HU207839B - Process for producing benzanilides and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing benzanilides and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207839B
HU207839B HU906230A HU623090A HU207839B HU 207839 B HU207839 B HU 207839B HU 906230 A HU906230 A HU 906230A HU 623090 A HU623090 A HU 623090A HU 207839 B HU207839 B HU 207839B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methylthio
amino
benzamide
benzoyl
ethyl
Prior art date
Application number
HU906230A
Other languages
English (en)
Other versions
HU906230D0 (en
HUT55349A (en
Inventor
Andrew William Bridge
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HU906230D0 publication Critical patent/HU906230D0/hu
Publication of HUT55349A publication Critical patent/HUT55349A/hu
Publication of HU207839B publication Critical patent/HU207839B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

i HU
A találmány tárgya eljárás az (Ί) általános képletű új. a gyógyászatban hasznosítható benzanilid-származékok, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben, valamint az ezen szubsztituenseket hordozó többi általános képletben R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 4—18 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szén-szén kettős kötést, valamint a szénláncon belül a szénatomok helyett egy vagy több oxigénatomot tartalmazhat;
R3 jelentése halogénatom, például klór- vagy fluoratom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkilcsoport, dimetil-amino-csoport, Y-O- vagy Y-SOn- általános képletű csoport, amelyekben Y egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport és n értéke 0, 1 vagy 2,
R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomot, adott esetben egy vagy több szén-szén kettős kötést tartalmazó alkilcsoport vagy Z-(CH2)m- általános képletű csoport, amelyben (i) Z jelentése metoxi- vagy dimetil-amino-csoport, vagy CH3-SOq- általános képletű csoport - q értéke 0, 1 vagy 2 - és m értéke 2, 3 vagy 4; vagy (ii) Z jelentése piridil-, tiadiazolil-, piperazinil-, tiazolil- vagy izotiazolilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek vagy furil-, piranil- vagy morfolinocsoport vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal Nhelyettesített, egy nitrogénatomot tartalmazó, telített, 5-7 tagú heterociklusos csoport, m értéke pedig 0, 1, 2, 3 vagy 4;
X jelentése oxigénatom vagy -SOp- vagy -NR6- általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R6 jelentése hidrogénatom, vagy 2-4 szénatomos.
halogénatommal szubsztituált alkanoilcsoport, és p értéke 0, 1 vagy 2.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek az alábbi feltételek közül egynek vagy többnek megfelelnek:
1. R1 jelentése előnyösen 5-16, illetve még előnyösebben 9-12 szénatomos, de rendkívül előnyösen 9 vagy 10 szénatomos alkilcsoport;
2. R3 jelentése metil-, metoxi-, metil-tio-csoport;
3. R4 jelentése
i) 1-5 szénatomos alkilcsoport, elsősorban butilcsoport, ii) vagy egy Z-(CH2)m- általános képletű csoport, ahol m értéke 3 vagy inkább 2, és Z metoxivagy metil-tio-csoportot jelent; és/vagy
4. X jelentése oxigén- vagy kénatom;
továbbá a többi szimbólum jelentése azonos a bevezetőben megadottakkal.
A találmány hasznosítását illetően kiemelkedő jelentőségű vegyületek a következők:
A 4-(decil-oxi)-N-{2-(metil-tio)-5-[(2-metoxi-etil)-karbamoilj-fenil }-benzamid,
839 B 2
B N-[5-íbutil-karbamoil)-2-(metil-tio)-fenil-4-(deciIoxi)-benzamid,
C 4-(decil-oxi)-N-[2-(metil-tio)-5-{[2-(metil-tio)-etil]karbamoil }-fenil]-faenzamid,
D 4-(decil-tio)-N-[2-(metil-tio)-5-{[2-((metil-tio)-etil]karbamoil}-fenil]-benzamid,
E 4-(decil-oxi)-N-[5~{[2-(metil-tio)-etil]-karbamoil }2-metoxi-fenil]-benzamid,
F N-[5-{[2-(metil-tio)-etil]-karbamoil}-2-metoxi-fenil]-4-(nonil-oxi)-benzamid,
G N-[5-(butil-karbamoil)-2-metoxi-fenil)-4-(decil-tio)benzamid, /YN-butil-4-metil-3-{[4-(3,6.9-trioxa-decil-oxi)-benzoil]-amino}-benzamid, / 3-[{4-[N-decil-N-(trifluor-acetil)-amino]-benzoil }amino]-N-[2-(metil-tio)-etil]-4-metoxi-benzamid és ,/ 3-{[4-(decil-amino)-benzoil]-amino}-N-[2-(metiltio)-etil]-4-metoxi-benzamid.
A vegyületek neve mellett álló betűjelzések azt a célt szolgálják, hogy segítségükkel megkönnyítsük a leírás további részében a vegyületekre történő hivatkozást.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az acil-koenzim-A: koleszterin-O-acil-transzferáz (ACAT; EC 2.3.1.26) inhibitorai, következésképpen értékes antiateroszkierotikus hatású vegyületek, amelyek a gyógyászatban hasznosíthatók az ateroszklerózis, a hiperlipidémia, valamint a koleszterin-észterek felhalmozódásával kapcsolatos betegségek és az átültetett vénában keletkező zsíros elfajulás kezelésére,
A vegyületek hatékonyságát in vitro körülmények között a következőképpen vizsgáltuk:
napon át 0,5 tömegszázalék koleszterinnel és 0,25 tömegszázalék klórsavval dúsított táplálékon tartott patkányok májából preparált mikroszóma frakciót sugárzó izotóppal jelzett oleoil-CoA és a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - ennek koncentrációja mindig 1 pg/ml - jelenlétében inkubáltunk. Az eredményekből számított ACAT-inhibitor hatás mértékét az 1. táblázat adatai mutatják.
Az in vivő körülmények között végzett vizsgálatok során a patkányokat szintén a fenti táplálékon tartottuk, azonban ahhoz még 0,03 tömegszázalék mennyiségben hozzákevertük a vizsgálandó hatóanyagokat. A három nappal később elvégzett mérések azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az 1. táblázatban megadott mértékben gátolják a plazma koleszterinszintjének emelkedését azokhoz az állatokhoz képest, amelyek hatóanyag nélküli, koleszterinnel kiegészített táplálékot kaptak.
/. táblázat
A vizsgált vegyület In vitro gátlás %-ban In vivő gátlás %-ban
A 82 100
B 94 92
C. . 98 91
HU 207 839 Β
A vizsgált vegyület In vitro gátlás %-ban In vivő gátlás %-ban
D 94 100
E 83
F 87
G 91
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint szintézisüknek köztitermékei ismert, már korábban is használt, illetve a szakirodalomban leírt eljárások alkalmazásával vagy ilyenek adaptálásával állíthatók elő.
A találmány értelmében tehát az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű anilin-származékot vagy egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletekben R1, R2, R3, R4, R5 és X az előzőekben megadott jelentésflek, Z1 jelentése pedig halogénatom, vagy alkoxi-karbonil-oxi-, például metoxikarbonil-oxi- vagy etoxi-karbonil-oxi-csoport - vagy egy megfelelő (IV) általános képletű savanhidriddel - ahol R1 és X jelentése a fenti - reagáltatunk.
