PL163034B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzanilidu PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzanilidu PL PL PL

Info

Publication number
PL163034B1
PL163034B1 PL90287073A PL28707390A PL163034B1 PL 163034 B1 PL163034 B1 PL 163034B1 PL 90287073 A PL90287073 A PL 90287073A PL 28707390 A PL28707390 A PL 28707390A PL 163034 B1 PL163034 B1 PL 163034B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methoxy
formula
methylthio
benzamide
group
Prior art date
Application number
PL90287073A
Other languages
English (en)
Other versions
PL287073A1 (en
Inventor
Andrew W Bridge
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of PL287073A1 publication Critical patent/PL287073A1/xx
Publication of PL163034B1 publication Critical patent/PL163034B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzanilidu o ogólnym wzorze 1, w którym r1 oznacza prostę l.ub rozgałęzioną grupę alkilową o 4-18 aiumach węgla, ewentualnie zawierającą jedno lub większą liczbę podwójnych lub potrójnych wiązań węgiel-węgiel, i ewentualnie przerwanych jednym lub większą liczbą heteroatomów/, takich jak atomy 2 3 tlenu, siarki lub azotu; R oznacza atom wodoru, metyl lub etyl; R oznacza atom chlorowca, np. atom chloru lub fluoru, lub prostą rozgałęzioną grupę alkilową o 1-5 atomach węgla lub grupę o wzorze -OY lub -S0nY lub grupę dwumetyloaminową; R* i r1 oznaczają każdy niezależnie atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową do 6 atomów węgla, ewentualnie zawierającą jedno lub większą liczbę podwójnych lub potrójnych wiązań węgiel-węgiel, lub grupę o wzorze w którym /1/ Z oznacza grupę o wzorze -OCH,, -SO^Cj lub -N/CHj/? lub grupę alkanoiloaminową zawierającą do 3 atomów węgla, np. grupę acetyloaminową, a m oznacza liczbę 2, 3 lub 4; albo /2/ Z oznacza grupę heterocykliczną, korzystnie zawierającą 5-8 atomów w pierścieniu włącznie z co najmniej jednym atomem wybranym spośród atomów azotu, tlenu i siarki, i ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników, np. grupami alkilowymi zawierającymi 1-4 atomów węgla, a m oznacza liczbę 0, 1, 2, 3 luo 4; X oznacza a-tom Uenu l.ub grupę o wzorze -OCH,,-, -S0p-, -SOpCH?- lub -Nr6; r6 oznacza atom wodoru, metyl, etyl lub grupę acylową, np. alkanoilową o 2 - 4 atomach węgla, ewentualnie podstawioną np. jednym lub większą liczbą atomów chlorowca; Y oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, a n, p i q oznaczają niezależnie liczbę 0, 1 lub 2, znajdujących zastosowanie terapeutyczne.
163 034
Heterocyklicznymi grupami Z są np. grupy pirydylową, furylowa, tiadiazolilowa, morfolinylowa, piperydynylowa, izotiazolilowa lub pirolidynylowa, ewentualnie podstawione 1 lub 2 grupami metylowymi lub etylowymi.
Korzystne są te związki o wzorze 1, w których poszczególne podstawniki mają jedno lub więcej z poniższych znaczeń: r1 oznacza grupę a^Uową, l<orzystnie o 5 - 16, bardziej ko2 3 rzystnie o 9 - 12 zwłaszcza o 9 lub 10 atomach węgla; R oznacza atom wodoru; R oznacza 4 3 grupę metylową, metoksylową, metylotio lub etylotio; R oznacza atom wodoru; R oznacza albo grupę alkilową o 1 - 5 atomach węgla, zwłaszcza butylową, albo grupę o wzorze w którym m oznacza liczbę 3, a zwłaszcza 2, zaś Z oznacza grupę metoksylową lub metylotio; i/lub X oznacza atom tlenu lub siarki, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
Ważnymi związkami o wzorze jeden są następujące związki, oznaczone literami A do J.
A. N-[2-mettlotia--5//-metoksyetyloaminokarbanyla/] fenylo-4-decyloksybenzamid;
B. N-/2-metylotio-5-butyloaminokarbonylo/fenylo-4-decyloksybenzamid;
C. N-[2-metylotio-5-/2-metylotioetyloaminokarbonylo/] fenylo-4-decyloksybenzamid;
D. N-[2-metylotio'-5-/2-metylotioetyloaminokarbonylo/J fenylo-4-/decylotio/benzamid;
E ; N- [2-metoksy-5-/2-metylotloetyloaminokarbonylo/] fenylo-4-decyloksybenzamid;
F. Ν-Γ2- metoksy-5-/2-metylotioetyloaminokarbonylo/|fenylo-4-nonyloksybenzamid;
G. N-/2-metaksy-5-butyloaminokarbonylo/fenylo-4-/decylotio/benzamid;
H. N-butylo-4-metylo-3-[4-/3,6,9-trioksadecyloksybenzamioo/3benzamid;
l. 3-[4-/N-decylo/trójfluoroacetamido2benzamido-4-metoksy-N-/2-metylotioetylo/benzamid; i J. 3-/4-decylaminobenzamido/-4-metoksy-N-/2-metylotioetylo/benzamid.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że anilinę o 2 3 4 5 ogólnym wzorze 2, w którym R , R , R i R mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w k-tórym r1 i χ mają wyżej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca, np. atom chloru, lub grupę alKoksykarbony1oksy, np. grupę metoksykarbonyloksy lub etoksykarbonyl.oksy, albo z odpowiednim bezwodnikiem o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i X mają wyżej podane znaczenie, po czym otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze -NR-, w którym R° oznacza grupę acylow^ a inne symbole mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie przekształca się w odpowiadające im inne związki o wzorze 1, w którym R° oznacza atom wodoru, drogą selektywnej hydrolizy.
Gdy Z^ oznacza atom chlorowca, reakcję można prowadzić w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina, np. trójetyloamina. W każdym przypadku reakcję można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w dwuchlooometanie, ewentualnie z ogrzewaniem.
Ponadto, otrzymane związki o wzorze 1 można przekształcać w inne związki o wzorze 1. Np. związki o wzorze 1, w którym R1 i r4 mają znaczenie inne niż atom wodoru, a r3, R3, r1 i X mają wyżej podane znaczenie, można wytwarzać z odpowiadających im związków o wzorze 1, w Idórym r1 i/M r4 oznaczają akm wodmou, stosując znane sposoby agitowania, ewentoatoie odpowiednio zaadoptowane, np. stosując halogenek alkilu w obecności zasady takiej jak sproszkowany wodorotlenek sodowy, korzystnie z węglanem sodowym, w rozpuszczalniku takim jak toluen, w obecności katalizatora przenoszenia fazy, takiego jak sól czttoobutyloamlnlown /np. wodorosiarczan/.
Związki o ogólnym wzorze 1, w którym co najmniej jeden z symboli n, p i q oznacza zero, można przekształcać w związki o ogólnym wzorze 1, w którym n, p i/lub q, mają wartość wyższą niż w związku wyjściowym, a pozostałe symbole mają poprzednio podane znaczenie, stosując ewentualnie zaadoptowane znane sposoby utleniania grup tio i/lub sulfrnylowych do grup sulfrnylowych i/lub sulfonylowych, np. przy użyciu nadkwasu karboksylowego /np. kwasu m-chlmronadbenzmesmwego/ w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dwuchlorometan, w temperaturze pokojowej lub niższej, albo stosując nadboran sodowy w kwasie octowym w temperaturze około 50-55'C.
163 034
Związki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze -NR-, w którym R° oznacza grupę acylowę i/lub Z oznacza grupę alkanoiloaminowę, zaś pozostałe symbole maję poprzednio podane znaczenie, można przekształcać w odpowiadajęce im zwięzki o wzorze 1, w którym Rb oznacza atom wodoru i/lub Z oznacza grupę aminowę, drogę selektywnej hydrolizy, prowadzonej w sposób znany ewentualnie zaadoptowany, np. stosujęc rozcieńczony roztwór wodorotlenku sodowego w wodnym roztworze etanolu, w temperaturze w przyoliźeniu pokojowej.
