RU2012557C1 - Способ получения производных алкансульфонанилида или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получения производных алкансульфонанилида или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
RU2012557C1
RU2012557C1 SU884355863A SU4355863A RU2012557C1 RU 2012557 C1 RU2012557 C1 RU 2012557C1 SU 884355863 A SU884355863 A SU 884355863A SU 4355863 A SU4355863 A SU 4355863A RU 2012557 C1 RU2012557 C1 RU 2012557C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mixture
nujol
spectrum
difluorophenylthio
infrared spectrum
Prior art date
Application number
SU884355863A
Other languages
English (en)
Inventor
Матсуо Масааки
Тсудзи Киеси
Кониси Нобукие
Окумура Хироюки
Original Assignee
Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878712647A external-priority patent/GB8712647D0/en
Priority claimed from GB878724903A external-priority patent/GB8724903D0/en
Priority claimed from GB888800871A external-priority patent/GB8800871D0/en
Application filed by Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2012557C1 publication Critical patent/RU2012557C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/37—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в качестве противовоспалительных и обезболивающих средств в медицине. Сущность изобретения: продукт формулы Ar - X - C6H2 - (m - NHSO2R1 , в кольце R2 и R3) , где Ar - группа C6H3(R4,R5) , где R4 и R5 - водород или галоген; X представляет -S-n ,
Figure 00000001
,
Figure 00000002
,
Figure 00000003
- ; n = 0 - 2; R6 - водород или низший алкил; R1 - низший алкил, галогено(низший) алкил; R2 - низший алканоил, карбамоил, моно- или ди(низший алкилкарбамоил, циан, карбоксил, гидрокси(низший) алкил, амино(низший) алкил или группа формулы
Figure 00000004
, где R7 - низший алкокси; R8 - низший алкил; R3 - водород или нитрогруппа. Реагент 1 - соединение формулы: Ar-X-C6-H2-(NH2,R2R3 - в кольце). Реагент 2: R1SO2OH . 5 табл.

Description

Изобретение относится к области сульфонанилидов, в частности к способу получения производных алкансульфонанилида общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000010
в которой Ar представляет группу формулы
Figure 00000011
где элементы R4 и R5 представляют собой атом водорода или атом галогена или тиенил, который может включать атом галогена;
Х представляет -
Figure 00000012
-
Figure 00000013
, -CO- где n равняется 0,1 или 2;
R6 - водород или низший алкил;
R1 - низший алкил,
R2 - низший алканоил, карбамоил, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоильный радикал, цианогруппу, карбоксильную группу, гидрокси(низший)алкильный радикал, амино(низший)алкильный радикал или формулы
-
Figure 00000014
N-R7 где R7 - низший алкоксильный радикал;
R8 - низший алкильный радикал;
R3 - водород или нитрогруппа.
Соединения формулы I обладают противовоспалительной и обезболивающей активностью.
Известны противовоспалительные обезболивающие средства - ибупрофен, индометацин. Однако их активность недостаточно высока.
Цель изобретения - изыскание новых производных сульфамидов, обладающих более высокой биологической активностью и низкой токсичностью.
Поставленная цель достигается предложенным способом получения производных алкансульфонанилидов формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, заключающийся в том, что проводят реакцию соединения нижеследующей формулы или его соли
Figure 00000015
с сульфонирующим агентом формулы R1SO2-OH или его реакционноспособным производным, с получением соединения нижеследующей формулы или его соли Ar-x
Figure 00000016
или, если требуется, соединение формулы I, в котором R2 представляет собой -COR8, a R3 представляет собой атом водорода, реагируют с амином формулы H2N-R7, давая соединение формулы (I), где R2 представляет собой -
Figure 00000017
N-R7 и R3 представляет собой атом водорода или, если требуется, соединение формулы (I), в котором R2представляет собой -СOR8 и R3 - водород, восстанавливают в соединение формулы (I), в котором R2 представляет собой -
Figure 00000018
-R10 , a R3 представляет собой атом водорода, или, если требуется соединение формулы (I), в котором Х представляет собой -S-, окисляют, получая соединение формулы (I), в котором Х представляет собой (
Figure 00000019
)n′. В выше- приведенных формулах Х' принимает те же значения, что и Х, за исключением -
Figure 00000020
- ; R9 представляет собой водород или низший алкильный радикал, R10представляет собой гидроксильную группу или аминогруппу, R2' принимает те же значения, что и R2 за исключением гидрокси (низшего) алкильного радикала и амино(низшего)алкильного радикала, n' принимает значения 1 или 2.
Ниже дается детальное описание процессов, предназначенных для получения целевого соединения (I) или его солей.
П р и м е р 1. Целевое соединение (I) или его соли можно получить в результате взаимодействия соединения (II) или его солей с сульфонирующим агентом.
Приемлемыми сульфонирующими агентами являются соответствующие соединения сульфокислоты, которые представлены формулой
R2SO2-OH, где R1 имеет указанные выше значения, и их реакционноспособные производные.
В качестве приемлемых реакционноспособных производных можно указать галоидангидриды, ангидриды кислоты и подобные соединения; приемлемыми примерами таких реакционноспособных производных являются галоидангидриды, такие, как хлорангидрид кислоты и бромангидрид кислоты, смешанные ангидриды кислоты с различными кислотами (например, замещенная фосфорная кислота, такая, как диалкилфосфорная кислота, серная кислота, замещенная сульфокислота, такая, как алкансульфокислота), симметрические ангидриды кислоты и подобные соединения, тип таких реакционноспособных производных можно выбрать в зависимости от характера вводимой группы.
Это взаимодействие обычно осуществляется в обычнoм растворителе, таком, как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, пиридин, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, N, N'-диметилформамид или любой другой органический растворитель, который не оказывает вредного влияния на ход реакции. При использовании соединений сульфокислоты в качестве сульфонирующих агентов в форме свободной кислоты или соли предпочтительно осуществлять эту реакцию в присутствии обычного катализатора конденсации, такого, как N, N'-дициклогексилкарбодиимид или подобные соединения.
Температура реакции не имеет критического значения, и эта реакция может осуществляться при охлаждении, при температуре окружающей среды или в условиях подогрева или нагрева.
Эта реакция предпочтительно осуществляется в присутствии неорганического основания, например гидроксида щелочного металла, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия, либо карбоната щелочного металла или бикарбоната такого, как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия, либо в присутствии органического основания, например третичного амина, такого как триэтиламин, пиридин или N, N'-диметиланилин.
П р о ц е с с 2.
Целевое соединение I или его соли можно получить в результате взаимодействия соединения I, где R2 представляет собой -СОR8, a R3 - Н, или его солей с соединением амина формулы
Н2N-R7, где R7 имеет указанные значения.
Эта реакция может предпочтительно осуществляться в присутствии основания. Приемлемое основание может представлять неорганическое основание, такое, как гидроксид щелочного или щелочноземельного металла (например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и т. д. ), бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия), карбонат щелочного или щелочноземельного металла (например, карбонат натрия, карбонат кальция), фосфат щелочного металла (например, кислый дифосфат натрия, кислый дифосфат калия, динатрийфосфат, дикалийфосфат) или органическое основание, такое, как алкоголят щелочного металла (например, метилат натрия, этилат калия), амины (например, триэтиламин, пиридин, лутидин).
Эта реакция предпочтительно осуществляется при охлаждении, при температуре окружающей среды или при подогреве или нагреве в обычном растворителе, который на оказывает вредного влияния на ход реакции, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, N, N'-диметилформамид или их произвольная смесь.
П р о ц е с с 3.
Целевое соединение I, где R2 представляет собой -
Figure 00000021
-R10 , R3 = H или его соли восстанавливают до соединения I, где R2 представляет собой COR8 и R3= Н.
Осуществляют каталитическое восстановление: восстановление с использованием сочетания металла, такого, как железо, олово или цинк, и кислоты, такой, как неорганическая кислота (хлористоводородная кислота, серная кислота или подобная кислота), или органическая кислота (уксусная кислота или подобная кислота); сочетание сплава (например, амальгама натрия, амальгама алюминия); металла (например, цинк, олово, железо и т. д. ) или его соли (например, хлористый цинк, двуххлористое олово, хлористое железо) и воды, раствора щелочи или спирта (например, метанол, этанол, пропанол или бутанол); соединения гидразина (например, фенилгидразин или гидразин); сочетания хлористого титана и хлористоводородной кислоты; бороводорода щелочного металла, такого как бороводород натрия и бороводород калия; алюмогидрид лития; диборан, боран; или электролитическое восстановление.
Приемлемыми примерами катализатора для каталитического восстановления являются обычные катализаторы.
Условия реакции для этого восстановления, например, растворитель и температуру реакции можно выбирать произвольно в соответствии с используемым методом восстановления. Обычно предпочитается использовать такой растворитель, как вода, спирт, которым является метанол, этанол и пропанол, диоксан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилформамид, пиридин и подобные вещества.
Температура реакции не ограничивается, и эта реакция обычно осуществляется при охлаждении, при температуре окружающего воздуха или при повышенной температуре.
П р о ц е с с 4
Целевое соединение I или его соли, где Х = S(O)n, n = 1-2, можно получить путем окисления соединения I, где Х = S.
Эта реакция окисления может осуществляться обычно способом, который приме- няется для превращения -S- в
Figure 00000022
с применением такого окислителя, как метанхлорнадбензойная кислота, надбензойная кислота, надуксусная кислота, озон, пероксид водорода, йодная кислота или подобные кислоты.
Эта реакция обычно осуществляется в таком растворителе, как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, этилацетат или любой другой растворитель, который не оказывает вредного влияния на ход реакции.
Температура реакции не имеет критического значения, и эта реакция предпочтительно осуществляется при охлаждении или при температуре окружающей среды.
Исходными соединениями II и их солями являются новые соединения.
Для того, чтобы проиллюстрировать полезное действие целевого соединения I, ниже приводятся данные фармакологических испытаний типичного примера целевого соединения I.
Противовоспалительное действие
Испытание 1. Эффект, достигаемый при лечении артрита у крыс.
Метод. В каждую группу включают десять самок крыс "Спрейг-Доли". Этим крысам подкожно впрыскивают в правую заднюю лапу 0,5 мг дозу микобактерий туберкулеза (штамм "Аоуама В"), суспендированных в 0,05 мл жидкого парафина.
Инъекция микобактериального возбудителя вызывает местные воспалительные поражения (первичное поражение), а через 10 дней вторичные поражения на инъецированных и неинъецированных лапах. Различие в объемных поражениях на обеих лапах до и после инъекции возбудителя служит мерой развития артрита. Лекарственный препарат вводят через рот один раз в день на протяжении 23 последующих дней, начиная с дня 1.
Результаты представлены в табл. 1.
Обезболивающее действие.
Испытание 2. Судорожный синдром, вызванный уксусной кислотой y мышей.
Метод. В каждую группу включают самцов мышей ddY. Судорожный синдром вызывают в результате внутрибрюшинной инъекции мышам 20 мл/кг 0,6% -ной уксусной кислоты. Животных наблюдают в течение 3-13 мин после инъекции уксусной кислоты, после чего регистрируют общее число случаев появления судорог. Лекарственные препараты вводят через рот за один час до инъекции уксусной кислоты. Частоту судорог у инъецированных животных сравнивают с этим показателем у контрольных животных.
Результаты приведены ниже.
Пример Средняя эффектив-
ная доза, мг/кг
1 14,3
2 1,8
4 39,5
18 13,0
Индометацин 1,6
Анальгетическая активность
1. Ослабление мучительных явлений, вызванных введением уксусной кислоты мышам показано в табл. 2.