Ha Z1 halogénatomot jelent, akkor a reagáltatást valamilyen alkalmas bázis, így tercier aminok, például trietil-amin jelenlétében végezhetjük. Bármely megoldást válasszuk is, valamilyen alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, adott esetben melegítés közben történhet a reagáltatás.
Ugyancsak a találmány szerint járunk el, ha valamely (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyület átalakításával állítjuk elő, melyre példaképpen szolgál az alábbi:
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -NR6- általános képletű csoport, és R6 a fenti alkanoilcsoportot jelenti, míg a többi szimbólum a korábban megadott jelentésű, szelektív hidrolízis révén átalakíthatjuk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol R6 hidrogénatomot jelent. A szelektív hidrolízis ismert eljárásokkal vagy ilyenek adaptálásával történhet, például híg nátriumhidroxid-oldattal vizes etanolban, szobahőmérsékleten vagy ahhoz közeli hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal tisztíthatjuk.
A (II), (Hl) és (IV) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A találmány lényeges eleme, hogy olyan új, (I) általános képletű benzanilid-származékokat állítunk elő, amelyek képletében R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 4-18 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport; R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkilcsoport, dimetil-amino-csoport, illetve Y-O- vagy Y-SOn- általános képletű csoport; R4 az előzőekben meghatározott jelentésű; és X, R6, valamint Y jelentése, továbbá n, p és q értéke megfelel a korábban megadottaknak.
Az itt következő részben a találmány szerinti eljárást példákon mutatjuk be, továbbá hivatkozási példákban ismertetjük a köztitermékek előállítását.
1. példa
Az A jelű vegyület előállítása
1,89 g 4-(deeil-oxi)-benzoesav és 18 ml szulfinilklorid elegyét visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 3 óra hosszat, majd a szulfinil-klorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó 4-(decil-oxi)-benzoilkloridot feloldjuk 20 ml metilén-dikloridban, és az oldatot cseppenként, mintegy 10 perc alatt, keverés közben 1,5 g 3-amino-4-(metil-tio)-N-(2-metoxi-etil)benzamid 20 ml metilén-diklorid és 1 ml trietil-amin elegyével készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. Fehér, szilárd nyerstermék marad vissza, amelyet etil-acetátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 112-113 °C-on olvadó, fehér tűk formájában 2,15 g 4-(decil-oxi)-N-{2-(metil-tio)-5-[(2-metoxietil)-karbonil]-fenil}-benzamidot kapunk.
2-7. példák
A B-től G-ig terjedő betűkkel jelölt vegyületek előállítása
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan járunk el, azonban 3-amino-4-(metil-tio)-N-(2-metoxi-etil)-benzamid helyett 3-amino-N-butil-4-(metil-tio)-benzamidot reagáltatva állítjuk elő az N-[5-(butil-karbamoil)-2(metil-tio)-fenil]-4-(decil-oxi)-benzamidot. Vizes etanolból, majd utána még egyszer etil-acetátból átkristályosítva fehér kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 131-133 °C.
Hasonlóképpen eljárva, azonban 3-amino-4-(metiltio)-N-(2-metoxi-etil)-benzamid helyett 3-amino-4(metil-tio)-N-[2-(metil-tio)-etil]-benzamidot reagáltatva állítjuk elő a 4-(decil-oxi)-N-[2-(metil-tio)-5-{[2(metil-tio)-etil]-karbamoil}-fenil]-benzamidot. A nyersterméket vizes metanolból kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen pelyhes, piszkosfehér, 120-122 “’Con olvadó tűket kapunk.
A fentiekhez hasonló eljárást követve, azonban 4(decil-oxi)-benzoesav helyett 4-(decil-tio)-benzoesavat, valamint 3-amino-4-(metil-tio)-N-(2-metoxietil)-benzamid helyett 3-amino-4-(metil-tio)-N-[2-(metil-tio)-etil]-benzamidot reagáltatva állítjuk elő a 4-(decil-tÍo)-N-[2-(metÍl-tio)-5-{[2-metil-tio)-etil]-karbamoil}-fenil-benzamidot. A tennék előbb vizes izopropil-alkoholból, majd vizes etanolból átkristályosítva fehér por, amelynek olvadáspontja 79-86 °C.
A fenti módon eljárva, azonban 3-amino-4-(raetiltio)-N-(2-metoxi-etil)-benzamid helyett 3-amino-N-[2(metil-tio)-etil]-4-metoxi-benzamidot reagáltatva, és a nyersterméket előbb vizes metanolból, majd etanolból átkristályosítva, fehér, 134-135 °C-on olvadó kristályok formájában 4-(decil-oxi)-N-[5-{[2-(metil-tio)etilj-karbamoil }-2-metoxi-fenil]-benzamidot kapunk.
Hasonlóképpen, követve a fenti eljárást, azonban 4(decil-oxi)-benzoesav helyett 4-(nonil-oxi)-benzoesavat, valamint 3-amino-4-(metil-tio)-N-(2-metoxi-etil)-benzamid helyett 3-amino-N-[2-(metil-tio)-etil]-4-metoxibenzamidot reagáltatva állítjuk elő az N-[5-{[2-(metiltio)-etil]-karbamoil}-2-metoxi-fenil]-4-(nonil-oxi)-benzamidot. Előbb metanolból, majd etil-acetátból kris3
HU 207 839 Β tályosítjuk át a terméket, aminek eredményeképpen színtelen, 132-134 °C-on olvadó kristályokat kapunk.
Hasonlóképpen a fent leírtakhoz, azonban 4-(deciloxi)-benzeosav helyett 4-(decil-tio)-benzoesavat, valamint 3-amino-4-(metil-tio)-N-(2-rnetoxi-etil)-benzamid helyett 3-amino-N-butil-4-metoxi-benzamidot reagáltatva állítjuk elő az N-[5-(butil-karbamoil)-2metoxi-fenil]-4-(decil-tio)-benzamidot. A nyersterméket vizes étanolból. azután etil-acetátból, majd metanolból és végül ismét etil-acetátból átkristályosítva, piszkosfehér, 99-101 °C olvadáspontú szilárd anyag formájában kapjuk a nevezett vegyületet.
8. példa
A H jelű vegyűlet előállítása ml metilén-dikloridban feloldunk 2,84 g 4-(3,6,9trioxa-decil-oxi)-benzoesavat, 1,11 g trietil-amint adunk hozzá, majd 0 °C-ra hú'tjük az oldatot, és ezen a hőmérsékleten, keverés közben, lassan beadagolunk 1,2 g etil(klór-formiát)-ot. A reakcióelegyet 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 90 percig keverjük, azután hozzáadjuk 2,47 g 3-amino-M-butil-4-metil-benzamid 20 ml metilén-dikloriddal készült oldatát, és folytatjuk a kevertetést 20 órán át szobahőmérsékleten. Ezt követően elpárologtatjuk az oldószert, a maradékhoz 50 ml toluolt adunk, és 5 óra hosszat 100 °C-on tartjuk az elegyet, majd meghígítjuk 150 ml etil-acetáttal, és sorban, egymás után mossuk 50 ml vízzel, kétszer 50 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, 50 ml vízzel, kétszer 50 ml 2 n sósavval, végül 50 ml sóoldattal. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot feloldjuk 50 ml forró etil-acetátban. Az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük, és a szűrletet dietil-éterrel meghígítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, aminek eredményeképpen színtelen, 102-104 °C-on olvadó lapocskák formájában 1,56 g N-butiI-4-metil-3-{[4-(3,6,9-trioxa-decil-oxi)benzoil]-amino }-benzamidot kapunk.