Zgodnie z wynalazkiem w przypadku wytwarzania N-^2-^etylotio-5-(2-metoksyetyloaminokarbonylo)j-fenylo-4-decyloksybenzamidu, N-(2-metoksyetylo)-4-metylotio-3-aminobenzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-decyloksybenzoilu; w przypadku wytwarzania N-(2-metylotio-5-butyloaminokarbonylo)fenylo-4-decyloksybenzamidu, N-butylo-4-metylotio-3-aminobenzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-decyloksybenzoilu; w przypadku wytwarzania N-[2-metylotio-5-(2-inetylotioetyloaminokarbonylo)]fenylo-4-decyloksybenzamidu, N-(2-metylotioetylo)-4-metyΙοί io-3-aminobenzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-decyloksybenzoilu; w przypadku wytwarzania N-[ 2-metylotio-5-(2-metylotioetyloaminokarbonylo)] fenylo-4-(decylotio)benzamidu, N-(2-metylotioetylo)-4-metylotio-3-aminobenzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-decylotiobenzoilu; w przypadku wytwarzania N-Q2-metoksy-5-(2-metylotioetyloaminokarbonylo)]fenylo-4-decyloksybenzamidu, N-(2-metylotioetylo)-4-metoksy-3-aminobenzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-decyloksybenzoilu; w przypadku wytwarzania N-^2-metoksy-5-(2-metylotioetyloaminokarbonylo)] fenylo-4-nonyloksybenzamidu, N-(2-metylotioetylo)-4-metoksy-3-aminobenzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-nonyloksybenzoilu; w przypadku wytwarzania N-(2-metoksy5-butyloaminokarbonylo)fenylo-4-(decylotio)-benzamidu, N-butylo-4-metoksy-3-aminobenzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-decylotiobenzoilu; w przypadku wytwarzania N-butylo-4-metyl 0-3- [4-( 3,6,9 -1 no k s a d e c y 1 o kc s y b e n z. a m i do )] -benzamidu , 3-amino-N-butylo-4-metylobenzamid poddaje się reakcji z kwasem 4-(4,6,9-trioksadecyloksyibenzoesowym; w przypadku wytwarzania 3-[4-(N-decylo)trójfluoroacetamido]berzamędl)-4-metlksy-N-(2-metylαtio)etylobenzamędu,
3-amino-4-metlksy-N-(2-metylotlletyll)berzamld poddaje się reakcji z chlorkiem 4-(N-decylo)tróJflulroacetamldlDeπzollu; 1 w przypadku wytwarzania 3- 4-decyloamirlberzamido)-4-metlksy-N-(2-metylltioetylo)benzamldu, 3-£ 4-(N-decyll)tróJfluoroacetamldOJ berzamędo-4-metlksy-N-(2-metylotioetylo)berzamld poddaje się selektywnej hydrolizie.
Zwięzki o wzorze 1 można oczyszczać znanymi metodami fizycznymi, np. przez krystalizację lub chromatograficznie. Zwięzki o ogólnych wzorach 2, 3 1 4 można wytwarzać w znany sposób .
Korzystnymi pochodnymi benzani1 idu, wytwarzanymi sposobem według wynalazku sę zwięzki o wzorze 1, w l<tórym rX oznacza prostę i.ub rozga^zunę grupę alkilowę lub alkenylowę o
- 18 atomach węgla, rJ oznacza prostę lub rozgałęzioną grupę alkilowę o 1 - 5 atomach 4 5 węgla lub grupę o wzorze -OY lub -SO.Y lub grupę dwi/metyloaminc^ę, R 1 R , maję wyżej podane n 2 6 znaczenie z tym, ze Z ma znaczenie inne niż grupa alkanolllamlnlwa, a R , X, R , Y, n, p 1 q maję poprzednio podane znaczenie.
Zwięzki o wzorze 1 sę inhibitorami O-acetylotransferazy acylo-CoA: cholesterol /ACAT; EC 2.3.1.26/. Dlatego sę one cenne jako środki przeciwmiażdZyclwe 1 znajduję zastosowanie do leczenia miażdżycy, hiperlipemi, stanów chorobowych spowodowanych nagromadzeniem się estrów cholesterolu 1 miażdżycy w przeszczepionych żyłach.
W próbach prowadzonych m vitro, mikrozomy /wypreparowane z wętrób szczurów utrzymywanych w cięgu 7 dni na diecie uzupełnianej 0,5¾ wagowych cholesterolu 1 0,25% wagowych kwasu cholowego/ inkubowano w znacznym promieniotwórczo oleoilo-CoA w obecności zw--ęzków o wzorze 1 przy stężeniu 1 pg/ml. Stopień inhębętowaręa ACAT podano w tablicy 1.
W próbach in vivo używano szczurów utrzymywanych na podoDnej diecie, uzupełnionej ponadto 0,03% wagowych Dadanego zwięzku, wytworzonego sposobem według wynalazku, ęrhibętujzcegl
163 034 wzrost stężenia cholesterolu w osoczu, mierzony po 3 dniach, w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi utrzymywanych na diecie wzbogaconej w cholesterol ale bez dodatku leku, jak przedstawiono w tablicy 1.
Tablica 1
Związek % inhibitowania
in vitro m vivo
Λ 32 100
3 94 92
c 98 91
D 94 100
c 83 -
F 87 -
G 91 -
Związki o wzorze 1 stosuje się w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierających co najmniej jeden związek o wzorze 1 oraz farmakologicznie dopuszczalny nośnik lub powłokę.
W praktyce klinicznej związki o wzorze 1 można podawać pozajelitowo, doodbytniczo lub doustnie.
Stałe kompozycje do podawania doustnie ooejmują sprasowane tabletki, pigułki, proszki i granulaty. W kompozycjach tych jeden lub większa liczba związków czynnych jest zmieszana z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem, takim jak skrobia, sacharoza lub laktoza. Kompozycja może także zawierać stosowane w normalnej praktyce, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. środki smarujące, takie jak stearynian magnezu.
Ciekłe kompozycje do podawania doustnie obejmują farmakologicznie Dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry, zawierające obojętne rozcieńczalniki zwykle stosowane w technice, takie jak woda i ciekła parafina. Oprócz obojętnycn rozcieńczalników kompozycje takie mogą zawierać adjuwanty, takie jak środki zwilżające i suspendujące, a także środki słodzące, smakowe, zapachowe i konserwujące. Kompozycje do podawania doustnego mogą mieć oostać kapsułek z materiału absorbującego, takiego jak żelatyna, zawierających jedną lub większą liczbę substancji czynnycn z dodatkiem lub bez dodatku rozcieńczalników lub zaróbek.
Preparaty przeznaczone do podawania pozajelitowego obejmują jałowe roztwory wodne, wodno-organiczne i organiczne, zawiesiny i emulsje. Przykładowymi rozpuszczalnikami organicznymi lub środowiskami suspendującymi są glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, takie jak olej z oliwek i nadające się do wstrzyknięć estry organiczne, takie jak oleinian etylu. Kompozycje mogą zawierać także adjuwanty, takie jak środki stabilizujące, konserwujące, zwilżające, emulgujące i dyspergujące. Mogą one być wyjaławiane, np. przez filtrację przez filtry zatrzymujące bakterie, przez wprowadzanie w skład kompozycji środków wyjaławiających, przez napromieniowanie lub ogrzewanie. Mogą być one także wytwarzane w postaci jałowych stałycn kompozycji, które można rozpuszczać w wyjałowionej wodzie luo innym jałowym środowisku nadającym się do wstrzykiwania, bezpośrednio przed użyciem.
Stałe kompozycje do podawania doodbytniczego obejmują czopki sporządzane w znany sposób i zawierające co najmniej jeden związek o wzorze 1. Procentowa zawartość substancji czynnej w takich kompozycjach może być zmienna , powinna jednak być taka, aby uzyskać odpowiednią dawkę. Oczywiście, niemal jednocześnie można podawać kilka postaci dawek jednostkowych.
163 034
Stosowaną dawkę określa lekarz, a zależy ona od działania leczniczego podawanego związku, drogi podawania i czasu trwania leczenia, a także od stanu pacjenta. Ola dorosłych, przy podawaniu doustnym dawka wynosi zwykle 0,5 - 70, a korzystnie 1-10 mg/kg ciężaru ciała/ /dzień.
Sposób według wynalazku jest zilustrowany następującymi przykładami, przy czym przykłady XII - XVIII ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych.