2. 2. Воспитательная гиперангезия, вызываемая введением пивных дрожжей крысам.
Пример Е30 (мг/кг)
Нимесулид > 100
1 8,1
2 2,3
4 4,5
6 86
10 14
11 32
24 6,9
28 2,0
34 6,7
Уровень токсичности
Практически все соединения формулы I обладают низким уровнем токсичности. Ульцерогенный эффект некоторых соединений представлен в качестве примера в нижеследующей табл. 3.
Способ получения исходных и конечных соединений иллюстрируется следующими примерами.
Получение исходных соединений.
Способ получения I.
Раствор 2,4-дифтортиофенилята калия (6,1 г) в метаноле (30 мл) по каплям добавляют к раствору 3-хлор-4-нитробензонитрила (5 г) в толуоле (50 мл). Эту смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, промывают водой и концентрировали до сухого состояния. Маслянистый остаток кристаллизуют из смеси этанола и гексана с образованием кристаллов 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензонитрила (3,6 г).
Инфракрасный спектр (нуджол): 2240, 1640, 1590, 1510 см-1.
Смесь 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензонитрила (3,6 г), серной кислоты (3 мл) и воды (3 мл) перемешивают в течение 15 мин при температуре 175оС. К реакционной смеси добавляют воду, после чего эту смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают с образованием кристаллов 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензойной кислоты (3,6 г). Т. пл. 215-217оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 1700, 1600, 1515 см-1.
Способ получения 2.
Раствор 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензойной кислоты (1,2 г) в 20% -но хлороводороде в этаноле (3 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем эту смесь концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Экстракт выпаривают, а остаточное масло кристаллизуют из смеси гексана и этанола с образованием кристаллов этил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензоата (1,1 г).
Т. пл. 66-68оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 1725, 1600, 1515 см-1.
Смесь этил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензоата (1,1 г) железного порошка (1,1 г) и хлористого аммония (0,11 г) в этаноле (10 мл) и воде (5 л) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, высушивают и выпаривают с образованием кристаллов этил-4-амино-3-(2,4-дифторфенилтил)бензоата (1,1 г). Т. пл. 68-71оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3500, 3360, 1690, 1590 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 1,37 (3H, t, I = 8 Гц), 4,35 (2Н, q, I = 8 Гц), 4,83 (2Н, широкий s), 6,6-8,3 (6Н, m).
Способ получения 3.
Смесь 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензойной кислоты (1 г) и пятихлористого фосфора (0,7 г) в бензоле (10 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении с образованием порошка хлористого 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензоила (1,2 г).
Инфракрасный спектр (нуджол): 1760, 1595, 1525 см-1
Раствор хлористого 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензоила (1,2 г) в простом эфире (8 мл) добавляют в перемешиваемую смесь 40% -ного метиламина (2 мл), воды (8 мл) и простого эфира (5 мл) при температуре 0-5оС. Эту смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой отделяют, промывают водой, высушивают и концентрируют. Маслянистый остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана с образованием кристаллов N-метил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамида (0,7 г). Т. пл. 142-143оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3350, 1645, 1600, 1580, 1550, 1510 см-1.
Спектр ЯМР (СDCl3, δ): 2,97 (3Н, d, I = 6 Гц), 6,17 (1Н, широкий s), 6,8-8,4 (6Н, m).
Масс-спектр (м/э): 324 (М+).
Способ получения 4.
Смесь N-метил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамида (0,68 г) железного порошка (0,68 г) и хлористого аммония (68 мг) в этаноле (8 мл) и вода (4 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Эту смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывали водой, высушивают и выпаривают с образованием светло-желтых кристаллов N-метил-4-амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензамида (0,78 г).
Температура плавления: 72-75оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3500, 3400, 3350, 3200, 1720, 1620, 1590, 1550 см-1.
Способ получения 5.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 3.
3-(2,4-Дифторфенилтио)-4-нитробензамид. Т. пл. 170-172оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3500, 3200, 1690, 1595, 1575, 1510 см-1.
Спектр ЯМР (DMCO-d6, δ): 7,3-8,5 (8Н, m).
Масс-спектр (м/э): 310 (М+).
Способ получения 6.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.
4-Амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензамид.
Инфракрасный спектр (пленка): 3480, 3360, 3200, 1650, 1600 см-1.
Способ получения 7.
Раствор 2,4-дифтортиофенилята калия (5,5 г) в N, N-диметилформамиде (9 мл) по каплям добавляют к раствору 4'-хлор-3'-нитроацетофенона (5 г) в толуоле (50 мл). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, промывают водой, высушивают и выпаривают до сухого состояния. Остаток промывают смесью гексана и этанола с образованием кристаллов 4'-(2,4-дифторфенилтио)-3'-нитроацетофенона (7,4 г). Т. пл. 118-119оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 1690, 1605, 1550, 1515 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,67 (3Н, s), 6,9-8,1 (5H, m), 8,80 (1H, d, I = 2 Гц).
Способ получения 8.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.
3'-Амино-4'-(2,4-дифторфенилтио)ацетофенон.
Способ получения 9.
Раствор 3-хлор-4-нитрофенола (3,3 г) в N, N-диметилформамиде (5 мл) по каплям добавляют к охлажденной льдом смеси 60% -ного гидрида натрия (0,7 г) в N, N-диметилформамиде (10 мл). Эту смесь перемешивают при температуре 0-5оС в течение 1 ч. К вышеуказанной смеси по каплям добавляют йодистый метил (3,7 г) при 5оС. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, выливают в ледяную воду (80 мл) и экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают и выпаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют из смеси гексана и этанола с образованием кристаллов 3-хлор-4-нитротиоанизола (2,8 г).
Инфракрасный спектр (нуджол): 1570, 1510 см-1.
Спектр ЯМР (СDCl3, δ): 2,53 (3H, s), 7,0-7,3 (2H, m), 7,84 (1H, d, I = 9 Гц).
Способ получения 10.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 7.
2,4-Дифтор-5'-метилтио-2'-нитродифенилтиоэфир. Т. пл. 124-125оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 1600, 1775, 1560, 1495 см-1.
Спектр ЯМР (СDCl3, δ): 2,25 (3Н, s); 6,4-8,2 (6H, m).
Масс-спектр (м/э): 313 (М+).
Способ получения 11.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.
2-(2,4-Дифторфенилтио)-4-метилтиоанилин.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3480, 3380, 1610 см-1.
Способ получения 12.
Следующее соединение получают также, как в способе получения 4.
2-(2,4-Дифторфенилтио)-4-метилсульфониланилин. Т. пл. 129-130оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3500, 3400, 1615, 1585 см-1.
Способ получения 13.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 7.
5-(2,4-Дифторфенилтио)-2-метил-4-нитробензонитрил. Т. пл. 168-174оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 2230, 1595, 1555, 1520 см-1.
Спектр ЯМР (СDCl3, δ): 2,60 (3Н, s); 6,9-7,9 (4H, m), 8,20 (1H, s).
Способ получения 14.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.
4-Амино-5-(2,4-дифторфенилтио)-2-метиленонитрил. Т. пл. 120-123оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3480, 3370, 2220, 1610, 1600 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,50 (3Н, s), 4,90 (2Н, широкий s), 6,6-7,3 (4H, m), 7,75 (1Н, δ).
Способ получения 15.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 7.
3'-(2,4-Дихлорфенилтио)-4'-нитроацетофенон. Т. пл. 90-92оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 1690, 1595, 1575, 1510 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,48 (3Н, s), 7,3-8,0 (5H, m), 8,33 (1H, d, I = 8 Гц).
Способ получения 16.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.
4'-Амино-3'-(2,4-дихлорфенилтио)ацетофенон. Т. пл. 177-182оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3470, 3350, 1660, 1620, 1580, 1500 см-1.
Спектр ЯМР (DMCO-d6, δ): 2,47 (3H, s), 6,40 (2H- s), 6,5-8,1 (6H, m).
Способ получения 17.
Гидрид натрия (60% ; 0,14 г) порциями добавляют к охлажденному льдом раствору 2-[3-(2,4-дифторфениламино)-4-нитрофил] -2-метил-1,3-диоксолана (1 г) в N, N-диметилформамиде. К полученной смеси добавляют йодистый метил (1,7 г). Эту смесь перемешивают при 0оС в течение 30 мин, выливают в ледяную воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Маслянистый остаток очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля (30 г), элюируют толуолом с образованием масла 2-{ 3-[N-метил-N-(2,4-дифторфенил)амино] -4-нитрофенил} -2-метил-1,3-диоксолан (0,88 г).
Инфракрасный спектр (пленка): 1610, 1520 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 1,65 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,6-4,3 (4H, m), 6,6-8,4 (6H, m).
Способ получения 18.
Раствор 2-{ 3-[N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-амино] -4-нитрофенил} -2-метил-1,3-диоксола а (6,6 г) и 3 н. раствора хлористоводородной кислоты (60 мл) в ацетоне (120 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и водным раствором бикарбоната натрия и концентрируют до сухого состояния. Смесь остаточного масла (5,3 г), железного порошка (5 г) и хлористого аммония (0,5 г) в этаноле (120 г) и воды (60 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля и элюируют смесь толуолом и этилацетатом (20: 1), в результате чего получают кристаллы 4'-амино-3'-[N-метил-N-(2,4-дифторфенил)амино] ацетофенона (1,1 г). Т. пл. 130-134оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3450, 3350, 1645, 1615, 1560, 1510 см-1.
Способ получения 19.
Смесь 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метил-1,3-диоксолана (8 г), 2,4-дихлоранилина (10,6 г), окиси меди (0,8 г) и карбоната калия (5,4 г) перемешивают в течение 3 ч при температуре 200оС. В эту смесь добавляют этилацетат (100 мл), после чего смесь перемешивают и фильтруют. Фильтрат промывают водой, высушивают и выпаривают до сухого состояния. Масло (15,5 г) очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля (150 г) и элюируют толуолом, в результате чего получают масло 2-[3-(2,4-дихлорфениламино)-4-нитрофенил] -2-метил-1,3-диоксолан (9,7 г).
Инфракрасный спектр (пленка): 3500, 3400, 1620, 1585, 1520 см-1.
Способ получения 20.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 18.
4'-Амино-3'-(2,4-дихлорфениламино)ацетофенон. Т. пл. 176-179оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3480, 3370, 1660, 1625, 1580, 15 см-1.
Спектр ЯМР (DMCO-d6, δ): 2,37 (3H, s), 5,76 (2H, s), 6,3-7,7 (7H, m).
Способ получения 21.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.
4'-Ацетил-2'-аминометансульфонанилид. Т. пл. 140-150оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3500, 3400, 3320, 1675, 1645, 1600, 1580, 1505 см-1.
Способ получения 22.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.
4'-Амино-3'-(4-хлорфенилтио)ацетофе- нон.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3470, 3350, 1660, 1620, 1580, 1500 см-1.
Способ получения 23.
Раствор 3'-хлор-4'-нитроацетофенона (2,7 г) в толуоле (50 мл) добавляют к перемещенному раствору 2-(трифторметил) тиофенолята лития (4,4 г; в простом эфире (142 мл) при температуре 0оС. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. К полученным смесям добавляют этилацетат и воду, органический слой промывают водой, высушивают и выпаривают. Маслянистый остаток очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля (70 г) и элюируют толуолом с образованием желтого масла 4'-нитро-3'-[2-трифторметил(фенилтио)ацетофенона] (1,3 г).
Инфракрасный спектр (пленка): 1695, 1590, 1575, 1520 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,40 (3H, s), 7,2-8,5 (7H, m).