9. példa
Az 1 jelű vegyidet előállítása g 3-amino-N-[2-(metil-tio)-etil]-4-metoxí-benzamid. 20 ml metilén-diklorid, valamint trietil-amin elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben, lassú ütemben beadagolunk 3,95 g 4-[N-decil-N-(trífluor-acetil)-amino]-benzoil-kloridot 10 ml metilén-dikloridban oldva, majd folytatjuk a keverést még 90 percig. Ezután a reakcióelegyet egymást követően mossuk 50 ml vízzel, 50 ml 2 n sósavval és megint 50 ml vízzel, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot 40-60 °C forráspontú petroléter és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen színtelen, 135 °C-on olvadó szilárd termék formájában 2,0 g 2-[{4-[N-decil-N-(trifluor-acetil)-amino]-benzoil}-amino]-N-[2-(metil-tio)-etil]-4-metoxi-benzamidot kapunk.
10. példa
A J jelű vegyidet előállítása
Bemérünk 1,0 g 3-[{4-[N-decil-N-(triflúor-acetil)amino]-benzoil}-ammo]-N-[2-(metil-tio)-etil]-4-metoxi-benzamidot, és 2 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat, valamint 60 ml etanol elegyében szobahőmérsékleten kevertetjük 1 óra hosszáig. Ezután az elegyet 100 ml vízzel meghígítjuk, a keletkezett emulziót 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot 40-60 °C forráspontú petroléterrel eldörzsölve, színtelen, 100-104 °C-on olvadó szilárd termék formájában 0,5 g 3-{[4-(decil-amino)-benzoil]-amino}-N-[2-(metil-tio)-etil]-4-metoxibenzamidot kapunk.
ll. példa
Az alábbiakban felsorolunk néhány vegyületet, amelyeket a találmány szerinti eljárással, pontosabban a példákban bemutatott eljárással, a hivatkozási példákban ismertetendő köztitermékekből állítottunk elő: N-Butil-4-metil-3-{[4-(pentil-oxi)-benzoii]-amino}benzamid, amelyet vizes étanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 163-165 °C.
N-Butil-4-metoxi-3-{[4-(pentil-oxi)-benzoill-amino}benzamid, amelyet vizes metanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 119-121 °C.
4-(Metil-tio)-N-[2-(metil-tio)-etil]-3-{[4-(pentil-oxi)benzoil]-amino}-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 142-143 °C. N-[2-(Metil-tio)-etil]-4-metoxi-3-{[4-(pentil-oxi)-benzoil]-amino}-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 145-147 °C. N-Butil-4-metil-3-{[4-(4-pentenil-oxi)-benzoil]-amino}-benzamid, amelyet vizes étanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 161-163 °C. 4-Metoxi-N-pentil-3-{[4-(oktil-oxi)-benzoil]-amino}benzamid, amelyet izopropil-alkoholból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 116-118 °C. N-Butil-4-(metil-tio)-3-{[4-(oktil-oxi)-benzoil]-amino}-benzamid, amelyet pentil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 135-136 °C. N-Butil-4-(metil-tio)-3-{[4-(nonil-oxi)-benzoil]-amino}-benzamid, amelyet vizes étanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 135—136 °C. 4-(Metil-tio)-N-(2-metoxi-etil)-3-{[4-(nonil-oxi)-benzoil]-amino}-benzamid, amelyet metanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 106-108 °C. 4-Metoxi-N-(3-metoxi-propil)-3-{[4-(nonil-oxi)-benzoilj-aminoj-benzamid. amelyet metanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 104-106 °C. 4-(Metil-tio)-N-[2-(metil-tio)-etil]-3-{[4-(nonil-oxi)benzoil]-amino}-benzamid, amelyet 100-120 °C között forró petroléter és etanol elegyéből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 130-132 °C. N-Butil-3-{[4-(decil-oxi)-benzoÍl]-amino}-4-metilbenzamid, amelyet acetonitrilből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 142-144 °C.
N-Butil-3-{[4-(decil-oxi)-benzoil]-amino]-4-metoxibenzamid, amelyet dietil-éter és izopropil-alkohol elegyéből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 113—
115 °C.
N-Butil-3-{[4-(decil-oxi)-benzoil]-árhino}-N-metil-4metoxi-benzamid, amelyet 60-80 °C forráspontú
HU petroléterből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 7580 °C.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metil-N-(2-metoxi-etil)-benzamid, amelyet etanol és hexán elegyéből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 127-129 °C.
3- {[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metoxi-N-(2metoxi-etil)-benzamid, amelyet dietil-éterből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 103-104 °C.
- {[4-(Decil-oxi)-benzoil] -amino }-N-(2-metoxi-etil)4- propil-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 101-103 °C.
3- {[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-N-(2-metoxi-etil)4- propoxi-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 97-99 °C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoíl]-amino}-4-izopropoxi-N-(2metoxi-etil)-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 92-94 °C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-izopropil-N-(2metoxi-etil)-benzamid, amelyet pentil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 124-125 °C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metoxi-N-(3metoxi-propil)-benzamid, amelyet 60-80 °C forráspontú petroléter és etanol elegyéből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 105-106 °C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-N-[3-(metil-tio)propil]-4-metoxi-benzamid, amelyet 80-100 °C forráspontú petroléter és etanol elegyéből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 131-133 °C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-N-[2-(metil-tio)etil]-4-propil-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 105-107 °C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-N-[2-(metil-tio)etil]-4-propoxi-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 120-122 °C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metil-N-[2-(metil-tio)-etil]-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 132-134 °C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-izopropoxi-N-[2(metil-tio)-etil]-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 98-100 °C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-izopropil-N-[2(metil-tio)-etil]-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 138-140 °C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-N-izopentil-4-metοχί-benzamid, amelyet etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 118-120 °C.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metoxi-N-propilbenzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 116-117 °C.
3- {[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metoxi-N-pentilbenzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 110-111 °C.
4- (Metil-tio)-N-[2-(metil-tio)-etil]-3-{[4-(undecil-oxi)benzoil]-amino}-benzamid, amelyet izopropil-alkoholból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 108-110 °C. N-Butil-4-(etil-tio)-3- {[4-(undecil-oxi)-benzoil] -amino }-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 103-105 °C.