Przykład I. Wytwarzanie związku A. Roztwór kwasu 4-decyloksybenzoesowego /1,89 g/ w chlorku tionylu /18 ml/ ogrzewano w ciągu 3 godzin we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną. Usunięto nadmiar chlorku tionylu pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostały chlorek 4-decyloksybenzoilu w dwuchlorometanie /20 ml/ wkroplono w ciągu 10 minut do poddawanego mieszaniu roztworu N-/2-metoksyetylo/-4-metylotio-3-aminobenzamidu /1,5 g/ w dwuchlorometanie /20 ml/ i trójetyloaminie /1 ml/. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 2 godzin we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do białej, stałej pozostałości. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano N-[2-metylotio-5-/2-metoksyetyloaminokarbonylo/] fenylo-4-decyloksybenzamid /2,15 g/ w postaci białych igieł, o temperaturze topnienia 112 - 113'C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C - 66,82%, H - 7,95%, N - 5,48%, S - 6,4% obliczono: C - 67,17%, H - 8,05%, N - 5,59%, S - 6,4%
Przykłady II- VII . Wytwarzanie związków 8 - G. Postępując podobnie jak opisano w przykładzie I, lecz zastępując N-/2-metoksyetylo/-4-metylotio-3-aminobenzamid N-butylo-4-metylotio-3-aminobenzamidem, wytworzono N-/2-metylotio-5-butyloaminokarbonylo/fenylo-4-decyloksybenzamid w postaci białych kryształów po przekrystalizawaniu z uwodnionego etanolu a następnie z octanu etylu, o temperaturze topnienia 131 - 133°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C - 69,9%, H - 8,6%, N - 5,6%, S - 6,33% obliczono: C - 69,88%, H - 8,43%, N - 5,62%, S - 6,43%
Postępując podobnie, lecz zastępując kwas 4-decylwksybenaoesway kwasem 4-/decyiotiw/benzoesowym a N-/2-metwksyetyiw/-4-metylwtzo-3-aminwwenanmid N-/2-metylotiwetylo/-4-metylwtio-3-aminwbenzamidem i otrzymano N- [2-metylotio-5-/2-metylwtiwetyiwnmznwkarbonyio/]fenylo-4-/decylotio/benanmżd w postaci białego proszku po krystalizacji z uwodnionego propanolu-2 z z uwodnionego etanolu, o temperaturze topnienia 79 - 36°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C - 65,0%, H - 8,0%, N - 5,66%, S - 6,8% obliczono: C - 66,64%, H - 7,87%, N - 5,76%, S - 6,59%
Postępując podobnie, lecz zastępując N-/2-metoksyetylo/-4-metyiotzw-3-aminwbenanmid N-/2-metylotioetylw/-4-metoksy-3-aminobenznmzdem, otrzymano N- [2-metwksy-5-/2-metyiotioetyioaminokarbonylo/! fenylo-4-decyloksybenanmid w postaci białych kryształów po krystalizacji z uwodnionego metanolu a następnie z etanolu, o temperaturze topnienia 134 - 135°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C - 66,9%, H - 8,1%, N - 5,5%, S - 6,4% obliczono: C - 67,20%, H - 8,00%, N - 5,69%, S - 6,40%
Postępując podobnie, lecz zastępując kwas 4-decyloksybenaoeswwy kwasem A-nonyloksybenzoesowym, a N-/2-metwksyetylo/-4-metylotio-3-nmżnobenznmid N-/2-metyiotżoetyio/-4-metoksy-3-aminobenzamidem, otrzymano N-^-metoksy^-^-metylotioetyloaminokarbonylo} fenylo-4-nonyiwksybenzamid w postaci bezbarwnych kryształów po krystalizacji z metanolu, a następnie octanu etylu, o temperaturze topnienia 132 - 134°C.
163 034
Analiza elementarna:
znaleziono: C - 66,8%, H - 8,0%, N - 5,66%, S - 6,8% obliczono: C - 66,4%, H - 7,87%, N - 5,76%, S - 6,59%
Postępując podobnie, lecz zastępując kwas 4-decyloksybenzoesowy kwasem 4-/decylotio/benzoesowym a N-/2-metoksyetylo/-4-metylotio-3-aminabenzamid N-butylo-4-metoksy-3-aminobenzamidem,otrzymano N-[22mettosy--5butyloamlnokarbonylα] fenylo^^decylotio/benzamid w postaci białego ciała stałego po krystalizacji z uwodnionego metanolu, i następnie rekrystalizacji z octanu etylu, z metanolu i wreszcie ponownie z octanu etylu, o temperaturze topnienia 99 - 101“C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C - 70,1%, K - 8,6%, N - 5,5%, S - 6,7% obliczono: C - 69,88%, H -8,43%, N - 5,62%, S - 6,42%
Przykład VIII . Wytwarzanie związku H
Zimny /0'C/, poddawany mieszaniu roztwór kwasu 4-/3,6,9-trlokS3decyloksy/benzoesαwegα /2,84 g/ i trójetyloaminy /1,11 g/ w dwuchlarametanie /28 ml/ traktowano powoli chloromrówczanem etylu /1,2 g/ i mieszaninę mieszano w ciągu 90 minut w temperaturze 0-5°C. Mieszaninę następnie potraktowano roztworem 3-amlno-N-butylα-4-metylαbenzamidem /2,47 g/ w dwuchlorometanie /20 ml/ i mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie usunięto rozpuszczalnik, a mieszaninę potraktowano toluenem /50 ml/ i ogrzewano w ciągu 5 godzin w temperaturze 100°C, po czym rozcieńczono ją octanem etylu /150 ml/ i przemyto kolejno wodą /1 x 50 ml/, wodnym roztworem wodorotlenku sodu /2 x 50 ml, ln/, wodą /1 x 50 ml/, kwasem solnym /2 x 50 ml, 2n/ i wreszcie solanką /1 x 50 ml/. Organiczny roztwór suszono następnie nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w gorącym octanie etylu /50 ml/ i roztwór ten traktowano węglem aktywnym, sączono l rozcieńczono eterem etylowym. Powstałe kryształy zbierano i suszono, otrzymując N-outylo-4-metylo-3-£4-/3,6,9-tnoksadecyloksybenzamido/]benzamid /1,56 g/ w postaci bezbarwnych płytek o temperaturze topnienia 102 - 104°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C - 65,8%, H - 7,7%, N - 6,07% obliczono: C - 66,10%, H - 7,63%, N - 5,93%
Przykład IX. Wytwarzanie związku I. Poddawaną mieszaniu mieszaninę 3-amino-4-metαksy-N-/2-metylαtioetylα/benzamldu /2 g/ i trójetyloaminy w dwuchlorometanie /20 ml/ traktowano w temperaturze pokojowej powoi i chlorkiem 4-/N-decylo/trójfluαroacetamldαbenzollu /3,95 g/ w dwuchlorometanie /10 ml/, po czym mieszano w ciągu 90 minut. Następnie mieszaninę przemyto kolejno wodą /50 ml/, kwasem solnym /50 ml, 2n/ i wodą /50 ml/. Organiczny roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny lekkiej frakcji ropy naftowej, wrzącej w temperaturze 40 - 60°C z octanem etylu, otrzymując 3-[4-/N-decylo/trójfluoroacetamido] benzamldα-4-metoksy-N-/2-metylotlαetylo/oenzamld /2,0 g/ w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 135°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C - 60,7%, H - 6,91%, N - 7,1%, S - 5,5% obliczono: C - 60,48%, H - 6,77%, N - 7,05%, S - 5,33%
Przykład X. Wytwarzanie związku 3. Mieszaninę 3- E4-/N-decylo/trójfluoroacetamido] benzainldo-4-metoksy-N-/2-metylotioetylα/benzamidu /1 g/ z wodnym roztworem wodorotlenku sodu /2 ml, 2n/ w etanolu /60 ml/ mieszano w ciągu jednej godziny w temperaturze pokojowej, po czym traktowano wodą /100 ml/ i powstałą emulsję ekstrahowano octanem etylu /100 ml/. Ekstrakt suszono nad siarczanem magnezu i odparowano, a otrzymaną pozostałość rozcierano następnie z lekką frakcją ropy naftowej /wrzącą w temperaturze 40 - 60°C/, otrzymując
163 034
3- /4-decyloaminot>enzamido/-4-metoksy-N-/2-metylo;t’ioetylo/tienzami.d /0,5 g/ w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 100 - 104°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C - 67,5%, H - 8,2%, N - 8,2%, S - 6,33% obliczono: C - 67,29%, H - 8,27%, N - 8,4%, S - 6,42%
Przykład XI. Postępując podobnie jak opisano w poprzednich przykładach, otrzymano następujące związki:
N-/utyyl-4-mottyo-3-04-poneyllksy/onnamtdl//onzamtd o temperaturze topnienia 163 - 165°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
N-/uttlo-4-moelkst-3-04-pentyloksybenzaι-tdlObonzamtd, o temperaturze topnienia 119 - 121'C po krystalizacji z uwodnionego metanolu;
N-/2-moeylottlettyo0-4-ί-^tylotlo-3-/4-pentyylksybenzar-tdo/benza;-ld, o temperaturze topnienia 142 - 143'C po krystalizacji z octanu etylu;
