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Neue Indanyl- und Tetralinylamide,
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Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische
Präparate
Die Erfindung betrifft neue Indanyl- und Tetralinylamide
der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und
pharmazeutische Präparate, die diese Substanzen als Wirkstoffe enthalten.
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Die Indanyl- und Tetralinylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch
1 haben als Substituenten AR -erfindungsgemäß eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls
durch 1 bis 3 Halogenatome (vorzugsweise Fluoratome, Chloratome oder Bromatome,
durch 1 bis 3, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen (wie zum Beispiel
Äthyl gruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen oder insbesondere Methylgruppen)
durch 1 bis 3, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppen (wie zum Beispiel
Äthoxygruppen, Propyloxygruppen, Isopropyloxygruppen oder insbesondere Methpoxygruppen)
durch 1 bis 3 Trifluormethylgruppen, durch Nitrogruppen und/oder durch 1 bis 3 Aminogruppen
substituiert sein kann. Geeignete Substituenten AR sind beispielsweise die 2-, 3-
oder 4-Hydroxyp1ieny1ruppe, die 2-, 3- oder 4-Fluorphenylgruppe, die 2-, 3- oder
4-Chlorphenylgruppe, die 2-, 3- oder 4-Bromphenylgruppe, die 243-, 2,4-, 2,6-, 3,4-oder
3-,5-Difluorphenylgruppe, die 2,3- 2,4-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorpheylgruppe,
die 2-, 3- oder 4-Methylphenylgruppe, die 2-, 3- oder 4-Isopropylphenylgrupp-e,
die 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dimethylphenylgruppe, die 2-, 3- oder 4-Methoxyphenylgruppe,
die 2,4-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenylgruppe, die 2-, 3- oder 4-Trifluormethylphenylgruppe,
die 2-, 3- oder 4-Nitrophenylgruppe, die 2-, 3- oder 4-Aminophenylgruppe, die 2-Chlor-3-methylphenyxlgruppe,
die 3,5-Dimethoxyphenylgruppe, die 2-Chlor-4-methylphenylgruppe, die 4-Chlor-2-methylphenylgruppe,
die 2-Chlor-6-methylphenylgruppe, die 2,3-Dichlor-4-methylphenylgruppe, die 2,6-Dichlor-4-methylphenylgruppe,
die 2,4,6-Trichlorphenylgruppe, die 2-Fluor-3-trifluormethylphenylgruppe, die 2-Fluor-4-trifluormethylphenylgruppe,
die die 3-Fluor-2-trifluormethylphenylgruppe, die 4-Fluor-2-trimethylphenyl gruppe,
und die 2-Fluor-6-trifluormethylphenylgruppe.
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Die Indanyl- oder Tetralinylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch
1 können als Gruppe Y beispielsweise eine 1,3-Propylengruppe, eine 1,4-Butylengruppe,
eine 2,3-Dimetyhl-2,4-pentylengruppe, eine 2-Methyl-1,3-propylengruppe, eine 1,3-Butylengruppe
oder eine 2,4-Butylengruppe besitzen.