Масс-спектр (м/э): 341 (М+).
Способ получения 24.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.
4'-Амино-3'-[2-(трифторметил)фенилтио] ацетофенон.
Инфракрасный спектр (пленка): 3470, 3350, 3200, 1660, 1620, 1570, 1500 см-1.
Способ получения 25.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.
4'-Амино-3'-(2-метоксифенилтио)ацетофенон.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3470, 3350, 1655, 1620, 1575, 1500 см-1.
Способ получения 26.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 4.
4'-Амино-3'-(пентафторфенилтио)ацетофенон.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3480, 3350, 3220, 1660, 1630, 1580, 1510, 1490 см-1.
Способ получения 27.
Раствор хлористого 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензоила (1 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют к перемешанному раствору 70% этиламина (0,6 мл) в воде (5 мл) при температуре 5-10оС. Эту смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду (30 мл). Осадки фильтруют, промывают водой и высушивают при пониженном давлении с образованием желтого порошка N-этил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамида (0,94 г). Т. пл. 144-147оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3300, 1630, 1595, 1570, 1550, 1510 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 1,23 (3Н, tm I = 7 Гц), 3,2 3,7 (2Н, m), 6,0-6,4 (1Н, m), 6,9-8,0 (5Н, m), 8,30 (1Н, d, I = 8 гц).
Масс-спектр (м/э): 338 (М+).
Способ получения 28.
Смесь N-этил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамида (0,92 г), железного порошка (0,92 г) и хлористого аммония (92 г) в этаноле (10 мл) и воды (5 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Эту смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, высушивают и выпаривают с образованием масла N-этил-4-амино43-(2,4-дифторфенилтио)бензамида (0,85 г).
Инфракрасный спектр (пленка): 3480, 3350, 1610, 1545, 1485 см-1.
Способ получения 29.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 27.
n-Изопропил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамид. Т. пл. 147-149оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3310, 1635, 1600, 1570, 1550, 1510 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 1,23 (6H, d, I = 6 Гц), 3,9-4,5 (1Н, m); 5,7-6,1 (1H, m); 6,9-8,0 (5H, m); 8,32 (1H, d, I = 8 Гц).
Масс-спектр (м/э): 352 (М+).
Способ получения 30.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.
N-Изопропил-4-амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензамид. Т. пл. 123-124оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3500, 3350, 1625, 1610, 1590, 1530 см-1.
Способ получения 31.
Раствор хлористого 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензоилла (1 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют к перемешанной смеси анилина (0,306 г) и бикарбоната натрия (0,51 г) в тетрагидрофуране (2 мл) и воды (6 мл) при температуре 5оС. Эту смесь перемешивают при температуре 5оС в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду и эту смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток промывают этанолом с образованием желтых кристаллов N-фенил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамида (1,1 г). Т. пл. 175-177оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3330, 1660, 1595, 1575, 1535, 1500 см-1.
Масс-спектр (м/э): 385 (М+).
Способ получения 32.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.
N-Фенил-4-амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензамид.
Инфракрасный спектр (пленка): 3500, 3350, 1640, 1610, 1600, 1530, 1500 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 4,70 (2H, s), 6,5-8,0 (12H, m).
Способ получения 33.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 31.
N-Бензил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамид. Т. пл. 130-132оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3310, 1650, 1595, 1580, 1545, 1515 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 4,54 (2H, d, I = 6 Гц), 6,2-6,5 (1Н, m), 6,8-7,9 (10H, m), 8,27 (1Н, d, I = 8 Гц).
Масс-спектр (м/э): 400 (М+).
Способ получения 34.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.
N-Бензил-4-амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензамид.
Инфракрасный спектр (пленка): 3500, 3350, 1615, 1540, 1485 см-1.
Способ получения 35.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 27.
N, N-Диметил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензамид. Т. пл. 105-108оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 1640, 1595, 1570, 1510 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,85 (3H, s), 3,06 (3H, s), 6,8-8,0 (5H, m), 8,32 (1H, d, I = 8 Гц).
Масс-спектр (м/э): 338 (М+).
Способ получения 36.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.
N, N-Диметил-4-амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензамид.
Инфракрасный спектр (пленка): 3480, 3350, 1610, 1480 см-1.
Способ получения 37.
Смесь 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метил-1,3-диоксолана (9,8 г) и цианистой меди (4,0 г) в N, N-диметилформамида (20 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 11 ч. К реакционной смеси добавляют водный раствор бикарбоната натрия (200 мл) и этилацетата (100 м). Эту смесь перемешивают и фильтруют. Фильтрат отделяют, а органический слой высушивают и выпаривают. Маслянистый остаток очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля (200 г) и элюируют смесью толуола и этилацетата (20: 1), в результате чего получают желтые пластинки 2-(3-циано-4-нитрофенил)-2-метил-1,3-диоксолана (4,6 г). Т. пл. 65-66оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 2230, 1590, 1530 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 1,70 (3H, s), 3,7-4,4 (4Н, m), 7,8-8,2 (2Н, m), 8,35 (1H, d, I = 8 Гц).
Способ получения 38.
Смесь 2-(3-циано-4-нитрофенил)-2-метил-1,3-диоксолана (3,9 г), железного порошка (3,9 г) и хлористого аммония (0,4 г) в этазоле (50 мл) и воды (25 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, высушивают и выпаривают с образованием твердого вещества (3,1 г).
Смесь полученного твердого вещества, хлористого метансульфонила (5,2 г) и триэтиламина (2 мл) в пиридине (30 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь выпаривают и остаток обрабатывают 5% -ным раствором гидроксида натрия (100 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученный раствор промывают толуолом, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток рекристаллизуют из смеси этанол и воды (1: 1) с образованием коричневых игл 4-ацетил-2-цианометансульфонанилида (2,2 г). Т. пл. 173-176оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3120, 2230, 1680, 1610, 1570, 1500 см-1.
Спектр ЯМР (DMCO-d6, δ): 2,58 (3H, s), 3,20 (3H, s); 7,60 (1H, d, I = 9 Гц), 8,17 (1Н, dd, I = 2,9 Гц), 8,35 (1Н, d, I = 2 Гц), 9,6-11,2 (1Н, широкий s).
Масс-спектр (м/э): 238 (М+) 223.
Способ получения 39.
Смесь 4'-ацетил-2'-цианометансульфонанилида (1,5 г) и 24% -ного раствора гидроокиси натрия (15 мл) в этаноле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь подкисляют хлористоводородной кислотой. Осадки фильтруют и высушивают с образованием кристаллов 5-ацетил-2-(метансульфонамидо)бензойной кислоты (1,5 г). Т. пл. 196-201оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3600, 3450, 1690, 1670, 1600, 1500 см-1.
Спектр ЯМР (DMCO-d6, δ): 2,60 (3Н, s), 3,32 (3H, s), 7,70 (1H, d, I = 8 Гц), 8,22 (1Н, dd, I = 8,2 Гц), 8,55 (1Н, d, I = 2 Гц).
Способ получения 40.
Смесь 2,5-дихлор-4-нитробензонитрила (2,5 г) и 2,4-дифтортиофенолята калия (2,54 г) в толуоле перемешивают в течение ночи. К этой смеси добавляют этилацетат, полученную смесь промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток фильтруют и промывают толуолом с образованием бледно-коричневых кристаллов 2-хлор-5-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензонитрила (1,7 г). Т. пл. 181-185оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3100, 2240, 1595, 1555, 1520, 1485 см-1.
Спектр ЯМР (DMCO-d6, δ): 7,1-8,0 (4H, m), 8,62 (1H, s).
Способ получения 41.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.
4-Амино-2-хлор-5-(2,4-дифторфенилтио)бензонитрил.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3500, 3370, 2220, 1620, 1585, 1485 см-1.
Способ получения 42.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.
4-Амино-3-(тиофен-2-тио)бензонитрил.
Инфракрасный спектр (пленка): 3480, 3370, 2220, 1615, 1495 см-1.
Способ получения 43.
Следующее соединение получают так же как в способе получения 40.
3'-(2,4-Дифторфенилтио)-4'-нитропро-пиофенон.
Инфракрасный спектр (нуджол): 1700, 1600, 1575, 1515 см-1.
Спектр ЯМР (DMCO-d6, δ): 1,0 (3H, t, I = 7 Гц), 2,96 (2Н, q, I = 7 Гц), 7,2-8,1 (5Н, m), 8,44 (1H, d, I = 8 Гц).
Способ получения 44.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.
4'-Амино-3'-(2,4-дифторфенилтио)про-пиофенон.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3490, 3360, 1670, 1620, 1585, 1485 см-1.
Способ получения 45.
Смесь 3'-хлор-4'-нитроацетофенона (2,4 г) 2,4-дифтортиофенолята калия (2,7 г) и N, N-диметилформамида (5 мл) в ксилоле (50 мл) перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Эту смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаточное твердое вещество рекристаллизуют из этанола с образованием призм 3'-(2,4-дифторфенилтио)-4'-нитроацетофенона (2,3 г). Т. пл. 141-143оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 1695, 1595, 1575, 1510 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,45 (3H, s), 6,9-8,4 (6H, m).
Способ получения 46.
Смесь 3'-(2,4-дифторфенилтио)-4'-нитроацетофенона, (2,3 г), железного порошка (2 г) и хлористого аммония (0,2 г) в этаноле (20 мл) и воды (10 мл) нагревают с обратным холодильником при одновременном перемешивании в течение 1 ч. Нерастворимое вещество фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Ос таток растворяют в этилацетате, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с образованием кристаллов 4'-амино-3'-(2,4-дифторфенилтио)ацетофенона (2,0 г). Т. пл. 105-107оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3450, 3340, 1665, 1620, 1575 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,50 (3Н, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,7-8,1 (2H, m).
Способ получения 47.
Раствор 3'-хлор-4'-нитроацетофенона (3 г), этиленгликоля (9,3 г) и моногидрата n-толуолсульфокислоты (0,5 г) в толуоле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. Воду, образовавшуюся в ходе реакции, удаляют при помощи устройства Дина Старка. Реакционную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с образованием масла 2(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метил-1,3-диоксолана (3,9 г).
Инфракрасный спектр (пленка): 3000, 2900, 1585, 1530 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 1,65 (3H, s), 3,7-4,3 (4H, m), 7,4-8,0 (4H, m).
Способ получения 48.
Смесь 2-(3-хлор-4-нитрофенил)-2-метил-1,3-диоксолана (7,9 г) 2,4-дифторанилина (20,9 г), оксида меди (0,8 г) и карбоната калия (5,4 г) перемешивают в течение 2 ч при температуре 200оС. К этой смеси добавляют воду (50 мл) и этилацетат (80 мл). После перемешивания в течение 10 мин нерастворимый материал фильтруют. Органический слой отделяют от фильтрата, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с образованием масла (17 г). Это масло очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля (150 г) и элюируют с толуолом с образованием сырого масла, 2,3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитрофенил-4-нитрофенил-2-метил-1,3-диоксолана (10 г).
Инфракрасная спектроскопия (пленка): 3500, 3400, 1620, 1580, 1510 см-1.
Способ получения 49.
Смесь 2,3-(2,4-дифторфениламино)-4-нитрофенил-2-метил-1,3-диоксолана (10 г) и 3 н. раствора хлористоводородной кислоты (20 мл) в ацетоне (40 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетата. Органический слой высушивают и концентрируют с образованием масла 3'-(2,4-дифторфениламино)-4'-нитроацетофенона (8,5 г).
Смесь 3'-(2,4-дифторфениламино)-4'-нитроацетофенона (8,5 г), железного порошка (8 г) и хлористого аммония (0,8 г) в этаноле (100 мл) и воды (50 мл) нагревают с обратным холодильником при одновременном перемешивании в течение 1 ч. Нерастворимое вещество фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Остаточное масло очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля (150 г) и элюируют смесью толуола и этилацетата (20: 1) с образованием порошка 4'-амино-3'-(2,4-дифторфениламино)ацетофенона (1,7 г). Т. пл. 121-123оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3500, 3400, 3320, 1650, 1610, 1500 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,45 (3H, s), 4,2 (2Н, широкий s), 6,4-7,0 (4H, m), 7,6-7-8 (2H, m).
Масс-спектр (м/э): 262 (М+) 247.
Способ получения 50.
Раствор, 2,4-дифтортиофенолята калия (3,6 г) в N, N-диметилформамиде (5 мл) по каплям добавляют к перемешанному раствору 3-хлор-4-нитробензонитрила (3 г) в ксилоле (30 мл) при 5оС. Эту смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выливают в ледяную воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют с образованием твердого вещества (4,7 г). Твердое вещество рекристаллизуют из этанола с образованием оранжевых призм 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитробензонитрила (4,0 г). Т. пл. 145-147оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 2240, 1600, 1515 см-1.
Спектр ЯМР (DMCO-d6, δ): 7,2-8,1 (5H, m), 8,40 (1H, d, δ = 8 Гц).
Способ получения 51.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 46.
А. -Амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензонитрил. Т. пл. 116-120оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3460, 3350, 2230, 1620, 1590 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 4,95 (2H, широкий s); 6,7-7,8 (6H, m).
Способ получения 52.
Хлористый цинк (7,2 г) порциями добавляют к перемешанной смеси хлористого 2,4-дифторбензола (17 г) и 4-этиланилина (5,3 г) при температуре 180оС. Эту смесь перемешивают в течение 2,5 ч при температуре 200оС и охлаждают до 120оС. К этой смеси добавляют 3 н. раствор хлористоводородной кислоты (50 мл), после чего полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч, а затем сливают всплывающий слой. Вышеуказанную процедуру повторяют три раза. К этой смеси добавляют 75% -ную серную кислоту (40 мл) после чего реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 140оС в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в лед (500 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают 3 н. раствором хлористоводородной кислоты (200 мл), 3 н. раствором гидроксида натрия (200 мл) и водой, высушивают и выпаривают. Масляный остаток (5,7 г) очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля (170 г) и элюируют толуолом с образованием кристаллов 2-амино-5-этил-2', 4'-дифторбензофенона (3,5 г). Т. пл. 42-46оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3470, 3360, 1630, 1590, 1550 см-1.
Спектр ЯМР (СDCl3, δ): 1,10 (3H, t, I = 7,5 Гц), 2,45 (2Н, q, I = 7,5 Гц), 6,2 (2Н, s), 6,68 (1H, d, I = 8 Гц), 6,8-7,6 (5H, m).
Способ получения 53.
Смесь 4-ацетил-2-(2,4-дифторбензоил)ацетанилида (4,2 г) и концентрированной хлористоводородной кислоты (10 мл) в этаноле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Эту смесь концентрируют и остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Полученный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают с образованием кристаллов 5-ацетил-2-амино-2', 4'-дифторбензофенона (3,6 г). Т. пл. 161-164оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3450, 3330, 1670, 1610, 1550 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,42 (3Н, s); 6,7-8,1 (8Н, m).
Способ получения 54.
Смесь 2-(2,4-дифторбензоил)-4-этилацетанилиде (3,1 г), оксида магния (1,0 г), азотной кислоты (3,4 г) и перманганата калия (4,0 г) в воде (300 мл) перемешивают при температуре 60оС в течение 9 ч. Эту смесь охлаждают. Добавляют этилацетат (150 мл) и бисульфит натрия (15 г). Эту смесь перемешивают в течение 1 ч и нерастворимое вещество отфильтровывают. Фильтрат отделяют, а органический слой высушивают и выпаривают до сухого состояния (2,9 г). Остаток очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля (80 г) и элюируют смесью толуола и этилацетата (20: 1), в результате чего получают иглы 4-ацетил-2-(2,4-дифторбензил)ацетанилида (2,3 г). Т. пл. 132-134оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3270, 1710, 1670, 1650, 1610, 1590, 1520 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,29 (3H, s); 2,52 (3H, s); 6,8-7,7 (3H, m); 8,1-8,3 (2H, m); 8,89 (1H, d, I = 10 Гц), 11,3 (1Н, s).
Способ получения 55.
Смесь 3-хлор-4-нитробензонитрила (5 г) 2,4-дифторанилина (17,7 г), оксид меди (0,5 г) и карбоната калия (4,5 г) перемешивают в течение 5 ч при температуре 200оС. К этой смеси добавляют воду (100 мл) и этилацетат (200 мл). Органический слой отделяют, промывают 3 н. раствором хлористоводородной кислоты и водой, высушивают и выпаривают до сухого состояния. Масло (10 г) очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля (200 г) и элюируют толуолом с образованием красных кристаллов 3-(2,4-дифторфениламино)-4-нитробензонитрила (3,5 г). Т. пл. 105-108оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3350, 2230, 1620, 1580, 1510 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 6,9-8,6 (6H, m), 9,25 (1H, широкий, s).
Способ получения 56.
Смесь 3-(2,4-дифторфениламино)-4-нитробензонитрила (3,5 г) железного порошка (3,5 г) и хлористого аммония (0,36 г) в этаноле (50 мл) и воды (25 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Нерастворимый материал фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, высушивают и выпаривают до сухого состояния. Остаточное масло (3 г) очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля (100 г) и элюируют смесью толуола и этилацетата с образованием порошка 4-амино-3-(2,4-дифторфениламино)бензонитрила (1,2 г). Т. пл. 103-106оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3520, 3420, 3360, 2210, 1620, 1515 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 4,1 (2Н, широкий s), 5,1 (2H, широкий s), 6,5-7,1 (4H, m), 7,3-7,5 (2H, m).
Способ получения 57.
Смесь 2-амино-5-этил-2', 4'-дифторбензофенона (3,4 г) и уксусного ангидрида (1,6 г) в пиридине (20 мл) нагревают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду (5 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл), промывают 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и экстрагируют. Остаток очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля (90 г) и элюируют смесью толуола и этилацетата (40: 1), в результате чего получают иглы 2-(2,4-дифторбензоил)-4-этилацетанилида (3,3 г). Т. пл. 97-99оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3300, 1690, 1640, 1590, 1520 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 1,16 (3H, t, I = 7,5 Гц); 2,25 (3Н, s), 2,58 (2H, q, I = 7,5 Гц), 6,8-7,7 (5Н, m), 8,68 (1Н, d, I = 8,5 Гц), 11,1 (1Н, s).
Способ получения 58.
Смесь хлористого 2,4-дифторбензола (88,3 г) и 4-нитроанилина (32,9 г) нагревают при температуре 180оС в течение 25 мин. К полученной смеси порциями добавляют хлористый цинк (39 г). Эту смесь перемешивают в течение 2,5 ч при температуре 195оС и охлаждают до 130оС. К этой смеси добавляют 3 н. раствора хлористоводородной кислоты (100 мл) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем сливают всплывающий слой. К остатку добавляют 75% -ную серную кислоту и смесь перемешивают при температуре 130оС в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в лед и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают 3 н. раствором хлористоводородной кислоты (600 мл) 3 н. раствором гидроксида натрия (1 л), а затем выпаривают. Твердый остаток (15 г) рекристаллизуют из этанола с образованием кристаллов 2-амино-5-нитро-2', 4'-дифторбензофенона (6,3 г). Т. пл. 169-171оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3470, 3330, 1610, 1590, 1550, 1500 см-1.
Спектр ЯМР (DMCO-d6, δ): 6,98 (1Н, α, I = 9 Гц), 7,1-8,2 (5Н, m), 8,40 (2Н, s).
Способ получения 59.
Смесь 3-(2,4-дифторфениламино)-4-нитробензонитрила (6,9 г) и 24% -ного раствора гидроксида натрия (50 мл) в этаноле (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Эту смесь выливают в ледяную воду (400 мл) и подкисляют водой с образованием красно-коричневых игл 3-(2,4-дифторфениламино)-4-нитробензойной кислоты (7,1 г). Т. пл. 201-203оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3360, 1700, 1625, 1610, 1630, 1510 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 7,0-8,9 (6H); 9,30 (1H): 13,2 (1Н, широкий).
Способ получения 60.
Смесь 3-(2,4-дифторфениламино)-4-нитробензойной кислоты (3,5 г) в тионилхлориде (20 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Эту смесь концентрируют с образованием твердого остатка.
Раствор остатка (3,8 г) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляют к перемешанной смеси аммиачной воды (28% , 10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) при температуре 5-10оС. Эту смесь выливают в ледяную воду (300 мл) и доводят по показателям рН 3 с помощью хлористоводородной кислоты. Нерастворимый материал фильтруют и промывают водой с образованием желто-коричневых кристаллов 3-(2,4-дифторфениламино)-4-нитробензамида (2,9 г). Т. пл. 202-207оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3400, 3200, 1660, 1620, 1575, 1510 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 7,1-8,4 (8Н, m), 9,25 (1H, s).
Способ получения 61.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.
4-Аино-3-(2,4-дифторфениламино)бензамид. Т. пл. 123-125оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3525, 3420, 3350, 3210, 1650, 1620, 1600, 1570, 1520 см-1.
Спектр ЯМР (СDCl3O-CD3OD, δ): 3,74 (5Н, s), 6,3-7,0 (4H, m), 7,3-7-6 (2H, m).
Масс-спектр (м/э): 263 (М+).
Способ получения 62.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 60.
N-Метил-3-(2,4-дифторфениламино)-4-нитробензамид. Т. пл. 153-158оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3360, 1650, 1620, 1550, 1510 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,74 (3H, d, I = 5 Гц), 7,0-8,9 (7Н, m), 9,30 (1Н, s).
Способ получения 63.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.
N-Метил-4-амино-3-(3,4-дифторфениламино)бензамид.
Инфракрасный спектр (пленка): 3350, 1620, 1510 с-1.
Способ получения 64.
Смесь 4'-амино-3'-(2,4-дифторфенилтио)ацетофенона (2 г), пиридина (0,623 г) и йоддихлорциклогексадиена (2,7 г) в тетранидрофуране (20 мл) перемешивают в течение 1,5 ч при температуре 0-5оС. Эту смесь концентрируют до сухого состояния. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и водным раствором кислого сернокислого натрия, высушивают, а затем выпаривают. Твердый остаток промывают смесью гексана и этанола с образованием 4'-амино-3'-хлор-5'-(2,4-дифторфенилтио)ацетофенона (1,7 г).
Инфракрасный спектр (нуджол): 3460, 3330, 1675, 1600, 1545, 1480 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,47 (3H, s), 5,22 (2Н, широкий s), 6,6-7,3 (3Н, m), 7,8-8,0 (2Н, m).
Способ получения 65.
Следующее соединение получают так же, как в способе получения 28.
4'-Амино-3'-(фенилтио)ацетофенон.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3480, 3370, 3200, 1660, 1615, 1580, 1505 см-1.
Способ получения конечных соединений.
П р и м е р 1. Смесь 4'-амино-3'-(2,4-дифторфенилтио)ацетофенона (2,0 г) и хлористого метансульфонила (1,0 г) в пиридине (20 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь выливают в холодную разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток рекристаллизуют из этанола с образованием желтых кристаллов 4'-ацетид-2'-(2,4-дифторфенилтио)метансульфонанилида (1,3 г). Т. пл. 114-117оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3250, 1680, 1595, 1490 см-1.
Спектр ЯМР (СDCl3, δ): 2,55 (3Н, s), 3,02 (3H, s), 6,7-8,3 (7H, m).
Масс-спектр (м/э): 357 (М+), 278,43 (основной пик).
П р и м е р 2. Смесь 4'-амино-3'-(2,4-дифторфениламино)ацетофенона (1,7 г) и хлористого метансульфонила (0,9 г) в пиридине (17 мл) перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Пиридин выпаривают, а остаток перемешивают с водным раствором гидроксида натрия (5% -ный) в течение 30 мин. Раствор промывают толуолом, подкисляют до достижения показателя рН 3 с помощью хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и концентрируют при пониженном давлении. Сиропный остаток (1,9 г) кристаллизуют из этанола с образованием бледно-желтых кристаллов 4'-ацетил-2'-(2,4-диифторфениламино)метансульфонанилида (1,3 г). Т. пл. 113-115оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3420, 3150, 1670, 1610 см-1.
Спектр ЯМР (СDCl3, δ): 2,51 (3H, s), 3,08 (3H, s), 5,84 (1Н, широкий s), 6,6-7,8 (7H, m).
Масс-спектр (м/э): 340 (М+) 261, 241.
П р и м е р 3. Следующее соединение получают так же, как в примере 2.
4'-Циано-2'-(2,4-дифторфенилтио)метансульфонанилид. Т. пл. 134-135оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3240, 2240, 1595, 1485 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 3,05 (3Н, s), 6,7-8,0 (7Н, m).
Масс-спектр (м/э): 340 (М+), 261, 241.
П р и м е р 4. Борогидрид натрия (0,2 г) порциями добавляли к раствору 4'-ацетил-2'-(2,4-дифторфенилтио)метансульфонанилида (1,55 г) в метаноле (30 мл) при температуре 15оС. Эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, обрабатывают уксусной кислотой и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и концентрируют. Остаточное масло (1,6 г) очищают при помощи хроматографии на колонках из силикагеля (50 г) и элюируют смесью толуола и этилацетата (4: 1). Очищенный продукт рекристаллизовывают из смеси этанола и воды (2: 1) с образование кристаллов 2'-(2,4-дифторфенилтио)-4'-(1-оксиэтил)метансульфоналида (1,03 г). Т. пл. 118-120оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3450, 3100, 1595, 1485 см-1.
Спектр ЯМР (СDCl3, δ): 1,43 (3H, d, I = = 6 Гц), 1,87 (1Н, s), 2,92 (3H, s), 4,85 (1H, q, I = 6 Гц), 6,7-7,8 (7Н, m).
Масс-спектр (м/э): 359 (М+) 344, 341, 280.
П р и м е р 5. Смесь 5'-ацетил-2'-амино-2,4-дифторбензофенона (3,3 г) хлористого метансульфонила (5,5 мл) и пиридина (1 мл) в бензоле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и концентрируют. Остаток (5 г) очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля (120 г) и экстрагируют смесью толуола и этилацетата (30: 1), а затем рекристаллизовывают из этанола с образованием желтых кристаллов 4'-ацетил-2'-(2,4-дифторбензоил)метансульфонанилида (1,5 г).
Т. пл. 114-116оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3100, 1690, 1640, 1615, 1600, 1500 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,55 (3H, s), 3,21 (3H, s) 6,7-8,3 (6H, m), 10,95 (1H, s).
Масс-спектр (м/э): 353 (M+), 338, 255, 240.
П р и м е р 6. Борогидрид натрия (0,2 г) порциями добавляли к раствору 4'-ацетил-2'-(2,4-дифторфениламино)метансульфонанилида (1,5 г) в метаноле (15 мл) при температуре 5-10оС. Эту смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, обрабатывают уксусной кислотой и концентрируют. Остаток перетирают в порошок с водой и фильтруют. Твердое вещество (1,6 г) рекристаллизуют из смеси этанола и этилацетата с образованием бесцветных игл 2'-(2,4-дифторфениламино)-4'-1-оксиэтил/метансульфонанилида (0,89 г).
Т. пл. 192-193оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3450, 3150, 1610, 1580, 1530, 1500 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,25 (3Н, d, I = 7 Гц), 2,94 (3Н, s), 4-4-4,7 (1H, m), 5,07 (1H, d, I = 3,5 Гц), 6,8-7,5 (7Н, m), 9,0 (1H, s).
П р и м е р 7. Смесь 4-амино-3-(2,4-дифторфениламино)-бензонитрила (1,2 г) и хлористого метансульфонила (0,45 мл) в пиридине (12 мл) перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Пиридин выпаривают, а остаток перемешивают с водным раствором гидроксида натрия (5% , 40 мл) в течение 10 мин. Раствор промывают толуолом, подкисляют до достижения показателя рН 3 с помощью хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают до сухого состояния. Остаток (1,4 г) рекристаллизовывают из этанола с образованием бесцветных призм 4'-циано-2'-(2,4-дифторфениламино)метансульфонанилида (1,2 г).
Т. пл. 167-169оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3350, 3260, 2240, 1600, 1580, 1515 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,10 (3Н, s), 6,9-7,6 (7Н, m), 9,47 (1H, s).
П р и м е р 8. К перемешанному раствору 4'-ацетил-2'-(2,4-дифторфенилтио)-метансульфонанилида (1,2 г) в уксусной кислоте (7 мл) по каплям добавляют 30% -ную перекись водорода (1 мл). Эту смесь перемешивают в течение 1 ч при 70оС, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают водным раствором бисульфита натрия для разложения избытка перекиси водорода. Полученную смесь выливают в воду (50 мл) и осадки фильтруют, промывают водой и высушивают. Сырые кристаллы (1,3 г) рекристаллизовывают из смеси этанола и этилацетата (1: 1) c образованием чистых игл 4'-ацетил-2'-(2,4-дифторфенилсульфонил)метансульфонанилида (1,1 г).
Т. пл. 183-184оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3280, 1690, 1600, 1495 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,60 (3H, s), 3,25 (3Н, s), 7,2-8,5 (7H, m).
Масс-спектр (м/э): 389 (М+), 374.
П р и м е р 9. Смесь этил-4-амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензоата (1,1 г) и хлористого метансульфонила (0,93 г) в пиридине (5 мл) перемешивают при 60оС в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают. Остаток растворяют в метаноле и обрабатывают гидроксидом калия (2 г). Эту смесь концентрируют, а остаток растворяют в воде и промывают хлороформом. Водный слой подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Твердый остаток рекристаллизовывают из этанола с образованием 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-(метансульфонамидо)бензойной кислоты (0,66 г). Т. пл. 185-187оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3240, 1690, 1600 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,17 (3H, s), 7,1-8,0 (7H, m).
Масс-спектр (м/э): 389 (М+), 374.
П р и м е р 10. Следующее соединение получают, так же, как в примере 9.
N-Метил-3-[(2,4-дифторфенилтио)-4-метансульфамидо] бензамид. Т. пл. 154-155оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3400, 3325, 1630, 1600, 1550, см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 3,00 (3Н, d, I = = 6 Гц), 3,00 (3Н, s), 6,2-6,5 (1H, m), 6,7-8,1 (7H, m).
Масс-спектр (м/э): 372 (М+) 342.
П р и м е р 11. Смесь 4-амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензамида (0,82 г), хлористого метансульфонила (0,64 г) и триэтиламина (0,6 г) в дихлорметане (10 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают. К остатку добавляют метанол (10 мл) и гидроксид калия (0,6 г). Эту смесь выдерживают в течение ночи и выпаривают. Остаток обрабатывают разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют. Полученный остаток рекристаллизовывают из этанола с образованием 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-(метансульфонамидо)бензамида (0,54 г). Т. пл. 176-178оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3420, 3250, 3200, 1660, 1615 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,13 (3H, s), 7,1-8,1 (8H, m), 9,15 (1H, s).
Масс-спектр (м/э): 358 (М+).
П р и м е р 12. Смесь 4'-ацетил-2'-(2,4-дифторфенилтио)метансульфонанилида (0,9 г), хлоргидрата метоксиамина (0,21 г) и пиридина (0,2 г) в этаноле (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении, а остаток перетирают с водой, в результате чего получают порошок. Этот порошок рекристаллизуют из этанола с образованием 2'-(2,4-дифторфенилтио)-4'-[1-(метоксиимино)этил] метансульфонанилида (0,8 г). Т. пл. 110-111оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3300, 1600, 1490 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2.07 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,87 (3H, s), 7,0-7,8 (6H, m), 9,42 (1H, s).
П р и м е р 13. Следующее соединение получают так же, как в примере 11.
5'-Ацетил-2'-(2,4-дифторфенилтио)метансульфонанилид. Т. пл. 131-132оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3250, 1675, 1595 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,60 (3H, s), 3,07 (3H, s), 6,8-8,3 (7H, m).
Масс-спектр (м/э): 357 (М+).
П р и м е р 14. Следующее соединение получают так же, как в примере 11.
2'-(2,4-Дифторфенилтио)-4'-метилтиометилсульфонаниилид. Т. пл. 86-88оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3250, 1600, 1590 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 6,7-7,8 (7H, m).
Масс-спектр (м/э): 361 (М+).
П р и м е р 15. Следующее соединение получают так же, как в примере 11.
2'-(2,4-Дифторфенилтио)-4'-метилсульфонилметансульфонанилид. Т. пл. 179-180оС.
Инфракрасный спектр: (нуджол): 3250, 1590, 1480 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,20 (6H, s), 7,1-8,1 (6H, m), 9,82 (1H, s).
Масс-спектр (м/э): 392.
П р и м е р 16. Хлористый метансульфонил (2,2 мл) по каплям добавляют к охлажденному льдом раствору 4-амино-5-(2,4- дифторфенилтио)-2-метилбензонитрила (3,9 г) и триэтиламина (3,9 мл) в пиридине (40 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют до сухого состояния. К остатку добавляют пиридин (10 мл) 5% -ный водный раствор гидроокиси натрия (50 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов и промывают толуолом (50 мл). Водный слой подкисляют хлористоводородной кислотой и полученные осадки рекристаллизуют из смеси этанола и этилацетата, в результате чего получают бледно-коричневый порошок 4'-циано-2'-(2,4-дифторфенилтио)-5'-метил- метансульфонанилида (2,6 г). Т. пл. 137-139оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3230, 2220, 1600, 1550 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,52 (3Н, s), 3,01 (3H, s), 6,7-7,5 (3H, m), 7,58 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,83 (1H, s).
Масс-спектр (м/э): 353, 275.
П р и м е р 17. Следующее соединение получают так же, как в примере 16.
4'-Ацетил-2'-(2,4-дихлорфенилтио)метансульфонанилид. Т. пл. 190-193оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3250, 1675, 1590 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,50 (3Н, s), 3,11 (3H, s), 6,77 (1H, d, I = 8 Гц), 7,2-8,1 (5Н, m), 9,48 (1H, s).
Масс-спектр (м/э): (М+), 275.
П р и м е р 18. Борогидрид натрия (0,22 г) порциями добавляют к раствору 4'-ацетил-2'- (2,4-дихлорфенилтио)метансульфоанилида (1,5 г) в тетрагидрофуране (20 мл) и метанола (10 мл) при комнатной температуре. Эту смесь перемешивают в течение 9 ч, обрабатывают уксусной кислотой и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водным раствором бикарбоната натрия и высушивают. Раствор выпаривают до сухого состояния, а остаток рекристаллизовывают из смеси этанола и воды с образованием бесцветных игл 2'-(2,4-дихлорфенилтио)-4'-(1-оксиэтил)метансульфонанилида (1,3 г). Т. пл. 91-94оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3380, 3250, 1605, 1550, 1490 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 1,47 (3H, d, I = 8 Гц), 1,95 (1Н, d, I = 4 Гц), 2,89 (3Н, s), 4,7-5,0 (1H, m), 6,55 (1H, d, I = 8 Гц), 6,9-7,8 (6Н, m).
Масс-спектр (м/э): 391 (М+), 373.
П р и м е р 19. Следующее соединение получают так же, как в примере 18,
2'-(2,4-Дифторфенилсульфонил)-4'-(1-оксиэтил)метансульфонанилид. Т. пл. 116-117оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3520, 3270, 1605, 1500 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,32 (3H, d, I = 7 Гц), 3,10 (3Н, s), 4,78 (1H, q, I = 7 Гц), 5,35 (1Н, широкий s), 7,2-8,3 (6H, m), 8,87 (1H, s).
Масс-спектр (м/э): 391 (М+) 376.
П р и м е р 20. Смесь 4'-амино-3'-[N-метил-N-(2,4-дифторфенил)амино] ацетофенона (1,2 г) и хлористого метансульфонила (0,6 г) в пиридине перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Эту смесь выпаривают, а остаток перемешивают с 5% -ным гидроксидом натрия (30 мл) в течение ночи. Эту смесь промывают толуолом, а водный слой подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт концентрируют и остаток рекристаллизовывают из этанола с образованием бледно-коричневых призм 4'-ацетил-2'-[N-метил-N-(2,4-дифторфенил)амино] метансульфонанилида (0,49 г). Т. пл. 152-154оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3270, 1680, 1600, 1505 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2.51 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,06 (3H, s), 6,6-7,2 (3H, m), 7,6-7,9 (4H, m).
Масс-спектр (м/э): 354 (М+) 275.
П р и м е р 21. Следующее соединение получают, как в примере 20.
4'-Ацетил-2'-(2,4-дихлорфениламино)метансульфонанилид. Т. пл. 103-104оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3400, 3140, 1670, 1605, 1575, 1490 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2653 (3Н, s), 3,07 (3Н, s), 5,97 (1Н, s), 6,45 (1H, d, I = 8 Гц), 7,0-8,0 (6Н, m).
Масс-спектр (м/э): 373 (М+) 293, 258.
П р и м е р 22. Следующее соединение получают, как в примере 16.
4'-Ацетил-2'-(4-хлорфенилтио)метансульфонанилид. Т. пл. 120-121оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3250, 1680, 1595, 1560, 1490 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3): 2,60 (3H, s), 2,93 (3H, s), 7,0-8,3 (8H, s).
П р и м е р 23. Следующее соединение получают, как в примере 16.
4'-Ацетил-2'-[2-(трифторметил)фенилтио] метансульфонанилид. Т. пл. 155-157оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3280, 1680, 1590, 1560 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,50 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,0-8,2 (7H, s), 9,45 (1H. s).
Масс-спектр (м/э): 389 (М+), 310.
П р и м е р 24. Следующее соединение получают, как в примере 16.
4'-Ацетил-2'-(2-Хлорфенилтио)метансульфонанилид. Т. пл. 139-142оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3280, 1675, 1590, 1560 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,53 (3Н, s), 3,16 (3H, s), 6,7-8,2 (7H, m), 9,52 (1H, s).
Масс-спектр (м/э): 365 (М+), 241.
П р и м е р 25. Следующее соединение получают так же, как в примере 16. 4'-Ацетил-2'-(2-метоксифенилтио)метансульфонанилид. Т. пл. 107-109оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3260, 1670, 1590, 1560 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,45 (3H, . s), 3,06 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,7-8,0 (7H, m), 69,17 (1H, s).
Масс-спектр (м/э): 351 (М+), 214.
П р и м е р 26. Следующее соединение получают так же, как в примере 11. 2'-(2,4-Дифторфенилтио)-4'-пропионилметансуль- фонанилид. Т. пл. 95-97оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3310, 3240, 1685, 1595, 1490 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,03 (3H, t, I = 7 Гц), 2,97 (2Н q, I = 7 Гц), 3,18 (3Н, s), 7,0-8,1 (6H, m), 9,62 (1H, s).
Масс-спектр (м/э): 371 (М+).
П р и м е р 27. Следующее соединение получают так же, как в примере 16. 4'-Ацетил-2'-(пентафторфенилтио)метансульфон-анилид. Т. пл. 122-123оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3280, 1685, 1604, 1590, 1510, 1495 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,53 (3Н, s), 3,20 (3H, s), 7,5-8,1 (3H, m), 9,80 (1H, широкий s).
Масс-спектр (м/э): 411 (М+), 396.
П р и м е р 28. Смесь N-Этил-4-амино-3-(2,4-дифторфенилтио)бензамида (0,84 г) и хлористого метансульфонила (0,57 г) в пиридине (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, высушивают и выпаривают. Полученный остаток растворяют в метаноле и обрабатывают гидроксидом калия (0,4 г). Этот раствор концентрируют, а остаток растворяют в воде. Водный раствор подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаточный твердый материал рекристаллизовывают из этанола с образованием N-этил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-(метансульфонамидо)бензамида (0,67 г). Т. пл. 174-176оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3300, 1630, 1600, 1545, 1485 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 1,25 (3H, t, I = 7 Гц), 3,0 (3Н, s), 3.2-3,8 (2H, m), 6,1-6,4 (1H, m), 6,7-8,1 (7H, m).
Масс-спектр (м/э): 386 (M+), 342.
П р и м е р 29. Следующее соединение получают так же, как в примере 28. N-Изопропил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-(метансульфонамидо)-бензамид. Т. пл. 200-201оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3280, 1630, 1600, 1540, 1485 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, ): 1,13 (6Н, d, I = 6 Гц), 3,13 (3Н, s), 3,7-4,3 (1H, m), 7,0-8,4 (7H, m), 9,47 (1H. s).
Масс-спектр (м/э): 400 (М+).
П р и м е р 30. Следующее соединение получают так же, как в примере 28. N-Фенил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-(метансульфонамидо)-бензамид. Т. пл. 187-188оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3325, 3275, 1650, 1600, 1530, 1480 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,17 (3H, . s), 7.0-8,1 (11H, m); 9,57 (1H, s), 10,27 (1H. , s).
Масс-спектр (м/э): 434 (М+).
П р и м е р 31. Следующее соединение получают так же, как в примере 28.
N-[Бензил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4- (метансульфонамидо)-бензамид. Т. пл. 166-168оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3360, 3300, 1630, 1600, 1550, 1485 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,13 (3H. s), 4,43 (2H, d, I = 6 Гц)б 7,0-8,0 (11Н, m), 9,03 (1H, t, I = 6 Гц), 9,50 (1Н, s).
Масс-спектр (м/э): 448 (М+).
П р и м е р 32. Следующее соединение получают так же, как в примере 28.
N, N-Диметил-3-(2,4-дифторфенилтио)-4-(метансульфонамидо)-бензамид. Т. пл. 145-146оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3240, 1600, 1600 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 3,00 (3H, s), 3,04 (6H, s), 6,7-7,8 (7H, m).
Масс-спектр (м/э): 336 (М+), 342.
П р и м е р 33. Борогидрат натрия (0,11 г) порциями добавляют к раствору 2'-(2,4-дифторфенилтио)-4'-формилметансульфонанилида (1 г) в метаноле (10 мл) при температуре 10оС. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате, промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и водой, высушивают и концентрируют до сухого состояния. Остаток рекристаллизуют из этанола с образованием бесцветных кристаллов 2'-(2,4-дифторфенилтио)-4'-(оксиметил)метансульфонанилида (0,74 г). Т. пл. 78-79оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3250, 1600, 1485 см-1.
Спектр ЯМР (СDCl3, δ): 1,82 (1Н, широкий s), 2,97 (3H, s), 4,69 (2H, s), 6,7-7,9 (7H, m).
П р и м е р 34. Следующее соединение получают так же, как в примере 28, с использованием хлористого хлорметансульфонила.
4'-Ацетил-2'-(2,4-дифторфенилтио)-1-хлорметансульфонанилид. Т. пл. 74-76оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3250, 1690, 1590, 1560, 1480 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,60 (3H, s), 4,63 (2H, s), 6,7-8,3 (7H, m).
Масс-спектр (м/э): 390, 290.
П р и м е р 35. Следующее соединение получают так же, как в примере 28, с использованием ангидрида трифторметансульфокислоты.
4'-Ацетил-2'-(2,4-дифторфенилтио)-1,1,1-трифторметансульфонанилид.
П р и м е р 36. Смесь 4'-ацетил-2'-(2,4-дифторфениламино)метансульфонанилида (1,5 г) хлоргидрата метоксиламина (0,4 г) и пиридина (0,43 мл) в этаноле (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Эту смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадки фильтруют, промывают водой и рекристаллизуют из этанола с образованием бесцветных игл 2'-(2,4-дифторфениламино)-4'-(1-метоксиимино)этилметан-сульфонанилида (1,4 г). Т. пл. 150-152оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3410, 3260, 1615, 1575, 1535, 1510 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,13 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3-95 (3H, s), 5,90 (1H, s), 6,6-7,5 (7H, m).
Масс-спектр (м/э): 369 (М+), 290.
П р и м е р 37. Смесь 4-амино-2-хлор-5-(2,4-дифторфенилтио)бензонитрила (1,5 г), хлористого метансульфонила (1,9 г) и триэтиламина (2,8 г) в пиридине (16 мл) перемешивают при температуре 5оС в течение 3 ч. Эту смесь концентрируют и остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, высушивают и выпаривают до сухого состояния.
Полученный остаток (2,8 г) обрабатывают 4 н. раствором гидроксида натрия (3,7 мл) в тетрагидрофуране (28 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют этилацетат и воду и смесь разделяют. Водный слой подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток рекристаллизуют из смеси этанола и этилацетата с образованием бледно-коричневых кристаллов 5'-хлор-4'-циано-2'-(2,4-дифторфенилтио)метансульфонанилида (0,9 г). Т. пл. 159-162оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3250, 2240, 1600, 1545, 1485 см-1.
Спектр ЯМР (ДМС-d6, δ): 3,27 (3H, s), 7,1-7,7 (3H, m), 7,76 (2H, s).
Масс-спектр (м/э): 374 (М+), 295, 260.
П р и м е р 38. Следующее соединение получают так же, как в примере 33.
2'-(2,4-Дифторфенилтио)-4'-(1-оксипропил)-метансульфонанилид, масло.
Инфракрасный спектр (пленка): 3500, 3300, 1600, 1480 см-1.
Спектр ЯМР (СDCl3, δ): 0,93 (3H, t, I = 7 Гц), 1,5-2,1 (3H, m), 2,98 (3H, s), 4,4-4,8 (1H, m), 6,7-7,9 (7H, m).
Масс-спектр (м/э): 373 (М+), 343.
П р и м е р 40. Следующее соединение получают так же, как в примере 16.
4'-Ацетил-2'-(2-тиенилтио)-метансульфонанилид. Т. пл. 98-99оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3300, 1675, 1590, 1490 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,47 (3H, s), 3,17 (3H, s), 7,1-8,0 (6H, m), 9,66 (1H, широкий s).
Масс-спектр (м/э): 327 (М+).
П р и м е р 41. Смесь 4'-амино-3'-(2,4-дифторфениламино)ацетофенона (1,6 г), ангидрида трифторметансульфокислоты (2,1 г) и триэтиламина (0,75 г) в дихлорметане (15 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в этаноле (5 мл) и обрабатывают 5% -ным раствором гидроксида натрия (30 мл). Добавляют воду (30 мл). Добавляют воду (30 мл) и полученный раствор промывают толуолом. Водный слой подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток (1,9 г) очищают с помощью хроматографии на колонках из силикагеля (60 г) и элюируют смесью хлороформа и метанола (9: 1) с образованием масла 4'-ацетил-2'-(2,4-дифторфениламино)-1,1,1-трифторметансульфонанилида (1,1 г).
Инфракрасный спектр (пленка): 3400, 1660, 1590, 1510 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2.43 (3H, s), 6,0 (2Н, широкий s), 6,8-7,8 (6Н, m).
Масс-спектр (м/э): 394 (М+), 261, 241.
П р и м е р 42. Следующее соединение получают так же, как в примере 28.
3-(2,4-Дифторфениламино)-4-(метансульфонамидо)бензамид. Т. пл. 197-199оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3400, 3290, 3220, 1650, 1620, 1580, 1535, 1505 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,03 (3Н, s), 7,0-7,6 (8H, m), 7,90 (1H, широкий s), 9,18 (1Н, s).
Масс-спектр (м/э): 341 (М+).
П р и м е р 43. Следующее соединение получают так же, как в примере 28,
N-Метил-3-(2,4-дифторфениламино)- (4-метансульфонамидо)-бензамид. Т. пл. 147-149оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3400, 3270, 1615, 1580, 1525, 1505 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,73 (3H. d, I = 7 Гц), 3,03 (3Н, s), 7,0-7,6 (7H, m), 8,32 (1H, q, I = 7 Гц), 9,17 (1Н, s).
Масс-спектр (м/э): 355 (М+), 276.
П р и м е р 44. Смесь 4'-амино-3'-хлор-5'-(2,4-дифторфенилтио)ацетофенона (1 г) и ангидрида метансульфокислоты (1,2 г) в пиридине (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Эту смесь концентрируют. Остаток растворяют в хлороформе, промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, высушивают и выпаривают. Остаток растворяют в метаноле (30 мл) и обрабатывают гидроксидом калия (0,4 г) в течение 30 мин. Раствор концентрируют, а остаток растворяют в воде и промывают хлороформом. Водный слой подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаточное масло рекристаллизуют из этанола с образованием кристаллов 4'-ацетил-2'-хлор-6'-(2,4-дифторфенилтио)метансульфонанилида (0,54 г). Т. пл. 145-146оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3270, 1690, 1600, 1550 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, δ): 2,48 (3Н, s), 3,41 (3H, s), 6,6-8,0 (6H, m).
Масс-спектр (м/э): 390, 312.
П р и м е р 45. Следующее соединение получают так же, как в примере 33.
2'-(2,4-Дифторфенилтио)-4'-(1-окси-2-фенилэтил)метансульфонанилид. Т. пл. 83-84оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3450, 3270, 1595, 1485 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,80 (2H, d, I = 7 Гц), 3,03 (3Н, s), 4,5-4,9 (1H, m), 5,31 (1H, d, I = 5 Гц), 6,9-7,6 (11Н, m), 9,23 (1H, s).
Масс-спектр (м/э): 435 (М+), 343.
П р и м е р 46. Следующее соединение получено так же, как в примере 37.
4'-Ацетил-2'-(фенилтио)метансульфон-анилид. Т. пл. 76-78оС.
Инфракрасный спектр (нуджол): 3360, 1685, 1595, 1485 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,52 (3H, s), 3,13 (3H, s), 7,40 (5H, s), 7,5-8,1 (3H, m), 9,42 (1H, s).
Масс-спектр (м/э): 321 (М+), 242.
П р и м е р 47. Следующее соединение получают так же, как в примере 28.
Хлористоводородный N-(N, N-диэтиламиноэтил(-3)-2,4-дифторфенилтио)-4-(метансульфонамидо)бензами .
Инфракрасный спектр (пленка): 3300, 2625, 2500, 1660, 1645, 1600, 1540, 1485 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3-CD3OD, δ): 1,32 (6H, t, I = 7 Гц), 3,03 (3Н, s), 3,17 (4H, q, I = 7 Гц), 3,1-3,8 (4Н, m), 6,7-8,0 (6H, m).
Дополнительные примеры.
Нижеследующие соединения получают по методике, аналогичной рассмотренной в примере 2.
П р и м е р 48. 4'-Ацетил-2'-(2,4-дифторфенилсульфонил)метансульфонанилид (1,1 г). Т. пл. 183-184оС.
ИК-спектр (нуджол): 3280, 1690, 1600, 1495 см-1.
ЯМР-спектp (ДМСО-d6, δ): 2,60 (3H, c), 3,25 (3H, c), 7,2-8,5 (7H, m).
Масс-спектр (м/э): 389 (М+), 374.
П р и м е р 49. 2'-(5-Бромтиофен-2-тио)-4-цианометансульфонанилид (0,95 г). Т. пл. 115-116оС.
ИК-спектр (нуджол): 3250, 2220, 1595, 1480 см-1.
ЯМР-спектр (ДМСО-d6, δ): 3,13 (3Н, с), 7,2-7,8 (5Н, м), 9,8 (1Н, шир. с).
Масс-спектр (m/e): 389 (М+).
П р и м е р 50. 4'-Циано-2'-(2,4-дифтор-α-гидроксибензил)метансульфонанилид (1,1 г). т. пл. 133-135оС.
ИК-спектр (нуджол): 3430, 3250, 2240, 1610, 1505 см-1.
ЯМР-спектр (ДМСО-d6, δ): 2,96 (3Н, с), 6,39 (1Н, . с), 6,4-7,9 (7Н, м), 9,4 (1Н, шир. с).
Масс-спектр (m/е): 338 (М+), 259, 241.
П р и м е р 51. 4'-Ацетил-2'-(2,4-дифторфенилсульфинил)метансульфонанилид (0,73 г). Т. пл. 151-152оС.
ИК-спектр (нуджол): 3100, 1685, 1600, 1500 см-1.
ЯМР-спектр (ДМСО-d6, δ): 2,60 (3Н, с), 3,08 (3Н, с), 7,1-7,8 (7Н, м).
Масс-спектр (m/e): 373 (М+), 357.
П р и м е р 52. 5'-Ацетил-2'-(2,4-дифторфенилтио)-4-нитрометансульфонанилид (0,96 г). т. пл. : 169-170оС.
ИК-спектр (нуджол): 3240, 1710, 1600, 1560, 1520 см-1.
ЯМР-спектр (CDCl3, δ): 2,57 (3H, c), 3,13 (3H, c), 6,8-7,6 (3H, м), 7,64 (1Н, с), 8,0 (1Н, шир. с), 8,27 (1Н, с).
Масс-спектр (m/e): 402 (М+).
П р и м е р 53. Смесь 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-(метансульфонамид)бензамид (2 г) и 30% -ной перекиси водорода (1 мл) в уксусной кислоте (10 мл) перемешивают 2 ч при 70оС. Смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола с получением кристаллов 3-(2,4-дифторфенилсульфинил)-4-(метансульфонамидо)бензамида (1,6 г). Т. пл. 174-175оС.
ИК-спектр (нуджол): 3460, 3400, 3300, 3200, 1650, 1610, 1500 см-1.
ЯМР-спектр (ДМСО-d6, δ): 3,08 (3H, c), 7,2-8,3 (8H, м), 9,70 (1H, шир. с).
Масс-спектр (m/e): 374 (М+), 358.
П р и м е р 54. Смесь 3-(2,4-дифторфенилтио)-4-(метансульфонамидо)бензамид (2 г) и 30% -ной перекиси водорода (2 мл) с уксусной кислоте (10 мл) перемешивают 5 ч при 70оС. Смесь охлаждают. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом и перекристаллизовывают из тетрагидрофурана с получением кристаллов 3-(2,4-дифторфенилсульфонил)-4-(метансульфонамидо)бензамида (1,47 г). Т. пл. 215-217оС.
ИК-спектр (нуджол): 3425, 3300, 1650, 1600, 1510 см-1.
ЯМР-спектр (ДМСО-d6, δ): 3,23 (3H, c), 7,2-8,6 (8Н, м), 9,0 (1Н, шир. с).
Масс-спектр (m/e): 390 (М+).
П р и м е р 55. Раствор 3-(2,4-дифторофенилсульфинил)-4-(метансульфонамидо)- бензамида (1 г) и гидроксида натрия (0,107 г) в воде (10 мл) концентрируют при пониженном давлении. Полученные кристаллические остатки перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают бесцветные кристаллы натриевой соли 3-(2,4-дифторфенилсульфинил)-4-(метансульфонамидо)бензамина (0,71 г). Т. пл. 212-214оС (разл. ).
ИК (Hуел): 3460, 3370, 3220, 1650, 1600, 1530 см-1.
ЯМР (ДМСО-d1, δ): 2.31 (3H, c), 6,8-7,8 (7H. м); 8,14 (1Н, d, I = 2 Гц).
П р и м е р 56. Смесь 4'-ацетил-2'-(2,4-дифторфенилтио)метансульфонанилида (2,5 г), ацетата аммония (5,4 г) и цианоборогидрида натрия (0,96 г) в метаноле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь концентрировали до сухого состояния. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, высушивали и выпаривали. Остаток (2,6 г) очищали при помощи хроматографии на колонках из силикагеля (70 г) и элюировали смесью хлороформа и метанола (9: 1) с образованием белого порошка 4'-(1-аминоэтил)-2'-(2,4-дифторфенилтио)метансульфонанилида (0,84 г. Т. пл. 165-166оС.
Инфракрасный спектр (Нуел): 3120, 1595, 1485 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,23 (3Н, d, I = 7 Гц), 2,73 (3Н, s), 3,98 (1H. q, I = 7 Гц), 5,88 (3Н, широкий s), 6,78 (1H. s), 6,9-7,5 (5H, m).
Масс-спектр (м/э): 358 (М+), 343.
П р и м е р 57. Следующее соединение было получено так же, как в примере 37.
4'-Циано-2'-тиофен-2-тио/метансуль-фонанилид. Т. пл. 146-147оС.
Инфракрасный спектр (Нуел): 3250, 2220, 1595, 1480 см-1.
Спектр ЯМР (ДМСО d6, δ): 3,18 (3Н, s), 7,1-8,0 (6H, m), 9,8 (1H, широкий s).
Масс-спектр (м/э): 310 (М+), 231.
Таким образом, предложенный способ позволяет получить соединения, обладающие большей токсичностью, по сравнению с известными аналогами. (56) Машковский М. Д. Лекарственные средства, М. Медицина, ч. I, 1986, с. 197, 199.

Claims (1)

  1. Способ получения производных алкансульфонанилида общей формулы I
    Figure 00000023

    где Ar - группа общей формулы
    Figure 00000024

    где каждый R4 и R5 представляет собой водород или галоген, или тиенил, который может содержать атом галогена;
    Figure 00000025
    -
    Figure 00000026
    , -CO-, или -CH- ,
    где n= 0,1 или 2;
    R6 - водород или низший алкильный радикал;
    R1 - низший алкильный радикал,
    R2 - низший алканоильный, карбамоильный, моно- или ди-(низший)алкилкарбамоильный радикал, цианогруппа, карбоксильная группа, гидрокси(низший)алкильный радикал, амино(низший)алкильный радикал или группа общей формулы
    -
    Figure 00000027
    N-R7
    Figure 00000028
    H
    где R7 - низший алкоксильный радикал;
    R8 - низший алкильный радикал,
    R3 - водород или нитрогруппа,
    или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что проводят реакцию соединения общей формулы II
    Figure 00000029

    или его соли
    с сульфонилирующим агентом общей формулы R1SO2-OH, или его реакционно-способным производным с получением соединения общей формулы I'
    Ar-x
    Figure 00000030

    или его соли
    или, если требуется, соединение общей формулы I, где R2представляет собой -COR8, а R3 - водород, реагируют с амином общей формулы H2N - R7, получая соединение общей формулы I, где R2представляет собой
    -
    Figure 00000031
    N-R7
    и R3 - водород, или, если требуется, соединение общей формулы I, в котором R2 представляет собой -COR8 и R3 - водород, восстанавливают в соединение общей формулы I, где R2 представляет собой
    -
    Figure 00000032
    -R10
    а R3 - водород, или, если требуется соединение общей формулы I, где X представляет собой - S -, окисляют, получая соединение формулы I, где X представлет собой
    (
    Figure 00000033
    )n′
    в приведенных формулах X' принимает те же значения, что и X, за исключением
    -
    Figure 00000034
    -
    R9 - водород или низший алкильный радикал, R10 - гидрокси- или аминогруппа, R'2 принимает те же значения, что и R2, за исключением гидрокси(низшего)алкильного радикала и амино(низшего)алкильного радикала, n'= 1 или 2.
    Приоритет по признакам:
    23.10.87 - Ar означает группу
    -
    Figure 00000035

    R1, R2 - цианогруппа;
    15.01.88 - Ar - S /O/n, где n = 1 или 2,
    -
    Figure 00000036
    -
    R4 - гидрокси(низший)алкил;
    29.05.87 - остальные значения радикалов, приведенные в формуле изобретения.
SU884355863A 1987-05-29 1988-05-27 Способ получения производных алкансульфонанилида или их фармацевтически приемлемых солей RU2012557C1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8712647 1987-05-29
JP88871 1987-05-29
GB878712647A GB8712647D0 (en) 1987-05-29 1987-05-29 2'-phenoxyalkanesulfonanilide derivatives
GB878724903A GB8724903D0 (en) 1987-10-23 1987-10-23 2-phenoxyalkanesulfonanilide derivatives
JP8724903 1987-10-23
GB888800871A GB8800871D0 (en) 1988-01-15 1988-01-15 New alkanesulfonanilide derivatives processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2012557C1 true RU2012557C1 (ru) 1994-05-15

Family

ID=27263443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884355863A RU2012557C1 (ru) 1987-05-29 1988-05-27 Способ получения производных алкансульфонанилида или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5034417A (ru)
EP (1) EP0292979B1 (ru)
JP (1) JPS63313765A (ru)
KR (1) KR880013886A (ru)
CN (1) CN1019388B (ru)
AT (1) ATE91682T1 (ru)
DE (1) DE3882438T2 (ru)
DK (1) DK291488A (ru)
ES (1) ES2058177T3 (ru)
FI (1) FI882477A (ru)
HU (1) HU204780B (ru)
IL (1) IL86462A (ru)
NO (1) NO168243C (ru)
PH (1) PH25181A (ru)
PT (1) PT87578B (ru)
RU (1) RU2012557C1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02138168A (ja) * 1988-11-18 1990-05-28 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc スルホンアニリド誘導体
US5521311A (en) * 1993-02-19 1996-05-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-aminoacetylaminosulfonanilide compounds
DK0906279T3 (da) * 1996-05-30 2003-02-03 Hoffmann La Roche Pyrrolderivater
WO2000002866A1 (de) * 1998-07-09 2000-01-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte phenyluracile
US6867203B2 (en) 1998-12-29 2005-03-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
AR030911A1 (es) * 1999-07-20 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Uso de n-aril-2-sulfonamidobenzamidas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia renal cronica y composiciones farmaceuticas
JP3921056B2 (ja) * 2001-03-13 2007-05-30 善二郎 小柳津 弾性発泡砥石材及びその製造方法
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
WO2004110418A2 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Kalypsys, Inc. Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
US7470722B2 (en) 2004-06-10 2008-12-30 Kalypsys, Inc. Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
MX2007015729A (es) * 2005-06-09 2008-02-21 Schering Plough Ltd Control de parasitos en animales con derivados de n-[(feniloxi)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n[(fenilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida.
US7868001B2 (en) * 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
GB0813403D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators & uses thereof
EP3040329B1 (en) * 2013-08-29 2018-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Aromatic compound and use thereof in the treatment of disorders associated with bone metabolism

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH364248A (de) * 1957-12-24 1962-09-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung neuer Aminobenzoesäure-Derivate
BE618643A (ru) * 1961-06-07 1900-01-01
USRE29032E (en) * 1969-06-12 1976-11-09 Riker Laboratories, Inc. 3-Benzoylfluoro-methanesulfonanilides
US3972926A (en) * 1971-01-04 1976-08-03 Riker Laboratories, Inc. Substituted trifluoromethanesulfonanilides
US3840597A (en) * 1971-02-24 1974-10-08 Riker Laboratories Inc Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
JPS5223080B2 (ru) * 1971-08-16 1977-06-22
US3755605A (en) * 1972-06-13 1973-08-28 Riker Laboratories Inc Diphenylamine derivatives
AR206496A1 (es) * 1972-07-03 1976-07-30 Riker Laboratories Inc Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas
US3856859A (en) * 1973-06-08 1974-12-24 Riker Laboratories Inc Selective nitration process
US4349378A (en) * 1978-07-25 1982-09-14 Fbc Limited Compounds useful as pesticides
DE2833202A1 (de) * 1978-07-27 1980-02-14 Schering Ag Neue indanyl- und tetralinylamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2845997A1 (de) * 1978-10-23 1980-04-30 Bayer Ag Pflanzenwachstumsregulierende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur regulierung des pflanzenwachstums
DE2845996A1 (de) * 1978-10-23 1980-04-30 Bayer Ag Herbizide mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von unkraeutern
JPS55124753A (en) * 1979-03-19 1980-09-26 Fuji Photo Film Co Ltd Preparation of aminophenol and aminonaphthol derivative
US4465508A (en) * 1979-07-18 1984-08-14 Imperial Chemical Industries Plc Diphenyl ether herbicides
US4780128A (en) * 1979-07-18 1988-10-25 Imperial Chemical Industries Plc Herbicides
ZA804076B (en) * 1979-07-18 1981-06-24 Ici Ltd Herbicides
JPS56154452A (en) * 1980-04-11 1981-11-30 Sumitomo Chem Co Ltd Trifluoromethanesulfonanilide derivative, its salt and preparation and herbicide containing the same as active constituent
JPS57175154A (en) * 1981-04-23 1982-10-28 Mitsui Toatsu Chem Inc Selective n-substitution of aromatic aminohydroxy compound
JPS57200340A (en) * 1981-06-03 1982-12-08 Mitsui Toatsu Chem Inc Process for selective n-substitution of aromatic aminohydroxy compound
JPS5835989A (ja) * 1981-08-28 1983-03-02 Sanyo Electric Co Ltd 非晶質光半導体装置
JPS5850984A (ja) * 1981-09-24 1983-03-25 松下電工株式会社 電気カミソリ
JPS5916871A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shionogi & Co Ltd スルホンアミド系ベンズアミド類
JPS5944311A (ja) * 1982-09-07 1984-03-12 Santen Pharmaceut Co Ltd 徐放性顆粒およびその製造法
DE3466979D1 (en) * 1983-12-16 1987-12-03 Ciba Geigy Ag Process for the protection of keratinic material against the attack of keratin eating insects and phenoxytrifluoromethane sulfonanilides
JPS6110548A (ja) * 1984-06-27 1986-01-18 Mitsui Petrochem Ind Ltd スルホンアミド類
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
PT86407B (pt) * 1986-12-31 1990-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida, e de composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
HUT47241A (en) 1989-02-28
PT87578B (pt) 1992-09-30
NO168243B (no) 1991-10-21
EP0292979A3 (en) 1989-11-23
PT87578A (pt) 1989-05-31
NO882334L (no) 1988-11-30
EP0292979A2 (en) 1988-11-30
FI882477A (fi) 1988-11-30
CN1019388B (zh) 1992-12-09
DK291488D0 (da) 1988-05-27
FI882477A0 (fi) 1988-05-26
NO882334D0 (no) 1988-05-27
IL86462A0 (en) 1988-11-15
ATE91682T1 (de) 1993-08-15
PH25181A (en) 1991-03-27
JPS63313765A (ja) 1988-12-21
HU204780B (en) 1992-02-28
AU1656588A (en) 1988-12-01
EP0292979B1 (en) 1993-07-21
KR880013886A (ko) 1988-12-22
DK291488A (da) 1988-11-30
IL86462A (en) 1992-12-01
DE3882438D1 (de) 1993-08-26
CN88103277A (zh) 1988-12-07
NO168243C (no) 1992-01-29
AU609480B2 (en) 1991-05-02
DE3882438T2 (de) 1993-12-02
ES2058177T3 (es) 1994-11-01
JPH0548221B2 (ru) 1993-07-20
US5034417A (en) 1991-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012557C1 (ru) Способ получения производных алкансульфонанилида или их фармацевтически приемлемых солей
BR112018011518B1 (pt) Método de produção de derivado de amida aromática
HU200322B (en) Process for producing new alkane sulfonanilide derivatives
SU820661A3 (ru) Способ получени производных1,2-бЕНзизОТиАзОлиНОНА-3
CH441366A (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen
US3632605A (en) Pyrroline derivatives
US4154734A (en) Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide
US4046778A (en) Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides
US4007203A (en) 4-(1-Pyrolidenyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carboxanilide
US3294813A (en) 2-(5-tetrazolyl)-nu-(substituted-phenyl) anilines and salts thereof
DE2414613A1 (de) 1-aryl-5-alkyliden-2,4-dioxo-imidazolidine
CA2066203A1 (en) Benzene derivatives substituted with heterocyclic ring, process for preparing same, and herbicides containing same as active ingredients
RU2194705C2 (ru) Способ получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин
DE1163802B (de) Verfahren zur Herstellung von Sulfonyliminodithiokohlensaeureestern
SU1754712A1 (ru) N-(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)-антранилова кислота в качестве промежуточного продукта дл получени N-(4-хлорфенил)-2-[(3-нитро-4-хлорфенилсульфонил)-амино]-5-бромбензамида, обладающего противотрихоцефалезной активностью
Corral et al. Synthesis of 10‐aminophenothiazines and derivatives
EP0842163B1 (de) Benzolderivate mit einem heterocyclischen rest
EP0327981B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-3-aminoacrylnitril-Derivaten
EP1045848B1 (en) Process for preparation of 2-aminothiazolecarboxamide derivatives
SU1587050A1 (ru) Производные (7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амина в качестве промежуточных продуктов в синтезе 2-[(7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино]-5-бром-N-(4-хлорфенил)бензамида, обладающего антигельминтной активностью
EP0440582A1 (de) Verfahren zur Herstellung von O-substituierten Hydroxylaminen
US3987095A (en) N-substituted-1-(arylsulfinyl and arylsulfonyl)methanesulfonamides
US3904586A (en) Novel benzyloxysulfamides
DAHLBOM et al. Phenylcarbamic Acids
HU176254B (en) Process for preparing substituted phenyl-guanidine derivatives