4- metoksy-N-02-moeyyoeioetyyo0-3-04-pontylokst/ennamtdo0/onzamtd o temperaturze topnienia 145 - 147°C po krystalizacji z octanu etylu;
N-/ueyyl-4-motyyl-3-/4-penton-4 -yllksy/onzamtdl//ennamtd o temperaturze topnienia 161 - 163°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
4--oeokst-3-/4-oktyloksybenzamldo/-N-oeetyl/Oεnzaraid o temperaturze topnienia 116 - 118’C po krystalizacji z
N-/utyyl-4--ιoetyletl-3-04-lkttloksy/onna-tdo0benzamtd o temperaturze topnienia 135 - 136'C po krystalizacji z octanu amylu;
N-/utylo-4-motyyotto-3-04-nontloksy/onzamtclo0benza-td o temperaturze topnienia 135 - 136'C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
N-02-moeokstotylo0-4--ettyltto-3-/4-nontllkstbenna-tdo//onza-td o temperaturze topnienia 106
- 108°C po krystalizacji z metanolu;
4-motoksy-N-/3--oeokstPΓlptll0-3-04-nonyllkst/enza-ido0/enza-id o temperaturze topnienia 104 -106*C po krystalizacji z metanolu;
N-02--ottloetletyll0-^--otylotil-3-/4-nonyloksy/onza-tdo0benzamid o temperaturze topnienia 130 - 132°C po krystalizacji z mieszaniny lekkiej frakcji ropy naftowej /wrzącej w temperaturze 100 - 120°C/ z etanolem;
N-/utyyo-3-/4-doctloksy/ennamidl0-4--etylo/enna-id o temperaturze topnienia 142 - 144°C po krystalizacji z acetonitrylu;
N-/ueylo-3-04-decyllkstbenzamtll0-4-meelksybenzamid o temperaturze topnienia 113 - 115'C po krystalizacji z mieszaniny eteru etylowego z izopropanolem;
3-/4-docyloksy/eπzamtdl0-4-mottyo-N-02-meeylletoettll0/enzamid o temperaturze topnienia 132
- 134°C po krystalizacji z octanu etylu;
3-04-doctloksy/onza-tdl-4-tzoprlplksy-N-/2--eeylleiloeyll0bonnamtd o temperaturze topnienia 98 - 100'C po krystalizacji z uwoDnionego etanolu;
3-/4-docyylksybenza-tdo0-4-tzlprlptlo-N-/2-ι-oeylotilotyyo0benzamicl o temperaturze topnienia 138 - 140°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
3-04-doctloksy/ennamtdo0-4-meelksy-N-03-moetyl/ueyyl0-/onza-td o temperaturze topnienia 118
- 120°C po krystalizacji z etanolu;
3-/4-decylokstbenzamtdl/-4-meeoksy-N-prlpylobenza-id o temperaturze topnienia 116 - 117°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
3-04-decylokstbenzamido0-4--etoksy-N-peneylo/enzamid o temperaturze topnienia 110 - 111°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
N-/2-mettloeil0eetyl-4-metyyoeil-3-/4-undecyllkst/ennamtdo0/enzamtd o temperaturze topnienia 108 - 110'C po krystalizacji z m^r^ano^;
163 034
N-butylo-4-etylotio-3-/4-undecyloksybenzamido/benzamid o temperaturze topnienia 103 - 105°C po krystalizacji z octanu etylu;
N-buUtyoo3-//-oeecyoksybenzamido/-4-metoksy-N-metylobenzamid o temperaturze topnienia 75 80°C po krystalizacji z lekkiej frakcji ropy naftowej o temperaturze wrzenia 60 - 80°C; 3-/4-decyloksybenzamido/-N-/2-metoksyetylo/-4-metylobenzamid o temperaturze topnienia 127 129°C po krystalizacji z mieszaniny etanolu z heksanem;
3-/4-decyloksybenzamido/-N-/2-metoksyetylo/-4-metoksybenzamid o temperaturze topnienia 103 104°C po krystalizacji z eteru etylowego;
3-/4-decy0oksybenzamido/-N-/2-metoksyetylo/-4-propylobenzamid o temperaturze topnienia 101 103°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
3-/4-decy0oksybenzamldo/-N-/2-metoksyetylo/-4-propoksybenzamid o temperaturze topnienia 97 99°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
3-/4-decy0oksybenzamldo/-4-lzoprcpoksy-N-/2-metoksyetylo/-benzamld o temperaturze topnienia 92 - 94°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
3-/4-decy0oksybenzamido/-4-lzopropy0o-N-/2-metoksyety0o/-benzamid o temperaturze topnienia 124 - 125’C po krystalizacji z octanu amylu;
3-/4-decyloksybenzamido/-4-metoksy-N-/3-metoksypropylo/-benzamid o temperaturze topnienia 105 - 106°C po krystalizacji z mieszaniny lekkiej frakcji roDy naftowej wrzącej w temperaturze 60 - 80°C i etanolu;
3-/4-decyloksybenzamido/-4-metoksy-N-/3-metylotiopropylo/-benzamid o temperaturze topnienia 131 - 133“C po krystalizacji z mieszaniny iekkiej frakcji ropy naftowej wrzącej w temperaturze 80 - 100C z etanolem;
3-/4-decyloksybenzamldo/-N-/2-mety0otioety0o/-4-propylobenzamld o temperaturze topnienia 105 - 107°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
3-/4-decyloksybenzamido/-N-/2-metylotioetylo/-4-propoksybenzamid o temperaturze topnienia 120 - 122°C po krystalizacji z jwoomonego etanolu;
N-butylo-4-metylotio-3-/4-undecyloksybenzamido/benzamid o temperaturze topnienia 120 - 130°C po krystalizacji z mieszaniny lekkiej frakcji ropy naftowej o temoeraturze wrzenia 100 - 120°C z etanolem;
N-/2-metoksyetylo/-4-mety0otio-3-/4-undecyloksybenzamldo/-benzamld o temperaturze topnienia 105 - 107'C po krystalizacji z mieszaniny lekkiej frakcji ropy naftowej o temperaturze wrzenia 100 - 120°C z etanolem;
3-/4-decyloksybenzamido/-N-/2-metoksyetylo/-4-metoksybenzamid o temperaturze topnienia 108 110°C po krystalizacji z cykloheksanu;
N-butylo-3-/4-dodecyloksybenzamido/-4-/metylotio/benzamid o temperaturze topnienia 130 - 131°C po krystalizacji z toluenu;
N-butylo-3-/4-dedecyloksybenzamido/-4.-metoksybenzamid o temperaturze topnienia 111 - 113'C po krystalizacji z mieszaniny lekkiej frakcji ropy naftowej /wrzącej w temperaturze 80 100'C/ z ketonem metylowoetyłowym;
N-butylo-3-/4-dodecyloksybenzamldo/-4-/ety0otlo/benzamid o temperaturze topnienia 109 - 111°C po krystalizacji z octanu etylu;
N-butylo-3-/4-heksadecyloksybenzamido/-4-/metylotio/benzamid o temperaturze topnienia 117 118°C po krystalizacji z octanu etylu;
3-/4-heksadecy0oksybenzamldo/-^l-/2-metoksyetylo/-4-mety0obenzamid o temperaturze topnienia 126 - 128°C po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu z octanem amylu;
3-/4-heksadecyloksybεnzamldo/-N-/2-metoksyety0o/-4-metoksybenzamid o temperaturze to_pnienia 109 - 111°C po krystalizacji z octanu etylu;
163 034
N-butylo-3-/4-heksadecyloksybenzamido/-4-metoksybenzamid o temperaturze topnienia 109 - 112°C po krystalizacji z butanonu-2;
N-/2-metoksyetylo/-4-metylo-3-[ 4-/3,6,9-tnoksadecyloksybenzamido/] benzamid o temperaturze topnienia 70 - 72'C po krystalizacji z octanu etylu,
N-/2-rnetoksyetylo/-4-metylotio-3-[4-/3,6,9-trioksadecyloksybenzamido/J benzamid o temperaturze topnienia 108 - 110°C po krystalizacji z octanu etylu;
N-^-metylotio/etylo-A-metylotio-i-^-ZS^^-tnoksadecyloksybenzamido/] benzamid o temperaturze topnienia 94 - 96'C po krystalizacji z octanu etylu;
N-butyll-4-metylotlO-3-[4-/3,6,9-trloksadecyloksybenzamldo/Jberzamld o temperaturze topnienia 119 - 121°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
N-butylo-4-etyi otio-3-[4-/3,6,9-tr^oksadecyllksybenzamldo/]-berzamld o temperaturze topnienia 109 - 111°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
N-butylo-4-metylo-3-/4-roryloksymetylobenzamido/benzamid o temoeraturze topnienia 102 - 104°C po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i eteru etylowego;
N-butylo-4-metoksy-3-/4-roryloksymetylobenzamido/berzamid o temperaturze topnienia 102 - 104°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
N-/2-metlksyetylo-4-metoksy-3-/4-noryloksymetyloberzamldo/-benzamld o temperaturze topnienia 77 - 79'C po krystalizacji z mieszaniny n-heksanu z octanem etylu;
3-[4-/αecylotlo/benzamldo]-N-/2-metoksyetylo/-4-metyloberzamld o temperaturze topnienia 128
- 129'C po krystalizacji z izopropanolu;
