-110°C. aus wäßrigem Ethanol;3-[4-{Decylthio)-benzamido!-N-(2-methylthioethyl)-4-propoxybenzamid, Fp. 101-1030C, aus Petrolether (Kp. 80-100°C);3-l4-(Decylthio)-benzamido]-4-methoxy-N-(3-methylthiopropyl)-benzamid, Fp. 118-120°C, aus Methanol;
N-(2-Methylthioethyl)-4-methylthio-3-[4-(octylthio)-benzamido]-benzamid, Fp. 92-940C, aus tert. Butylmethylether; N-ButyM-methylthio-S-M-foctylthioi-benzamidol-benzamid, Fp. 117-12O0C, aus wäßrigem Ethanol;
3-[4-(Dodecylthio)-benzamido]-4-methylthio-N-(2-methylthioethyl)-benzamid, Fp. 86-880C, aus wäßrigem Ethanol;
N-Butyl-3-|4-(dodecylthio)-benzamido]-4-(methylthio)-benzamid, Fp. 116-1180C, aus wäßrigem Ethanol; N-Butyl-3-[4-(N-decyltrifluoracetamido)-benzamidoi-4-(methylthio)-benzamid, Fp. 168-170°C, aus Ethylacetat;
4-Methoxy-N-(2-methylthoethyl)-3-[4-(N-octyl-trifluoracetamido)-benzamido]-benzamid, Fp. 136-1380C, aus Ethylacetat;
N-Butyl-4-methylthio-3-|4-(N-octyltrifluoracetamido)-benzamido]-benzamid/ Fp. 181—1830C, aus Ethylacetat; N-Butyl-S-W-IN-dodecyltrifluoracetamidol-benzamidol^-lmethylthol-benzamid, Fp. 163-1640C, aus Ethylacetat;
3-[4-(N-Dodecyltrifluoracetamido)-benzamido]-4-methoxy-N-(2-methylthioethyl)-benzamid, Fp. 114-1170C, aus einem Gemischvon Petrolether (Kp. 60-800C) und Ethylacetat;
N-Butyl-3-{4-decylaminobenzamido)-4-(methylthio)-benzamid, Fp. 150-1520C, nach Verreiben mit Petrolether
(Kp. 40-600C);
N-Butyl-3-(4-dodecylaminobenzamido)-4-(methylthio)-benzamid, Fp. 148-15O0C, nach Verreiben mit Petrolether (Kp. 40-600C);
3-(4-Dodecylaminobenzamido)-4-methoxy-N-(2-methylthioethyl)-benzamid, Fp. 110-1120C, nach Verreiben mit Petrolether (Kp.
N-Butyl-4-methylthio-3-(4-octylaminobenzamido)-benzamid, Fp. 155-1570C, aus Ethylacetat;
4-Methoxy-N-(2-methylthio)-ethyl-3-(4-octylaminobenzamido)-benzamid, Fp. 205-2100C, aus Methanol;
Elementaranalyse:
C 61,1% H 7,6% N 8,1% S 6,50% berechnet für C2IiH37N3O6SiHCI
C 61,46% H 7,54% N 8,27% S 6,31%;
N-Butyl-3-(4-dodecyloxy-N-methylbenzamido)-4-methoxybenzamid, Fp. unklar nach Flash-Chromatographio (unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan und Methanol 15:1 V/V als Elutionsmittel);N-Butyl-3-(4-decyloxy-N-methylbenzamido)-4-methoxy-N-methylbenzamid in Form eines Öls nach Flash-Chromatographie (unter Verwendung eines Gemisches von Dichlormethan und Methanol 19:1 V/V als Elutionsmittel); N-Butyl-3-(4-decylsulfonylbenzamido)-4-methoxybsnzamid, Fp. 146-148°C, aus Isopropanol;N-(2-Methylsulfonylethyl)-4-methylsulfony!-3-(4-pentyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 168-17O0C, aus wäßrigem Ethanol; 4-Methoxy-N-(2-methyl3ulfonylethyl)-3-(4-pentyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 130-1310C, aus Ethanol; 3-{4-Decyloxybenzamido)-4-methyl-N-(2-methylsulfonylethyl)-benzamid, Fp. 134-1370C, aus Toluol; 3-(4-Decyloxybenzamido)-4-methyl-N-(2-methylsulfinylethyl)-benzamid, Fp. 168-1690C, aus Methanol;