N-Butil-4-(metil-tio)-3-{[4-(undecil-oxi)-benzoil]amino}-benzamid, amelyet 100-120 °C forráspontú
839 B petroléter és etanol elegyéből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 128-130 °C. 4-(Metil-tio)-N-(2-metoxi-etil)-3-{[4-(undecil-oxi)benzoil]-amino}-benzamid, amelyet 100-120 °C forráspontú petroléter és etanol elegyéből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 105-107 °C. 3-{[4-(dodecil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metoxi-N-(2metoxi-etil)-benzamid, amelyet ciklohexánból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 108-110 °C. N-Butil-3-{[4-(dodecil-oxi)-benzoil]-amino}-4-(metiltio)-benzamid, amelyet toluolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 130-131 °C. N-Butil-3-{[4-(dodecil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metoxi-benzamid, amelyet 80-100 °C forráspontú petroléter és etil-metil-keton elegyéből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 111-113 °C. N-Butil-3-{[4-(dodecil-oxi)-benzoil]-amino}-4-(etiltio)-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 109-111 °C. N-Butil-3-{[4-(hexadecil-oxi)-benzoil]-amino}-4-(me· til-tio)-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 117-118 °C. 3-{[4-(hexadecil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metil-N-(2metoxi-etil)-benzamid, amelyet etil-acetát és pentilacetát elegyéből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 126-128 °C.
3- {[4-(hexadecil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metoxi-N-(2 metoxi-etil)-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 109-111°C. N-Butil-3-{[4-(hexadecil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metoxi-benzamid, amelyet etil-metil-ketonból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 109-112 °C.
4- Metil-N-(2-metoxi-etil) -3 -{[4-(3,6,9-trioxa-deciloxi)-benzoil]-amino}-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 70-72 °C. 4-(Metil-tio)-N-(2-metoxi-etil)-3-{[4-(3,6,9-trioxa-deciloxi)-benzoil]-amino}-behzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 108-110 °C. 4-(Metil-tio)-N-[2-(metil-tio)-etil]-3-{[4-(3,6,9-trioxa-de· cil-oxi)-benzoil]-amino}-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 94-96 °C. N-Butil-4-(metil-tio)-3-{[4-(3,6,9-trioxa-decil-oxi)benzoil]-amino}-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 119-121 °C. N-Butil-4-(etil-tio)-3-{[4-(3,6,9-trioxa-decil-oxi)-benzoil]-amino}-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 109-111 °C.
N-B util-4-metil-3 - {[4-(nonil-oxi)-benzoil] -amino }benzamid, amelyet etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 102-104 °C.
N-B util-4-metoxi-3-{[4-(nonil-oxi)-benzoil]-amino }benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 102-104 °C.
4-Metoxi-N-(2-metoxi-etil)-3-{[4-(nonil-oxi)-benzoil]-amino}-benzamid, amelyet hexán és dietil-éter elegyéből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 77-79 °C. 3-{[4-(Decil-tio)-benzoil]-amino}-4-metil-N-(2-metoxi-etil)-benzamid, amelyet izopropil-alkoholból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 128-129 °C. 3-{[4-(Decil-tio)-benzoil]-amino}-N-(2-metoxi-etil)-4·
HU 207 839 Β propil-benzamid, amelyet metanolból kristályosítunk át. az olvadáspontja: 115-117 ’C. 3-{[4-(Decil-tio)-benzoil]-amino}-M-(2-metoxi-etil)-4propoxi-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át. az olvadáspontja: 108-110 ’C. 3-{[4-(Decil-tio)-benzoil]-amino}-4-izopropoxi-N-(2metoxi-etil)-benzamid, amelyet metanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 89-90 ’C. 3-{[4-(Decil-tio)-benzoil]-amino}-4-izopropil-N-(2metoxi-etil)-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 121-122 ’C. 3-{[4-(Decil-tio)-benzoil]-amino}-4-izopropoxi-N-[2(metil-tio)-etil]-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 79-81 ’C. 3-{[4-(Decil-tio)-benzoil]-amino}-N-[2-(metil-tio)etil]-4-propil-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 108-110 ’C. 3-{[4-(Decil-tio)-benzoil]-amino}-N-[2-(metil-tio')etil]-4-propoxi-benzamid, amelyet 80-100 ’C forráspontú petroléterből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 101-103 °C.
3- {[4-(Decil-tio)-benzoil]-amino}-N-[3-(metil-tio)propil]-4-metoxi-benzamid, amelyet metanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 118-120 ’C.
4- (Metil-tio)-N-[2-(rnetil-tio)-etil]-3-{[4-(oktil-tio)benzoil]-amino}-benzamid, amelyet terc-butil-metiléterből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 92-94 ’C. N-Butil-4-(metil-tio)-3-{[4-(oktil-tio)-benzoil]-amino}-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 117-120 ’C. 3-{[4-(Dodecil-tio)-benzoil]-amino}-4-(metil-tio)-N[2-(metil-tio)-etil]-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 86-88 ’C. N-Butil-3-{[4-(dodecil-tio)-benzoil]-amino}-4-(metiltio)-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 116-118 ’C.
N-Butil-3-{[4-[N-decil-N-(trifluor-acetil)-amino]-benzoil}-amino-4-(metil-tio)-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 168—
170 ’C.
N-[2-(Metil-tio)-etil]-4-metoxi-3-{[4-[N-oktil-N-(trifluor-acetil)-amino]-benzoil}-benzamid, amelyet etilacetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 136—
138 ’C.
N-Butil-4-(metil-tio)-3-{[4-[N-oktil-N-(trifluor-acetil')amino]-benzoil}-amino]-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 181—
183 ’C.
N-Butil-3-{[4-[N-dodecil-N-(trifluor-acetil)-amino]-benzoil}-amino]-4-(inetil-tio)-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 163-164 ’C. 3-{[4-[N-Dodecil-N-(trifIuor-acetil-amino]-benzoil}amino]-N-[2-(metil-tio)-etil]-4-metoxi-benzamid, amelyet 60-80 ’C forráspontú petroléter és etil-acetát elegyéből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 114— 117’C.
N-Butil-3-{[4-(decil-amino)-benzoil]-amino}-4-(metil-tio)-benzamid, amelyet 40-60 ’C forráspontú petroléterben dörzsölünk el. Az így kapott termék olvadáspontja: 150-152’C.
N-Butil-3-{[4-(dodecil-amino)-benzoiI]-amino}-4(metil-tio)-benzamid, amelynek a tisztítását úgy végezzük, hogy 40-60 °C forráspontú petroléterben eldörzsöljük. A termék olvadáspontja: 148-150 ’C.
3- {[4-(Dodecil-amino)-benzoil]-amino}-N-[2-(metiltio)-etil]-4-metoxi-benzamid, amelyet 40-60 ’C forráspontú petroléterben eldörzsölve tisztítunk. A termék olvadáspontja: 110-112 ’C.
N-Butil-4-(metil-tio)-3-{[4-(oktil-amino)-benzoil]amino}-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 155-157 ’C. N-[2-(Metil-tio)-etil]-4-metoxi-3-{[4-(oktil-amino)benzoil]-amino}-benzamid, amelyet metanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 205-210 ’C. M-Butil-3-{[4-(dodecil-oxi)-benzoil]-N-metil-amino}4- metoxi-benzamid, amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, metilén-diklorid és metanol 15: 1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot. A terméknek nincs határozott olvadáspontja. N-Butil-3-{[4-(decil-oxi)-benzoil]-N-metil-amino}-Nmetil-4-metoxi-benzamid, amely egy olaj, és amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, metilén-diklorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével eluálva az oszlopot.