3-Γ4-/decylotloύenzamido]-N-/2-metoksyetylo/-4-propyloberzamid o temoeraturze topnienia 115
- 117°C po krystalizacji z metanolu;
3-[4-/decylotlo/benzamidoJ7-N-/2-metoksyetylo/-4-propyloksyberzamld o temperaturze topnienia 108 - 110°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
3-[4-/decylotlo/oerzamldo] -4-izopropoksy-N-/2-metoksyetylo/-benzamid o temperaturze topnienia 88 - 90'C po krystalizacji z metanolu;
3-[4-/decylotio/oenzamico7-4-izoprcpylo-N-,/2-metoksyetylo/benzamid o temoeraturze topnienia 121 - 122°C po krystalizacji z octanu etylu;
3-r4-/decylotio/benzamido] -4-lZlpropoksy-N-/2-metylotloetyloberzamld o temperaturze topnienia 79 - 81°C po krystalizacji z uwćorlorego etanolu;
3-[ 4-/oecylotlo/berzamido] -N-/2-metylotioetylo/-4-prooylobenzamid o temperaturze topnienia 108 - 110°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
3-L4-/decylotio/oenzamido] -N-/2-metylotloetyll/-l-propoksyberzamid o temperaturze topnienia 101 - 103'C po krystalizacji z lekkiej frakcji ropy naftowej wrzącej w temperaturze 80 100*C;
3-[4-/decylotn/benzamido] -4-metoksy-N-/3-metylotiopropylo/-benzamj.C o temperaturze topnienia 113 - 120'C po krystalizacji z metanolu;
N-/2-metylot].oetylo/-4-metylotlo-3-[4-/oktylotil/benzamido]-benzamld o temperaturze topnienia 92 - 94°C po krystalizacji z eteru Illlrrzd.butylowometylowego;
N-outylo-4-metylotio-3-[4-/oktylotlo/berzamido]benzamld o temperaturze topnienia 117 - 120'C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
3-[4-/dodecylotlo/benzamido]-4-meyylotlo-N--/2-meyylotiletylo/rbenzamld o temperaturze topnienia 86 - 83'C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
N-btyylOr3r[4r/dodecyloyio/berzamicló] r4U/metlloylo/Uenzamid o temperaturze topnienia 116 113'C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
N-butylo-3-[4-/N-decyloyrójfltoroaceyamldo/oenZamldoJ r4-/meyyloylo/Uerzamld o temperaturze topnienia 168 - 170°C po krystalizacji z octanu etyTu;
163 034
4-metoksy-N-/2-metylotioetylo/-3- [4-/N-oktylotr<5jf luoroacetamido/benzamido]benzamid o temperaturze topnienia 136 - 138°C po krystalizacji z octanu etylu;
N-butylo-4-metylotio-3-£ 4-/N-oktylotrdjfluoroacetamido/-benzamido] benzamid o temperaturze topnienia 181 - 183°C po krystalizacji z octanu etylu;
N-butylo-3-[4-/N-dodecylotrójfluoroacetamido/benzamido] - 4-/metylotio/benzamid o temperaturze topnienia 163 - 164°C po krystalizacji z octanu etylu;
3- [4-/N-dodecylotrdjfluoroacetamido/benzamido]-4-metoksy-N-/2-metylotioetylo/benzamid o temperaturze topnienia 114 - 117°C po krystalizacji z mieszaniny lekkiej frakcji ropy naftowej wrzącej w temperaturze 60 - 80°C z octanem etylu;
N-butylo-3-/4-aecyloaminobenzamido/-4-/metylotio/benzamid o temperaturze topnienia 150 - 152°C po roztarciu z lekką frakcją ropy naftowej wrzącej w temperaturze 40 - 60°C; N-outylo-3-/4-dodecyloaminobenzamido/-4-/metylotio/benzamid o temperaturze topnienia 148 150°C po roztarciu z lekką frakcją ropy naftowej wrzącej w temperaturze 40 - 60°C;
3- /4-dodecyloaminobenzamido/-4-metoksy-N-/2-metylotioetylo/-benzamid o temperaturze topnienia 110 - 112°C po roztarciu z lekką frakcją ropy naftowej wrzącej w temperaturze 40 - 60°C; N-butylo-4-metylotio-3-/4-oktyloaminobenzamido/benzamid o temperaturze topnienia 155 - 157°C po krystalizacji z octanu etylu;
4- metoksy-N-/2-metylotio/etylo-3-/4-oktyloaminabenzamido/-benzamid o temperaturze topnienia 205 - 210°C po krystalizacji z metanolu;
Analiza elementarna dla ^26^37Nj0 : HC1:
obliczono: C 61,46%, H 7,54%, N 8,27%, S 6,31% znaleziono: C 61,1%, H 7,6%, N 85,1¾. S 6,50%
N-butylo-3-/4-Gecylosulfonylobenzamido/-4-metoksybenzamid o temperaturze topnienia 146 - 143°2 z izopropanolu;
N-/2-metylosulfonyloetylo/-4-metylosulfonylo-3-/4-pentyloksybenzamido/benzamid o temperaturze topnienia 160 - 170’C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
4-,Tietaksy-N-/2-metylosulfonyloetylo/-3-/4-pentyloksybenzamido/benzamid o temperaturze topnienia 130 - 131°C po krystalizacji z etanolu;
3-/4-decyloksybenzaiTido/-4-metylo-N-/2-metylosulfonyloetylα/benzamid o temperaturze topnienia 134 - 137°C po Krystalizacji z toluenu;
3-/4-^^c^;^:^(^l^^>^t^^r^^:^i^:^(^c^^-'^^i^^t^:^(^^l^^^;^^^^^^]^^sulfimyloetylo/benzamid o temperaturze topnienia 168 - 169°C po krystalizacji z metanolu;
3-/4-decyloksybenzamido/-4-metoksy-N-/2-metylosulfinyloetylo/benzamid o temperaturze topnienia 137 - 138°C po krystalizacji z Ketonu metylowoetylowego;
3-/4-αecylok5ybenzarτido/-4-metoksy-N-/2-τetylosulfonylo/-etylobenzamid o temperaturze topnienia 124 - 125°C po krystalizacji z etanolu;
3-/4-decyloksybenzamido/-N-/2-metoksyetylo/-4-metylosulfonylobenzamid o temperaturze topnienia 95 - 97°C po krystalizacji z eteru dwuizopropylowego;
N-butylQ-3-/4-decyloksybenzamido/-4-metylo3ulfonylooenzamid o temperaturze topnienia 121 123°C po krystalizacji z etanolu;
N-bltylo-3-/4-decyloksybeπzamldo/-4-mettlosslllτylobenzamld o temperaturze topnienia 130 132’C ρο chromatograf ii rzutowej /przy użyciu jako eluenta mieszaniny dwuchlorometanu i metanolu 14:1/;
3-/4-decyloksybenzamido/-4-metylosulfonylo-N-/2-metylosulfonyloetylo/benzamid o temperaturze topnienia 149 - 151°C po krystalizacji z octanu etylu;
3-/4-decyloksybenzamido/-4-metoksy-N-/2-pirydylo-4-etylo/-benzamid o temperaturze topnienia 123 - 125°C po krystalizacji z octanu etylu;
163 034
3-/4-decyloksybenzamido/-N-/4,6-dwumetylopirydylo-2/-4-metoksybenzamid o temperaturze topnienia 110 - 112°C po krystalizacji z octanu etylu;
3-/4-decyloksybenzamido/-N-/furylo-2-metylo-4-metoksybenzamid o temperaturze topnienia 110 111°C po krystalizacji z dwuchlorometanu przez roztarcie z eterem etylowym;
3-/4-decyloksybenzamioo/-4-metoksy-N-/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/benzamid o temperaturze topnienia 210 - 212°C po roztarciu z dwuchlorometanem;
3-/4-decyloksybenzamido/-4-metylotio-N-/5-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-2/benzamid o temperaturze topnienia 226 - 223°0 po krystalizacji z dwumetyloformamidu;
3-/4-decyloksybenzamido/-4-metoksy-N-/morfolinylo-4/benzamid o temperaturze topnienia 150 152C po krystalizacji z metanolu;
3-/4-decyloksyoenzamido/-4-metoksy-N-/4-metylopiperazynylo/-benzamid o temperaturze topnienia 72 - 74'C po chromatogrrfu rzutowej /stosując jako eluent mieszaninę 9 : 1 dwuchlorometan : metanol/;
3-/4-decyloksybenzamido/-4-metoksy-N-/pirydylo-2-metylo/benzamid o temperaturze topnienia 124 - 126°C po krystalizacji z toluenu;
Analiza elementarna dla C^H^N-jO^ :1^0: obliczono: C 69,51¾. H 7,72%, N 7,80%, ^0 3,4% znaleziono: C 69,4%, H 7,6%, N 7,60%, 110 3,8%
3-/4-decyloksybenzfmido/-4-meto^<sy-N-/piperydynylo-l-etylo/-oenzamib o temperaturze toonienia 104 - 106°C po krystalizacji z octanu etylu po roztarciu z eterem etylowym.
Analiza elementarna dla Ο^^γΝ^Ο^Ι^Ο:
obliczono: C 69,19%, K 8,83%, N 7,57% znaleziono: C 69,30%, H 8,70%, N 7,40% l-M-decyloksybenzamido/^-inetoksy-N-/3-metyloizotiazolilo-5/-benzamid o temperaturze topnienia 240 - 242°C po krystalizacji z octanu etylu.
Analiza elamentarna ola £29H37N303S2H90. obliczono: C 62,25%, H 7,33%, N 7,51%, S 5,72% znaleziono: C 61,8%, H 6,7,, l 7,50,, S 5,79%
3-/4-decyloksybenzamido/-N-/l-exylooirolidynylo-2-metylo/-4-metoksybenzamid o temperaturze topnienia 165 - 167°C po krystalizacji z octanu etylu.