3-(4-Decyloxybenzamido)-4-methoxy-N-(2-methylsulfinylethyl)-benzamid, Fp. 137-1380C, aus Methylethylketon; 3-(4-Decyloxybenzamido)-4-methoxy-N-(2-methylsulfonyl)-ethylbenzamid, Fp. 124-1250C, aus Ethanol; 3-(4-Decyloxybenzami(1o)-N-(2-methoxyethyl)-4-methylsu;fonylbenzamid, Fp. 95-97°C, aus Diisopropylether; N-Butyl-3-(4-decyloxybenzamido)-4-methylsulfonylbenzamid, Fp, 121-123°C, aus Ethanol; N-Butyl-3-(4-decyloxybenzamido)-4-methylsulfinylbenzamid, "p. 130-1320C, nach Flash-Chromatographie (14:1 Dichlormethan/Methanol als Elutionsmittel); 3-(4-Decyloxybenzamido)-4-methylsulfonyl-N-(2-methylsulfonylethyl)-benzamid, Fp. 149-1510C, aus Ethylacetat; 3-{4-Decyloxybenzamido)-4-methoxy-N-(2-pyrid-4-yl-ethyl)-benzamid, Fp. 123-1250C, aus Ethylacetat; 3-(4-Decyloxybenzamido)-N-(4,6-dimethylpyrid-2-yl)-4-methoxybenzamid, Fp. 110-1120C, aus Ethylacetat; 3-(4-Decyloxybenzamido)-N-(fur-2-yl)-methyl-4-methoxybenzamid, Fp. 110-1110C, bus Dichlormethan durch Verreiben mit Diethylether;
3-(4-Decyloxybenzamido)-4-methoxy-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzamid, Fp. 210-2120C durch Verreiben mit Dichlormethan;
3-(4-Decyloxybenzamido)-4-methylthio-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzamid, Fp. 226-2280C, aus Dimethylformamid; S-M-DecyloxybenzamidoM-methoxy-N-lmorpholin^-yU-benzamid, Fp. 150-1520C, aus Methanol; 3-{4-Decyloxybenzamido)-4-methoxy-N-(4-methylpiperazinyl)-benzamid, Fp. 72-740C, nach Flasch-Chromatographie (9:1 Dichlormethan/Methanol als Elutionsmittel); 3-(4-Decyloxybenzamido)-4-methoxy-N-(pyrid-2-yl-methyl)-benzamid, Fp. 124-1260C, aus Toluol
Elementaranalyse:
C 69,4% H 7,6% N 7,60% H2O 3,8% berechnet f ü r C3, H39N3O4: H2O
C 69,51% H 7,72% N 7,80% H2O3,4%;
3-(4-Decyloxybenzamido)-4-methoxy-N-(piperidin-1-ylethyl)-benzamid, Fp. 104-1060C, aus Ethylacetat nach Verreiben mit Diethylether
Elementaranalyse:
C 69,30% H 8,70% N 7,40% berechnet fü r C32H47N3O4: H2O
C 69,19% H 8,83% N 7,57%;
3-(4-Decyloxybenzamido)-4-methoxy-N-(3-methyl-isothiazol-5-yl)-benzamid, Fp. 240-2420C, aus Ethylacetat
Elementaranalyse:
C 61,8% H 6,7% N 7,50% S 5,79% berechnet für C29H37N3O4S^H2O
C 62,25% H 7,33% N 7,51% S 5,72%;
3-(4-Decyloxybenzamido)-N-(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-4-methoxybenzamid, Fp. 165-1670C, aus Ethylacetayt
Elementaranalyse:
C 66,40% H 8,40% Cl 6,20% N 7,20% berechnet für C32H47N3O4:HCI
C 66,94% H 8,43% Cl 6,17% N 7,32%;
3-(4-Decyloxybenzamido)-4-ethoxy-N-methylbenzamid, Fp. 130-1320C, aus wäßrigem Ethanol; 3-(4-Decyloxybenzamido)-4-ethoxy-N-(2-methoxyethyl)-benzamid, Fp. 117-1190C, aus Ethylacetat; 3-(4-Decyloxybenzamido)-N-(2-dimethylaminoethyl)-4-(ethyltho)-benzamid, Fp. 97-99°C, aus tert.-Butylmethylether; 3-(4-Decyloxybenzamido)-4-ethoxy-N-(3-methylbut2-enyl)-benzamid, Fp. 117-1180C, aus Ethanol; 3-(4-Decyloxybenzamido)-N-(2-dimethylaminoethyl)-4-ethoxybenzamid, Fp. 109-1110C, aus tert.-Butylmethylether; 3-(4-Decyloxybenzamido)-4-ethoxy-N-ethylbenzamid, Fp. 131-1330C, aus wäßrigem Ethanol; N-Butyl-3-(4-decyloxybenzamido)-4-(ethylthio)-benzamid, Fp. 115-1170C, aus Diethylether; N-Butyl-3-(4-decyloxybenzamido)-4-ethoxybenzamid, Fp. 131-1330C, aus wäßrigem Ethanol; 3-(4-Decyloxybenzamido)-N-(3-dimethylaminopropyl)-4-ethoxybenzamid, Fp. 95-970C, aus tert.