M-Butil-3-{[4-(decil-szulfonil)-benzoil]-amino}-4metoxi-benzamid, amelyet izopropil-alkoholból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 146-148 ’C. N-[2-(Metil-szulfonil)-etil]-4-(metil-szulfonil)-3-{[4(pentil-oxi)-benzoil]-amino}-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 168—
170 ’C.
N-[2-(Metil-szulfonil)-etil]-4-metoxi-3-{[4-(pentiloxi)-benzoil]-amino}-benzamid, amelyet etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 130-131 ’C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metil-N-[2-(metil-szulfonil)-etil]-benzamid, amelyet toluolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 134-137 ’C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoíl]-amino}-4-metil-N-[2-(metil-szulfonil)-etil]-benzamid, amelyet metanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 168-169 ’C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoiI]-amino}-N-[2-(metil-szulfiniI)-etiI]-4-metoxi-benzamid, amelyet etil-metil-ketonból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 137—
138’C.
3-{[4-(Dodecil-oxi)-benzoil]-amino}-N-[2-(metil-szulfonil)-etil]-4-metoxi-benzamid, amelyet etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 124-125 ’C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-(metil-szulfonil)N-(2-metoxi-etil)-benzamid. amelyet diizopropil-éterből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 95-97 ’C. N-Butil-3-{[4-(decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-(metilszulfonilj-benzamid, amelyet etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 121-123 ’C. N-Butil-3-{[4-(deciI-oxi)-benzoil]-amino}-4-(metilszulfonil)-benzamid, amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, metilén-diklorid és metanol 14:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A termék olvadáspontja: 130-132’C.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-ainino}-4-(metil-szulfonil)N-[2-(metil-szulfonil)-etil]-benzamid, amelyet etil6
HU 207 839 Β acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 149—
151 °C.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metoxi-N-[2-(piridin-4-il)-etil]-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 123-125 °C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-4-metoxi-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 110-112 °C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-N-(2-furil-metil)-4metoxi-benzamid, amelyet metilén-dikloridból kristályosítunk át, majd dietil-éterben eldörzsölve tisztítunk. A termék olvadáspontja: 110-111°C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino }-N-(5-metil-1,3,4tiadiazol-2-il)-4-metoxi-benzamid, amelyet metilén-dikloridban eldörzsölve tisztítunk. A termék olvadáspontja: 210-212 °C.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-N-(5-metil-l,3,4tiadiazol-2-il)-4-(metil-tio)-benzamid, amelyet N,N-dimetil-formamidból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 226-228 °C.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metoxi-N-morfolino-benzamid, amelyet metanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 150-152 °C.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-N-(4-metil-piperazin-l-il)-4-metoxi-benzamid, amelyet flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A termék olvadáspontja: 72-74 °C.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metoxi-N-(2-piridil-metil)-benzamid, amelyet toluolban kristályosítunk át, az olvadáspontja: 124-126 °C. Elementáranalízis alapján a termék 1 mól kristályvizet tartalmaz.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-metoxi-N-(2-piperidino-etil)-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, majd dietil-éterben eldörzsölve tisztítunk. A termék olvadáspontja: 104-106 °C és elementáranalízis alapján 1 mól kristályvizet tartalmaz. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-N-(3-metil-izotiazol-5-il)-4-metoxi-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 240-242 ’C. Elementáranalízis alapján a tennék 2 mól kristályvizet tartalmaz.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-N-[(l-etil-pirrolidin-2-il)-metil]-4-metoxi-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át. A hídrokloridsó olvadáspontja: 165-167 ’C.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-etoxi-N-metilbenzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 130-132 ’C.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-etoxi-N-(2-metoxi-etil)-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 117-118 ’C.
- {[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino }-N- [2-(dimetil-amino)-etil]-4-(etil-tio)-benzamid, amelyet terc-butil-metil-éterből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 9799 °C.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-etoxi-N-(3-metil2-butenil)-benzamid, amelyet etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 117-118 °C.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-N-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-etoxi-benzamid, amelyet terc-butil-metiléterből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 109—
111 ’C.
- {[4-(Decil-oxi)-benzoil] -amino }-N-etil-4-etox ibenzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 131-133’C.
N-Butil-3-{[4-(decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-(etil-tio)benzamid, amelyet dietil-éterből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 115-117 °C.
N-Butil-3-{[4-(decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-etoxibenzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 131-133 ’C.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-N-[3-(dimetil-amino)-propil]-4-etoxi-benzamid, amelyet terc-butil-metil-éterből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 9597 °C.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoiI]-amino}-N-[3-(dimetil-amino)-propil]-4-(etil-tio)-benzamid, amelyet terc-butilmetil-éterből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 100101 ’C.
- {[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino }-4-(etil-tio)-N-[2(metil-tio)-etil]-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 105-107 ’C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-N-etil-tio)-benzamid, amelyet etil-acetátból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 115-117 °C.
- {[4-(Decil-oxi)-benzoil] -amino }-4-klór-N-izopentilbenzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 111-113 °C.
N-[2-(acetil-amino)-etil]-3-{[4-(decil-oxi)-benzoil]amino}-4-(metil-tio)-benzamid, amelyet vizes etanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 181-183 °C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-fluor-N-(2-metoxi-etil)-benzamid, amelyet metanol és toluol elegyéből kristályosítunk át, az olvadáspontja: 140-141’C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-N-(3-metil-2-butenil)-4-(metil-tio)-benzamid, amelyet metanolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 135-136 ’C. 3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-klór-N-[2-(metiltio)-etil]-benzamid, amelyet toluolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 136-137 ’C.
N-B util-3- {[4-(decil-ox i)-benzoi 1] -amino }-4-k lórbenzamid, amelyet toluolból kristályosítunk át, az olvadáspontja: 130-131’C.
N-Butil-3-{[4-(decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-fluorbenzamid, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, metilén-diklorid és metanol elegyével eluálva az oszlopot. A termék olvadáspontja: 133—
134 °C.
N-Butil-3-{[4-(decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-(dimetilamlno)-benzamid, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, metilén-diklorid és etil-acetát elegyével eluálva az oszlopot. A termék olvadáspontja: 108-109’C.
3-{[4-(Decil-oxi)-benzoil]-amino}-4-(dimetil-amino)N-[2-(metil-tio)-etil]-benzamid, amelynek a hidroklorídsóját acetonból kristályosítják át, olvadáspontja: 155-158 ’C.
HU 207 839 Β
1. hivatkozási példa
1.6 g 4-(metil-tio)-N-(2-metoxi-etil)-3-nitro-benzamidot és 1,1 g 5%-os csontszenes palládiumkatalizátort 60 ml etil-acetátban szuszpendálunk, és a szuszpenziót hidrogéngáz atmoszférában, légköri nyomáson addig rázatjuk, amíg a hidrogénfogyás megszűnik. Az elegyet azután szűrjük, a szűrőt etil-acetáttal átmossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olaj formájában visszamaradó 3-amino-4-(metil-tio)N-(2-metoxi-etil)-benzamid állás közben kristályosodik. Az így kapott termék tömege 1,35 g, olvadáspontja: 66-68 °C.