Analiza elementarna dla C32H47Mj04H31:
obliczono: C 66,94%, rl 8,43%, Cl 6,17%, N 7,32% znaleziono: C 66,40%, H 8,40%, Cl 6,20%, N 7,20%
3-/4-decyloksybenzfmldo/-4-etoksy-N-metylobenzamld o temperaturze topnienia 130 - 132°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
3-/4-decyloksybenzamldo/-4-etoksy-N-/2-metoksyetylo/benzfmld o temperaturze topnienia 117 119°C po krystalizacji z octanu etylu;
3-/4-oecyloksybenzamido/-N-/2-dwumetyloaminoetylo/-4-/etylotio/benzamid o temperaturze topnienia 97 - 99C po krystalizacji z eteru Ill-rzęd.butylowometylowego;
3-/4-decyloκsyoenzamldo/-4-eroksy-N-/3-metylobuten-2-ylf/-benzamid o temperaturze topnienia 117 - 113°C po krystalizacji z etanolu;
3-/4-decyloksybenzamido/-N-/2-dwumetyloaminoetylo/-4-etoksybenzamid o temperaturze topnienia 109 - 111'C po krystalizacji z eteru Ill-rzęd.butylowometylowego;
3-/4-decyloksybenzfmido/-N-etoksy-4-etylobenzamid o temperaturze topnienia 131 - 133°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
N-butylo-3-/4-decyloksybenzamldo/-4-/etylotio/benzfmid o temperaturze topnienia 115 - 117'C po krystalizacji z eteru etylowego;
163 034
N-butylo-3-/4-decyloksybenzamido/-4-etoksybenzamid □ temperaturze topnienia 131 - 133°C po krystalizacji z uwodnionego alkoholu;
3-/4-decyloksybenzamido/-N-/3-dwumetyloaminopropylo/-4-etoksybenzamid o temperaturze topnienia 95 - 97°C po krystalizacji z eteru Ill-rzęd.-butylowometylowego;
3-/4-decyloksybenzamido/-N-/3-dwumetyloaminopropylo/-4-/etylotia/benzamicl, o temperaturze topnienia 100 - 101°C po krystalizacji z eteru Ill-rzęd.-butylowometylowego;
3-/4-decyloksybenzamido/-4-etylotio-N-/2-metylotioetylo/-benzamid o temperaturze topnienia 105 - 107C po krystaliazcji z uwodnionego etanolu;
3- /4-decyloksybenzamido/-N-etylo-4-/etylotio/benzamid o temperaturze topnienia 115 - 117C po krystalizacji z octanu etylu;
4- chloro-3-/4-decyloksyoenzamido/-N-/3-metylobutylo/benzamid o temperaturze topnienia 111 113°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
N-/2-acetamidoetylo/-3-/4-decyloksybenzamido/-4-/metylotio/-benzamid o temperaturze topnienia 181 - 183°C po krystalizacji z uwodnionego etanolu;
3-/4-decyloksybenzamido/-4-fluoro-N-/2-metoksyetylo/benzamid o temperaturze topnienia 140 141°C z mieszaniny metanolu i toluenu;
3- /4-decyloksybenzamido/-N-/3-metylobuten-2-ylo/-4-/metylotio/benzamid o temperaturze topnienia 135 - 136°C po krystalizacji z metanolu;
4- chloro-3-/4-decyloksybenzamldo/-N-/2-metylotloetylc/benzamld o temperaturze topnienia 136 - 137°C po krystalizacji z toluenu;
N-butylo-4-chloro-3-/4-decyloksybenzamido/benzamid o temperaturze topnienia 130 - 131°C po krystalizacji z toluenu;
N-butylo-3-/4-decyloksyoenzamido/-4-fluorobenzamid o temperaturze topnienia 133 - 134 °C po chromatograf ii na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaninę dwuchlorometanu i metanolu; N-butylo-3-/4-decyloksybenzamido/-4-dwumetyloaminobenzamid o temperaturze topnienia 108 109°C po chrornatograafi na żelu krzemionkowym z eluowarnem mieszaniną dwuchlorometanu z octanem etylu; i
3- /4-decyloksybenzamldo/-4-dwumetyloamlno-N-/2-metylctioetylo/benzamld o temperaturze topnienia 155 - 158°C w postaci cnloaowoooaku oo krystalizacji z acetonu;
Analiza elementarna dla C?jN^CjS:HC1:
obliczono: C 63,31%, H 8,06%, 1 7,^3¾. S 5,83%, Cl 6,44¾ znaleziono: C 62,8%, H 8,0%, N 7,^^, S 6,1%, Cl 6,67%, i
4- etyiotio-N-/3-metyiot1opropylo/-3-/4-undecyloksybenzamido/benzamid o temperaturze topnienia 102 - 104°C w oostaci oiałego proszku po krystalizacji z eteru Ill-azęd.-butylowoιletylowego ,
Przykład XII . Zawiesinę N-/2-metoksyetylo/-4-metylotio-3-nitrobenzamidu /1,6 g/ i palladu osadzonego na węglu drzewnym /1,1 g, 5%/ w octanie etylu /60 ml/ wytrząsano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym az do ustania wiązania wodoru. Mieszaninę przesączono a pozostałość zroszono .octanem etylu. Przesącz zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując N-/2-metcksyetylo/.---mltylo'tlo-3-aiilnobenzamld /1,35 g/ w postaci oleju krystalizującego po odstaniu; temperatura topnienia produktu 66 - 6C°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 54,8%, H 6,69%, N 11,5%, S 12,9%.
obliczono: C 54,98%, H 6,71%, N 11,66%, S 13,34%
Postępując podobnie, lecz zastępując N-/2-metcksyetylo/-4-metylotlo-3-nitaobenzamld N-butylo-4-metylotlo-3-nltrcbenzamldem, otrzymano N-butylo-4-metylotio-3-aminobenzamid o temperaturze topnienia 136 - 137°C.
163 034
Analiza elementarna:
znaleziono: C 60,3%, H 7,7%, N 11,7%, S 13,5% obliczono: C 60,50¾. H 7,56%, N S 13,45%
Postępując podobnie, lecz zastępując N-/2-metoksy-etylo/-4-metylotio-3-nitrobenzamid
N-butylo-4-metylotio-3-nitrobenzamidem, otrzymano N-butylo-4-metylotio-3-aminobenzamid o temperaturze topnienia 136 - 137°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 60,3%, H 7,7%, N 11,7%, S 13,5% obliczono: C 60,5%, H 7,56%, N 11,76%, S 13,45%
Postępując podobnie, lecz zastępując N-/2-metoksyetylo/-4-metylotio-3-nitrobenzamid
N-/2-metylotioetylo/-4-metylotia-3-nitrooenzamidem i zwiększając względną ilość katalizatora otrzymano N-/2-netylotloetylo/-4-metylotlο-3-amlnobenzamld o temperaturze topnienia 80 - 82'C Analiza elementarna:
znaleziono: C 51,4%, H 6,34%, N 10,8%, S 25,1% obliczono: C 51,5%¾, H 6,55¾, H 10,44% , S 25,0%%
Postępując podobnie, lecz zastępując N-/2-metoksyetylo/-44mnttyotlo-33nntrobenzαmld
N-/2-metylotioetylo/-4-ιnetoksy-3-nntrobenzamldem, otrzymano N-/2-netylotloetylo/-4-metoksy-3-aminobenzamid w postaci bezbarwnych kryształów o temoeraturze topnienia 76 - 77°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 54,9%, H 6,78%, N 11,6%, S 13,1%
Ί 11,65%, S 13,34%
C 54,97%, H 6,71·ool lczono:
P r z ł a d XIII
Roztwór kwasu 3-nitro-4-/metylotio/-oenzoesowego /2,5 g/ w chlorku tionylu /30 ml/ ogrzewano w ciągu 5 godzin we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną. Nadmiar cnlorku tionylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość, stanowiącą chlorek 3-nitro-4-/metylotio/benzoilu, dodane w dwuch1 oromettnme /25 ml/ w ciągu 10 minut do poddawanego .mieszaniu roztworu 2-nttoksyetyloaniny /1,95 g/ w dwuchloΓomnttnne /25 ml/. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 goGzrny, po czym pozostawiono na noc. Po zatężenmu ood zmniejszonym ciśnieniem otrzymano oomarαńczowt ciało stałe, które krystalizowano z mieszaniny etanolu /4G ml/ z wodą /25 ml/, otrzymując N-/22mnto0syyeylo/-4-metylotio-3-nitrobenzam.id /2,0 g/ w postaci żółtego ciała stałego o temoeraturze topnienia 117 - 118°C.