-Butylmethylethor; 3-(4-Decyloxybenzamido)-N-(3-dimethylaminopropyl)-4-(ethylthio)-benzamid, Fp. 100-1010C, aus tert.-Butylmethylether; 3-(4-Decyloxybenzamido)-4-ethylthio-N-(2-methylthioethyl)-benzamid, Fp. 105-107°C, aus wäßrigem Ethanol; 3-(4-Decyloxybenzamido)-N-ethyl-4-(ethylthio)-benzamid, Fp. 115-1170C, aus Ethylacetat; 4-Chlor-3-(4-decyloxybenzamido)-N-(3-methylbutyl)-benzamid, Fp. 111-1130C, aus wäßrigem Ethanol; N-(2-Acetamidoethyl)-3-(4-decyloxybenzamido)-4-(methylthio)-benzamid, Fp. 181-183°C, aus wäßrigem Ethanol; 3-(4-Decyloxybenzamido)-4-fluor-N-(2-n,3thoxyethyl)-benzamid, Fp. 140-1410C, aus einem Gemisch von Methanol und Toluol; 3-(4-Decyloxybenzamido)-N-(3-methyl-but-2-enyr)-4-(methylthio)-benzamid, Fp. 135-1360C, aus Methanol; 4-Chlor-3-(4-decyloxybenzamido)-N-(2-methylthioethyl)-benzamid, Fp. 136-1370C, aus Toluol; N-Butyl-4-chlor-3-(4-decyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 130-1310C, aus Toluol; N-Butyl-3-(4-decyloxybenzamido)-4-fluorbenzamid, Fp. 133-1340C, nach Chromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gemisch von Dichloi methan und Methanol; N-Butyl-3-(4-decyloxybenzamido)-4-dimethylaminobenzamid, Fp. 108-1090C, nach Chromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan und Ethylacetat; und 3-(4-Decyloxybenzamido)-4-dimethylamino-N-(2-meethylthioethyl)-benzamid, Fp. 155-1580C, in Form des Hydrochloridsalzes aus Aceton
Elementaranalyse:
C 62,8% H 8,0% N 7,6% S 6,1% Cl 6,67%
berechnet für C29H43N3O3IHCI
C 63,31% H 8,06% N 7,63% S 5,83%. Cl 6,44%;
und 4-Ethylthio-N-(3-methylthiopropyl)-3-(4-undecyloxybenzamido)-benzamid, Fp. 102-104°C in Form eines weißen Pulvers aus tort.-Butylmethylether.
Bezugsbeispiel 1
Eine Suspension von N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-nitrobenzamid (1,6g) und Palladium-auf-Kohle (1,1 g; 5%) in Ethylacetat (60ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Das Gemisch wurde filtriert und der Rückstand mit Ethylacetat gespült. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und hinterließ N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-aminobenzamid (1,35g) in Form eines Öls, das beim Stehen kristallisierte, Fp. 66-680C.
Elementaranalyse:
C 54,8% H 6,69% N 11,5% S 12,9% berechnet: 54,98 6,71 11,66 13,34.
Beim Arbeiten in ähnlicher Weise, jedoch unter Ersatz des N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-nitrobenzamids durch N-Butyl-4-methylthio-3-nitrobenzamid, wurde N-Butyl-4-methylthio-3-aminobenzamid, Fp. 136-1370C, hergestellt.
Elementaranalyse:
C 60,3% H 7,7% N 11,7% S 13,5% berechnet: 60,50 7,56 11,76 13,45.
Beim Arbeiten in ähnlicher Weise, jedoch unter Ersatz des N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-nitrobenzamids durch N-(2-Methylthioethyl)-4-methylthio-3-nitrobenzamid und Erhöhung e'er relativen Menge des Katalylsators, wurde N-(2-Methylthioethyl)-4-methylthio-3-aminobenzamid, Fp. 80-820C, hergestellt.