A fenti eljárás szerint, azonban 4-(metil-tio)-N-(2metoxi-etil)-3-nitro-benzamid helyett N-butil-4-(metiltio)-3-nitro-benzamidot redukálva 3-amino-N-butil-4(metil-tio)-benzamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja: 136-137 °C.
A fent leírt módon, azonban 4-(metil-tio)-N-(2-metoxi-etil)-3-nitro-benzamid helyett 4-(metíl-tio)-N-[2(metil-tio)-etil]-3-nitro-benzamidot redukálva a kiindulási anyaghoz számított nagyobb mennyiségi katalizátor jelenlétében, 3-amino-4-(metil-tio)-N-[2-(metiI-tio)etil]-benzamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja: 80-82 °C.
A fent leírt módon, azonban 4-(metil-tio)-N-(2-metoxi-etil)-3-nitro-benzamid helyett N-[(2-metil-tio)etil]-4-metoxi-3-nitro-benzamidot redukálva, színtelen 76-77 °C-on olvadó kristályok formájában 3-amino-N[2-(metil-tio)-etil]-4-metoxi-benzamidot kapunk.
2. hivatkozási példa
Bemérünk 2,5 g 4-(metil-tio)-3-nitro-benzoesavat és 30 ml szulftnil-kloridot, majd az elegyet visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 5 óra hosszáig. A szulfinil-klorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó 4-(metil-tio)-3-nitro-benzoil-kloridot feloldjuk 25 ml metilén-dikloridban, és keverés közben. 10 perc alatt 1,95 g 2-metoxi-etil-amin 25 ml metilén-dikloriddal készült oldatához adjuk. A reakció elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk és másnap vákuumban bepároljuk. Narancsvörös, szilárd anyag marad vissza, amelyet 40 ml etanol és 25 ml víz elegyéből átkristáiyosítva, sárga, 117—118 °C-on olvadó szilárd termék formájában 2,0 g 4-(metiI-tio)N-(2-metoxi-etil)-3-nitro-benzamidot kapunk,
A fent leírt módon, azonban 2-metoxi-etil-amin helyett butil-amint reagáltatva, sárga, szemcsés, 125127 °C olvadáspontú anyag formájában N-butil-4-(metil-tio)-3-nitro-benzamidot kapunk.
Követve a fent leírtakat, azonban 2-metoxi-etil-amin helyett 1,1 mólekvivalens trietil-amin jelenlétében 1 mólekvivalens 2-(metil-tio)-etiI-amint reagáltatva, 4(metil-tio)-N-[2-(metil-tio)-etil]-3-nitro-benzamidot állíthatunk elő. A terméket vizes izopropil-alkoholból átkristályosítva sárga, 143-145 °C-on olvadó tűket kapunk.
A fent leírtak szerint, azonban 2-metoxi-etil-amin helyett egy mólekvivalens 2-(metil-tio)-etil-amint 1,2 mólekvivalens trietil-amin jelenlétében reagáltatva, és 4-(metil-tio)-benzoesav helyett 4-metoxi-benzoésavat alkalmazva állítjuk elő az N-[2-(metil-tio)-etil]4-metoxi-3-nitro-benzamidot. A terméket vizes etanolból, majd toluolból átkristáiyosítva barna por formájában kapjuk, amelynek olvadáspontja: 81—83 °C.
3. hivatkozási példa
234 ml etanol és 117 ml víz elegyében feloldunk 11,7 g metil-[4-(metil-tio)-3-nitro-benzoát]-ot és 4,1 g nátrium-hidroxidot, 2 óra hosszáig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az oldatot, majd vákuumban mintegy 70 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 250 ml vizet adunk, az elegyet melegítjük, aminek következtében oldatot kapunk, majd 30 ml ecetsavval megsavanyítjuk, azután hűtés közben kevertetjük. A kivált csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. Az így kapott 4-(metiltio)-3-nitro-benzoesav tömege 10,3 g, olvadáspontja: 245-247 °C.
4. hivatkozási példa
4,8 g nátrium-metántioátot feloldunk 100 ml 1,3dimetil-2-imidazolidinonban, és keverés közben, 10 perc alatt hozzáadunk 13,6 g metil-(4-fluor-3-nitrobenzoát)-ot. Sötétbarna oldat keletkezik, amelyet 2 óra hosszat keveredni hagyunk, majd 2,5 órán át gőzfürdőn melegítjük. Lehűtés után az oldatot 1 liter vízre öntjük és egyszer 300 ml, majd kétszer 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot kétszer 250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betőményítjük, aminek eredményeképpen narancsvörös szuszpenzió marad vissza. Ezt metanolból átkristáiyosítva 3,45 g metil-[4-(metil-tio)-3-nitrobenzoát]-ot kapunk, amelynek olvadáspontja: 118— 120 °C,
4A hivatkozási példa
Metil-[4-(metil-tio)-3-nitro-benzoát]-ot a 4. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva előállíthatunk úgy is, hogy metil-(4-klór-3-nitro-benzoát)-ból indulunk ki metil-(4-fluor-3-nitro-benzoát) helyett, továbbá oldószerként acetont alkalmazunk, nem pedig 1,3-dimetil-2-imidazolidinont, és elhagyjuk a melegítést.
5. hivatkozási példa
Bemérünk 2,64 g magnéziumforgácsot, hozzáadunk egy jódkristályt és 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt, visszacsepegő hűtő alatt forrásig melegítjük az elegyet, majd keverés közben, mintegy 30 perc alatt beadagoljuk 32,9 g l-bróm-4-(decil-tio)-benzol 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután keverés közben visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 2 óra hosszat, majd lehűtjük -70 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten, állandó keverés mellett 2 órán keresztül szén-dioxidot vezetünk át az oldaton. Hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, 1250 ml jeges vízre öntjük, majd sósavval 1-es pH-júra savanyítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, végül ciklohexánból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen fehér, 108-109 °C-on olvadó kristályok formájában 20,29 g 4-(decil-tio)-benzoesavat kapunk.
HU 207 839 Β
6. hivatkozási példa
13,4 g fémnátriumból és 400 ml vízmentes metanolból nátrium-metilát-oldatot készítünk, és cseppenként hozzáadagolunk 100 g 4-bróm-tiofenolt. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, ezután mintegy 10 perc alatt 128,6 g decil-bromid és 150 ml vízmentes metanol elegyét adjuk hozzá, és az így kapott olajos szuszpenziót 4 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Mintegy 300 ml oldószer ledesztillálásával betöményítjük a reakcióelegyet, 750 ml vizet adunk hozzá, erőteljesen keverjük és hűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd etanolból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 159,5 g l-bróm-4-(decil-tio)-benzolt kapunk. A tennék olvadáspontja: 37-39 °C.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy bevonóanyagokkal kombinálva.
A gyógyászati felhasználás során a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat parenterálisan, rektálisan vagy orálisan alkalmazhatjuk.