Analiza elementarna:
obliczono: C 48,88%, H 5,22%, N 10,36%, 5 11,86% znaleziono: C 48,8%, H 5,29%, N 10,30%, S 11,9%
Postępując podobnie, lecz zastępując 2-metoksyetyaminę butyloaminą, otrzymano N-butylo-4-metylotio-3-nitrobenzamid w Dostaci stałych, żółtycn granulek o temperaturze topnienia 125 - 127'C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 53,4%, H 6,0%, N 10,4%, S 12,0% obliczono. H , H , H lO.a’, , H 11.4%¾
Postępując podobnie, lecz zastępując 2-metoksyetyloanlną jednym równoważnikiem 2-metylo tioetyloaminy plus 1,1 równoważnika trójetyloaminy, otrzymano N-/2-netylotiottylo-4-mttylotio-3-ηιtrobenzamid w postaci żółtych igieł po krystalizacji z uwodnionego propanolu-2 o temperaturze topnienia 143 - 145°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 45,94l H 4,89%, N ,,Ο’, S 22,5% obliczono: C 46,1^^%. H 4,90%h N 9,80%, S 22,37%
163 034
Postępując podobnie, lecz zastępując 2-metoksyetyloaminę jednym równoważnikiem 2-metylotioetyloaminy plus 1,2 równoważnika trójetyloaminy i zastępując kwas 4-metylotio---mtrobenzoesowy kwasem 4-metoksy-3-nitrobenzoesowym, otrzymano N-/2-metylotioetylo/-4-metoksy-3-nitrobenzamid w postaci brązowego proszku po krystalizacji z toluenu o temperaturze topnienia 81 - 83°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 48,8%, H 5,1%, N 10,2%, S 11,7% obliczono: C 48,77% , H 5,22%, N 10,55%, S 11,86%
Przykład XIV. Roztwór 4-metylotio-3-nitrobenzoesanu metylu /11,7 g/ i wodorotlenku sodu /4,1 g/ w etanolu /234 ml/ i wodzie /117 ml/ ogrzewano w ciągu 2 godzin we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 70 ml. Dodano wodę /250 ml/ i mieszaninę ogrzano otrzymując roztwór, który zakwaszono kwasem octowym /30 ml/. Mieszaninę chłodzono, mieszając, zgromadzono powstałe ciało stałe i przemyto je wodą, otrzymując kwas 4-netylotio-3-nitrobenzoesowy /10,3 g/ o temperaturze topnienia 245 - 247’C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 45,2%, H 3,22%, N 6,48%, S 14,1% obliczono: C 45,07%, H 3,29%, N 6,57%, S 15,02%
Przykład XV. Oo poddawanego mieszaniu roztworu 4-fluoro-3-nitrobenzoesanu metylu /13,6 g/ dodano w ciągu 10 minut tiometanolanu sodowego /4,8 g/ w 1,3-dwunetyloinldazolidynonie-2 /100 ml/. Ciemnobrązowy roztwór mieszano w ciągu 2 godzin, pc czym ogrzewano go w ciągu 2,5 godziny na łaźni parowej. Po ochłodzeniu, roztwór wylano do wody /1 litr/ i ekstrahowano eterem etylowym /300 ml/ i następnie /2 x 200 ml/, suszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując jako pozostałość pomarańczową zawiesinę. Po krystalizacji z metanolu otrzymano 4-metylot io-3-nitrobenzoesan metylu /3,45 g/ o temperaturze topnienia 113 - 120°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 47,0%, H 3,9%, N 6,2%, S 13,7% obliczono: l 47,556 , H ^,6%, , fi 6,17,-, l 14-,%%
Przykład XVI . 4-netylo-3-nltrobenzoesanu metylu wytwarzano także podobnie jak opisano w przykładzie XV, lecz stosując 4-chloro--3mtrobenzoesan metylu zamiast 4-fluoro-3-nitrobenzoesanu metylu i aceton zamiast 1,3-dwumety1oimidazolidynonu-2, oraz nie stosując ogrzewania.
Przykład XVII . Roztwór 4-/decylotl-/br-mobenzenu /32,9 g/ w bezwodnym tetranydrofurrme /100 ml/ dodano w ciągu około 30 minut do poddawanej mieszaniu we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną zawiesiny wiórków magnezu /2,64 g/ i jednego kryształka jodu w bezwodnym tetrahydr-fuoanie /100 ml/. Następnie mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin we wrzeniu, po czym oziębiono ją do temperatury -70‘C. Przez poddawany mieszaniu roztwór w temperaturze -70Ό przepuszczano w ciągu około 2 godzin, dwutlenek węgla. Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i wylano do mieszaniny wody z lodem /1,25 litra/. Dodano kwas solny, doprowadzając pH do wartości 1, zebrano osad, przemyte go wocą, wysuszono i krystalizowano z cykloheksanu, otrzymując kwas 4-/decylotio/benzcesowy /20,29 g/ u oostaci białych kryształów o temperaturze topnienia 108 - 109°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 69,2%, H 8,9%, S 11,1% obliczono: C 69,34%, H 8,9%, S 10,88%
163 034
Przykład XVIII . Do roztworu metanolanu sodowego, sporządzonego z sodu /13,4 g/ i bezwodnego metanolu /400 ml/ wkroplono 4-bromotiofenol /100 g/. Roztwór mieszano w ciągu 1 godziny, po czym w ciągu 10 minut dodano do niego mieszaninę 1-bromodekanu /128,6 g/ i bezwodnego metanolu /150 ml/. Oleistą zawiesinę ogrzewano w ciągu 4 godzin we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną po czym zagęszczono przez oddestylowanie 300 ml rozpuszczalnika. Dodano wodę /750 ml/ i mieszaninę chłodzono, intensywnie mieszając. Zebrano stały produkt, przemyto go wodą i następnie krystalizowano z etanolu, otrzymując 4-/decylotio/bromobenzen /159,5 g/ o temperaturze topnienia 37 - 39°C.
Analiza elementarna:
znaleziono: C 58,0%, H 7,7%, Br 24,5%, S 9,7% obliczono: C 58,36%, H 7,60%, Br 24,31%, S 9,73%.
163 034
CONRIR*
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena I0 000 zł

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzanilidu o ogólnym wzorze 1, w którym oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 4-18 atomach węgla, ewentualnie zawierającą jedno lub większą liczbę podwójnych lub potrójnych wiązart węgiel-węgiel i ewentualnie przerwanych jednym lub większą liczbą heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki lub
  2. 2 3 azotu; R oznacza atom wodoru, metyl lub etyl; R oznacza atom chlorowca lub prostą bądź rozgałęzioną grupę alkilową o 1-5 atomach węgla lub grupę o wzorze -0Y albo -S0 Y lub grupę
    4 5 n dwumetyloaminową; R i R oznaczają każdy niezależnie atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową do 6 atomów węgla, ewentualnie zawierającą jedno lub większą liczbę podwójnych lub potrójnych wiązań węgiel-węgiel, lub grupę o wzorze -(CHj^-Z, w którym (1) Z oznacza grupę o wzorze -OCHj, -SO^CHj lub -N(CHj)? lub grupę alkanoiloaminową zawierającą do 3 atomów węgla, a m oznacza liczbę 2, 3 lub 4; albo (2) Z oznacza grupę heterocykliczną o 5-8 atomach w pierścieniu, włączając w to co najmniej jeden atom spośród atomów azotu, tlenu i siarki i ewentualnie jest podstawiona jedną lub większą liczbą grup alkilowych o 1-4 atomach węgla, a m oznacza liczbę 0, 1, 2, 3 lub 4; X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze -OCH2-> -50 ^-, lub -nr6-; r° oznacza a^tom wodory metyl, etyl hub grupę acylową;
    Y oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla; a n, p i q oznaczają niezależnie liczbę 0, 1 lub 2, znamienny tym, że anilinę o wzorze 2, w którym 2 3 4 5
    R , R , R i R mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R i χ mają wyżej podane znaczenie, a Z^ oznacza atom chdorowca lub grupę alkoksykarbonyloksy, albo z bezwodnikiem o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i X mają wyżej podane znaczenie, po czym otrzymany związek o ogólnym wzorze l/^-w którym X oznacza grupę o wzorze w którym R° oznacza grupę acylową, a inne symbole mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie przekształca się w odpowiadające im inne związki o wzorze 1, w którym R° oznacza atom wodoru drogą selektywnej hydrolizy.
    2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki, w których R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową lub alkenylową o 4-18 atomach węgla; r6 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę all<ilową o 1-4 5 atomach węgla lub grupę o wzorze -°Y lub bądź (jrup^dwumetył-oaminow^ r6 i r6 mają znaczenie podane w zastrzen 2 6 żeniu 1 z tą różnicą, że Z ma znaczenie inne niż grupa alkanoiloaminowa, a R , X, R , Y, n, p 1 ą maąą znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
  3. 3. Sposób weiiług zzstrz. e albo 2, znamienny tym, że stosje się związek o wzorze 2, w którym atom chiorowca w podstawniku r6 oznacza atom chloru Ljb fluoru.
  4. 4. Sposób wwdług zzatrz. , albo 2, znamienny tym, że stosjje się związek o wwoore 3 ąlu 4, zawierający w podstawniku X jako podstawnik Rć grupę acylową grupą alkanoilową o 2-4 atomach węgla, ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą atomów chlorowca.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związek
    4 5 o wzorze 2, w którym to wzorze grupa heterocykliczna Z w podstawniku R i R oznacza grupę pirydylową, furylową, ^a^azo^,ową, morfolinyIową, piperydynyeową, izotiaooiniową lub pirolidynylową, ewentualnie podstawione 1 lub 2 grupami metylowymi lub etylowymi.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związki, w których co na^ni^ ^en z po^^wn^ów ma aastępujące znaczenie: r1 oznacza grupę 2 3
    Iową o 5-16 atomach węgla, R oznacza atom wodoru, R oznacza grupę metoksylową lub metylo4 5 tio, R oznacza atom wodoru, R oznacza albo grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, albo grupę o wzorze -(cHp^-Z, w którym m oznacza liczbę 2 lub 3, a Z oznacza grupę metoksylową lub metylotio i/lub X oznacza atom tlenu lub siarki, zaś pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
    163 034
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w fi rzypadku wytwarzania N-[2-metylotio-5-(2-metoksyetyloaminokarbonylo)] -fenylo-4-decyloksybenzamidu, N-(2-metoksyetylo)-4-metylotio-3-aminobenzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-decyloksybenzoilu; w przypadku wytwarzania N-(2-metylotio-5-butyloaminokarbonylo)fenylo-4-decyloksybenzamidu, N-butylo-4-metylotio-3-aminobenzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-decyloksybenzoilu; w przypadku wytwarzania N-[2-metylotio-5-(2-metylotioetyloaminokarbonylo)3 fenylo-4-decyloksybenzamidu, N-(2-metylotioetylo)-4-metylotio-3-aminobenzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-decyloksybenzoilu; w przypadku wytwarzania N- Q2-metylotio-5-(2-metylotioetyloaminokarbonylo)] fenylo-4-(decylotio)benzamidu, N-(2-metylotioetylo)-4-metylotio-3-aminobenzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-decylotiobenzoilu; w przypadku wytwarzania N-[2-metoksy-i-(2-metylotioetyloaminokarbony1o)] fenylo-4-decyloksybenzamidu, N-(2-metylotioetylo)-4-metoksy-3-aminobenzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-decyloksybenzoilu; w przypadku wytwarzania N-[ 2-metoksy-5-(2-metylotioetyloaminokarbonylo)3 fenylo-4-nonyloksybenzamidu, N-(2-metylotioetylo)-4-metoksy-3-aminobenzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-nonyloksybenzoilu; w przypadku wytwarzania N-(2-metoksy-5-butyloaminokarbonylo)fenylo-4-(decylotio)benzamidu, N-butylo-4-metoksy-3-aminobenzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-decylotiobenzoilu; w przypadku wytwarzania N-butyl o-4-me t y 1 o - 3 - [4 - (3,6, i? -1 tn i oks a de c y l ok s y benzamido)]benzamidu, 3-amino-N-butylo-4-metylobenzamid poddaje się reakcji z kwasem 4-(3,6,9-ttioksadecyloksyjbenzoesowym; w przypadku wytwarzania 3-[4-(N-decylo)trójfluoroacetamido]benzamido)-4-metoksy-N-(2-metylotio)etylo-benzamidu, 3-amina-4-metoksy-N-(2-metylotioetylo)benzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-(N-decylo)trójfluoroacetamidobenzoilu; i w przypadku wytwarzania 3-(4-decyloaminobenzamido)-4-metoksy-N-(2-metylotioetylo)benzamidu, 3-[jł(N-decylo)trójfluoroacetamido]benzamido-4-metoksy-N-(2-metylotioetylo)benzamid poddaje się selektywnej hydrolizie.
PL90287073A 1989-09-27 1990-09-27 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzanilidu PL PL PL PL163034B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898921792A GB8921792D0 (en) 1989-09-27 1989-09-27 New compositions of matter

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL287073A1 PL287073A1 (en) 1991-11-04
PL163034B1 true PL163034B1 (pl) 1994-02-28

Family

ID=10663679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90287073A PL163034B1 (pl) 1989-09-27 1990-09-27 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzanilidu PL PL PL

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5159114A (pl)
EP (1) EP0424194B1 (pl)
JP (1) JPH03178954A (pl)
KR (1) KR910006219A (pl)
AT (1) ATE110715T1 (pl)
AU (1) AU641686B2 (pl)
CA (1) CA2026273A1 (pl)
CS (1) CS465690A3 (pl)
DD (1) DD295344A5 (pl)
DE (1) DE69012040T2 (pl)
DK (1) DK0424194T3 (pl)
ES (1) ES2058849T3 (pl)
FI (1) FI904728A0 (pl)
GB (1) GB8921792D0 (pl)
HU (1) HU207839B (pl)
IE (1) IE903448A1 (pl)
IL (1) IL95762A0 (pl)
MX (1) MX9203712A (pl)
NO (1) NO173057C (pl)
NZ (1) NZ235454A (pl)
PL (1) PL163034B1 (pl)
PT (1) PT95439A (pl)
RU (1) RU2007389C1 (pl)
ZA (1) ZA907639B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9016581D0 (en) * 1990-07-27 1990-09-12 Ici Plc Fungicides
GB9017710D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE4200259A1 (de) * 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
IL110151A (en) * 1993-06-30 1998-10-30 Sankyo Co Amid and urea histories and pharmaceutical preparations containing them
GB9408185D0 (en) * 1994-04-25 1994-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzamide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2946346B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946342B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946340B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946345B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1438612A (en) * 1974-02-08 1976-06-09 Biorex Laboratories Ltd Glycyrrhetinic acid derivatives
AU547405B2 (en) * 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4500714A (en) * 1981-10-15 1985-02-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-Substituted-ureido-N-pyridyl benzamides
AU567140B2 (en) * 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US4835181A (en) * 1987-02-18 1989-05-30 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents using cyano dimethylphenyl benzamides

Also Published As

Publication number Publication date
HUT55349A (en) 1991-05-28
ES2058849T3 (es) 1994-11-01
CS465690A3 (en) 1992-04-15
EP0424194B1 (en) 1994-08-31
ZA907639B (en) 1991-07-31
JPH03178954A (ja) 1991-08-02
US5159114A (en) 1992-10-27
AU6313390A (en) 1991-04-11
RU2007389C1 (ru) 1994-02-15
GB8921792D0 (en) 1989-11-08
HU906230D0 (en) 1991-03-28
EP0424194A2 (en) 1991-04-24
DD295344A5 (de) 1991-10-31
PL287073A1 (en) 1991-11-04
DE69012040T2 (de) 1995-01-05
NO904187L (no) 1991-04-02
MX9203712A (es) 1992-07-01
KR910006219A (ko) 1991-04-27
ATE110715T1 (de) 1994-09-15
HU207839B (en) 1993-06-28
AU641686B2 (en) 1993-09-30
NO904187D0 (no) 1990-09-26
DE69012040D1 (de) 1994-10-06
NO173057C (no) 1993-10-20
EP0424194A3 (en) 1991-09-25
IE903448A1 (en) 1991-04-10
FI904728A0 (fi) 1990-09-26
PT95439A (pt) 1991-05-22
NO173057B (no) 1993-07-12
IL95762A0 (en) 1991-06-30
DK0424194T3 (da) 1994-10-03
NZ235454A (en) 1992-04-28
CA2026273A1 (en) 1991-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005278962C1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
DE69411176T2 (de) Amide und harnstoffderivate als 5ht1d rezeptor antagonisten
DK145297B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-derivater eller tautomere eller basesalte deraf
US20030153596A1 (en) Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
CZ152893A3 (en) Benzamides
HU213605B (en) Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPWO2009072581A1 (ja) ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
DE69418045T2 (de) Amidderivate als 5ht1d rezeptor antagonisten
AU2006225434A1 (en) Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
JP2010522197A (ja) 鉄障害を治療するのに有用なビアリール化合物およびヘテロビアリール化合物
PL163034B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzanilidu PL PL PL
FR2459235A1 (fr) Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
RU2012557C1 (ru) Способ получения производных алкансульфонанилида или их фармацевтически приемлемых солей
JPH0959236A (ja) ベンズアミド化合物
EP0295010A1 (en) Derivatives of alkylaminoalkyl ureas and cyanoguanidines
RU2404966C2 (ru) Замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе
JPH02229148A (ja) 血糖低下活性アミジン化合物およびグアニジン化合物
JP2003104971A (ja) 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
IL187413A (en) New indoline compounds
US4597902A (en) N-(arylthioalkyl)-N&#39;-(aminoalkyl)ureas
WO1992003413A1 (en) Diphenylurea derivatives
DD299426A5 (de) Butensaeurederivate
DE69713128T2 (de) 4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungen
DK169068B1 (da) Aminobenzamidderivater
EP0066415B1 (en) N-(arylthioalkyl)-n&#39;-(aminoalkyl)ureas