Elementaranalyse:
C 51,4% H 6,34% N 10,8% S 25,1% berechnet: 51,56 6,25 10,94 25,00.
Beim Arbeiten in ähnlicher Weise, jedoch unter Ersatz des N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-nitrobenzamids durch N-(2-Methylthioethyl)-4-methoxy-3-nitrobenzamid, wurde N-(2-Methylthioethyl)-4-methoxy-3-aminobenzamid in Form farbloser Kristalle hergestellt, Fp. 76-770C.
Elementaranalyse:
C 54,9% H 6,78% N 11,6% S 13,1% berechnet: 54,97 6,71 11,65 13,34.
Bezugsbetspiel 2
Eine Lösung von 3-NUro-4-(methvKhioVbenzoesäure (2,5 g) in Thionylchlorid (30 m\) wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand des 3-Nitro-4-(methylthio)-benzoylch/orids in Dichlormethan (25ml) wurde im Verlauf von 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 2-Methoxyethylamin (1,95g) in Dichlormethan (25ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Einengen im Vakuum lieferte einen orangefarbenen Feststoff, der aus einem Gemisch von Ethanol (40ml) und Wasser (25ml) kristallisiert wurde und N-(2-Methoxyethyl)-4-methylthio-3-n/trobenzamid [2,Og) in Form eines gelben Fesfstoffs, Fp. 117-1180C, ergab.
Elementaranalyse:
C 48,8% H 5,29% N 10,30% S 11,9% berechnet: 48,88 5,22 10,36 11,86.
Beim Arbeiten auf ähnliche Weise, jedoch unter Ersatz des 2-Methoxyethylamins durch Butylamin wurde N-Butyl-4-methylthio-3-nitrobenzamid in Form eines körnigen, gelben Feststoffs, Fp. 125-1270C, erhalten.
Elementaranalyse:
C 53,4% H 6,0% N 10,4% S 12,0% berechnet: 53,73 5,97 10,45 11,94.
Beim Arbeiten in ähnlicher Weise, jedoch unter Ersatz des 2-Methoxyethylamins durch 1 Äquivalent 2-Methylthioethylamin plus 1,1 Äquivalente Triethylamin, wurde N-(2-Methylthioethyl)-4-methylthio-3-nitrobenzamid in Form gelber Nadeln nach Kristallisation aus wäßrigem Propan-2-ol hergestellt, Fp. 143-1450C.
C 45,9% H 4,89% N 9,80% S 22,5% berechnet: 46,15 4,90 9,80 22,37.
Beim Arbeiten in ähnlicher Weise, jedoch unter Ersatz des 2-Meihoxyethylamins durch 1 Äquivalent 2-Mothylthioethylamin plus 1,2 Äquivalente Triethylamin und unter Ersatz der 4-Methylthio-3-nitrobenzoesäure durch 4-Metlioxy-3-nitrobenzoesäure, wurde N-(2-Methylthioethyl)-4-methoxy-3-nitrobenzamid in Form eines braunen Pulvers nach Kristallisation aus wäßrigem Ethanol und dann aus Toluol hergestellt, Fp. 81-830C.
Elementaranalyse:
C 48,8% H 5,1% N 10,2% S 11,7% berechnet: 48,87 5,22 10,35 11,86.
Bezugsbeispiel 3
Eine Lösung von Methyl-4-methylthio-3-nitrobenzoat (11,7 g) und Natriumhydroxid (4,1g) in Ethanol (234 ml) und Wasser (117 ml) wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum auf etwa 70ml eingeengt. Wasser (250 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch erwärmt und ergab eine Lösung, die mit Essigsäure (30ml) angesäuert wurde. Das Gemisch wurde unter Kühlen gerührt und der entstandene Feststoff gesammelt und mit Wasser gewaschen; man erhielt 4-Methylthio-3-nitrobenzoesäure (10,3g), Fp. 245-2470C.
Elementaranalyse:
C '5,2% H 3,22% N 6,48% S 14,1% berechnet: 45,07 3,29 6,57 15,02.
Bezugsbeispiel 4
Methyl 4-fluor-3-nitrobenzoat (13,6g) wurde im Verlauf von 10 Minuten zu einer geruhten Lösung von Natriumthiomethoxid (4,8g) in 1,3-L»imethyl-2-imidazolidinon (100ml) gegeben. Die dunkelbraune Lösung wurde 2 Stunden gerührt und dann 2,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in Wasser (1,01) gegossen und mit Diethylether (300ml und dann 2 x 200 ml) extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser (2 χ 250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt; man erhielt eine organgefarbene Aufschlämmung. Kristallisation aus Methanol lieferte Methyl-4-methylthio-3-nitrobenzoat (3,45g), Fp. 118-12O0C.