Az orális alkalmazásra szánt szilárd gyógyszerformák közé tartoznak például a préselt tabletták, pirulák, porok és granulátumok. Ezeknek a szilárd gyógyszerformáknak az előállításakor legalább egy közömbös hígítóanyagot, például keményítőt, szacharózt vagy laktózt dolgozunk össze egy vagy több hatóanyaggal. A gyógyszerkészítmények a közömbös hígítóanyagokon kívül, a szokásos gyakorlatnak megfelelően, más adalékokat, például síkosítószerként magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak.
Orális kezelésre alkalmasak továbbá a folyékony gyógyszerfonnák, így a gyógyszerészetileg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, amelyek a gyógyszerészetben általánosan elterjedt közömbös hígítószereket, például vizet vagy paraffinolajat tartalmaznak. Az ilyen készítmények összetevői lehetnek még a közömbös hígítószereken kívül különböző hatásjavító szerek, így nedvesítő- és szuszpendálóanyagok, édesítőszerek, ízjavító és illatosító anyagok, valamint tartósítószerek.
A találmány szerinti eljárással előállított, orális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények közé sorolhatjuk azonkívül az emészthető anyagból, például zselatinból készült kapszulákat, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmazhatnak hígító- vagy más segédanyagokkal együttesen, illetve anélkül.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó, parenterális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények lehetnek steril, vizes, víz és valamilyen szerves oldószer elegyével készült, vagy csak szerves oldószerrel készült oldatok, szuszpenziók és emulziók. A szerves oldó- vagy szuszpendálószerekre példaképpen említhetjük a propilénglikolt, a polietilénglikolt, különböző növényi olajokat, így az olívaolajat, valamint az injekció formájában beadható szerves észtereket, így az etil-oleátot. Ezek a készítmények ugyancsak tartalmazhatnak különböző hatásjavító szereket, így stabilizáló- és tartósítószereket, valamint nedvesítő-, emuígeáló- és diszpergálóanyagokat. A készítmények sterilizálását végezhetjük például a baktériumokat visszatartó szűrőn keresztül történő szűréssel, fertőtlenítőszerek hozzáadásával, valamint besugárzással és hőkezeléssel. Készíthetünk továbbá a hatóanyagokból olyan steril, szilárd gyógyszerformát, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt oldunk fel steril vízben, illetve valamilyen más, steril, injekció céljára alkalmas közegben.
Szilárd, rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményen elsősorban a végbélkúpot értjük, amely legalább egy (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz, és előállítása ismert, a gyógyszerészetben általánosan elterjedt eljárásokkal történhet.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyag-tartalma különböző lehet, elsősorban azt szükséges szem előtt tartanunk, hogy a kiszerelési forma a megfelelő adagolást lehetővé tegye. Nyilvánvaló, hogy az egységnyi dózisnak megfelelőmennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerformából akár többet is kaphat egyidejűleg a beteg.
Az alkalmazandó dózisok meghatározása az orvos feladata, mivel az függ az elérni kívánt terápiás hatástól, a beadás módjától, a kezelés időtartamától és a beteg fizikai állapotától. Általánosságban azt mondhatjuk, hogy felnőtteknek orálisan adva, a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok dózisai testtömegkilogrammonként 0,5 és 70, előnyösen 1 és 10 mg között vannak.
Gyógyszerkészítmény előállítását az alábbi példán mutatjuk be:
12. példa
2-es méretű, zselatinból készült kapszulába töltjük az alábbi összetevőket: 4-(Decil-tio)-N-[2-(metil-tio)-5-{[2-(rnetil-tio)-etil]-karbamoil}-fenil]-benzamid 20 mg
Laktóz 100 mg
Keményítő 60 mg
Dextrin 40 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
A készítmény előállítását a szokásos eljárást követve végezzük.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű benzanilid-származékok - a képletben
    R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 4-18 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szén-szén kettős kötést, valamint a szénláncon belül a szénatomok helyett egy vagy több oxigénatomot tartalmazhat;
    R3 jelentése halogénatom, például klór- vagy fluoratom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkilcsoport, dimetil-amino-csoport, Y-O- vagy YSOn- általános képletű csoport, amelyekben Y egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    HU 207 839 Β η 0, 1 vagy 2,
    R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos, adott esetben egy vagy több szén-szén kettős kötést tartalmazó alkilcsoport vagy Z-(CH2)m- általános képletű csoport, amelyben (i) Z jelentése metoxi- vagy dimetil-amino-csoport, vagy CH3-SOq- általános képletű csoport - q értéke 0, 1 vagy 2 - és m értéke 2, 3 vagy 4;
    .. vagy (ii) Z jelentése piridil-. tiadiazolil-, piperazinil-, tiazolil- vagy izotiazolilcsoport, és ezek a csoportok adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek vagy furil-, piranil- vagy morfolinocsoport vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal Nhelyettesített, egy nitrogénatomot tartalmazó, telített, 5-7 tagú heterociklusos csoport, m értéke pedig 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    X jelentése oxigénatom vagy -SOp- vagy -NR6- általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R6 jelentése hidrogénatom, vagy 2-4 szénatomos, halogénatommal szubsztituált alkanoilcsoport, és p értéke 0, 1 vagy 2 előállítására, azzaljellemezve, hogy egy (II) általános képletű anilinszármazékot - amelynek képletében a szimbólumok jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos - vagy egy (III) általános képletű vegyülettel a képletben R1 és X a tárgyi körben megadott jelentésűek, Z1 jelentése pedig halogénatom vagy valamilyen alkoxi-karbonil-oxi-csoport vagy egy (IV) általános képletű savanhidriddel - a képletben R1 és X a tárgyi körben megadott jelentésűek - reagáltatunk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X -NR6- általános képletű csoport, amelyben R6 a tárgyi kör szerinti alkanoilcsoport, szelektíven olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, amelynek képletében R6 hidrogénatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R' jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 4-18 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport;
    R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkilcsoport, dimetil-amino-csoport, Y-Ovagy Y-SOn- általános képletű csoport;
    R4 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, és X, R6, valamint Y jelentése, továbbá n, p és q értéke megfelel az 1. igénypontban megadott meghatározásnak, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R1 szimbólumnak megfelelő alkilszubsztituens szénlánca oxigénatomot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a megfelelőkiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése klór- vagy fluoratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti e; Bírás olyan (I) általános képletű vegyületek előálli ' 'ra, amelyek az alábbi feltételek közül egynek vagy .. cinek megfelelnek;
    R1 jelentése 5-16 szénatomos alkilcsoport.; vagy R3 jelentése metoxi- vagy metil-tio-csoport; vagy R4 jelentése (i) 1-5 szénatomos alkilcsoport; vagy (ii) egy Z-(CH2)m- általános képletű csoport, ahol m értéke 2 vagy 3, és Z metoxi- vagy metil-tio-csoportot jelent; és/vagy
    X jelentése oxigén- vagy kénatom;
    továbbá a többi szimbólum az 1-4. igénypontok bármelyikében megadott jelentésűek, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű benzanilid-származékként 4-(decil-oxi)-N-{2-(metil-tio)-5-[(2-metoxi-etil)-karbamoilj-fenil }-benzamid,
    N-[5-(butil-karbamoil)-2-(metil-tio)-fenil]-4-(deciloxi)-benzamid,
    4-(decil-oxi)-N-[2-(metil-tio)-5-{[2-(metil-tio)-etil]karbamoil }-fenil]-benzamid,
    4-(decil-tio-N-[2-(metil-tio)-5-{[2-(metil-tio)-etil]-karbamoil}-fenil]-benzamid,
    4-(decil-oxi)-N-[5-{[2-(metil-tio)-etil]-karbamoil }-2metox i -fenil] -benzamid,
    N-[5-{[2-(metil-tio)-etil]-karbamoil}-2-metoxi-fenil]4-(nonil-oxi)-benzamid,
    N-[5-(butil-karbamoil)-2-metoxi-fenil]-4-(decil-tio)benzamid,
    N-butil-4-metil-3-{[4-(3,6,9-trioxa-decil-oxi)-benzoil]-amino}-benzamid,
    3-[{4-[N-decil-N-(trifluor-acetil)-amino]-benzoil}amino]-N-[2-(metil-tio)-etil]-4-metoxi-benzamid vagy 3-{[4-(decil-amino)-benzoil]-amino}-N-[2-(metil-tio)etil]-4-metoxi-benzamid előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  7. 7. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. azzaljellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok az 1. igénypontban megadott jelentésűek - gyógyszerészetileg elfogadható hígító-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve a szokásos gyógyszerformák valamelyikévé alakítunk.