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Indanyl- oder Tetralinylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch
1 sind beispielsweise das N-E6-(4-BromphenOxy)-5-indanyl]-methynsulfonsäureamid,
das N-[6-(4-Bromphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethynsulfonsäureamid, das N-[6-(4-Methoxyphenoxy)-5-indanyl7-trifluormethansulfonsäureamid,
das N-£6-(3-Chlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(3-Chlorphenoxy)-5-indanyl7-trifluormethansulfonsäureamid,
das N-[6-(3-Fluorphenoxy)-5-indanyl]-methynsulfonsäureamid, das N-[6-(3-Fluorphenoxy)-5-indanyl[-trifluormethynsulfonsäureamid,
das N-[6-(2-Fluorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(2-Fluorphenoxy)-5-indabnyl]-trifluormethansulfonsäureamid,
das N-[6-(4-Trifluormethylphenindanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Trifluormethylphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethynsulfonsäureamid,
das N-[6-(2,3-Dichlorphenoxy-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(2,3-Dichlorphenoxy)-5-indanyl2-trifluormethansulfonsäureamid,
das N-[6-(2,4-Dichlorphenoxy)-5-indanyl]-methynsulfonsäureaid, das N-[6-(2,4-Dichlorphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethynsulfonsäureamid,
das N-[6-(2,5-Dichlorpheonxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(2,5-Dichlorphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid,
das N-[6-(2,6-Dichlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(2,6-Dichlorphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid,
das N-[6-(3,4-Dichlorphenoxy)-5-indanyll-methansulfonsäureamid, das N-- (3, L#Dichlorphenoxy)-5-Indanyl]-trifluormethynsulfonsäureamid,
das N-[6-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das [6-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid,
das N-[6-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-indanylj-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(2,4,5-trichlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid,
das
N-[6-2,4,5-Trichlorphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(2,4,6-Trichlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid,
das N-[6-(2,4,6-Trichlorphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(2,4,6-Trichlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid,
das N-[6-(3,4,5-Trichlorphenoxy)-5-indanyl]-tifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid,
das N-[6-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das
N-z6-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-5-indanylj-methansulfonsäureamid, das N-f6- (4-Chlor-2-fluorphenoxy)-5-indanyl-trifluormethansulfonsäureamid,
das W-n6-(4-Hydroxyphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-f6-(4-Rydroxyphenoxy)-5-indanylj-trifluormethansulfon
säureamid, das N-[6-(4-Nitrophenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Nitrophenoxy)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid,
das N-[6-(2-Chlorphenylthio)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(2-Chlorphenylthiuo)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid,
das N-[6-(2-Chlorphenylthio)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-[6-(2-Chlorphenylsulfinyl)-5-indanyl]-trifluormethynsulfonsäureamid,
das N-[6-(2-Chlorphenylsulfonyl)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid, das N-£6- (2-Chlorphenylsulfonyl
)-5-indanylj-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Chlorphenylthio)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid,
das N-[6-(4-Chlorphenylthio)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid,
das N-[6-(4-Chlorphenylsulfinyl)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid,
das N-[6-(4-ChlorphenylSulfonyl)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-r6-(4-Fluorphenylthio)-5-indanyl7-methansulfonsäureamid,
das N-[6-(4-Fluorphenylthio)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-(4-Fluorphenylsulfinyl)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid,
das N-[6-(4-Fluorphenylsulfinyl)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-[6-4-Fluorphenylsulfonyl)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid,
das
N-£6- (4-Fluorphenylsulfonyl )-5-indanylj-trifluormethansul fonsäureamid, das N-[6-(4-Methylphenylzhio)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid,
das N-[4-Methylphenylthio)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-p4-Methylphenylsulfinyl)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid
das N-p4-Methylphenylsulfinyl)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid, das N-£6-
(4-Methylphenylsulfonyl)-5-indanyl7-methansulfonsäureamid und das N-S6-(4-methylphenylsulfonyl)-5-indanyl]-trifluormethansulfonsäureamid.
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Die Indanyl- und Tetralinylamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch
1 sind Herbizide und pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich beispielsweise
durch eine analgetische, antipyrretische, trombocytenaggregationshemmende diuretische
und insbesondere durch eine antiinflammatorische Wirksamkeit auszeichnen. Ein besonderer
Vorzug dieser Verbindungen ist darin begründet, daß sie sich durch eine große Dissoziation
zwischen therapeutischer Wirksamkeit und unerwünschter Nebenwirkung (insbesondere
ulcerogener Wirksamkeit) auszeichnen. Darüberhinaus ist bemerkenswert, daß diese
Substanzen die Prostaglandinsynthese nur mäßig hemmen.
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Die antiphlogistische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen
kann mit Hilfe des bekannten Adåuvans-Arthritis-Testes ermittelt werden, der wie
folgt durchgeführt wird: Es werden weibliche und männliche Ratten des Stammes Lewis
(tEW) in der Gewichtsspanne zwischen 110-190 g verwendet. Die Tiere erhalten Trinkwasser
und Altromin-Preßfutter ad libitum.
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Für jede Dosisgruppe werden 10 Ratten eingesetzt.
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Mycobacterium butyricum der Firma Difko, Detroit, wird als Reizmittel
verwandt. Eine Suspension von 0,5 mg M. butyricum in 0,1 ml dünnflüssigem Paraffin
(DAB 7) wird in die rechte Hinterpfote subplantar injiziert.
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Die Testsubstanzen werden vom 11. Versuchstag an täglich über 4 Tage
oral gegeben. Die Substanzen werden als klare wässrige Lösung oder als Kristallsuspension
unter Zusatz von Myrä 53 (85 mg %) in isotonischer Natriuachlorid-Lösung verabreicht.
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Versuchsansatz: Die Ratten werden in bezug auf ihr Körpergewicht möglichst
gleichmäßig in verschiedene Gruppen eingeteilt. Nach plethysmographischer Volumenmessung
der rechten Hinterpfote wird in diese subplantar 0,1 ml Adjuvans inåiziert. Die
rechten Hinterpfoten werden vom 14. Versuchstag bis zum Versuchsende gemessen.
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Die Versuchsdauer beträgt 3 Wochen.
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Bestimmt wird die Äbheilung der Hinterpfoten, welche bei der vorgegebenen
Dosis erzielt wird.
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Eine häufige Komplikation bei der Therapie mit nichtsteroidalen Entzündungshemmern
stellt das Auftreten von Nagenulcerationen dar. Diese Nebenwirkung kann im Tierversuch
nachgewiesen werden, wobei bei vorgegebener Dosis die Anzahl der beobachteten Läsionen
und deren Gesamtfläche ermittelt wird. Der Ulkus-Test wird wie folgt durchgeführt.
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Es werden männliche Wistar-Ratten (SPF) verwandt. Die Tiere liegen
in einer Gewichtsspanne von 130 + 10 g. 16- Stunden vor Versuchsbeginn werden die
Tiere vom Futter abgesetzt; sie erhalten Wasser ad libitum.
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Pro Dosis werden Tiere eingesetzt. Die Substanzen werden einmal oral,
in Natriumchlorid gelöst oder als Kristallsuspension unter Zusatz von 85 mg % Myri
53 appliziert.
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3 Stunden nach Substanzapplikation injiziert man 1 ml einer 3 %igen
Lösung des Farbstoffs Diphenylreinblau intravenös und tötet das Tier. Der Magen
wird reseziert und mikroskopisch auf Anzahl und GesamUgröße von Epithelldisionen
und Ulcera, die durch Farbstoffanreicherungen hervortreten, untersucht.
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Die nachfolgende Tabelle zeigt die in diesen Testen erhaltenen Ergebnisse
der erfindungsgemaßen Verbindungen im Vergleich zum vorbekannten Indomethazin (Substanz
1). Aus diesen Ergebnissen ist die tberlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen
- insbesondere bezüglich ihrer überlegenen Dissoziation zwischen antiinflammatorischen
und ulcerogener Wirksamkeit ersichtlich.
Substanz Adjuvans Arthritis U l c u s - T e s t |
Nr. S u b s t a n z mg/kg Test% Abheilung Substanz in Läsionen |
Tier rechte linke mg/kg Anzahl Fläche |
Pfote Pfote Tier |
1 Indometacin 4x4 mg 50 70 8 mg 9,6 6,3 |
2 N-(6-Phenoxy-5- |
indanyl)-methan. 4x30 mg 54 74 200 mg 0,4 0,2 |
sulfonsäureamid |
3 N-(6-Phenoxy-5- |
indanyl)-trifluor- 4x30 mg 47 81 200 mg 0,4 0,2 |
methansulfonsäure- |
amid |
4 N-[6-(4-Fluorphen- |
oxy)-5-indanyl]- 4x30 mg 53 76 200 mg 0,2 0,1 |
methansulfonsäure- |
amid |
5 N-[6-(4-Chlorphen- |
oxy)-5-indanyl]- 4x30 mg 61 86 200 mg 1,4 0,7 |
methansulfonsäure- |
amid |
6 N-[6-(4-Chlor-2- |
methyl-phenoxy)- 4x30 mg 48 57 200 mg 0,2 0,1 |
5-indanyl]-methan- |
sulfonsäureamid |
Substanz Adjuvans Arthritis U l c u s - T e s t |
Nr. S u b s t a n z mg/kg Test % Abheilung Substanz in Läsionen |
Tier rechte linke mg/kg Anzahl Fläche |
Pfote Pfote Tier |
7 N-[6-(2-Chlorphen- |
oxy)-5-indanyl]- 4x30 mg 51 72 200 mg 0,2 0,1 |
methansulfonsäure- |
amid |
8 N-/6-Phenylthio-5- |
indanyl)-methan- 4x30 mg 46 75 200 mg 2,0 1,0 |
sulfonsäureamid |
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der
galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung zum Beispiel von akuter
und chronischer Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a..
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Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher
Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorriegentien
in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen,
Inhalationsmitteln usw. überführt.
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Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees
und Kapseln, welche beispielsweise 1 bis 250 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch
unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat
und ähnliches, sowie die üblichen Zusätze enthalten.
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Die neuen Indanyl- oder Tetralinylamide der allgemeinen Formel I können
nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein geeignetes Herstellungsverfahren
ist beispielsweise die im Anspruch 9 beschriebene Synthese.
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Die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den
Sulfonsäurechloriden oder Anhydriden der allgemeinen Formel III erfolgt unter den
bekannten Bedingunpen, beispielsweise indem man die Sulfonsäurechloridein Gegenwart
basischer Katalysatoren wie Natriumkarbonat, Natriumhydroxy, Kaliumbikarbonat, Kaliumkarbonat,
Ealiumhydroxy, Pyridin, Dutidin oder Collidin mit den Verbindungen der allgemeinen
Formel II umsetzt.
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I)ie sich gegebenenfalls anschließende Reduktion vorhandener-Nitrogruppen
erfolgt ebenfalls unter den dem Fachmann wohlbekannten Bedingungen, beispielsweise,
indem man die Nitroverbindungen in Gegenwart von Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure
mit Metallen wie Eisen, Zink oder Zinn reduziert.
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Die sich gegebenenfalls anschließende Oxydation der Thioverbindungen
zu den Sulfoxyden oder Sulfonen der allgemeinen Formel I erfolgt nach an sich bekannten
Arbeitsmethoden.
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Bei dieser Reaktion kann man als Oxydationsmittel beispielsweise Persäuren,
wie Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxyd,
Chinone, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicynobenzochinon, IV bis Vil-wertige Metalloxyde oder
-salze, wie Blei(IV)-oxyd, Mangan(IV)-oxyd, Chrom (VI)-oxyd, Cer(IV)-sulfat, Kaliumchromat,
Kaliumdichromat, Kaliumpermanganat oder oxydierende Halogenverbindungen, wie Jod,
Natriumperåodat, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder Natriumchlorid verwendet.
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Benutzt man für diese Oxydation Wasserstoffperoxyd oder Metalloxyde
oder -salze, so ist es zweckmäßig, die Oxydation in Gegenwart von Säuren durchzuführen.
Geeignete Säuren sind Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure oder
niedere Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure.
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Als Lösungsmittel kann man für diese Reaktion sowohl protische als
auch aprotische inerte Lösungsmittel verwenden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise
niedere Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, tert.-Alkohole, wie tert.-Butanol,
Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohexanon, Äther, wie Diäthyläther,
Diisopropoyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethyläther, Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan oder Chlorbenzol. Zur Herstellung
von Sulfonen der allgemeinen Formel I verwendet man als Lösungsmittel vorzugsweise
Essigsäure. Die Herstellung von Sulfoxyden erfolgt vorzugsweise in Aceton als Lösungsmittel.
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Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß
Anspruch 9 sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
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So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel
II durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen
der allgemeinen Formel III und anschließender Reduktion der erhaltenen Nitroverbindungen
der allgemeinen Formel V herstellen
(Ar und Y haben die im Anspruch 1 genannte Bedeutung, X' stellt ein Sauerstoffatom
oder ein-Schwefelatom dar und Z bedeutet ein Chlor-, Brom- oder Jodatom.
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Die Bedingungen dieser t¢these wird am Beispiel ausgewählter Vertreter
in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele
dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
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Beispiel 1 a) 12.1 g 6-Brom-5-nitroindan, 0,75 g Kupfer (I)chlorid,
17.3 g Kaliumcarbonat und 18.4 g Phenol in 200 ml absolutem Pyridin werden 3 Stunden
am Rückfluß gekocht. Man engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Chloroform
und saugt vom Unlöslichen ab. Die Mutterlauge wird je 3 x mit 1 n Natronlauge und
1 n Salzsäure ausgeschüttelt und im Vakuum eingeengt. Nach Destillation im Vakuum
werden 11.5 g 5-Nitro-6-phenoxyindan vom Siedepunkt Kp003 163-1650C erhalten.
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b) Eine Lösung von 17.7 g 5-Nitro-6-pheno-syindan in 500 ml Methanol
wird in Gegenwart von 15 g Raney-Nickel in 4 Stunden bei 70 atü hydriert. Man filtriert
vom-Katalysator ab, engt im Vakuum ein und kristallisiert aus wässrigem Äthanol
um. Es werden 8.9 g 6-Phenoxy-5-indanylamin vom Schmelzpunkt 620C erhalten.
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c) In eine Lösung von 7.8 g 6-Phenoxy-5-indanylamin in 50 ml absolutem
Pyridin werden bei 0°C in 10 Minuten 4 ml Methansulfonchlorid ein gtropft. Man rührt
3 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur und engt im Vakuum ein. Der
Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, 3 x mit 1 n Salzsäure ausgeschüttelt und
im Vakuum eingeengt. Dann kristallisiert man aus wässrigem Äthanol um und erhält
9.5 g N-(6-Phenoxy-5-indanyl)-methansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 1300C.
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B e i 5- p i e 1 2 a) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 a wird
4-Chlorphenol mit 6-Brom-5-nitroindan zum 6-(4-Chlorphenoxy)-5-nitroindan vom Siedepunkt
Kp0.03 165-68°C und Schmelzpunkt 67.5°C (Hexan) umgesetzt.
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b) Das erhaltene Produkt wird-, wie im Beispiel 1 b beschrieben, zum
6- (4-Chlorphenoxy) -5-indanylamin vom Schmelzpunkt 65.5 0C umgesetzt.
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c) Das erhaltene Amin wird, wie im Beispiel 1 c beschrieben, zum N-[6-(4-Chlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid
vom Schmelzpunkt 56.50C umgesetzt.
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Beispiel 3 a) p-Kresol und 5-Brom-6-nitroindan werden, wie in Beispiel
1-a beschrieben, in das 6-(4-Tolyloxy)-5-nitroindan vom Siedepunkt Kp0.03 168-730C
und Schmelzpunkt 57.50C (Hexan) überführt.
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b) Die erhaltene Verbindung wird, wie im Beispiel 1 b beschrieben,
zum öligen 6-(4-Tolyloxy)-5-indanylamin hydriert.
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c) Das erhaltene Amin wird analog Beispiel 1 c zum N-[6-(4-Tolyloxy)
-5-indanyl] -methansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 138.50C umgesetzt.
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Beispiel 4 a) Ausgehend vom 4-Fluorphenol und 6-Brorn-5-nitroindan
werden, wie in Beispiel 1 a beschrieben, 6-(4-Fluorphenoxy)-5-nitroindan vom Siedepunkt
Kp0.03 163-680C und Schmelzpunkt 62.50C tHexan)
hergestellt.
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b) Unter den Bedingungen des Beispiels 1 b wird die Nitroverbindung
in das 6-(4-Fluorphenoxy)-5-indanylamin vom Schmelzpunkt 72°C überführt.
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c) Das erhaltene Produkt wird, wie in Beispiel 1 c beschrieben, zum
N-[6-(4-Fluorphenoxy)-5-indanyl]-methynsulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 99.5°C umgesetzt.
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Beispiel 5 a) 5-Nitro-6-(3-trifluorphenoxy)-indan, analog 1 a, Siedepunkt
Kp0.03 155-630C, Schmelzpunkt 690C.
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b) 6-(3-Trifluorphenoxy)-5-indanylamin, analog 1 b, Öl.
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c) Aus dem 6-(3-Trifluorphenoxy)-5-indanylamin wird, wie in Beispiel
1 c beschrieben, das N-[6-(3-Trifluorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonamid vom Schmelzpunkt
80.5 0C hergestellt.
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Beispiel 6 a) 6-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-5-nitroindan analog 1 a,
Siedepunkt Kpo o3 187-900C, Schmelzpunkt 610C (Hexan).
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b) 6-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-5-indanylamin analog 1 b, bl.
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c) Aus dem 6-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-5-,indanylamin wird, wie in
Beispiel 1 c beschrieben, das N-[6-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonamid
vom Schmelzpunkt 115.50C hergestellt.
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Beispiel 7 a) 6-(2-Chloxphenoxy)-5-nitroindan, analog 1 a, Siedepunkt
Kp0.03 1 75-780C.
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b) 6-(2-Chlorphenoxy)-5-indanylamin, analog 1 b, bl.
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c) Aus 2-Chlorphenol und 6-Brom-5-nitroindan werden, wie in Beispiel
1 c beschrieben, das N-[6-(2-Chlorphenoxy)-5-indanyl]-methansulfonsäureamid vom
Schmelzpunkt 1200 C hergestellt.
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Beispiel 8 a) 6-(3-Chlorphenoxy)-5-nitroindan, analog la, Siedepunkt
Kp0.03 176-182°C.
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b) 6-(3-chlorphenoxy)-5-indanylamin, analog lb, Öl.
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c) Aus dem 6-(3-Chlorphenoxy)-5-indanylamin wird, wie in Beispiel
1 c beschrieben das N-/(3-Chlorphenoxy)-5-indanyl/-methansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt
109 - 1110 C hergestellt.
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Beispiel 9 a) l4.6,g 6-Brom-5-nitroindan, 1.2 g Kupfer(I)chlorid,
12.4 ml-Thiophenol und 8.4 g Kaliumcarbonat in 150 ml absolutem Pyridin werden 3
Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht.
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Man engt im Vakuum ein und arbeitet,wie in Beispiel 1 a beschrieben,
den Ansatz auf. Es wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, und man erhält
8.1 g 6-Phenylthio-5-nitroindan vom Schmelzpunkt 1120C.
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b) In eine Lösung von 9 g 6-Phenylthio-5-nitroindan in 160 ml Äthanol
und 6.6 ml Hydrazinhydrat werden in der Siedehitze 5 g Raney-Nickel eingetragen
und 1 1/4 Stunde am Rückfluß gekocht. Man filtriert vom Katalysator ab, engt bis
zur Kristallisation ein und erhält 7.1 g 6-Phenylthio-5-indanylamin vom Schmelzpunkt
79-800C.
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c) Das erhaltene Produkt wird, wie im Beispiel 1 c beschrieben, zum
N- (6-Phenylthio-5-indanyl)methansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 115.50C umgesetzt.
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d) 1.3 f N-(6-Phenylthio-5-indanyl)methansulfonsäureamid wird in 50
ml Aceton und 5 ml 30%iger Wasserstoffperoxid-Lösung gelöst, 24 Stunden am Rückfluß
gekocht und nach Zugabe von weiteren 5 ml 30 %iger Wasserstoffperoxid-Lösung erneut
6 Stunden am Rückfluß gekocht und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
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Man engt im Vakuum ein, destilliert 2 x mit Aceton nach und kristallisiert
aus Diisopropyläther und dann aus Essigsäureathylester um. Man erhält 0.65 g N-(6-Phenylsulfinyl-5-indanyl)-methansulfonsäureamid
vom Schmelzpunkt 1550C.
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e) Eine Lösung von 1.6 g N-(6-Phenylthio-5-indanyl)methansulfonsäureamid
in 20 ml Essigsäure und 5 ml 30 %iger Wasserstoffperoxid-Lösung wird 1 Stunde am
Rückfluß gekocht und zum Teil im Vakuum eingeengt. Man versetzt mit Essigsäureäthylester,
wäscht 3 x mit Wasser, engt im Vakuum ein und kristallisiert aus Äthanol um. Es
wurden l,04 g N-(6-Phenylsulfonyl-5-indanyl)-methansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt
135.5°C erhalten.
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B e i s p i e 1 1Q a) 6-Nitro-7-phenoxytetralin, analog 1 a, Siedepunkt
Kp0.03 175-80° C, Schmelzpunkt 590 C (Äthanol).
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b) 7-Phenoxy-6-tetralinylamin, analog 1 b, Schmelzpunkt 44,50 C.
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c) 7-Phenoxy-6-tetralinylamin und Methansulfonsäurechlorid werden,
wie im Beispiel 1 c beschrieben, zum N-(7-Phenoxy-6-tetralinyl)-methansulfonsäureamid
vom Schmelzpunkt 109,50 C umgesetzt.
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B e i s p i e 1 11 a) 1.1 zu 1 g 6-Phenoxy-5-indanylamin werden in
15 ml absolutem Pyridin gelöst und bei 0°C in 10 Minuten mit 1.6 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid
in 5 ml absolutem Benzol versetzt. Man rührt 3 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei
Raumtemperatur, engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und schüttelt
3 x mit 1 n Salzsäure aus. Dann engt man die Chloroform-Phase im Vakuum ein, reinigt
den Rückstand auf einer Kiesel-Säule (System: Chloroform) und kristallisiert aus
Hexan um.
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Es wurden 0.74 g N-(6-Phenoxy-5-indanyl)-trifluormethansulfonsäureamid
vom Schmelzpunkt 900C erhalten.
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Folgende Sulfonamide erhält man durch die im Beispiel 72 a beschriebene
Umsetzung der entsprechenden Amine mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid.
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b) N-(6-Phenylthio-5-indanyl)-trifluormethansulfonsäureamid, SchmelzpuAkt
67.50C.
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c) N-[6-(4-Fluorphenoxy)-5-indanyl]trifluOrmethansulfonsäure amid,
Schmelzpunkt 123-24.50C.
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d) N-[6-(4-chlorphenoxy)-5-indanyll-trifluormethansulfonsäureamid
Schmelzpunkt 139.50C.
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Die folgenden Sufonamide erhält man durch die im Beispiel 10 beschriebene
Umsetzung des entsprechenden Amins mit Chlormethansulfonsäurechlorid bzw. Äthansulfonsäurechlorid.
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e) N-(6-Phenoxy-5-indanyl)-chlormethansulfonsäureamid.
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Schmelzpunkt 72,5 - 73, 0 f) N-(6-Phenoxy-5-indanyl)-äthansulfonsäureamid.
Schmelzpunkt 88 - 890 0.