Elementaranalyse:
C 47,8% H 3,9% N 6,2% S 13,7% berechnet: 47,58 3,96 6,17 14,1.
dezugsbelspiel 4A
Methyl-4-methylthio-3-nitrobenzoat wurde ebenfalls in ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 4 hergestellt, jedoch unter Verwendung von Methyl-4-chlor-3-nitrobenzoat anstelle von Methyl-4-fluor-3-nitrobenzoat und unter Verwendung von Aceton anstelle von 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon und ohne ein Erhitzen.
Bezugsbeispiel 5
Eine Lösung von 4-(Decylthio)-brombenzol (32,9g) in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) wurde im Verlauf von etwa 30 Minuten zu einer gerührten, am Rückfluß gehaltenen Suspension von Magnesiumspänen (2,64g) und einem Jodkristall in trockenem Tetrahydrofuran (100ml) gegeben. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden unter Rückfluß gerührt, worauf es auf -70°C abgekühlt wurde. Kohlendioxid wurde etwa 2 Stunden durch die geruhte Lösung bei -7O0C geleitet. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann in ein Gemisch von Eis und Wasser (1,251) gegossen. Salzsäure wurde zur Einstellung des pH auf 1 zugesetzt, der Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Cyclohexan kristallisiert; man erhielt 4-(Decylthio)-benzoesäure (20,29g) in Form weißer Kristalle, Fp. 108-1090C.
Elementaranalyse:
C 69,2% H 8,9% S 11,1% berechnet: 69,34 8,9 10,88.
Bezugsbeispiel β
4-Bromthiophenol (100g) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Natriummethoxid, hergestellt aus Natrium (13,4g) und trockenem Methanol (400ml), gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt und anschließend wurde ein Gemisch von 1 -Bromdecan (128,6g) und trockenem Methanol (150ml) während 10 Minuten zugesetzt. Die ölige Suspension wurde 4 Stunden am Rückfluß gehalten und dann durch Abdestillieren von etwa 300ml Lösungsmittel konzentriert. Wasser (750ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde heftig unter Kühlen gerührt. Das feste Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann aus Ethanol kristallisiert; man erhielt 4-(Decylthio)-brombenzol (159,5g), Fp. 37-390C.
C 58,0% H 7,7% Br 24,5% S 9,7% berechnet: 58,36 7,60 24,31 9,73. .
Die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Bereich auch pharmazeutische Formulierungen, welche mindestens eine der Verbindungen der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Überzug umfassen. In der klinischen Praxis können die erfindungsgemäßen Verbindungen parenteral, rektal oder oral verabreicht werden. Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist oder sind eine oder mehrere der aktiven Verbindungen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Saccharose oder Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie dies übliche Praxis ist, zusätzliche Substanzen, anders als inerte Verdünnungsmittel, z. B. Gleitmitel, wie Magnesiumstearat, enthalten. Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, enthaltend inerte Verdünnungsmittel, die üblicherweise verwendet werden, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen Hilfsmittel enthalten, wie Netz- und Suspendiermittel, sowie Süßungsmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zur oralen Verabrexhung umfassen auch Kapseln von absorbierbarem Material, wie Gelatine, enthaltend eine oder mehrere der aktiven Substanzen, mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten. Zubereitungen gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedion sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare, organische Ester, wie Ethyloleat. Die Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, wie Stabilisiermittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, auch Einverleibung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen erzeugt werden, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor Gebrauch gelöst werden können.
Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen Suppositorien, die nach bekannten Methoden formuliert sind und mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten.
Der Prozentsatz an aktivem Bestandteil in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung kann variieren, es ist lediglich erforderlich, daß er einen solchen Mengenanteil enthält, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Offensichtlich können mehrere Einheitsdosierungsformen zu etwa der gleichen Zeit verabreicht werden. Die angewandte Dosis wird vom Arzt bestimmt und hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung und dem Zustand des Patienten ab. Beim Erwachsenen sind die Dosen im allgemeinen von 0,5 bis 70, vorzugsweise 1 bis 10, mg/kg Körpergewicht pro Tag bei oraler Verabreichung
Das folgende Beispiel erläutert pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.
Zusammensetzungsbeispiel 1 Gelatinekapseln Größe 2, jeweils enthaltend N-|2-Methylthio-5-(2-methylthioethylaminocarbonyl)]-phenyl-4-(decylthio)-benzamid 20 mg
Lactose 100 mg
Stärke 60 mg
Dextrin 40 mg
Magnesiumstearat 1 mg,
wurden nach dem üblichen Verfahren hergestellt.

Claims (10)

  1. R1 ist eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls enthaltend eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen und gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder mehrere Heteroatome; R2 ist Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
    R3 ist ein Halogenatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -OY oder -SOnY oder ist die Dimethylaminogruppe;
    R4 und R5 sind jeweils unabhängig Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls enthaltend eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindungen oder eine Gruppe der Formel
    -(CH2)m-Z, worin
    (i)) Z eine Gruppe der Formel -OCH3, -SOqCH3 oder-N(CH3)2 oder eine Alkanoylaminogruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen ist und m ist 2,3 oder 4; oder (ii) Z eine Heterocyclylgruppe ist und m ist 0,1,2,3 oder 4; X ist ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel -OCH2-, -SOp-, -SOpCH2- oder-NR6-;
    R6 ist Wasserstoff, Methyl oder Ethyl oder eine Acylgruppe; Y ist eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und η, ρ und q sind jeweils unabhängig 0,1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren
    umfaßt:
    (a) die Reaktion eines Anilins der allgemeinen Formel
    CONR4R5
    II,
    worin die verschiedenen Symbole wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R1 und X wie vorstehend definiert sind und Z1 ein Halogenatom oder eine Alkoxycarbonyloxygruppe bedeutet, oder mit einem Anhydrid der allgemeinen Formel
    IV,
    worin R1 und X wie vorstehend definiert sind und anschließend gegebenenfalls die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-oder Alkenylgruppe mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen ist; R3 eine gerad-oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder eine Gruppe der Formel -OY oder-SOnY oder die Dimethylaminogruppe ist; R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Ausnahme, daß Z anders ist als Alkanoylamino, und R2, X, R6, Y, η, ρ und q wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Heteroatome in der Definition von R1 Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff sind.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom in der Definition von R3 Chlor oder Fluor ist.
  5. 5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Heterocyclylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring ist einschließlich wenigstens eines Atoms, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und gegebenenfalls eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragend.
  6. 6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylgruppe, welche durch R6 dargestellt wird, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome.
  7. 7. Verfahren gemäß dinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Heterocyclylgruppe, die durch Z dargestellt ist, Pyridyl, Furyl, Thiadiazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Isothiazolyl oder Pyrrolidinyl ist, gegebenenfalls mit 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen.
  8. 8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es ein oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist:
    (1) R1 ist eine Alkylgruppe mit 5 bis 16 Kohlenstoffatomen;
    (2) R2 ist Wasserstoff;
    (3) R3istMethoxyoderMethylthio;
    (4) R4 ist Wasserstoff;
    (5) R6 ist entweder
    (i) eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder
    (ii) eine Grupe der Formel -(CH2L-Z,
    worin m für 2 oder 3 steht und Z eine Methoxy- oder Methylthiogruppe bedeutet; und/oder
    (6) X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; und die anderen Symbole sind wie in einem der vorstehenden Ansprüche definiert.
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das hergestellte Benzanilidderivat der allgemeinen Formel I ist:
    N-[2-Methylthio-5-(2-methoxyethylaminocarbonyl)]-phenyl-4-decycloxybenzamid; N-(2-Methylthio-5-butylaminocarbonyl)-phenyl-4-decycloxybenzamid; N-[2-Methylthio-5-(2-methylthioethylaminocarbonyl))-phenyl-4-decycloxybenzamid; N-[2-Methylthio-5-(2-methylthioethylaminocarbonyl)]-phenyl-4-(decylthio)-benzamid; N-[2-Methoxy-5-(2-methylthioethylaminocarbonyl)]-phenyl-4-decycloxybenzamid; N-[2-Methoxy-5-(2-methylthioethylaminocarbonyl)]-phenyl-4-nonyloxybenzamid; N^-Methoxy-B-butylaminocarbonyD-phenyl^-ldecylthioj-benzamid; N-Butyl-4-methyl-3-[4-(3,6,9-trioxadecyloxybenzamido)]-benzamid; 3-[4-(N-Decyl)-trifluoracetamido)-benzamido-4-methoxy-N-(2-methylthioethyl)-benzamid;oder 3-(4-Decylaminobenzamido)-4-methoxy-N-(2-methylthioethyl)-benzamid.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das die Formulierung eines Benzanilidderivats der allgemeinen Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
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