HU906230A 1989-09-27 1990-09-26 Process for producing benzanilides and pharmaceutical compositions containing them HU207839B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898921792A GB8921792D0 (en) 1989-09-27 1989-09-27 New compositions of matter

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU906230D0 HU906230D0 (en) 1991-03-28
HUT55349A HUT55349A (en) 1991-05-28
HU207839B true HU207839B (en) 1993-06-28

Family

ID=10663679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU906230A HU207839B (en) 1989-09-27 1990-09-26 Process for producing benzanilides and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5159114A (hu)
EP (1) EP0424194B1 (hu)
JP (1) JPH03178954A (hu)
KR (1) KR910006219A (hu)
AT (1) ATE110715T1 (hu)
AU (1) AU641686B2 (hu)
CA (1) CA2026273A1 (hu)
CS (1) CS465690A3 (hu)
DD (1) DD295344A5 (hu)
DE (1) DE69012040T2 (hu)
DK (1) DK0424194T3 (hu)
ES (1) ES2058849T3 (hu)
FI (1) FI904728A0 (hu)
GB (1) GB8921792D0 (hu)
HU (1) HU207839B (hu)
IE (1) IE903448A1 (hu)
IL (1) IL95762A0 (hu)
MX (1) MX9203712A (hu)
NO (1) NO173057C (hu)
NZ (1) NZ235454A (hu)
PL (1) PL163034B1 (hu)
PT (1) PT95439A (hu)
RU (1) RU2007389C1 (hu)
ZA (1) ZA907639B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9016581D0 (en) * 1990-07-27 1990-09-12 Ici Plc Fungicides
GB9017710D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
US5534529A (en) * 1993-06-30 1996-07-09 Sankyo Company, Limited Substituted aromatic amides and ureas derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
GB9408185D0 (en) * 1994-04-25 1994-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzamide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2946342B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946345B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946346B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946340B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1438612A (en) * 1974-02-08 1976-06-09 Biorex Laboratories Ltd Glycyrrhetinic acid derivatives
AU547405B2 (en) * 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4500714A (en) * 1981-10-15 1985-02-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-Substituted-ureido-N-pyridyl benzamides
AU567140B2 (en) * 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US4835181A (en) * 1987-02-18 1989-05-30 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents using cyano dimethylphenyl benzamides

Also Published As

Publication number Publication date
HU906230D0 (en) 1991-03-28
NO904187L (no) 1991-04-02
AU6313390A (en) 1991-04-11
NO173057C (no) 1993-10-20
DE69012040D1 (de) 1994-10-06
DD295344A5 (de) 1991-10-31
MX9203712A (es) 1992-07-01
NO904187D0 (no) 1990-09-26
EP0424194B1 (en) 1994-08-31
ATE110715T1 (de) 1994-09-15
CS465690A3 (en) 1992-04-15
FI904728A0 (fi) 1990-09-26
HUT55349A (en) 1991-05-28
NO173057B (no) 1993-07-12
US5159114A (en) 1992-10-27
KR910006219A (ko) 1991-04-27
ZA907639B (en) 1991-07-31
AU641686B2 (en) 1993-09-30
IE903448A1 (en) 1991-04-10
CA2026273A1 (en) 1991-03-28
GB8921792D0 (en) 1989-11-08
JPH03178954A (ja) 1991-08-02
PL287073A1 (en) 1991-11-04
ES2058849T3 (es) 1994-11-01
RU2007389C1 (ru) 1994-02-15
PL163034B1 (pl) 1994-02-28
DE69012040T2 (de) 1995-01-05
EP0424194A2 (en) 1991-04-24
IL95762A0 (en) 1991-06-30
DK0424194T3 (da) 1994-10-03
PT95439A (pt) 1991-05-22
EP0424194A3 (en) 1991-09-25
NZ235454A (en) 1992-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005278962B2 (en) Isoindolin-1-one derivatives
RU2280025C9 (ru) Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами
RU2128644C1 (ru) Производные антраниловой кислоты или их фармакологически приемлемые соли, промежуточные продукты для их получения и лекарственный препарат на их основе
AU2003261826B2 (en) Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
DE69232003T2 (de) Benzanilidderivate als 5-HT1D-Antagonisten
ES2387323T3 (es) Derivados de antranilamida/2-amino-heteroareno-carboxamida
HU213605B (en) Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
ZA200601559B (en) Compounds for inflammation and immune-related uses
HU197293B (en) Process for producing new phenoxy-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
MXPA06011678A (es) Derivados de 1,1??(1,2-etinediil)bis-benceno como inhibidores de proteina-tirosina fosfatasa 1-b.
CA2696429A1 (en) Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
WO1998045242A1 (fr) Regulateurs d'activite des retinoides
AU2010311466A2 (en) 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
HU207839B (en) Process for producing benzanilides and pharmaceutical compositions containing them
US4433154A (en) Bis(carboxamide) derivatives
RU2041871C1 (ru) Производные бутеновой или пропеновой кислоты
KR20030077558A (ko) 트로폴론 유도체
KR0168397B1 (ko) 시클로헥산올 유도체의 질산 에스테르
US4840967A (en) Carbamate or urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
TW438786B (en) Novel benzothiazole derivatives
DE69402004T2 (de) Beta-mercapto-propanamidderivate verwendbar zur Behandlung kardiovaskularer Krankheiten oder Erkrankungen
JP4550353B2 (ja) 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤
IE44211B1 (en) Acylamino(alkyl)benzene derivatives and process for preparing them
DE69713128T2 (de) 4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungen
JPH0672866A (ja) 分化誘導剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee