HU204780B - Process for producing alkyl sulfonanilide derivatives - Google Patents

Process for producing alkyl sulfonanilide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU204780B
HU204780B HU882712A HU271288A HU204780B HU 204780 B HU204780 B HU 204780B HU 882712 A HU882712 A HU 882712A HU 271288 A HU271288 A HU 271288A HU 204780 B HU204780 B HU 204780B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
salt
preparation
Prior art date
Application number
HU882712A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47241A (en
Inventor
Masaaki Matsuo
Kiyoshi Tsuji
Nobukiyo Konishi
Hiroyuki Okumura
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878712647A external-priority patent/GB8712647D0/en
Priority claimed from GB878724903A external-priority patent/GB8724903D0/en
Priority claimed from GB888800871A external-priority patent/GB8800871D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HUT47241A publication Critical patent/HUT47241A/hu
Publication of HU204780B publication Critical patent/HU204780B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/37—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány táigya eljárás új alkil-szulfonil-anilidszármazékok és gyógyászattag elfogadható sóik előállítására. Részletesebben: a találmány tárgya eljárás új alkil-szulfonil-anilíd-származékok és gyógyászattag elfogadható sóik előállítására, melyek lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel rendelkeznek. Aképletben Ar (VE) általános képlett csoport, ahol R4, R5, R6, R7 hidrogénatom, halogénatom, perhalogénezett (1-4 szénatomos)-alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy piridil-, tiazolil-, tienil-, halogén-tienil-, kinőtt-, 1-4 szénatomos alkil-benzimidazott- vagy 14 szénatomos alkil-tetrazolilcsopoit
X jelentése karbonilcsoport, (VEI), (IX) vagy (X) általános képlett csoport, ahol n értéke 0,1 vagy 2,
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és .
R9 hidroxiesoport,
R2 1-5 szénatomos alkanoil-, karbamoil-, mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-kaibamoil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkanoil, fenil-karbamoil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)karbamoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-karbonil-, mono-halogén-(l-4 szénatomos)-alkanoil-, hidroxiimino-(l-4 szénatomos-alkanoil-, ciano-, karboxicsoport, hidroxi-, amino- és/vagy benzilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkanoiI-(2-4 szénatomos)-alkenil-, amino-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-amíno-tiazolil-, imidazo [1,2-a] pirimidin-2-iIcsoport, vagy (XI) általános képletű csoport, ahol
R10 hidroxi-, ureido- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
Ru 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R3 hidrogénatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, és
Rl 1-4 szénatomos alkilcsoport E vegyületeket az 1-15. eljárások szerint állíthatjuk elő olymódon, hogy az (Ia) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, Ar és R3 a fenti, R2', megegyezik R2 fenti jelentésével, azonban adott esetben amino- vagy hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoporttól, amino-tiazottcsoporttól vagy (ΧΠ) általános képletű csoporttól eltérő, és X’ megegyezik X fenti jelentésével, azonban : hídroxí-metiléncsoporttól eltérő, valamely (E) általános képletű vegyületet vagy sőjáL ahol Ar, R3, R2*’ és X’ a fent megadott, egy (XIE) általános képletű szulfonilezőszenel vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol R1 a fent megadott, i kívánt esetben
i) az (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol Ar (VII) általános képletű csoport, ahol R4 és R5 halogénatom és R6 és R7 hidrogénatom,
R11-4 szénatomos alkilcsoport és R10 és Ru a fenti, és <
X —S— vagy -NH- csoport, egy (Ifa) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol Ar, R1, Rn és X a fenti, egy (XIV) általános képletű amin-vegyülettel vagy sójával reagáltatunk, ahol R10 a fenti, vagy ii) az (P) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol Ar (VE) általános képletű csoport, ahol R4 és Rs halogénatom és R6 és R7 hidrogénatom, R1 1-4 szénatomos alkilcsoport, X -S-, -NH- vagy -S02- csoport és R1 a fenti, R12 hidrogénatom, 1-4 i szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, és R13 hidroxiesoport, egy (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol Ar, X, Rl és R12 a fenti, redukálunk, vagy iii) az (Ig) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy (P) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, halogénezőszerrel kezelünk, majd a kapott vegyületet tiokarbamíddal reagáltatjuk, vagy iv) az (Ih) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X’ a fenti, és R14 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (I8’) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy (XV) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol R14 a fent megadott, vagy
v) az (P) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, Rs, R6, R7 és X a fenti egy (P) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4, R5, Rö, R7 és X a fenti, redukálunk, vagy vi) az (Ik) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, Rs, R6, R7 és X a fenti és R15 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, egy (P) általános képlett vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy RIS-CH=P(Ph)3 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R15 a fenti, vagy vii) az (Im) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol Rl, R2, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy (I1) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R2, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, nitrálószerrel reagáltatunk, vagy viii) az (Ip) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy (P) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, halogénezőszerrel kezelünk, majd a kapott vegyületet 2-amino-piridinnel reagáltatjuk, vagy ix) az (P) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy (P) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4, R5, Rö, R7 és X a fenti, Grignard-reagenssel reagáltatunk, vagy
x) az (P) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, és X a fenti és R16 halogénatom, egy (P) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, és X a fenti, halogénezünk, vagy xi) az (P) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, R5, Re, R7 és X a fenti, egy (P) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, salétromossavval vagy sójával
HU 204 780 B reagáltatunk, majd a kapott vegyületet réz-cianiddal vagy nátrium-cianid és rézszulfát elegyével reagáltatjuk, vagy xii) az (I7) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy (Γ) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, metil-nitrittel, izoamil-nitrittel, vagy salétromossavval vagy sójával reagáltatunk, vagy xiii) az (Iw) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy (Γ) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4, Rs,' R6, R7 és X a fenti, hidrolizálunk, vagy xiv) az (Iy) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, Ar, n’ és R3 a fenti és R2 megegyezik R2 jelentésével, azonban 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, egy (Ix) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, Ár, R2 és R3 a fenti, oxidálunk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a szokásos nem toxikus sók, amelyek lehetnek bázissal képzett sók, például szervetlen bázissal képzett sók, mint például alkálifémsók (például lítiumsó, nátriumsó, káliumsó stb.), ammóniumsó, alkáliföldfém sók (például kalciumsó, magnéziumsó stb.), szerves bázissal készített sók, mint például egy szerves aminnal képzett só, (például trietilaminsó, etanolaminsó, trietanolaminsó, diciklohexilaminsó, NN’-dibenzil-etilén-diaminsó stb.), valamely szervetlen savval alkotott só (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát stb.) és valamely szerves savval alkotott só (például fomriát, aceták 2,2,2-trifluor-acetát, p-toluolszulfonát stb.) és hasonló sók.
A találmány szerinti leírásban fent alkalmazott elnevezések értelmezését az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A „halogénatom” elnevezés alatt előnyösen fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot értünk.
Előnyös „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport és t-butil-csoport.
Előnyös „1-4 szénatomszámú alkoxicsoport” például a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, izobutoxicsoport, különösen előnyös a metoxicsoport vagy etoxicsoport.
Előnyös „1-4 szénatomszámú alkil-tio-csoport” például a metil-tio-csoport, etil-tio-csoport, propil-tio-csoport, izopropil-tio-csoport, butil-tio-csoport és hasonló csoportok.
Előnyös „1-4 szénatomszámú alkilszulfonil-csoport” például a mezilcsoport, etil-szulfonil-csoport, propil-szulfonil-csoport, izopropil-szulfonil-csoport, butil-szulfonil-csoportés hasonló csoportok.
Előnyös „1-4 szénatomszámú alkanoil-(2-4 szénatomosj-alkenil-csoport” például egy 2-4 szénatomszámú alkenilcsoport (például vinilcsoport, allilcsoport, 1-propenil-csoport, 1- vagy 2- vagy 3-butenil-csoport), amely egyik szénatomja 1-4 szénatomszámú alkanoilcsoport szubsztituenst (például formilcsportot, acetilcsoportot, propionilcsoportot, butirilcsoportoí, izobutirilcsoportot stb.) tartalmaz.
A találmány szerinti eljárásokat az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására az alábbiakban részletesen ismertetjük. A szubsztituensek jelentései minden esetben megegyeznek az előzőekben ismertetekkel.
1. eljárás
Az (P) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit a (II) általános képletű vegyület vagy sói és egy szulfonilezőszer reagáltatásával állíthatjuk elő.
Az (Ia) és (Π) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyűletre leírt gyógyszerészetileg elfogadható sók.
Alkalmas szulfonilezőszerek lehetnek a megfelelő szulfonsavak, amelyeket a (ΧΙΠ) általános képlettel írhatunk le, ahol R1 jelentése a fent megadott, valamint ezek reaktív származékai.
Alkalmas fent leírt reaktív származékok lehetnek savhalogenidek, savanhidridek, és hasonlók. Például ilyen reaktív származékok lehetnek savhalogenidek, mint például savkloridok és savbromidok, vegyes savanhidridek, amelyeket különféle savakkal képezhetünk (például szubsztituált foszforsavval, mint például dialkil-foszforsavval, kénsavval, szubsztituált szulfonsavval, mint például alkán-szulfonsavval stb.), szimmetrikus savanhidridek és hasonló származékok. A fenti reaktív származékok aszerint választandók meg, hogy milyen csoportot kívánunk a molekulába bevezetni.
A reakciót általában szokásos oldószerben, mint például diklórmetánban, kloroformban, benzolban, toluolban, piridinben, dietiléterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonban, acetonitrilben, etil-acetátban, Ν,Νdimetil-formamidban, vagy bármely más szerves oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja ellentétesen a kívánt reakciót. Amennyiben szulfonilező szerként szulfonsav vegyületeket alkalmazunk szabad sav formában, előnyösen szokásosan alkalmazott kondenzálószerek, mint például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végezzük a reakciót.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót hűtés mellett, szobahőmérsékleten, vagy melegítés vagy fűtés mellett végezhetjük.
A reakciót előnyösen szervetlen bázis, például alkálifém-hidroxid, mint például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy alkálifém-karbonát, mint például kálium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát vagy kálium-hidrogénkarbonát, vagy szerves bázis, például egy tercier amin, mint például trietilamin, piridin vagy NN-dimetil-anilin jelenlétében végezzük.
2. eljárás
Az (P) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (Ib) általános képletű vegyület vagy sói és a (XIV) általános képletű amin, ahol az általános képletben R10 jelentése a fent megadott, vagy sói reakciójával állíthatjuk elő.
Az (P) és (Ib) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletre megadott gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek..
Az amin alkalmas sói lehetnek szervetlen savval
HU 204780 Β képzett sók (például sósavas só, hidrogénbromiddal képzett só, szulfát stb.), és szerves savval képzett sók (például formiát, acetát, 2,2,2-trifluor-acetát, p-toluolszulfonátstb.).
A reakciót előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre.
Alkalmas bázis lehet valamely szervetlen bázis, mintpéldául alkálifém vagy alkáli földfém hidroxid (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid stb.), alkálifém hidrogénkaibonát (például nátrium-hidrogénkaibonát, kálium-hidrogénkarbonát stb.), alkálifémvagy alkálifőldfém-karbonát (például nátriumkarbonát, kalciumkarbonát stb.) alkálifém-foszfát (pl. nátrium-dihidrogén-foszfát, kálium-dihidrogén-foszfát, dinátriumhidrogén-foszfát dikálium-hidrogén-foszfát stb.), vagy valamely szerves bázis, mint például alkálifém-alkoxid (például náüium-metoxid, kálium-etoxid stb.), valamely amin (például trietilamin, piridin, lutidin stb.).
A reakciót általában a szokásos eljárás szerint hajtjuk végre. Például a reakciót előnyösen hűtés mellett, szobahőmérsékleten, vagy melegítés vagy fűtés közben, szokásos oldószerben, amely a reakciót nem befolyásolja ellentétesen, mint például vízben, metanolban, etanolban, propanolban, Ν,Ν-dimetil-foimamidban vagy ezek keverékében hajtjuk végre.
3. eljárás
Az (Ic) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (td) általános képletű vegyület vagy sói redukálásával állíthatjuk elő.
Az (Ie) és (Id) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott gyógyszeiészetileg elfogadható sók lehetnek.
Olyan vegyületek előállítása esetén, amelyben R13 jelentése hidroxilcsoport, a redukciót szokásos eljárással hajtjuk végre. Ez lehet katalitikus redukció; fém, mint például vas, ón, vagy cink és egy sav, mint például szervetlen sav (sósav, kénsav vagy hasonló sav) vagy szerves sav (ecetsav vagy hasonló sav) kombinációját alkalmazó redukció; egy ötvözet (például nátríumamalgám, alumíniumamalgám stb.), egy fém (például cink, ón, vas stb.) vagy ennek sója (például cinkklorid, ón(II)klorid, vas(H)klorid stb.) és víz, alkalikus oldat vagy alkohol (például metanol, etanol, propanol, vagy butanol) kombinációját alkalmazó redukció; hidrazin vegyülettel (például fenil-hidrazinnal, vagy hidrazinnal) végzett redukció; alkálifém bórhidriddel, mint például nátrium-bórhidriddel, és kálium-bórfaidriddel végzett redukció; lítíum-alumínium-hidriddel végzett redukció; diboránnal végzett redukció; boránual végzett redukció; vagy elektrolitikus redukció.
A katalitikus redukcióban alkalmazható katalizátorok a szokásosan alkalmazott anyagok.
Az olyan vegyületek előállítása esetében, amelyekben R13 jelentése aminocsoport, a redukciót ammónia vagy sója (például aramóniumacetát stb.) jelenlétében ! a fenti redukálőszerekkel hajthatjuk végre.
Ebben a redukciós eljárásban optikailag aktív (Ie) általános képletű találmány szerinti vegyületek állíthatók elő, amennyiben redukálószeiként a fenti redukálószer és optikailag aktív Iigandum, mint például 4-anili- I ηο-3-lrnéffl-mbVl-Wöl, metil-bután-l-ol és hasonlók elegyét alkalmazzuk.
A redukcióban alkalmazott oldószert az alkalmazott redukálási eljárástól függően választhatjuk meg. Álta5 Iában előnyösen víz, valamely alkohol, például metanol, etanol és propanol, dioxán, acetonitril, tetrahidrofurán, dimetilfonnamid, piridin és hasonló oldószert alkalmazhatunk.
A reakció hőmérséklete nem különösebben meghatá10 rozott és a reakciót általában hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezhetjük.
4. eljárás
Az (P) általános képletű találmány szerinti vegyüle[5 tét vagy sóit az alábbi két reakciólépésben állíthatjuk elő:
1. reakciólépés:
az (É) általános képletű vegyületet vagy sóit halogénezőszerrel, mint például halogénnel (például klór!0 raí, brómmal stb.), halo-szukcinimiddel (például Nbróm-szukcinimiddel, N-klór-szukcinimiddel stb.), szulfuril-kloriddal stb. reagáltatjuk.
2. reakciólépés:
a kapott terméket tiokarbamiddal reagáltatjuk.
Az első reakciólépést hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy fűtés mellett, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben, mint például kloroformban, diklórmetánban, benzolban, toluolban, xilolban, vagy más hasonló oldószerben hajtjuk végre.
A reakciót előnyösen iniciátor, mint például benzoilperoxid vagy hasonló jelenlétében végezzük.
A második reakcióiépést általában szobahőmérsékleten, vagy melegítés vagy fűtés mellett, a reakciót 5 ellentétesen nem befolyásoló szokásos oldószerben, mint például metanolban, etanolban, dimetilformamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban, kloroformban vagy hasonló oldószerben végezzük.
5. eljárás
Az (Ih) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (Ig‘) általános képletű vegyület vagy sói és valamely szulfonilezőszer reagáltatásával állíthatjuk elő.
Az (I8’) és (Ih) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
A reakcióban alkalmazható szulfonilezőszerek a megfelelő (XV) általános képletű szulfonsavak és ezek ) reaktív származékai lehetnek.
Alkalmas fenti reaktív származékok lehetnek például a savhalogenidek, savanhidridek és hasonlók.
A reakciót lényegében azonos eljárás szerint végezzük, mint az 1. eljárásban leírt eljárás, amelyet referen» ciaként idézünk.
6. eljárás
Az (P) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (I1) általános képletű vegyület vagy sói 1 redukciójával állíthatjuk elő.
HU 204780 Β
Az (P) és (P) általános képletű vegyületek alkalmas sói lehetnek az (I) általános képletű vegyületre fent leírt győgyszerészetíleg elfogadható sók.
Alkalmas redukálószeiként alkalmazható Raneynikkel, lítium-alumínium-hidrid, lítium-trietoxi-alumínium-hidrid, nátrium-trietoxi-alumínium-hidrid, diizobutil-alumínium-hidrid és hasonló redukálószerek.
A reakciót általában hűtés mellett, szobahőmérsékleten, vagy melegítés vagy fűtés mellett, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben, mint például vizes hangyasavas oldatban (a Raney-nikkel alkalmazása esetében), éterben, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerekben hajtjuk végre.
7. eljárás
Az (Ik) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (P) általános képletű vegyület vagy sói és a (XVI) általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő.
Az (Ik) és (P) általános képletű vegyületek sói az (I) általános képletű vegyületre megadott gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
A reakciót általában oldószerben, mint például dimetil-szulfoxidban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklóimetánban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, etilacetátban, vagy egyéb, a reakciót ellentétes irányban nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy fűtés mellett hajtjuk végre.
8. eljárás
Az (Im) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (I1) általános képletű vegyület vagy sói nitrálószenel történő reagáltatásával állíthatjuk elő.
Az (I1) és (Im) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
Az alkalmazható nitrálószerek például a salétromsav, a füstölgő salétromsav, salétromsav és kénsav elegye és hasonló anyagok.
A reakciót oldószer, mint például ecetsav jelenlétében vagy anélkül végezzük.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót általában hűtés mellett szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezzük.
9. eljárás
Az (P) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az alábbi két reakciólépésben állíthatjuk elő:
1. reakciólépés:
az (If) általános képletű vegyületet vagy sóit halogénezőszerrel, mint például halogénnel (például klórral, brómmal stb.), halo-szukcinimiddel (például Nbróm-szukcinimiddel, N-klór-szukcinimiddel stb.), szulfuril-kloriddal vagy hasonló szerrel reagáltatjuk.
2. reakciólépés:
a kapott terméket 2-amino-pirimidinnel reagáltatjuk.
Az első reakciólépést hűtés mellett, szobahőmérsékleten, vagy melegítés vagy fűtés mellett a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben, például kloroformban, diklórmetánban, benzolban, toluolban, xilolban vagy hasonló oldószerben hajtjuk végre.
A második reakciólépést általában szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy fűtés mellett, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben, például metanolban, etanolban, dimetilformamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban, kloroformban és hasonló oldószerekben hajtjuk végre.
10. eljárás
Az (P) általános képletű vegyületet vagy sóit az (Τ’) általános képletű vegyület vagy sói Grignard-reagenssel történő reakciójával állíthatjuk elő.
Az (Τ’) és (Iq) általános képletű vegyületek sói az (I) általános képletű vegyületre megadott gyógyszerészetíleg elfogadható sók lehetnek.
Az alkalmazható Grignard-reagens lehet benzilmagnézium-klorid és hasonló reagens.
A reakciót általában jeges hűtés mellett vagy szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy fűtés mellett, szokásosan alkalmazott oldószerben, amely nem befolyásolja ellentétesen a reakciót, mint például tetrahidrofuránban, dietiléterben és hasonlókban hajtjuk végre.
11. eljárás
Az (P) általános képletű vegyületet vagy sóit az (P) általános képletű vegyület vagy sói halogénezésével állíthatjuk elő.
Az (I1) és (P) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre leírt gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
Az alkalmazható halogénezőszer lehet például a 9. eljárás első lépésében leírt halogénezőszer.
A reakciót lényegében a 9. eljárás szerint hajtjuk végre és azt referenciaként idézzük.
12. eljárás
Az (T) általános képletű vegyületet vagy sóit az alábbi két reakciólépésben állíthatjuk elő:
1. reakciólépés:
az (I1) általános képletű vegyületet salétromossavval vagy sójával reagáltatjuk,
2. reakciólépés:
a kapott vegyületet réz(I)cianiddal, réz(I)cianid és réz(II)szulfát elegyével, vagy hasonló reagenssel reagáltatjuk.
Az (í) és (I1) általános képletű vegyület alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre megadott gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
A salétromossav alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre fent megadott győgyszerészetíleg elfogadható sók lehetnek.
Az első reakciólépést általában hűtés mellett, szobahőmérsékleten, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben, mint példul vízben, metanolban, etanolban, propanolban és hasonló oldószerekben hajtjuk végre.
HU 204780 Β
A második reakciólépést általában jeges hűtés mellett, vagy szobahőmérsékleten, vagy melegítés vagy fűtés mellett, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben, mint például vízben, víz és dimetilformamid elegyében, vagy víz és tetrahidrofurán elegyében 5 vagy hasonló oldószerben végezzük.
13. eljárás
Az (F) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóját az (Iu) általános képletű vegyület vagy 10 sója metíl-nitrittel, izoamil-nitrittel, salétromossavval vagy sóival (például nátrium sójával), vagy hasonló vegyületekkel való reagáltatásával állíthatjuk elő.
Az (F) és (F) általános képletű vegyület alkalmas sója az (I) általános képletű vegyületre leírt győgysze- 15 részetileg elfogadható só lehet
A reakciót általában hűtés mellett szobahőmérsékleten, vagy melegítés mellett, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben,· például dietiléterben, tetrahídrofuránban, diklórmetánban, vagy ezek keveréké- 20 ben vagy hasonló szerves oldószerben hajtjuk végre.
14. eljárás
Az (Iw) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy sóit az (F) általános képletű vegyület vagy sói 25 hidrolízisével állíthatjuk elő.
Az (F) és (F) általános képletű vegyületek sói az (I) általános képletű vegyületre megadott gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
A hidrolízist előnyösen sav jelenlétében hajtjuk vég- 30 re.
Előnyösen alkalmazható savak például lehetnek szervetlen savak (például sósav, hidrogénbromid, kénsav stb.), szerves savak (például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav stb.), és savas ion- 35 cserélő gyanták.
A hidrolízist előnyösen viszonylag enyhe körülmények között hajtjuk végre. Általában melegítést vagy fűtést alkalmazunk, és a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben, mint például vízben, alkohol- 40 bán (például metanolban, etanolban, propanolban stb.), acetonban, N^í-dimetilformamrdban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilszulfoxidban, vagy ezek keverékében, benzolban, vagy dietiléterben stb., hajtjuk végre. A folyadék halmazállapotú savak egyben oldó- 45 szerként is szolgálhatnak.
15. eljárás
Az (I*) általános képletű vegyületet vagy sóit az (P) általános képletű vegyületek vagy sóik oxidációjával 50 állíthatjuk elő.
Az (P) és (P) általános képletű vegyületek alkalmas sói az (I) általános képletű vegyületre leírt gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek.
Az oxidációs reakciót a szokásos módon hajthatjuk 55 végre, amely alkalmas akénaíom, (VIII) általános képletű csoporttá történő átalakítására, amely eljárásban például m-klőr-perbenzoesav, perbenzoesav, perecetsav, özön, hidrogénperoxid, peijódsav és hasonló oxidálószereket alkalmazhatunk. 60
A reakciót általában például víz, aceton, dioxán, acetontiril, kloroform, diklórmetán, tetrahidrofurán, etilacetát, vagy más, a reakciót ellentétesen nem befolyásoló oldószerben hajtjuk végre.
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és előnyösen hűtés mellett vagy szobahőmérsékleten végezzük.
A (Π) általános képletű kiindulási anyagok és sóik új vegyületek és ezek az új vegyületek például az alábbiakban megadott módon vagy ehhez hasonló eljárással állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű alkán-szulfonil-anilid származékok és győgyszerészetileg elfogadható sóik új vegyületek, amelyek gyulladásgátló hatással, fájdalomcsillapító hatással (reumatikus és ízületi gyulladást is beleértve), vagy lázcsillapító hatással rendelkeznek emberek és állatok esetében.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hatását az alábbi farmakológiái tesztvizsgálatokkal mutattuk ki.
Gyulladásgátló hatás.
1. tesztvizsgálat ízületi gyulladást csökkentő hatás patkányokban
Eljárás:
Csoportonként 10 nőstény Sprague-Dawley patkányt használtunk. Az állatoknak a jobb mancsba szubkután 0,5 mg Mycobacterium tuberculosis (Aoyama B törzs) 0,05 ml folyékony paraffinban szuszpendált dózisát adagoltuk. Á mikrobakteriális szer adagolása helyi gyulladásos sérülést okozott (elsődleges sérülés) majd körülbelül· 10 nap múlva másodlagos sérülés alakult ki az injektált és a nem érintett mancsban egyaránt A két mancs térfogatának különbségét mértük a hatást csökkentő injekció előtt és után, mint az ízületi gyulladás mértékéül szolgáló értéket A vizsgált hatóanyagot az első naptól kezdődően 23 egymást követő napon át orálisan napi egy dózisban adagoltuk.
Kapott eredmények:
Vegyület Dózis A másodlagos sérülés inhibiálása
(példaszám) (mg/kg) (nem injektált mancs;%)
1. példa 1,0 54,2
3,2 69,8
2. példa 10,0 74,2
4. példa 10,0 90,1
7. példa 3,2 46,3
12. példa 10,0 74,3
13. példa 10,0 70,3
14. példa 10,0 68,9
24. példa 10.0 85,1
31. példa 10,0 71,7
45. példa 10,0 72,4
Ibuprofén 100,0 54,1
Fájdalomcsillapító hatás
2. tesztvizsgálat
Ecetsavval indukált rángási szindróma egérben Eljárás:
HU 204780 Β
Csoportonként 10 hím ddY egeret alkalmaztunk. A rángási szindrómát 20 mg/kg 0,6 %-os ecetsav dózis intraperitoneális adagolásával váltottuk ki az egerekben. Az állatokat az injekció után 3-13 perccel megfigyeltük és a rángási epizódok teljes számát mértük. A hatóanyagot orálisan adagoltuk 1 órával az ecetsavas injekció előtt A kezelt állatok rángásának frekvenciáját összehasonlítottuk a kontrollállatokéval.
Eredmények:
Vegyület ££>50
(példaszám) (mg/kg)
1. példa 14,3
2, példa 1,8
4. példa 39,5
24. példa 13,0
Indometacin 1,6
A találmány szerinti gyógyszerészeti készítményeket szokásos gyógyszerészeti formált alakban alkalmazhatjuk. A formált alak lehet por, finom granulátum, granulátum, tabletta, drazsé, mikrokapszula, kapszula, kúp, oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup és hasonló formált alak. Kívánt esetben hígítóanyagok vagy dezintegráló anyagok (például szacharóz, laktóz, keményítő, kristályos cellulóz, szintetikus alumíniumszilikát stb.), kötőanyagok (például cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, polipropil-pirrolidon, poliviníl-pirrolidon, zselatin, gumiarábikum, polietilén-glikol stb.), színezőanyagok, édesítőanyagok, kenőanyagok (például magnéziumsztearát stb.) és hasonló anyagok is alkalmazhatók a fenti formált alakban.
A találmány szerinti gyógyszerészeti formált alak dózisa függ a beteg korától, testtömegétől, állapotától stb, és általában orális út alkalmazása esetében az (I) általános képletű vegyületre vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkoztatva 50 mg-5 g napi dózis, előnyösen 100 mg-500 mg napi dózis, amelyet naponta 1-3 alkalommal időközönként adagolunk. Jellemző egységdózis formált alakok lehetnek 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg és lg dózisok, de ezeket csak példának; kell tekinteni.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. előállítás
6,1 g kálium-2,4-difluor-tiofenoxid 30 ml metanolban készült oldatát hozzácsepegtetjük 5 g 3-klór-4-nitro-benzonitril 50 ml toluolban készült oldatához. A reakcióelegyet 5 óráig szobahőmérsékleten keveqük, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot etanol/hexán oldószerelegyéből átkristályosítjuk és 3,6 g 3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-nitro-benzonitril kristályt kapunk.
IR (Nujol): 2240,1640,1590,1510 cm'1.
3,6 g 3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-nitro-benzonitril, ml kénsav és 3 ml víz elegyét 15 percig 175 °C-on keveqük. A rcakcióelegyhez vizet adunk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 3,6 g krisályos 3-(2,4-difluorfenil-tio)-4-nitro-benzoesavat kapunk.
Op.: 215-217 °C
IR (Nujol): 1700,1600,1515 cm'1.
2. előállítás
1,2 g 3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-nitro-benzoesav 3 ml 20%-os etanolos sósavban készült elegyét 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot etíl-acetátban oldjuk és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradék olajos anyagot hexán/etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. 1,1 g kristályos etil-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-nitro-benzoátot kapunk.
Op.: 66-68 °C
ÍR (Nujol): 1725,1600,1515 cm'1.
1,1 g etil-3-(2,4-difluor-feniI-tio)-4-nitro-benzoát,
1,1 g vaspor és 0,11 g ammónium-klorid 10 ml etanol és 5 ml víz elegyében készült keverékét 1 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. A keveréket ezután leszűquk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. 1,1 g kristályos etil4-amino-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-benzoátot kapunk. Op.: 68-71 °C
IR (Nujol): 3500, 3360,1690,1620,1590 cm'1. NMR(CDCL3, δ): 1,37 (3H, t, J=8 Hz), 4,35 (2H, q,
J=8 Hz), 4,83 (2H, széles s), 6,6-8,3 (6H, m).
3. előállítás g 3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-nitro-benzoesav és 0,7 g foszfor-pentaklorid 10 ml benzolban készült elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keveqük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és 1,2 g porszerű
3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-nitro-benzoil-kloridot kapunk.
IR (Nujol): 1760,1595,1525 cm'1.
1,2 g 3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-nitro-benzoil-klorid 8 ml éterben készült oldatát keverés közben 0-5 °C-on 2 ml 40%-os 8 ml vízben és 5 ml éterben készült metilamin-oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten, majd 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és 0,7 g kristályos N-metil-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-nitro-benzamidot kapunk.
Op.: 142-143 °C.
IR (Nujol): 3350,1645,1600,1580,1550,1510 cm'1. NMR(CDC13, δ): 2,97 (3H, d, J=6 Hz), 6,17 (1H, széles s), 6,8-8,4 (6H, m).
MS (m/e): 324 (M+).
4. előállítás
0,68 g N-metil-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-nitrobenzamid, 0,68 g vaspor és 68 mg ammónium-klorid 8 ml etanolban és 4 ml vízben készült elegyét 2 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. 0,78 g halványsárga kristályos N-metíl-4-amino-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-benzarmdot kapunk.
Op.: 72-75 °C
IR (Nujol): 3500, 3400, 3350, 1720, 1620, 1590, 1550 cm*1.
10. előállítás
Az alábbi vegyületet a 7. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
2,4-Difluor-5’-metiI-tio-2’-nitro-difenil-tioéter 5 Op.: 124-125 °C
IR (Nujol): 1600,1575,1560,1495 cm*1.
NMR (CDCI3, δ): 2,25 (3H, s), 64-8,2 (6H, m).
MS (m/e): 313 (M+)
5. előállítás
Az alábbi vegyületet a 3. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
3- (2,4-difluor-fenil-tío)-4-nitro-benzamid
Op.: 170-172 °C 15
IR (Nujol): 3500,3200,1690,1595,1575,1510 cm*1. NMR(DMSO-dö, δ): 7,3-8,5 (8H,m).
MS (m/e): 310 (M+).
6. előállítás
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
4- amino-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-benzamid
ÍR (film): 3480,3360,3200,1650,1600 cm*1. 25
7. előállítás
5,5 g kálium-2,4-di£Iuor-tiofen-oxid 9 ml Ν,Ν-dimetii-formamidban készült oldatát csepegtetjük 5 g 4’fclőr-3’-nríro-acetofenon 50 ml toluolban készült olda- 30 tóhoz. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot hexán/etanol eleggyel mossuk és 7,4 g kristályos 4’-(2,4-difluor-fenil-tio)-3’-nitroacetofenont kapunk. 35
Op.: 118-119 °C
ÍR (Nujol): 1690,1605,1550,1515 cm*1.
NMR (CDCL3, δ): 2,67 (3H, s), 6,9-8,1 (5H, m), 8,8 (IH, d, J=2 Hz).
8. előállítás
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
3’-Amino-4’-(2,4-difluor-fenil-tío)-acetofenon
9. előállítás
3,3 g 3-kIór-4-nitro-tíofenol 5 ml NJí-dimefil-formamidban készült oldatát hozzácsepegtetjük jeges fürdővel hűtött 0,7 g 60%-os nátrium-hidrid 10 ml Ν,Ν-dimeíü-formamidban készült elegyéhez. A reakcióelegyet 50 0-5 °C hőmérsékleten keverjük 1 óráig, majd 5 °C-on
3,7 g metil-jodidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig szobahőmérséklete keverjük, majd 80 ml jeges vízbe öntjük és toluollal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot he- 55 xán/eíanol oldószerelegyből átkristályosítjuk és 2,8 g kristályos 3-kIór-4-nitro-tioanizoIt kapunk.
ÍR (Nujol): 1570,1510 cm'1.
NMR (CDCL3, δ): 2,53 (3H, s), 7,0-7,3 (2H, m), 7,84 (lH,d,>9Hz). 60
11. előállítás
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő
2-(2,4-Difluor-fenil-tío)-4-metil-tío-anilin IR (Nujol): 3480,3380,1610 cm*1.
12. előállítás
1,3 g 3-KIór-4-nitro-tioanizol, 3 ml ecetsav és
1,5 ml 30%-os hidrogén-peroxid elegyét 2 óráig 80 °Con keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot etanollal mossuk. 1,2 g kristályos ((3-KIór4-nitro-fenil)-metil]-szulfonátot kapunk.
Op.: 116-118 °C.
IR (Nujol): 1590,1530 cm*1.
MS (m/e): 235 (M+), 220.
Az alábbi vegyületet a 7. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
2,4-Difíuor-5’-(metil-szulfoniI)-2’-nitro-difenil-tioéter
Op.: 152-153 °C
IR (Nujol): 1600,1510 cm*1.
MS (m/e): 345 (M+).
13. előállítás
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
2-[2,4-Difluor-fenil-tio(-4-)metil-szulfonil]-anilin Op.: 129-130 °C
ÍR (Nujol): 3500,3400,1615,1585 cm'1.
14. előállítás
Az alábbi vegyületet a 7. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
5-(2,4-Difluor-fenil-tio)-2-metil-4-nitro-benzonitril Op.: 168-174 °C
IR (Nujol): 2230,1595,1555,1520 cm*1.
15. előállítás
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
4-Amino-5-(2,4-difluor-fenrl-tio)-2-metil-benzonitril
Op.: 120-123 °C
IR (Nujol): 3480,3370,2220,1610,1600 cm*1.
NMR (CDCI3, δ): 2,5 (3H, s), 4,90 (2H, széles s), 6,6-7,3 (4H, m), 7,75 (IH, s).
16. előállítás
Az alábbi vegyületet a 7. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
HU 204 780 Β
3’-(2,4-Diklór-fenil-tio)-4’-nitro-acetofenon Op.: 90-92 °C
IR (Nujol): 1690,1595,1575,1510 cm’1,
NMR (CDCI3, δ): 2,48 (3H, s), 7,3-8,0 (5H, m), 8,33 (1H, d, J=8 Hz).
17. előállítás
Az, alábbi vegyületet a 4. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Amino-3’-(2,4-diklór-fenil-tio)-acetofenon Op.: 177-182 °C
IR (Nujol): 3470,3350,1660,1620,1580,1500 cm’1. NMR (DMSO-de, δ): 2,47 (3H, s), 6,4 (2H, s), 6,5-8,1 (6H,m).
18. előállítás
0,14 g (60%-os) nátrium-hidridet adagolunk részletekben 1 g 2-{3-[(2,4-Difluor-fenil)-amino]-4-nitro-fenil }-2-metil-l ,3-dioxolán Ν,Ν-dimetil-fonnamidban készült jegesen hűtött oldatához. A kapott elegyhez
1,7 g metiljodidot adunk és az elegyet 0 °C-on 30 percig keveq’ük, majd 50 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfía segítségével, szilikagélen (30 g), toluol eluens alkalmazásával tisztítjuk és 0,88 olajos 2-{3-[N-metilN-(2,4-difluor-fenil)-amino]-4-nitro-fenil}-2-metil1,3-dioxolánt kapunk.
IR(film): 1610,1520 cm4.
NMR (CDC13,): 1,65 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,6-4,3 (4H,
m), 6,6-8,4 (6H,m).
19. előállítás
6,6 g 2-{3-|N-metil-N-(2,4-difluor-fenil)-amino]-4nitro-fenil}-2-metil-l,3-dioxolán és 60 ml 3 n sósav 120 ml acetonban készült elegyét éjjelen át szobahőmérsékleten keveq’ük, majd bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, vízzel, majd vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és szárazra pároljuk. Amaradék olaj (5,3 g) és 5 g vaspor, valamint 0,5 g ammónium-klorid 120 ml etanolban és 60 ml vízben készült elegyét 1 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet leszűq'ük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen, toluol/etil-acetát (20:1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 1,1 g kristályos 4’-amino-3’-[N-metil-N(2,4-difluor-fenil)-amino]-acetofenont kapunk.
Op.: 130-134 °C
IR (Nujol): 3450,3350,1645,1615,1560,1510 cm4.
20. előállítás g 2-(3-Klór-4-nitro-fenil)-2-metil-l,3-dioxolán,
10,6 g 2,4-diklór-anilin, 0,8 g réz(II)oxid és 5,4 g káliuxrikarbonát elegyét 3 óráig 200 °C-on keveq'ük. Ezután 100 ml etil-acetátot adunk a keverékhez, elkeverjük és leszűq'ük. A szűrletet vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. 15,5 g olajos maradékot kapunk, amelyet oszlopkromatográfia segítségével (150 g szilikagélen), toluol eluens alkalmazásával tisztítunk és 9,7 g olajos 2-(3-[(2,4-diklór-fenil)-amino]-4nitro-fenil }-2-metil-1,3-dioxolánt kapunk.
IR (film): 3500,3400,1620,1585,1520 cm4.
21. előállítás
Az alábbi vegyületet a 19. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Amino-3’-[(2,4-diklór-fenil)-amino]-acetofenon Op.: 176-179 °C
IR (Nujol): 3480,3370,1660,1625,1580,1500 cm4. NMR (DMSO-de, δ): 2,37 (3H, s), 5,76 (2H, s), 6,37,7 (7H, m).
22. előállítás
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
4’-Acetil-2’-amino-metán-szulfonil-anilid Op.: 130-150 °C
IR (Nujol): 3500, 3400, 3320, 1675, 1645,1600,1580,
1505 cm4.
23. előállítás
1,7 g 2-Merkapto-piridin, 1,7 g kálium-t-butoxid és 3 ml NN-dimetil-formamid 15 ml toluolban készült elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,5 g 4’-Nitro-3’-klór-acetofenont adunk és a reakcióelegyet éjjelen át keveq'ük. Az elegyhez vizet adunk és az oldhatatlan anyagot leszűq'ük, toluollal mossuk és megszáiítjuk. 1,1 g kristályos 4’-nitro-3’-(2piridil-tio)-acetofenont kapunk.
IR (Nujol): 1691,1570,1510 cm4.
NMR (CDC13, δ): 2,34 (3H, s), 7,0-8,6 (7H, m).
24. előállítás
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
4’-Amino-3’-(2-piridil-tio)-acetofenon IR (Nujol): 3400, 3330, 3210, 1655, 1630, 1580,
1505 cm4.
25. előállítás
Az alábbi vegyületet a 23. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
4’-Nitro-3’-(2-tiazolil-tio)-acetofenon Op.: 92-94 °C
IR (Nujol): 1695,1595,1575,1505 cm4.
NMR (CDC13, δ): 2,48 (3H, s), 7,6-8,4 (5H, m). MS(m/e): 280 (M+),234.
26. előállítás
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Amino-3’-(2-tiazolil-tio)-acetofenon IR (film): 3470, 3350, 3200, 1660, 1615, 1585, 1550,
1500 cm4.
HU 204780 Β
27. előállítás
0,74 g 4’-acetil-2’-(2-tiazolil-tio)-(metán-szulfonil)anilid, 7,4 ml ecetsav és 0,67 ml 30%-os hidrogén-peroxid elegyét 1,5 óráig 70 °C-on keveqük. Az elegyet ezután 0 °C-ra hűtjük és a csapadékot leszűrjük, etil- 5 acetáüal mossuk és megszárítjuk. 0,52 g színtelen kristályos 4’-acetil-2’-(2-tíazolil-szulfonil)-(metán-szulfonil)-anilidetkapunk.
Op.: 222-223 °C
IR (Nujol): 1690,1580,1510 cm1. 10
NMR (DMSO-dj, δ); 2,65 (3H, s), 3,88 (3H, s), 7,18,6(6H,m).
MS (m/e): 360 (M+).
28. előállítás
1,5 g 3’-kIór-4’-nitro-acetofenon, 1,63 g 4-klór-tiofenol és 1,56 g káliumkarbonát 15 ml toluolban készült elegyét 5 óráig 70 °C-on keveqük. Ezután etil-acetátot és vizet adunk a reakcióelegyhez és a szerves fázist 20 elválasztjuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot toluollal mossuk és 1,9 g sárga kristályos 3’-(4-klór-fenil-tio)-4’-nitro-acetofenont kapunk.
IR (Nujol): 1695,1590,1575,1510 cm4. 25
NMR (CDC13, δ): 2,45 (3H, s), 7,4-8,4 (3H, m), 7,53 (4H,s).
29. előállítás 30
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
4’-Amino-3’-(4-klór-feníl-tio)-acetofenon IR (Nujol): 3470,3350,1660,1620,1570,1500 cm4.
30. előállítás
2,7 g 3,-klór-4’-nitro-acetofenon 50 ml toluolban készült oldatát 4,4 g [AusL J. Chem 32,2313 (1979) közlemény szerinti eljárással előállított] Iítíum-2-(trí- 40 fluor-metil)-tiofenoxid 142 ml éterben készült 0 °C-os oldatához adagoljuk. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keveqük, majd 20 percig visszafolyatás mellett forraljuk. A kapott elegyhez etil-acetátot és vizet adunk és a szerves fázist vízzel mossuk, majd 45 megszárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfía segítségével 70 g szilikagélen, toluol eluens alkalmazásával tisztítjuk és 1,3 g sárga olajos 4’-nitro-3’-[2-(trifIuor-metil)-feniI-tio]-acetofenont kapunk. 50
ÍR (film): 1695,1590,1575,1520 cm4.
NMR (CDCI3, δ): 2,40 (3H, s), 7,2-8,5 (7H, m).
MS (m/e): 341 (M+).
31. előállítás 55
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
4-Amino-3’-[2-(trifIuor-metil)-feniI-tio]-acetofenon IR (film): 3470, 3350, 3200, 1660, 1620, 1570,
1500 cm4 60
32. előállítás
Az alábbi vegyületet a 28. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
4’-Nitro-3 ’-(2-tíenil-tio)-acetofenon Op.: 133-136 °C
IR (Nujol): 3100,1695,1595,1575,1510 cm4.
NMR (DMSÜ-dj, δ): 2,50 (3H, s), 7,3-8,5 (6H, s).
MS (m/e): 279 (M+).
33. előállítás
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
4’-Amino-3’-(2-tienil-tio)-acetofenon IR (film): 3480, 3370, 3220, 1660, 1610, 1585,
1500 cm4.
34. előállítás
Az alábbi vegyületet a 28. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
3’-(2-Klór-fenil-tio)-4’-nitro-acetofenon Op.: 136-139 °C
IR (Nujol): 1695,1595,1575,1510 cm4.
MS (m/e): 307 (M+).
35. előállítás
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
4’-Amino-3’-(2-klór-fenil-tío)-acetofenon IR (Nu jol): 3480,3350,1665,1620,1580,1500 cm4.
36. előállítás
Az alábbi vegyületet a 28. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
3’-(2-Metoxi-fenil-tio)-4’-nitro-acetofenon Op.: 90-I00°C
IR (Nujol): 1695,1590,1580,1510 cm4.
MS (m/e): 303 (M+).
37. előállítás
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Ammo-3’-(2-metoxi-feniI-tio)-acetofenon IR (Nujol): 3470,3350,1655,1620,1575,1500 cm4.
38. előállítás
Az alábbi vegyületet a 23. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
3’-(5-MetiI-benzimidazoliI-2-tio)-4’-nitro-acetofenon
IR (Nujol): 3120,1695,1590,1520,1495 cm4.
MS (m/e): 327 (M+).
39. előállítás
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
HU 204780 Β
4’-Amino-3’-(5-metü-benzimidazoiil-2-tio)-acetofenon
IR (Nujol): 3350,3200,1665,1580,1550 cm'1.
MS (m/e): 297 (M+).
40. előállítás
Az alábbi vegyületet a 23. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Nitro-3’-(2-kinolil-tio)-acetofenon IR (Nujol): 1690,1615,1570,1500 cm·1.
NMR (DMSO6, δ 2,64 (3H, s), 7,2-8,5 (9H, m). MS(m/e): 324 (M+), 278.
IR (film): 3480,3350,1610,1545,1485 cm’1.
46. előállítás
Az alábbi vegyületet a 44. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
N-Izopropil-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-nitro-benzamid
Op.: 147-149 °C
IR (Nujol): 3310,1635,1600,1570,1550,1510 cm'1. NMR (CDCI3, δ): 1,23 (6H, d, J=6 Hz), 3,9-4,5 (IH,
m), 5,7-6,1 (IH, m), 6,9-8,0 (5H, m), 8,32 (IH, d, J=8 Hz).
MS (m/e): 352 (M+).
41. előállítás
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Amino-3 ’-(2-kioolil-tio)-acetofenon IR (Nujol): 3430,3300,3180,1670,1630,1585,1555,
1495 cm'1.
42. előállítás
Az alábbi vegyületet a 28. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Nitro-3’-(pentefluor-fenil-tio)-acetofenon IR (Nujol): 1700,1645,1590,1575,1515,1490 cm'1.
43. előállítás
Az alábbi vegyületet a 4. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Amino-3’-(pentafluor-fenil-tio)-acetofenon IR (Nujol): 3480, 3350, 3220,1660,1630,1580,1510,
1490 cm'1.
44. előállítás g 3-(2,4-Difluor-fenil-tio)-4-nitro-benzoil-klorid 3 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0,5 ml 70%-os etilamin 5 ml vízben készült oldatához adagoljuk 510 ÖC hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten, majd 1 óráig szobahőmérsékleten keveqük. A csapadékot leszűq'ük, vízzel mossuk és vákuumban megszáritjuk. 0,94 g sárga, porszerű N-etil-3(2,4-difluor-fenil-tío)-4-nitro-benzamidot kapunk.
Op.: 144-147 °C
IR (Nujol): 3300,1630,1595,1570,1550,1510 cm'1. NMR (CDC13, δ): 1,23 (3H, t, J=7 Hz), 3,2-3,7 (2H, m)
6,0-6,4 (IH, m), 6,9-8,0 (5H, m), 8,30 (IH, d J=8
Hz).
MS (m/e): 338 (M+).
45. előállítás
0,92 g N-etil-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-nitro-beuzamid, 0,92 g vaspor, és 92 mg ammónium-klorid 10 ml etanolban és 5 ml vízben készült elegyét 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet leszűq'ük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. 0,85 g olajos N-etil4-amino-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-benzamidot kapunk.
47. előállítás
Az alábbi vegyületet a 45. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
N-Izopropil-4-amino-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-benzamid
Op.: 123-124 °C
IR (Nujol): 3500, 3350,1625,1610,1590,1530 cm’1.
48. előállítás g 3-(2,4-Difluor-fenil-tip)-4-nitro-benzoil-klorid 3 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0,306 g anilin és 0,51 g nátrium-hidrogénkarbonát 2 ml tetrahidrofuránban és 5 ml vízben készült oldatához adagoljuk 5 °C-on. A reakcióelegyet 1 óráig 5 °C-on, majd 1 óráig szobahőmérsékleten keveq'ük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd megszáritjuk és bepároljuk. A maradékot etanollal mossuk és sárga kristályos (1,1 g) N-fenil-3-(2,4-difluor-feniltio)-4-nitro-benzamidot kapunk.
Op.: 175-177 °C
ÍR (Nujol): 3330,1660,1595,1575,1535,1500 cm'1. MS (m/e): 385 (M+).
49. előállítás
Az alábbi vegyületet a 45. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
N-Fenil-4-amino-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-benzamid IR (film): 3500, 3350, 1640, 1610, 1600, 1530, 1500 cm'1.
NMR (CDClj, δ): 4,70 (2H, s), 6,5-8,0 (12H, m).
50. előállítás
Az alábbi vegyületet a 48. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
N-Benzil-3-(2,4-difluor-fenil-tío)-4-nitro-benzamid Op.: 130-132 °C
IR (Nujol): 3310,1650,1595,1580,1545,1515 cm'1. NMR (CDClj, δ): 4,54 (2H, d, J=6 Hz), 6,2-6,5 (IH,
m), 6,8-7,9 (10H, m), 8,27 (IH, d, J=8 Hz),
MS (m/e): 400 (M+).
HU 204780 Β
51. előállítás
Az alábbi vegyületet a 45. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
N-Benzil-4-amino-3-(2,4-difluor-feniI-tio)-benzamid IR(film): 3500,3350,1615,1540,1485 cm'1. 5
52. előállítás
Az alábbi vegyületet a 44. előállítás eljárása szerint állítjuk elő. 10
NJ4-Dimetil-3-(2,4-difluor-feniI-tío)-4-nitro-benzamid
Op.: 105-108 °C
IR (Nujol): 1640,1595,1570,1510 cm.·1.
NMR (CDC13, δ): 2,85 (3H, s), 3,06 (3H, s), 6,8-8,0 15 (5H, m), 8,32 (1H, d, J=8 Hz),
MS (m/e): 338 (M+).
53. előállítás 20
Az alábbi vegyületet a 45. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
N,N-DÍmetil-4-amino-3-(2,4-difluor-feniI-tio)-benzamid
IR (film): 3480,3350,1610,1480 cm4. 25
54. előállítás
9,8 g 2-(3-klőr-4-nitro-fenil)-2-metil-l,3-dioxolán és 4,0 g réz(I)cianid 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 30 készült elegyét keverés közben 11 óráig visszafolyatás mellett forraljuk Ezután a reakcióelegyhez 200 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot és 100 ml etilacetátot adunk Az elegyet keverjük, majd leszűgük. A szűrietet szétválasztjuk és a szerves fázist megszárftjuk 35 és bepároljuk. Az elegyet keveguk és leszűgük. A szűrietet elválasztjuk és a szerves fázist megszárftjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfia segítségével 200 g szilikagélen, toluol/etil-acetát (20:1) eleuens alkalmazásával megtisztítjuk és 4,6 g 40 sárga szilárd 2-(3-ciano-4-nitro-fenil)-2-metil-l,3-dioxolánt kapunk
Op.: 65-66 °C
IR (Nujol): 2230,1590,1530 cm4.
NMR (CDCI3, δ): 1,70 (3H, s), 3,7-4,4 (4H, m), 7,8- 45
8,2 (2H, m), 8,35 (1H, d, J=8 Hz).
55. előállítás
3,9 g 2-(3-ciano-4-nitro-fenil)-2-metiI-l,3-dioxolán, 50
3,9 g vaspor, és 0,4 g ammónium-klorid 50 ml etanol és 25 ml víz elegyében készült oldatát 1 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet leszűgük és a szűrietet bepároljuk. A maradékot etíl-acetátban oldjuk és vízzel mossuk majd megszárít- 55 juk Az oldatot bepároljuk és 3,1 g szilárd anyagot kapunk.
A kapott szilárd anyag, 5,2 ml metánszulfonil-klorid és 2 ml trietilamin 30 ml piridinben készült elegyét éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük Az elegyet be- 60 pároljuk és a maradékot 3 óráig szobahőmérsékleten 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal (100 ml) kezeljük. A kapott oldatot toluollal mossuk, majd sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk Az extraktumot vízzel mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. A maradékot etanol és víz (1:1) elegyéből átkristályosítjuk és barna tűs kristályos 4’-acetil-2’-ciano-(metánszulfonil)-anilidet kapunk (2,2 g).
Op.: 173-176 °C
IR (Nujol): 3120,2230,1680,1610,1570,1500 cm4. NMR (DMSO-dg, δ): 2,58 (3H, s), 3,20 (3H, s), 7,60 (1H, d, J=9 Hz), 8,17 (1H, dd, J=2,9 Hz), 8,35 (1H, d, J=2 Hz), 9,6-11,2 (1H, széles s).
MS (m/e): 238 (M+), 223.
56. előállítás
1,5 g 4’-acetíI-2’-ciano-(metánszulfonil)-anilid és 15 ml 24%-os nátrium-hidroxid-oldat 10 ml etanolban készült elegyét 6 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot leszűgük és megszárítjuk. 1,5 g kristályos 5acetil-2-(metánszulfonil-amido)-benzoesavat kapunk. Op.: 196-201 PC
IR (Nujol): 3600,3450,1690,1670,1600,1500 cm4. NMR (DMSO-dg, δ): 2,60 (3H, s), 3,32 (3H, s), 7,70 (1H, d, J=8 Hz), 8,22 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,55 (1H, d, J=2 Hz).
57. előállítás
2,5 g 2,5-diklór-4-niíro-benzonitril és 2,54 g 2,4-difluor-tiofenoxid toluolban készült elegyét éjjelen át keveguk, majd etil-acetátot adunk hozzá és a kapott elegyet vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot leszűgük és toluollal mossuk. 1,7 g halYánybama kristályos 2-klór-5-(2,4-difluor-feniI-tio)-4-nitrobenzonitrilt kapunk.
Op.: 181-185 °C
IR (Nujol): 3100,2240,1595,1550,1520,1485 cm4. NMR (DMSO-dg, δ): 7,1-8,0 (4H, m), 8,62 (1H, s).
58. előállítás
Az alábbi vegyületet a 45. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
4-Amino-2-klór-5-(2,4-difluor-fenil-tio)-benzonitril IR (Nujol): 3500,3370,2220,1620,1585,1485 cm4.
59. előállítás
1,6 g 3-klór-4-nitro-benzonítriI, 1,7 g tiofén-2-tiol és 2 g káliumkarbonát 16 ml toluolban készült elegyét éjjelen át 80 °C-on keveguk. Ezután etil-acetátot adunk hozzá és a kapott elegyet vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen (95 g), hexán-toluol (1:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,5 g sárga kristályos 4-nitro-3-(tiofén-2-tio)-benzonitrilt kapunk.
IR (Nujol): 3100,2240,1590,1580,1530 cm4.
NMR (DMSO-de, 8): 7,20 (1H, d, J=2 Hz), 7,3-8,3 (4H,m), 8,45 (1H, d, J=8 Hz).
60. előállítás
Az alábbi vegyületet a 45. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
4-Amino-3-(tiofén-2-tio)-benzonitril IR (film) 3480,3370,2220,1615,1495 cm1.
gyét 6 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióban keletkező vizet Dean Stark-beiendezéssel eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Olajos 3,9 g 2-(3-klór-4nitrofenil)-2-metil-1,3-dioxolánt kapunk.
IR (film): 3000,2900,1585,1530 cm’1.
NMR (CDCI3, 8): 1,65 (3H, s), 3,7-4,3 (4H, m), 7,48,0 (3H, m).
61. előállítás
Az alábbi vegyületet az 57. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
3’-(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-nitro-propiofeuon IR (Nujol): 1700,1600,1575,1515 cm-1.
NMR (DMSO-de, 8): 1,0 (3H, t, J=7 Hz), 2,96 (2H, q,
J=7 Hz), 7,2-8,1 (5H, m), 8,44 (1H, d, J=8 Hz).
62. előállítás
Az alábbi vegyületet a 45. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Amino-3’-(2,4-difluor-fenil-tio)-propiofenon IR (Nujol): 3490,3360,1670,1620,1585,1485 cm'1.
63. előállítás
2,4 g 3’-klór-4’-nitro-acetofenon, 2,7 g kálium-2,4difluor-tiofenoxid és 5 ml NN-dimetil-formamid 50 ml xilolban készült elegyét 8 óráig szobahőmérsékleten keveqük. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk és prizmás (2,3 g) 3’-(2,4-difluor-fenil-tio)4’-nitro-acetofenont kapunk.
Op.: 141-143 °C
IR (Nujol): 1695,1595,1575,1510 cm'1.
NMR (CDC13,8): 2,45 (3H, s), 6,9-8,4 (6H, m).
64. előállítás
2,3 g 3’-(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-nitro-acetofenon, 2 g vaspor, 0,2 g ammónium-klorid 20 ml etanol és 10 ml víz elegyében készült keverékét keverés közben egy óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 2,0 g kristályos 4’-amino-3’-(2,4difluor-fenil-tio)-acetofenont kapunk.
Op.: 105-107 °C
IR (Nujol): 3450,3340,1665,1620,1575 cm'1.
NMR (CDCI3, 8): 2,50 (3H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,78,1 (2H,m).
65. előállítás g 3’-klór-4’-nitro-acetofenon, 9,3 g etilénglikol és 0,5 g p-toluol-szulfonsav 30 ml toluolban készült ele66. előállítás
7,9 g 2-(3-klór-4-nitro-fenil)-2-metil-l,3-dioxolán,
20,9 g 2,4-difluor-anilin, 0,8 g réz(II)oxid és 5,4 g káliumkarbonát elegyét 2 óráig 200 °C-on keveqük. Ezután az elegyhez 50 ml vizet és 80 ml etil-acetátot adunk. A keveréket 10 percig keverjük, az oldhatatlan csapadékot leszűrjük és a szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 17 g olajos maradékot kapunk, amelyet oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen (150 g), toluol eluens alkalmazásával tisztítunk. 10 g nyers olajos 2-{3-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-4-nitro-fenil }-2-meül-1,3-dioxolánt kapunk.
IR (film): 3500,3400,1620,1580,1510 cm'1.
67. előállítás g 2-{3-[(2,4-difluor-fenil)-amino]4-nitro-fenil}2-metil-l,3-dioxolán és 20 ml 3 n sósav 40 ml acetonban készült elegyét éjjelen át szobahőmérsékleten keveqük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz etil-acetál és telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat elegyét adjuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. 8,5 g olajos 3’-[(2,4-difluor-fenil)amino]-4’-nitro-acetofenont kapunk.
8,5 g 3’-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-4’-nitro-acetofenon, 8 g vaspor és 0,8 g ammónium-klorid 100 ml etanol és 50 ml víz elegyében készült keverékét 1 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradék olajos anyagot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen (150 g) toluol/etil-acetát (20:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,7 g porszerű 4’-amino-3’-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-acetofenont kapunk.
Op.: 121-123 °C
IR (Nujol): 3500, 3400,3320,1650,1610,1500 cm1. NMR (CDC13, 8): 2,45 (3H, s), 4,2 (2H, széles s),
6,4-7,0 (4H, m), 7,6-7,8 (2H, m).
MS (m/e): 262 (M+), 247.
68. előállítás
3,6 g kálium-2,4-difluor-tiofenoxid 5 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatát 5 °C-on keverés közben hozzácsepegtetjük 3 g 3-klór-4-nitro-benzonitril
HU 204780 Β ml xilolban készült oldatához. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszáiítjuk és bepároljuk,
4,7 g szilárd anyagot kapunk, amelyet etanolból átkris- 5 tályosítunk. 4,0 g narancssárga prizmás kristályos 3(2,4-difluor-fenil-tio)-4-nitro-benzonitrilt kapunk.
Op.: 145-147 °C
IR (Nujol): 2240,1600,1515 cm.-1.
NMR (DMSO-dö, δ): 7,2-8,1 (5H, m), 8,40 (IH, d, 10 J=8Hz).
69. előállítás
Az alábbi vegyületet a 64. előállítás szerinti eljárás- 15 sál állítjuk elő.
4-Amino-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-benzonitriI Op.: 117-120 °C
IR (Nujol): 3460,3350,2230,1620,1590 cm'1.
NMR (CDC13, δ): 4,95 (2H, széles s), 6,7-7,8 (6H, m). 20
70. előállítás
7.2 g cink-kloridot adagolunk részietekben 17 g 2,4difluor-benzoil-kloiid és 5,3 g 4-etil-anilin 180 °C-on 25 kevert elegyéhez. A reakcióelegyet 2,5 óráig 200 °C-on keverjük, majd 120 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 50 ml n sósavat adunk és a kapott keveréket 1,5 óráig viszszafolyatás mellett forraljuk, majd a felülúszót dekantáljuk. Ezt az eljárást háromszor megismételjük. Ez- 30 után a reakciőelegyhez 40 ml 75%-os kénsavat adunk és azt 2 óráig 140 eC-on keverjük. A reakcióelegyet ezután 500 ml jégre öntjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist 200 ml 3 n nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. Az 35 olajos maradékot (5,7 g) oszlopkromatográfía segítségével szilikagélen (170 g) toluol eluens alkalmazásával kromatografáljuk és 3,5 g kristályos 2-amino-5-etil2’,4’-difluor-benzofenont kapunk.
Op.: 42-46 °C 40
IR (Nujol): 3470,3360,1630,1590,1550 cm-1.
NMR (CDC13, δ): 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,45 (2H, q,
J=7,5 Hz), 6,2 (2H, s), 6,68 (IH, d, J=8 Hz), 6,8-7,6 (5H,m).
71. előállítás
4.2 g 4-acetti-2-(2,4-difluor-benzoil)-acetanilid és 30ml etanol, valamint 10 ml tömény sósav elegyét5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet bepároljuk és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk A 50 kapott oldatot vizes nálrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, megszólítjuk, majd bepároljuk. 3,6 g kristályos
5-acetil-2-amino-2’,4’-difluor-benzofenontkapunk.
Op.: 161-164 °C
IR (Nujol): 3450,3330,1670,1610,1550 cm-1. 55
NMR (CDCI3, δ): 2,42 (3H, s), 6,7-8,1 (8H, m).
72. előállítás
3,1 g 2-(2,4-difluor-benzoil)-4-etiI-acetanitid, 1,0 g magnéziuni-oxid, 3,4 ml salétromsav és 4,0 g káliumper- 60 manganát 300 ml vízben készült elegyét 9 óráig 60 °C-on keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük és 150 ml etil-acetátotés 15 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá. Areakciőelegyet 1 óráig keverjük, majd az oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A szűrletet elválasztjuk és a szerves fázist megszárítjuk és szárazra pároljuk. Akapott 2,9 g maradékot oszlopkromatográfía segítségével, szilikagélen (80 g), toluol/etil-acetát (20:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 2,3 g tűs kristályos 4-acetil-2-(2,4-difluor-benzoil)-acetanilidet kapunk.
Op.: 132-134 °C
IR (Nujol): 3270, 1710, 1670, 1650, 1610, 1590, 1520 cm'1.
NMR (CDC13, δ): 2,29 (3H, s), 2,52 (3H, s), 6,8-7,7 (3H, m), 8,1-8,3 (2H, m), 8,89 (IH, d, J=l0 Hz),
11,3 (lH,s).
73. előállítás g 3-klór-4-nitro-benzonitril, 17,7 g 2,4-difluor-aniIin, 0,5 g réz(H)oxid és 4,5 g káliumkaibonát elegyét 5 óráig 200 °C-on keverjük. Ezután az elegyhez 100 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, 3 n sósavval és vízzel mossuk, megszólítjuk és szárazra pároljuk. A10 g olajos maradékot oszlopkromatográfía segítségével, szilikagélen (200 g), toluol eluens alkalmazásával tisztítjuk és 3,5 g piros kristályos 3-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-4-nitro-benzonitrilt kapunk.
Op.: 105-108 °C
IR (Nujol): 3350,2230,1620,1580,1510 cm'1.
NMR (CDC13, δ): 6-,9-8,6 (6H, m), 9,25 (IH, széles s).
74. előállítás
3,5 g 3-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-4-nitro-benzonitril, 3,5 g vaspor és 0,35 g ammónium-klorid 50 ml etanol és 25 ml víz elegyében készült keverékét keverés közben 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szflrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, megszólítjuk és szárazra pároljuk. A maradék 3 g olajos anyagot oszlopkromatográfía segítségévei, szilikagélen (100 g), toluol/etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,2 g porszerű 4-amino-3-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-benzonitrilt kapunk.
Op.: 103-106 °C
IR (Nujol): 3520,3420,3360,2210,1620,1515 cm1. NMR (CDC13, δ): 4,1 (2H, széles s), 5,1 (IH, széles s),
6,5-7,1 (4H, m), 7,3-7,5 (2H, m).
75. előállítás
3,4 g 2-Amino-5-etil-2’,4’-difluor-benzofenon és 1,6 g ecetsavanhidrid 20 ml piridinben készült elegyét éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 5 ml vizet adunk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 2 n sósavval, majd telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk és megszárítjuk. Ezután be14
HU 204 780 B pároljuk és a maradékot oszlopkromatográfía segítségével, szilikagélen (90 g), toluol/etil-acetát (40:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 3,3 g tűs kristályos 2(2,4-difluor-benzoiI)-4-etil-acetanilidet kapunk.
Op.: 97-99 °C
IR (Nujol): 3300,1690,1640,1590,1520 cm’1.
NMR (CDC13, δ): 1,16 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,25 (3H, s),
2,58 (2H, q, J=7,5 Hz) 6,8-7,7 (5H, m), 8,68 (1H, d, J=8,5 Hz), 11,1 (1H, s).
76. előállítás
88,3 g 2,4-difluor-benzoil-klorid és 32,9 g 4-nitro-anilin elegyét 25 percig 180 °C-ra melegítjük. Ezután 39 g cink-kloridot adagolunk részletekben az elegyhez, majd azt 2,5 óráig 195 °C-on keveq'ük és ezután 130 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 100 ml 3 n sósavat adunk és a kapott reakcióelegyet 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a felülúszót dekantáljuk és a maradékhoz 75%-os kénsavat adunk. Az elegyet 2 óráig 130 °C-on kevequk, majd jégre öntjük és diklóimetánnal extraháljuk. A szerves fázist 600 ml 3 n sósavval, 113 n nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk. A szerves oldatot megszántjuk és bepároljuk és a 15 g szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. 6,3 g kristályos 2-amino-5-nitro-2’,4’difluor-benzofenont kapunk.
Op.: 169-171 °C
IR (Nujol): 3470,3330,1610,1590,1550,1500 cm'1. NMR (DMSO-dg, δ 6,98 (1H, d, J=9 Hz), 7,1-8,2 (5H,
m), 8,4 (2H, s).
77. előállítás
6,9 g 3-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-4-nitro-benzonitril és 50 ml 24%-os nátrium-hidroxid oldat 50 ml etanolban készült elegyét 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet 400 ml jeges vízbe öntjük és sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűquk és vízzel mossuk. Vörösbarna tűs kristályos 3-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-4-nitro-benzoesavat (7,1 g) kapunk.
Op.: 201-203 °C
IR (Nujol): 3360,1700,1625,1610,1580,1510 cm'1. NMR (DMSO-dg, δ 7,0-8,9 (6H, m), 9,30 (1H, s), 13,2 (1H, széles s).
78. előállítás
3,5 g 3-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-4-nitro-benzoesav 20 ml tionil-kloridban készült elegyét keverés közben 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet bepároljuk és szilárd maradékot kapunk.
A 3,8 g maradék 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 5-10 °C-on hozzácsepegtetjük 10 ml vizes 28%-os ammóniaoldat és 10 ml tetrahidrofurán kevert elegyéhez. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten kevequk, majd 300 ml jeges vízbe öntjük. A pH értékét sósavval 3 értékre állítjuk be és a kivált csapadékot leszűquk, majd vízzel mossuk. Sárgásbarna kristályos 3-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-4-nitro-beuzamidot (2,9 g) kapunk.
Op.: 202-207 °C
IR (Nujol): 3400,3200,1660,1620,1575,1510 cm'1. NMR (DMSO-de, δ): 7,1-8,4 (8H, m), 9,25 (1H, S).
79. előállítás
Az alábbi vegyületet a 45. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
4-Amino-3-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-benzamid Op.: 123-125 °C
IR (Nujol): 3525,3420,3350,3210,1650,1620,1600, 1570,1520 cm'1.
NMR (CDC13-CD3OD, δ): 3,74 (5H, s), 6,3-7,0 (4H, m), 7,3-7,6 (2H,m).
MS (m/e): 263 (M+)
80. előállítás
Az alábbi vegyületet a 78. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
N-Metxl-3-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-4-nitro-benzamid
Op.: 153-158 °C
IR (Nujol): 3360,1650,1620,1580,1550,1510 cm'1. NMR (DMSO-d6, δ 2,74 (3H, d, J=5 Hz), 7,0-8,9 (7H,
m), 9,30 (1H, s).
81. előállítás
Az alábbi vegyületet a 45. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
N-Metil-4-amino-3-[(3,4-difluor-fenil)-amino]benzamid
ÍR (film) 3350,1620,1510 cm'1.
82. előállítás g 4’-Amino-3’-(2,4-difluor-fenil-tio)-acetofenon, 0,623 g piridin és 2,7 g jódbenzol-diklorid 20 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 1,5 óráig 0-5 °C-on keveqük, majd az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel, majd nátrium-hidrogénszulfit vizes oldatával mossuk. Megszárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot hexán-etanol elegyével mossuk és 1,7 g 4’-amino-3’-kIór-5’-(2,4-difluor-feniltio)-acetofenont kapunk.
IR (Nujol): 3460, 3330,1675,1600,1545,1480 cm'1. NMR (CDC13, δ 2,47 (3H, s), 5,22 (2H, széles s),
6,6-7,3 (3H, m), 7,8-8,0 (2H, m).
83. előállítás
Az alábbi vegyületet az 59. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Nitro-3 ’-fenil-tio-acetofenon IR (Nujol): 1690,1595,1575,1510 cm'1.
84. előállítás
Az alábbi vegyületet a 45. előállítás szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Amino-3’-fenil-tio-acetofenon IR (Nujol): 3480, 3370, 3200, 1660, 1615, 1580,
1505 cm'1.
HU 204780 Β
85. előállítás
10,5 g 5-mericapto-l-metil-tetrazoI, 10,2 g káliuni-tbutoxid és 18 ml Ν,Ν-dimetil-formamid 90 ml xilolban készült elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 9 g 4’-nitro-3’-klőr-acetofe- 5 nont adunk, majd 1 óráig 100 °C-on keveq'ük és 5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék szilárd anyagot leszűq’ük és toluol/etil-acetát 10 (1:1) eleggyel mossuk. 4,4 g barna kristályos 3’-(lmetil-tetrazol-5-tio)-4’-nitro-acetofenont kapunk.
Op.: 111-115 °C
IR (Nujol): 1695,1595,1580,1515 cm1.
NMR (DMSO-d$, δ): 2,56 (3H, s), 4,10 (3H, s), 7,39 15 (1H, d, J=2 Hz), 8,10 (1H, dd, í=8,2 Hz), 8,48 (1H, d,J=8Hz).
MS (m/e): 279 (M+)
87. előállítás
Az alábbi vegyületet a 44. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
N-[(N,N-dietil-amino)-etil]-3-(2,4-difluor-fenil-tio)4-nitm-benzamid 25
IR (film): 3350,1660,1645,1595,1575,1510 cm’1.
NMR (CDC13, δ): 1,10 (6H, t, J=7 Hz), 2,67 (4H, q,
J=7 Hz), 2,75 (2H, t, J=6 Hz), 3,3-3,7 (2H, m),
6,5-7,1 (4H, m), 7,2-8,0 (3H, m).
88. előállítás
Az alábbi vegyületet a 45. előállítás eljárása szerint állítjuk elő.
N-[(N,N-dimetil-amino)-etilj-4-amino-3-(2,4-di- 35 fluor-fenil-tio)-benzamid
IR (fűm): 3460, 3325, 3200, 1620, 1595, 1540,
1480 cm'1.
1. példa 40
2,0 g 4’-amíno-3’-(2,4-difluor-fenil-tio)-acetofenon és 1,0 g roetánszulfonil-klorid 20 ml piridinben készült oldatát éjjelen át szobahőmérsékleten keveq'ük. Az elegyet hideg híg sósavba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és 45 vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk és 13 g sárga kristályos 4’-acetil-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-(metánszulfonil)-anilidet kapunk.
Op.: 114-117 °C
IR (Nujol): 3250,1680,1595,1490 cm'1. 50
NMR (CDC13, δ): 2,55 (3H, s), 3,02 (3H, s), 6,7-8,3 (7H,m).
MS (m/e): 357 (M+), 278,43 (bázis).
2. példa
1,7 g 4’-Amino-3’-[(2,4-difluor-fenií)-amino]-acetofenon és 0,9 g metánszulfonil-klorid 17 ml piridinben készült elegyét 4 óráig szobahőmérsékleten keveq'ük. A piridint elpárologtatjuk és a maradékot 30 60 percig 5%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal keverjük. Az oldatot toluollal mossuk, majd sósavval 3 pH értékre savanyítjuk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szirupos maradékot (1,8 g) etanolból átkristályosítjuk és 1,3 g halványsárga kristályos 4’-acetil2’-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-(metánszulfonil)-anili det kapunk.
Op.: 113-115 °C
IR (Nujol): 3420,3150,1670,1610 cm'1.
NMR (CDC13, δ): 2,51 (3H, s), 3,08 (3H, s), 5,84 (1H, széles s), 6,6-7,8 (7H, m)
MS (m/e): 340 (M+), 261,241
3. példa
Az alábbi vegyületet a 2. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Ciano-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-(metánszuIfonil)
-anilid
Op. 134-135 °C
IR (Nujol): 3240,2240,1595,1485 cm-1.
NMR (CDC13, δ): 3,05 (3H, s), 6,7-8,0 (7H, m)
MS (m/e): 340(M+),261,241
4. példa
0,2 g nátrium-bőrhidridet adunk adagokban 15 °Con 1,55 g 4’-acetil-2’-(2,4-difIuor-fenii-tio)-(metánszulfonil)-anilid 30 ml metanolban készült oldatához és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keveq'ük. Ezután az elegyet ecetsavval kezeljük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradék olajos anyagot (1,6 g) oszlopkromatográfia segítségévei, szilikagélen (50 g), toluol/etil-acetát (4:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. A tisztított terméket etanol/víz (2:1) oldószerelegyből átkristályosítjuk és 1,03 g kristályos 2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-(i-hidroxi-etil)-(metánszulfonil)-anilidet kapunk.
Op. 118-120 °C
IR (Nujol): 3450,3100,1595,1485 cm’1.
NMR (CDC13, δ): 1,43 (3H, d, J=6 Hz) 1,87 (1H, s),
2,92 )3H, s), 4,85 (1H, q, J=6 Hz), 6,7-7,8 (7H, m) MS (m/e): 359 (M+), 344,341,280
5. példa
1,16 g 4’-AcetiI-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-(metánszulfonil)-anilid 0,4 g szemikarbazid hídroklorid és 0,29 ml piridín 15 ml etanolban készült elegyét 2 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel eldolgozzuk, majd leszűq’ük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Porszerű 0,92 g 3’-(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-(metánszulfonilamido)-acetofenon-szemikarbazontkapunk.
Op.: 201-203 °C (bomlik)
HU 204780 Β
IR (Nujol): 3520,3400,1675,1600,1570 cm'1.
NMR (DMSO-de, δ): 2,05 (3H, s), 3,05 (3H, s), 6,33 (2H, s), 7,0-8,0 (6H, m), 9,39 (2H, s)
MS (m/e): 414 (M+), 397,371,242
6. példa
3,3 g 5-Acetil-2-amino-2’,4’-difluor-benzofenon,
5,5 ml metánszulfonil-klorid és 1 ml piridin 30 ml benzolban készült elegyét 4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet 100 ml jeges vízbe öntjük és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Az 5 g maradékot oszlopkromatográfía segítségével, szilikagélen (120 g) toluol/etil-acetát eluens alkalmazásával (20:1) tisztítjuk. A kapott anyagot etanolból átkristályosítjuk és 1,5 g 4’acetil-2’-(2,4-difluor-benzoil)-(metánszulfonil)-anilidet kapunk, amely sárga kristályos anyag.
Op.: 114-117 °C
IR (Nujol): 3100,1690,1640,1615,1600,1500 cm’1. NMR (CDC13, 8): 2,55 (3H, s), 3,21 (3H, s), 6,7-8,3 (6H,m), 10,95 (lH,s)
MS (m/e): 353 (M+), 338,255,240 példa
0,2 g nátrium-bórhidridet adagolunk 5-10 °C-on részletekben 1,5 g 4’-acetil-2’-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-(metánszulfonil)-anilid 15 ml metanolban készült oldatához. A reakcióelegyet 10 óráig szobahőmérsékleten keveq'ük, ecetsavval kezeljük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel eldolgozzuk és leszűqük. A kapott
1,6 g szilárd anyagot etanol/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk és 0,89 g tűs kristályos, színtelen 2’-[(2,4difluor-fenil)-amino-(4’-l-dihidroxi-etil)-(metánszulfonil)-anilidet kapunk.
Op.: 192-193 °C
IR (Nujol): 3450,3150,1610,1580,1530,1500 cm'1. NMR (DMSO-de, δ): 1,25 (3H, d, J=7 Hz), 2,94 (3H,
s), 4,4-4,7 (IH, m), 5,07 (IH, d, J=3,5 Hz), 6,8-7,5 (7H,m),9,0(lH,s)
8. példa
1,2 g 2-Amino-3-[(2,4-difluor-fenil)-aminoj-benzonitril és 0,45 ml metánszulfonil-klorid 12 ml piridinben készült elegyét 4 óráig szobahőmérsékleten keveq'ük, majd a piridint elpárologtatjuk. A maradékot 40 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxiddal 10 percig keveq'ük, majd az oldatot toluollal mossuk és sósavval 3 pH értékre savanyítjuk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Az 1,4 g maradékot etanolból átkristályosítjuk és 1,2 g színtelen prizmás kristályos 4’-ciano-2’-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-(metánszulfonil)-anilidet kapunk.
Op,: 167-169 °C
IR (Nujol): 3350,3260,2240,1600,1580,1515 cm’1.
NMR (DMSO-d6, δ 3,10 (3H, s), 6,9-7,6 (7H, m), 9,47 (IH, s)
MS (m/e): 323 (M+), 244,224
9. példa
0,76 g 80%-os m-klór-perbenzoesav 12 ml diklórmetánban készült oldatát keverés közben, 5-10 °C-on hozzácsepegtetjük 1,2 g 4’-acetil-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)(metánszulfonil-anilid 12 ml diklónnetánban készült oldatához. Az oldatot 1 óráig ugyanezen a hőmérsékleten keveq'ük, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk és bepároljuk, A 0,9 g olajos maradékot etanolból átkristályosítjuk és 0,73 g kristályos 4’-acetil-2’-[(2,4-difluor-fenil)-szulfinil]-(metánszulfonil)-anilidet kapunk.
Op.: 151-152 °C
IR (Nujol): 3100,1685,1600,1500 cm-1.
NMR (DMSO-dö, δ): 2,60 (3H, s), 3,08 (3H, s), 7,17,8 (7H, m)
MS (m/e): 373 (M+), 357
10. példa
1,2 g 4’-Aeetil-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-(metánszulfonil/anilid 7 ml ecetsavban készült kevert oldatához 1 ml 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 óráig 70 °C-on keveq'ük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vizes nátrium-hidrogénszulfit oldattal kezeljük, hogy a felesleg peroxidot megbontsuk. A kapott elegyet 50 ml vízbe öntjük és a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. A nyers kristályos anyagot (1,3 g) etanol/etil-acetát (1:1) oldószerelegyből átkristályosítjuk és tiszta tűs kristályos 4’-acetil-2’-[(2,4-difluor-fenil)-szulfonil]-(metánszulfonií/anilidet kapunk.
Op.: 183-184 °C
IR (Nujol): 3280,1690,1600,1495 cm’1.
NMR (DMSO-de, δ): 2,60 (3H, s), 3,25 (3H, s), 7,18,5 (7H,m)
MS (m/e): 389 (M+), 374
11. példa
1,1 g etil-4-amino-3-(2,4-difluor-feniI-tio)-benzoát és 0,93 g metánszulfonil-klorid 5 ml piridinben készült elegyét 2 óráig 60 °C-on keveijük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk és 2 g kálium-hidroziddal kezeljük. Az elegyet bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk, majd az oldatot kloroformmal mossuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk és 0,66 g 3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-(metánszulfonamido)-benzoesavat kapunk. Op.: 185-187 °C
IR (Nujol): 3240,1690,1600 cm-*.
NMR (DMSO-d6, δ 3,17 (3H, s), 7,1-8,0 (7H, m)
MS (m/e): 359 (M+)
HU 204780 Β
12. példa
Az alábbi vegyületet a 11. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
N-Metil-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-(metánszulfonamido)-benzamid 5
Op.: I54-155°C
IR (Nujol): 3400,3325,1630,1600,1550 cm4.
NMR (CDCI3, δ): 3,00 (3H, d, J=6 Hz), 3,00 (3H, s),
6,2-6,5 (1H, m), 6,7-8,1 (7H, m)
MS (m/e): 372 (M+), 342 10
13.példa
0,82 g 4-amino-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-benzamid,
0,64 g metánszulfonil-klorid és 0,6 g trietílamin 10 ml 15 diklórmetánban készült elegyét 2 óráig szobahőmérsékleten keveg’ük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz 10 ml metanolt és 0,6 g kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet éjjel állni hagyjuk, majd bepároljuk.
A maradékot híg sósavval kezeljük, majd etil-acetáttal 20 extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Akapottmaradékotetanolból átkristályosítjuk és 0,54 g 3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-(metánszulfonamid)-benzamidot kapunk.
Op.: 176-178 °C 25
IR (Nujol): 3420,3250,3200,1660,1615 cm4.
NMR (DMSO-dg, δ): 3,13 (3H, s), 7,1-8,1 (8H, m),
9,50 (lH,s)
MS (m/e): 358 (M+)
14. példa
0,9 g 4’-AcetiI-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-(metánszuIfonil)-anilid, 0,21 g metoxilamin hidroklorid és 0,2 g piridin 15 ml etanolban készült elegyét 4 óráig vissza- 35 folyatás mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel eldolgozzuk és porszerű anyagot kapunk, amelyet etanolból átkristályosítunk és 0,8 g 2’-(2,4-difluor-feniI-tio)-4’-[l-(metoxi-imino)etíl]-(metánszulfonil)-anilid 40
Op.: 110-111 °C
IR (Nujol): 3300,1600,1490 cm4.
NMR (DMSO-dö, δ): 2,07 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,87 (3H, s), 7,0-7,8 (6H, m), 9,42 (1H, s)
MS (m/e): 386 (M+), 307 45
15. példa
Az alábbi vegyületet a 14. példa szerinti eljárással állítjuk elő. 50
2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-[l-(hidroxi-imino)-etil](metánszulfonil)-anilid Op.: 196-197 °C
ÍR (Nujol): 3250,1595,1485 cm4 NMR (DMSO-de, δ): 2,07 (3H, s), 3,12 (3H, s), 7,1- 55
7,8 (6H, m), 9,43 (1H, s), 11,10 (1H, s)
MS (m/e): 372 (M+), 356
16. példa
0,81 g bróm 5 ml kloroformban készült oldatát hozzá- 60 csepegtetjük 1,8 g 4’-acetü-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)(metánszulfonil)-anilid és 8 mg benzoil-peroxid 20 ml üorofonnban készült elegyéhez. Aieakcióelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keveg'ük, majd vízzel és vizes nátrium-hidrogénszulfit oldattal mossuk. A szerves fázist megszárftjuk és bepároljuk. 4’-(bróm-acetil)-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-(metánszulfonil)-anilidetkapunk.
IR (Nujol): 3290,1680,1590,1485 cm4.
17. példa
0,58 g 4’-(Brőm-acetil)-2’-(2,4-difluor-feniI-tio)(metánszulfonil)-anilid és 0,58 g tíokarbamid 15 ml metanolban készült elegyét 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük. A csapadékot leszűg’ük, etanollal mossuk és megszárítjuk. 1,9 g kristályos 4’(2-amino-4-tiazolil)-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-(metánszulfonil)-anilid-hidrobromidot kapunk.
Op.: 134-137 °C
IR' (Nujol): 3460, 3400, 3300, 3100, 1625, 1600,
1570 cm4.
NMR (DMSO-de, δ): 3,14 (3H, s), 7,15 (1H, s), 7,18,1 (8H,m), 9,50 (lH,s)
MS (m/e): 413 (M*), 334
18. példa
Az alábbi vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
5’-Acetil-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-(metánszulfonil)anilid
Op.: 131-132 °C
IR (Nujol): 3250,1675,1595 cm4.
NMR (CDC13, δ): 2,60 (3H, s), 3,07 (3H, s), 6,8-8,3 35 (7H,m)
MS (m/e): 357 (M+)
19. példa g 5’-Acetil-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-(metánszulfo40 nil)-anilid és 248 g salétromsav 5 ml ecetsavban készült elegyét 1 óráig 80 °C-on keveg'ük, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. Amaradékot etanollal mossuk és sárga kristályos (0,96 g) 5’-acetíI-2’-(2,4-difluor-fenil-tío)-4’nítro-(metánszulfonil-anílidet kapunk.
Op.: 169-170 °C
IR (Nujol): 3240,1710,1600,1560,1520 cm4.
• NMR (CDC13, δ): 2,57 (3H, s), 3,13 (3H, s), 6,8-7,6 (3H, m), 7,64 (1H, s), 8,0 (1H, széles s), 8,27 (1H, s)
MS (m/e): 402 (M+)
20. példa
Az alábbi vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-metil'tio-(metánszulfo55 nil)-anilid Op.: 86-88 °C
IR (Nujol): 3250.1600,1590 cm4.
NMR (CDCI3, δ 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 6,7-7,8 (7H,m)
MS (m/e): 361 (M+)
21. példa
Az alábbi vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-(metilszulfonil)-(metán szulfonil)-anilid Op.: 179-180 °C
IR (Nujol): 3250,1590,1480 cm4.
NMR (DMSO-dő, δ): 3,20 (6H, s), 7,1-8,1 (6H, m),
9,82 (lH,s)
MS (m/e): 392 (M+)
22. példa
2,2 ml Metánszulfonil-kloridot csepegtetünk jeges hűtés mellett 3,9 g 4-amino-5-(2,4-difluor-fenil-tio)-2metil-benzonitril és 3,9 ml trietilamin 40 ml piridinben készült oldatához. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keveq'ük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 10 ml piridint, 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet 2 óráig keveq'ük, majd toluollal mossuk (50 ml). A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és a kivált csapadékot leszűq'ük, majd etanol/etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítjuk. 2,6 g halványbama porszerű 4’-ciano-2’-(2,4-difluor-feniltio)-5’-metil-(metán-szulfonil)-anilidet kapunk.
Op.: 137-139 °C
IR (Nujol): 3230,2220,1600,1550 cm4.
NMR (CDC13, δ): 2,52 (3H, s), 3,01 (3H, s), 6,7-7,5 (3H, m), 7,58 (IH, s), 7,73 (IH, s) 7,83 (IH, s)
MS (m/e): 353 (M+), 275
23. példa
Az alábbi vegyületet a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Acetil-2’-(2,4-diklór-fenil-tio)-(metánszulfonil)anilid
Op.: 190-193 °C
IR (Nujol): 3250,1675,1590 cm4.
NMR (DMSO-d6, δ): 2,50 (3H, s), 3,11 (3H, s), 6,77, (IH, d, J=8 Hz), 7,2-8,1 (5H, m), 9,48 (IH, s)
MS (m/e): 389 (M+), 275
24. példa
0,22 g nátrium-bórhidridet adagolunk részletekben
1,5 g 4’-Acetil-2’-(2,4-diklór-fenil-tio)-(metánszulfonil)-anilid 20 ml tetrahidrofuránban és 10 ml metanolban készült elegyéhez szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 9 óráig keveq'ük, majd ecetsavval reagáltatjuk és· vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot etanol/víz oldószerelegyből átkristályosítjuk. 1,3 g színtelen tűs kristályos 2’-(2,4-diklór-feniltio)-4’-l-(hidroxi-etil)-(metánszulfonil)-anilidet kapunk.
Op.: 91-94 °C
IR (Nujol): 3380,3250,1605,1550,1490 cm4.
NMR (CDC13, δ): 1,47 (3H, d, J=8 Hz), 1,95 (IH, d,
J=4 Hz), 2,89 (3H, s), 4,7-5,0 (IH, m), 6,55 (IH, d, J=8Hz), 6,9-7,8 (6H,m)
MS (m/e): 391 (M+), 373
25. példa
Az alábbi vegyületet a 24. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
2’-(2,4-difluor-fenil-szulfonil)-4’-(l-hidroxi-etil)(metánszulfonil)-anilid Op.: 116-117 °C
IR (Nujol): 3520, 3270,1605,1500 cm4.
NMR (DMSO-dö, δ): 1,32 (3H, d, J=7 Hz), 3,10 (3H,
s), 4,78 (IH, q, J=7 Hz), 5,35 (IH, széles s), 7,2-8,3 (6H,m), 8,87 (IH, s)
MS (m/e): 391 (M+), 376
26. példa
1,2 g 4’-Amino-3’-[N-metil-N-(2,4-difluor-fenil)aminoj-acetofenon és 0,6 metánszulfonil-klorid piridinben készült elegyét 7 óráig szobahőmérsékleten keveq'ük. Az elegyet bepároljuk és a maradékot 30 ml 5%-os nátrium-hidroxiddal éjjelen át keveq'ük. Az elegyet toluollal mossuk és a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk. Ezután a savas oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Halványbama prizmás kristályos 4’-acetil-2’-[N-Metil-N-(2,4-difluor-fenil)-amino]-(metánszulfonil)-anilidet kapunk.
Op.: 152-154 °C
IR (Nujol): 3270,1680,1600,1505 cm4.
NMR (CDQ3, δ): 2,51 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,06 (3H,
s), 6,6-7,2 (3H, m), 7,6-7,9 (4H, m)
MS (m/e): 354 (M+), 275
27. példa
Az alábbi vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elő
4’-Acetil-2’-[(2,4-diklór-feniI)-amino]-(metánszulfonil)-anilid Op.: 103-104 °C
IR (Nujol): 3400, 3140,1670,1605,1575,1490 cm4. NMR (CDC13, δ): 2,53 (3H, s), 3,07 (3H, s), 5,97 (IH,
s), 6,45 (IH, d, J=8 Hz), 7,0-8,0 (6H, m)
MS(m/e): 372 (M+), 293,258
28. példa
Az alábbi vegyületet a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Acetil-2’-(klór-fenil-tio)-(metánszulfonil)-anilid Op.: 120-121 °C
ÍR (Nujol): 3250,1680,1595,1560,1490 cm4.
NMR (CDC13, δ): 2,60 (3H, s), 2,93 (3H, s), 7,0-8,3 (8H, m)
MS (m/e): 355 (M+), 241
HU 204780 Β
29. példa
Az alábbi vegyületet a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Aceffi-2’-[2-(trifluor-metU)-fenil-tio]-(metánszulfonil)-anilid Op.: 155-157 °C
IR (Nujol): 3280,1680,1590,1560 cm'1.
NMR (DMSO-de, δ): 2,50 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,08,2 (7H,m), 9,45 (lH,s)
MS (m/e): 389 (M+), 310
30. példa
Az alábbi vegyületet a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Acetil-2’-(kíór-fenil-tío)-(metánszulfonil)-anilid Op.: 139-142 °C ‘
IR (Nujol): 3280,1675,1590,1560 cm'1.
NMR (DMSO-dö, δ): 2,53 (3H, s), 3,16 (3H, s), 6,78,2 (7H,m), 9,52 (lH,s)
MS(m/e): 355 (M+), 241
31. példa
Az alábbi vegyületet a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő
4’-AcetiI-2’-(2-metoxi-feniI-tio)-(metánszuIfoniI)anilid
Op.: 107-109 °C
IR (Nujol): 3260,1670,1590,1560 cm’1.
NMR (DMSO-d* δ): 2,45 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,7-8,0 (7H, m), 9,17 (1H, s)
MS (m/e): 351 (M+), 214
32. példa
Az alábbi vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
2’-(2,4-difluor-feniI-tio)-4’-propíonil-(naetánszuIfonil)-anilid Op.: 95-97 °C
IR (Nujol): 3310,3240,1685,1595,1490 cm'1.
NMR (DMSO-dö, δ): 1,03 (3H, t, J=7 Hz), 2,97 (2H, q,
J=7 Hz), 3,18 (3H, s), 7,0-8,1 (6H, m), 9,62 (1H, s) MS (m/e): 371 (M+)
33. példa
Az alábbi vegyületet a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Acetil-2’-(pentafluor-feniI-tio)-(metánszuIfoml)
-anilid
Op.: 122-123 °C
IR (Nujol): 3280,1685,1640,1590,1510,1495 cm4. NMR (DMSO-dg, δ): 2,53 (3H, s), 3,20 (3H, s), 7,58,1 (3H, m), 9,80 (1H, széles s)
MS (m/e): 411 (M+), 396
34. példa
0,84 g N-etil-4-amino-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-benz45 amid és 0,57 g metánszulfonil-kiorid 5 ml piridinben készült elegyét éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, híg sósavval mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk és 0,4 g kálium-hidroxiddal reagáltatjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot híg sósavval megsavanyítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. A maradék szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk és 0,67 g N-etiI-3-(2,4-difluor-feniI-txo)-4-(metánszulfonamido)-benzamidot kapunk.
Op.: 174-176 °C
IR (Nujol): 3300,1630,1600,1545,1485 cm'1.
NMR (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 3,0 (3H, s),
3,2-3,8 (2H, s), 6,1-6,4 (1H, m), 6,7-8,1 (7H, m) MS(m/e): 386 (M+), 342
35. példa
Az alábbi vegyületet a 34. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
N-Izopropíl-3-(2,4-difluor-feniI-tio)-4-(metánszuIfonamido)-benzamid Op.: 200-201 °C
IR (Nujol): 3280,1630,1600,1540,1485 cm'1.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,13 (6H, d, J=6 Hz), 3,13 (3H,
s), 3,7-4,3 (1H, m), 7,0-8,4 (7H, m), 9,47 (1H, s) MS (m/e): 400 (M+)
36. példa
Az alábbi vegyületet a 34. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
N-Ffenil-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-(metánszulfonamido)-benzamid Op.: 187-188 °C
IR (Nujol): 3325,3275,1650,1600,1530,1480 cm’1. NMR (DMSO-dő, 8): 3,17 (3H, s), 7,0-8,1 (11H, m),
9,57 (lH,s), 10,27 (lH,s)
MS (m/e): 434 (M+)
37. példa
Az alábbi vegyületet a 34. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
N-Benzil-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-(metánszulfonamido)-benzamid Op.: 166—168 °C
IR (Nujol): 3360,3300,1630,1600,1550,1485 cm'1. NMR (DMSO-d^, 8): 3,13 (3H, s), 4,43 (2H, d, J=6
Hz), 7,0-8,0 (11H, m), 9,03 (1H, t, J=6 Hz), 9,50 (lH,s)
MS (m/e): 448 (M+)
38. példa
Az alábbi vegyületet a 34, példa szerinti eljárással állítjuk elő.
N,N-dimetil-3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-(metánszulfonamido)-benzamid
HU 204780 Β
Op,: 145-146°C
IR (Nujol): 3240,1630,1600, cm’1.
NMR (CDC13, δ): 3,0 (3H, s), 3,04 (6H, s), 6,7-7,8 (7H,m)
MS (m/e): 386 (M+), 342
39. példa
4,8 g 4’-Ciano-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-metánszulfonil-anilid és 4,8 g Raney-nikkel katalizátor elegyét 130 ml 75%-os hangyasavban 2 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, megszátítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot (5 g) oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen (100 g) toluol/etil-acetát (5:1) elegy eluens alkalmazásával tisztítjuk és 3,0 g kristályos 2’-(2,4-difluorfenil-tio)-4’-fonnil-(metánszulfonil)-anilidet kapunk. Op.: 109-111 °C
IR (Nujol): 3250,1700,1600,1565,1485 cm’1.
NMR (CDC13, δ): 3,08 (3H, s), 6,7-8,2 (7H, m), 9,94 (lH,s)
MS (m/e): 342 (M+)
MS (m/e): 383 (M+)
42. példa
1,2 g 4’-(2-amino-4-tiazolil)-2’-(2,4-difluor-feniltio)-(metán-szulfonil)-anilid hidrobromid és 0,556 g metán-szulfonil-klorid 5 ml piridinben készült elegyét éjjelen át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot híg sósavval mossuk, megszátítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot metanolban oldjuk és 0,4 g kálium-hidroxiddal reagáltatjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot híg sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk. A maradékot (1 g) oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen (20 g), toluol/etil-acetát (1:1) eluens alkalmazásával, majd etanolból való átkristályosítással tisztítjuk és 0,26 g 2’(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-[2-(metánszulfonamido)-4-tiazolil]-(metánszulfonil)-anilidet kapunk.
Op.: 159-161 °C
IR (Nujol): 3550, 3250,1600,1535,1490 cm·*.
NMR (DMSO-de, δ): 3,00 (3H, s), 3,13 (3H, s), 7,17,9 (8H, m), 9,50 (IH, széles s)
MS (m/e): 490 (M+), 412
40. példa
0,11 g nátrium-bóihidridet részletekben hozzáadagolunk 1 g 2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-fonnil-(metánszulfonil)-auilid 10 ml metanolban készült 10 °C-os oldatához. Az elegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, híg sósavval, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk és színtelen kristályos 2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-4’(hidroximetil)-(metánszulfonil)-anilidet kapunk (0,74 g).
Op.: 78-79 °C
IR (Nujol): 3250,1600,1485 cm1.
NMR (CDClj, δ): 1,82 (IH, széles s), 2,97 (3H, s),
4,69 (2H, s), 6,7-7,9 (7H, m)
41. példa g 2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-formíl-(metánszulfonil)-anilid és 1,4 g trifenil-foszforánilidén-aceton 5 ml dimetil-szulfoxidban készült elegyét 10 óráig 80 °C-on keveijük. Az elegyet 50 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot (2,5 g) oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen (100 g), toluol/etil-acetát (1:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk és 1 g kristályos anyagot kapunk. A kristályokat etanolból átkristályosítjuk és 0,85 g színtelen, tűs, kristályos 2’(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-(3-oxo-1 -butenil)-(metánszulfonil)-anilidet kapunk.
Op.: 119-120 °C
IR (Nujol): 3280,1665,1600,1500 cm’1.
NMR (CDC13, δ): 2,37 (3H, s), 3,00 (3H, s), 6,5-7,9 (9H,m)
43. példa
2,4 g 4’-(Bróm-acetil)-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)(metánszulfonil)-anilid és 0,8 g 2-amino-pirimidin 30 ml etanolban készült elegyét 4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal kezeljük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk és a maradékot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen (20 g) kloroform/metanol (50:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,78 g porszerű anyagot kapunk, amelyet tetrahidrofurán/etíl-acetát oldószerelegyből átkristályosítunk és 0,6 g kristályos 2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-(imidazo[l,2-a]pirimidin-2il)-(metánszulfonil)-anilidet kapunk.
Op.: 219-220 °C
IR (Nujol): 3300,1620,1590,1525,1500 cm-'.
NMR (DMSO-dő, δ): 3,13 (3H, s), 6,9-8,1 (7H, m),
8,30 (IH, s), 8,4-9,1 (2H, m), 9,47 (IH, s)
MS (m/e): 432 (M+)
44. példa
Az alábbi vegyületet klór-metán-szulfonil-klorid alkalmazásával a 34. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Acetil-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-l-klór-(metánszulfonil)-auilid Op.: 74-76 °C
IR (Nujol): 3250,1690,1590,1560,1480 cm’1.
NMR (CDCI3, δ): 2,60 (3H, s), 4,63 (2H, s), 6,7-8,3 (7H,m)
MS (m/e): 390 (M+), 290
45. példa
Az alábbi vegyületet trifluor-metánszulfonsav an21 hidrid alkalmazásával a 34. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Acetil-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-(trifluor-metánszulfonil)-anítid Op.: 97-100 °C
IR (Nujol): 3250,1680,1600,1485 cm'1.
NMR (CDC13, δ): 2,58 (3H, s), 6,8-8,2 (7H, m)
MS (m/e): 411 (M+)
46. példa
Az alábbi vegyületet a 40. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
2^2,4-difluor-fenil-tio)-4’-(l-hidroxi-etil)-(trifIuormetánszulfonil)-anilid Op.: 104-105 °C
IR (Nujol): 3530,1600,1485,1460 cm’1.
NMR (CDCl* δ): 1,47 (3H, d, J=7 Hz), 4,88 (1H, q,
J=*7 Hz), 6,7-7,8 (6H,m)
47. példa
1,5 g 4’-Acetil-2’-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-(metánszulfonil)-anilid, 0,40 g metoxilamin hidroklorid és 0,43 ml piridin 15 ml etanolban készült elegyét 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük és a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és etanolból áíkristályosítjuk. 1,4 g színtelen, tűs, kristályos 2’-[(2,4-difIuor-fenil)-amino]4’-[I-(metoxi-imino)-etií]-(metánszulfonil)-anilidet kapunk.
Op.: 150-152 °C
IR (Nujol): 3410,3260,1615,1575,1535,1510 cm’1. NMR (CDCI3,8): 2,13 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,90 (lH,s), 6,6-75 (7H,m)
MS(m/e): 369 (M+), 290
48. példa
2.5 g 4’-Acetil-2*-(2,4-difluor-feniI-tio)-metánszulfonil-anilid 5,4 g ammónium-acetátés 0,96 g nátrium-ciano-bórbidrid 50 ml etanolban készült elegyét 5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A
2,6 g maradékot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen (70 g), kloroform/metanol (9:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. 0,84 g fehér porszerű 4’-(iamino-etil)-2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-(metánszulfonil )-anilidet kapunk.
Op.: 165-166 °C
IR (Nujol): 3120,1595,1485 cm’1.
NMR (DMSO-dj, δ): 1,23 (3H, d, >7 Hz), 2,73 (3H, s), 3,98 (1H, q J=7 Hz), 5,88 (3H, széles s), 6,78 (lH,s), 6,9-7,5 (5H,m)
MS (m/e): 358 (M+), 343
49. példa
1.5 g 4-Amino-2-klór-5-(2,4-difluor-fenil-tio)-benzonitril, 1,9 ml metánszulfonil-klorid és 2,8 ml trietilamin 14 ml piridinben készült elegyét 3 óráig 5 °C-on keveqük. Az elegyet bepároljuk és a maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk.
A kapott 2,8 g maradékot 1 óráig szobahőmérsékleten 3,7 ml 4 n nátrium-hidroxid és 28 ml tetrahidrofurán elegyével reagáltatjuk. Ezután az elegyekhez etilacetátot és vizet adunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes réteget sósavval megsavanyítjuk és etil-acetát10 tál extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszánjuk és bepároljuk. A maradékot etanol/etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítjuk és 0,9 g 5’-klór-4’ciano-2-(2,4-difluor-feniI-tio)-(metánszulfonil)-aniIidet kapunk.
Op.: 159-162 °C
IR (Nujol): 3250,2240,1600,1545,1485 cm’1.
NMR (DMSO-d* δ): 3,27 (3H, s), 7,1-7,7 (3H, m),
7,76 (2H,s)
MS (m/e): 374 (M+), 295,260
50. példa
Az alábbi vegyületet a 40. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-(l-hidroxi-propil)-(inetánszulfonil)-anilid
IR (film): 3500,3300,1600,1480 cm*1.
NMR (CDC13, δ): 0,93 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-2,1 (3H,
m), 2,98 (3H, s), 4,4-4,8 (1H, m), 6,7-7,9 (7H, m)
MS (m/e): 373 (M+), 343
51. példa
1,92 ml benzil-kloridot csepegtetünk 357 ing mag35 nézium 15 ml tetrahidrofuiánban készült 40 °C-os szuszpenziójához. Az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten keveqük, majd a kapott oldathoz 1 g 4’-ciano2’-(2,4-difluor-feniI-tio)-(metánszuIfonil)-anilid 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük szoba40 hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 óráig keveqük, majd hideg ammőníum-klorid oldattal hidrolizáljuk. Ezután 30 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, híg sósavval kirázzuk, megszáritjuk és bepároljuk. A 2,2 g olajos maradékot 45 oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen (40 g), toluol/etil-acetát (40:1) eluens alkalmazásával, majd etanolból történő átkristályosítással tisztítjuk. 0,52 g halványbama kristályos 2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-4’(fenilacetil)-(metánszulfonil)-anílidet kapunk.
Op.: 120-122 °C
IR (Nujol): 3300,1680,1595,1560,1485 cm4.
NMR (CDCI3, δ): 2,97 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,7-8,2 (12H, m)
MS (m/e): 433 (M+)
52. példa
Az alábbi vegyületet a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Acetil-2 ’-(2-piridil-tio)-(metánszulfonil)-anilid
HU 204780 Β
Op.: 115-116 °C
IR (Nujol): 3240,1680,1600,1580 cm'1.
NMR (CDC13, δ): 2,54 (3H, s), 3,00 (3H, s), 7,0-8,4 (7H,m), 8,87 (IH, széles s)
MS (m/e): 322 (M+)
53. példa
Az alábbi vegyületet a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Acetil-2’-(2-tiazolil-tio)-(metánszulfonil)-anilid Op.: 126-128 °C
IR (Nujol): 3260,1680,1600,1560 cm4.
NMR (DMSO-dö, δ): 2,57 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,68,2 (5H,m), 9,77 (IH, széles s)
MS(m/e): 328 (M+), 249
54. példa
Az alábbi vegyületet a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Acetil-2’-(2-tienil-tio)-(metánszulfonil)-anilid Op.: 98-99 °C
IR (Nujol): 3300,1675,1590,1490 cm4.
NMR (DMSO-dö, δ): 2,47 (3H, s), 3,17 (3H, s), 7,18,0 (6H, m), 9,66 (IH, széles s)
MS (m/e): 327 (M+)
55. példa
Az alábbi vegyületet a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’Acetíl-2’-(2-kinolil-tio)-(metánszulfonil)-anilid Op.: 158-159 °C
IR (Nujol): 3250,1675,1595,1560,1495 cm4.
NMR (CDC13, δ): 2,60 (3H, s), 3,02 (3H, s), 7,2-8,3 (9H,m), 9,14 (lH,s)
56. példa
Az alábbi vegyületet a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’Acetil-2’-(5-metil-benzimidazolil-2-tio)-(metánszulfonil)-anilid Op.: 187-189 °C
IR (Nujol): 3300,1685,1595,1490 cm4.
NMR (DMSO-dö, δ): 2,39 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,13 (3H, s), 6,9-8,1 (6H, m), 8,07 (IH, s), 11,3 (IH, széles, s)
MS (m/e): 375 (M+), 296
57. példa
Az alábbi vegyületet a 49. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’Ciano-2’-(2-tienil-2-tio)-(metánszulfonil)-anilid Op.: 146-147 °C
IR (Nujol): 3250,2220,1595,1480 cm4.
NMR (DMSO-dö, δ): 3,18 (3H, s), 7,1-8,0 (6H, m),
9,8 (IH, széles s)
MS (m/e): 310 (M+), 231
58. példa
0,156 ml bróm 2,1 ml ecetsavas oldatát hozzácsepegtetjük 0,94 g 4’-ciano-2’-(2-tienil-2-tio)-(metánszulfonil)-aniüd 19 ml diklór-metán és 19 ml ecetsav elegyében készült jegesen hűtött oldatához. A reakcióelegyet 2 óráig 0 °C-on keveqük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk és 0,95 g halványsárga kristályos 2’-(5-bróm-2-tienil-tio)-4’-ciano-(metánszulfonil)-anilidet kapunk.
Op.: 115-116 °C
IR (Nujol): 3250,2220,1595,1480 cm4.
NMR (DMSO-dö, δ): 3,13 (3H, s), 7,2-7,8 (5H, m),
9,8 (IH, széles s)
MS (m/e): 389 (M+)
59. példa
5,1 g 2-amino-5-nitro-2’-4’-difluor-benzofenon és 14 ml metánszulfonil-klorid 40 ml piridinben készült elegyét éjjelen át szobahőmérsékleten keveqük. Az elegyet hideg 3 n sósavba (200 ml) öntjük, majd az oldhatatlan csapadékot leszűrjük. A csapadékot 20 ml piridin 5 ml etanol és 50 ml 5%-os nátrium-hidroxid elegyében oldjuk. Az oldatot éjjelen át keveqük, majd toluollal mossuk és a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűqük és 5,7 g barna kristályos 2’-(2,4-difluor-benzoil)-4’-nitro-(metánszulfonil)-anilidet kapunk.
Op.: 172-178 °C
IR (Nujol): 3100,1650,1615,1590,1525,1490 cm4. NMR (DMSO-dö, δ): 3,19 (3H, s), 7,1-8,5 (7H, m)
60. példa
1,49 g nátrium-bórhidridet adagolunk részletekben, keverés közben 5,6 g 2’-(2,4-difluor-benzoil)-4’-nitro(metán-szulfonil)-anilid 50 ml tetrahidrofuránban készült elegyéhez. A reakcióelegyet 4 óráig szobahőmérsékleten keveqük, majd 5 ml ecetsavval és 20 ml vízzel kezeljük és végül szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk 5,3 g porszerű 2’-(2,4-difluor-alfa-hidroxi-benzil)-4’-nitro-(metánszulfonil)-anilidet kapunk,
Op.: 3500,3250,1615,1590,1520,1495 cm4.
NMR (DMSO-dö, δ): 3,05 (3H, s), 6,47 (IH, s), 7,08,4 (8H, m)
61. példa
5,3 g 2’-(2,4-difluor-alfa-hidroxi-benzil)-4’-nitro(metánszulfonil)-anilid, 1 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium 6 ml ecetsav és 60 ml etanol elegyét 9 óráig hidrogén atmoszférában rázatjuk. A reakcióelegyet leszűqük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A szirupos maradékot etanolból átkristályosítjuk és 3,2 g 4’-amino-2’-(2,4-difluor-benzil)-(metánszulfonil)-anilidet kapunk.
HU 204780 Β
Op.: 170-172 °C
ER (Nujol): 3400,3330,1620,1600,1500 cm'1.
NMR (DMSO-dő, δ): 2,80 (3H, s), 5,1 (2H, s), 5,58 (IH, d, J-4,5 Hz), 6,18 (IH, d, J=4,5 Hz), 6,3-7,5 (6H,m), 8,30 (lH,s)
MS (m/e): 312 (M+)
3-[2,4-difluor-fenil)-amino]-4-(metánszulfonamido)benzamid Op.: 197-199 °C
IR (Nujol): 3400,3290,3220,1650,1620,1580,1535, 5 1505 cm'1.
NMR (DMSO-dö, δ): 3,03 (3H, s), 7,0-7,6 (8H, m),
7,90(IH, széless),9,18 (lH,s)
MS (m/e): 341 (M+)
62. példa 10
0,79 g nátriumnitrit 5 ml vízben készült oldatát 05 °C-on hozzácsepegtetjük 3,0 g 4’-amino-2’-(2,4-difluor-benzH)-(metánszulfonil)-anilid és 1,7 ml sósav 15 ml vízben készült oldatához. A reakcióelegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keveqük, majd a 15 kapott oldatot hozzácsepegteíjük 7 g nátrium-cianid és 3,1 g réz(II)szulfát pentahidrát 25 ml vízben készült 5-10 °C-os oldatához. Az elegyhez 30 ml Ν,Ν-dimetilformamídot adunk és a pH értékét nátrium-hidrogénkarbonáttal 7 értékre állítjuk be. Az elegyet 1 óráig 20 szobahőmérsékleten, majd 4 óráig 60 °C-on keveqük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. A 2,6 g maradékot oszíopkromatogiúfia segítségével, szilikagélen (80 g) 25 toluol/etil-acetát (5:1) eluens alkalmazásával, majd etanolból történő átkristályosítással tisztítjuk. 1,1 g prizmás kristályos 4’-ciano-2’-(2,4-difluor-alfa-hidroxi-benzil)-(metánszulfonil)-anilidet kapunk.
Op.: 133-135 °C 30
IR (Nujol): 3430,3250,2240,1610,1505 cm'1.
NMR (DMSO-de, δ): 2,96 (3H, s), 6,30 (IH, s), 6,47,9 (7H,m), 9,4 (1H, széless)
MS (m/e): 338 (M+), 259,242
63.példa
1,6 g 4’-amino-3’-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-acetofenon, 2,1 g trifluor-metánszulfonsav anhidrid és 0,75 g trietilamin 15 ml diklónnetánban készült ele- 40 gyét éjjelen át szobahőmérsékleten keveqük. A reakcióelegyet betöményítjük és a maradékot 5 ml etanolban oldjuk, majd 30 ml 5%-os nátrium-hidroxiddal kezeljük. Ezután 30 ml vizet adunk hozzá és a kapott oldatot toluollal mossuk A vizes fázist sósavval meg- 45 savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen (60 g), kloiofonn/etanol (9:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk és 1,1 g olajos 4’-acetil-2’-(2,4-difluor-fenil- 50 amino)-(trifluor-metánszulfonil)-anilidet kapunk.
IR (film): 3400,1660,1590,1510 cm'1.
NMR (DMSO-de, δ): 2,43 (3H, s), 6,0 (2H, széles s),
6,8-7,6 (6H,m)
MS (m/e): 394 (M+), 261,241 55
64. példa
Az alábbi vegyületet a 34. példa szerinti eljárással állítjuk elő. 60
65. példa
Az alábbi vegyületet a 34. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
N-Metil-3-[(2,4-difluor-fenil)-amino]-4-(metánszulfonamidoj-benzamid Op.: 147-149 °C
IR (Nujol): 3400,3270,1615,1580,1525,1505 cm'1. NMR (DMSO-d6, δ): 2,73 (3H, d, J=7 Hz), 3,03 (3H,
s), 7,0-7,6 (7H, m), 8,32 (IH, q, J=7 Hz), 9,17 (IH, s)
MS(m/e): 355 (M+), 276
66. példa g 4’-amino-3’klőr-5’-(2,4-difluor-fenil-tio)-acetofenon és 1,2 g metánszulfonsav anhidrid 5 ml piridinben készült elegyét 2 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot híg sósavval mossuk, megszárítjuk és bepároljuk A maradékot 30 ml metanolban oldjuk és 30 percig 0,4 g kálium-hidroxiddal reagáltatjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk, majd kloroformmal mossuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk megszárítjuk és bepároljuk. A maradék olajos anyagot etanolból átkristályosítjuk és 0,54 g 4’-acetil-2’-klór-6’-(2,4-difIuorfenil-tio)-(metánszulfonil)-anilidet kapunk Op.: 145-146 °C
IR (Nujol): 3270,1690,1600,1550 cm'1.
NMR (CDCI3, δ): 2,48 (3H, s), 3,41 (3H, s) 6,6-8,0 (6H,m)
MS (m/e): 390 (M+), 312
67. példa
Metil-nitritet [amelyet 1,4 g nátriumnitrit, 0,9 ml metanol és 0,7 ml kénsav és 2,3 ml vízben készült reakciójával állítunk elő] adunk 2,54 g 2’-(2,4-difluor-feniI-tio)4’-propionil-(metánszulfonil)-anilid 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml 13%-os éteres sósavoldat elegyébeu készült jegesen hűtött keverékéhez. A reakcióelegyet 5 óráig 3 °C-on keveqük, majd bepároljuk. A kapott sziláid maradékot etanolból átkristályosítjuk és 2,5 g kristályos 2’(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-[2-(hidroxí-imino)-l-oxo-propil]-(metánszulfonil)-anilidet kapunk
Op.: 140-143 °C
IR (Nujol): 3360,3250,1675,1600,1490 cm'1.
NMR (CDCI3, δ): 2,20 (3H, s), 3,0 (3H, s), 6,7-8,2 (7H,m), 8,65 (lH,s)
MS (m/e): 400 (M+), 341
HU 204 780 Β
68. példa
1,7 g 2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-[2-(hidroxi-imino)-l-oxo-propil]-(metánszulfonil)-anilid és 8 ml sósav elegyét 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel, majd nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,5 g olajos maradékot oszlopkromatográfia segítségével, szilikagélen (30 g), toluol/etil-acetát (5:1) eluens alkalmazásával, majd etanolból történő átkristályosítással tisztítjuk. 0,6 g sárga, tűs kristályos 2’-(2,4-difluor-fenil-tio)-4’-piravoil-(metánszulfonil)anilidet kapunk
Op.: 108-109 °C
IR (Nujol): 3300,1715,1670,1590,1485 cm'1.
NMR (CDC13, δ): 2,53 (3H, s), 3,07 (3H, s), 6,7-8,4 (7H,m)
MS (m/e): 385 (M+), 342
69. példa
Az alábbi vegyületet a 40. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
2’-(2,4-dífluor-fenil-tio)-4’-(l-hidroxi-2-fenil-etil)(metánszulfonil-anilid Op.: 83-84 °C
IR (Nujol): 3450,3270,1595,1485 cm·1.
NMR (DMSO-de, δ): 2,80 (2H, d, J=6 Hz), 3,03 (3H,
s), 4,5-4,9 (IH, m), 5,31 (IH, d, J=5 Hz), 6,9-7,6 (llH,m), 9,23 (lH.s)
MS (m/e): 435 (M+), 343
70. példa
Az alábbi vegyületet a 49. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Acetil-2’-fenil-tio-(metánszulfonil)-anilid Op.: 76-78 °C
IR (Nujol): 3360,1685,1595,1485 cm-1.
NMR (E>MSO-d$, δ): 2,52 (3H, s), 3,13 (3H, s), 7,40 (5H, s), 7,5-8,1 (3H, m), 9,42 (3H, s)
MS (m/e): 321 (M+), 242
71. példa
Az alábbi vegyületet a 49. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4’-Acetil-2’-(metil-tetrazol-5-tio)-(metánszulfonil)anilid
Op.: 167-168 °C
IR (Nujol): 3270,1685,1595,1565, cm-1.
NMR (DMSO-de, δ 2,51 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,61 (IH, d, J=9 Hz), 7,9-8,1 (2H, m), 9,7 (lH,s)
72. példa
Az alábbi vegyületet a 34. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
N-(N,N-dietil-amino-etil)-3-(2,4-difluor-fenil-tio)4-(metánszulfonamido)-benzamid hidroklorid IR (film): 3300, 2625, 2500, 1660, 1645, 1600, 1540,
1485 cm'1.
NMR (CDC13- CD3OD, δ): 1,32 (6H, t, J=7 Hz), 3,03 (3H, s), 3,17 (4H, q, J=7 Hz), 3,1-3,8 (4H, m), 6,7-8,0 (6H, m)
73. példa
0,74 g 4’-acetil-2’-(2-tíazolil-tio)-(metánszulfonil)anilid, 7,4 ml ecetsav és 0,67 ml 30%-os hidrogén-peroxid elegyét 1,5 óráig 70 °C-on keveqük. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd a csapadékot leszűqük, etilacetáttal mossuk és megszárítjuk. Színtelen kristályos 4’-acetil-2’-(2-tiazolil-szulfonil)-(metánszulfonil)-anilidet kapunk (0,52 g).
Op.: 222-223 °C
IR (Nujol): 1690,1580,1510 cm'1.
NMR (DMSO-d6, δ 2,65 (3H, s), 3,88 (3H, s), 7,1-8,6 (6H, m)
MS (m/e): 360 (M+)

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. eljárás (1) általános képletű alkil-szulfonamidszármazékok és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, ahol
    Ar (VII) általános képletű csoport, ahol
    R4, R5’R6 és R7 hidrogénatom, halogénatom, perhalogénezett-(l-4 szénatomos)-alkil vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy piridil-, tiazolil-, tienil-, halogén-tienil-, kinolil-, 1-4 szénatomos alkil-benzimidazolil- vagy 14 szénatomos alkil-tetrazolilcsoport,
    X jelentése karbonilcsoport, (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, ahol n értéke 0,1 vagy 2
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    R9 hidroxicsoport,
    R2 1-5 szénatomos alkanoil-, karbamoil-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-, mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkanoil-, fenil-karbamoil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-karbonil-, monohalogén-(l-4 szénatomos)-alkanoil-, hidroxiimino(1-4 szénatomos)-alkanoil-, ciano-, karboxicsoport, hidroxi-, amino- és/vagy benzilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-(2-4 szénatomos)-alkenil-, amino-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-amino-tiazolil-, imidazo [1,2-a] pirimidin-2-ilcsoport, vagy (XI) általános képletű csoport, ahol R10 hidroxi-, ureido- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R111-4 szénatomos alkilcsoport, és
    R3 hidrogénatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, és
    HU 204780 Β
    R1 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy az (Ia) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1, Ar és R3 a fenti, R2 megegyezik R2 fenti jelentésével, azonban amino- és/vagy hidroxicsoporttal 5 szubsztituált alkilcsoporttól, amino-tiazolil-csoporttól vagy (XU) átalános képletű csoporttól eltérő, és X megegyezik X fenti jelentésével, azonban hidroxi-metilén-csoporttól eltérő, valamely (H) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol Ar, R3, R2* és X a fent 10 megadott, egy (ΧΠΙ) általános képletű szulfonilezőszerrel vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol R1 a fent megadott, kívánt esetben
    i) az (F) általános képletű vegyületek vagy sóik 15 előállítására, ahol Ar (VII) általános képletű csoport, ahol R4 és R5 halogénatom és Rö és R7 hidrogénatom,
    R11-4 szénatomos alkilcsoport és R10 és R11 a fenti, és X -S- vagy -NH- csoport, egy (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol Ar, R1, Ru és X” a fenti, 20 egy (XIV) általános képletű amin-vegyülettel vagy sójával reagáltatok, ahol R10 a fenti, vagy ii) az (Ic) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol Ar (VII) általános képletű csoport, ahol R4 és R5 halogénatom és Rö és R7 hidrogénatom, 25 R11-4 szénatomos alkilcsoport, X -S-, -NH- vagy -SO2- csoport és R1 a fenti, R12 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, és R13 hidroxicsoport, egy (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol Ar, X”, R1 és R12 a fenti, redukálunk, 30 vagy iii) az (Is) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy (If) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4,
    R5, R6, R7 és X a fenti halogénezőszerrel kezelünk, 35 majd a kapott vegyületet tiokarbamiddal reagáltatjuk, vagy iv) az (Ih) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol Rl, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, és R14 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (Ig ) általános képletű 40 vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy (XV) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol R14 a fent megadott, vagy
    v) az (P) átalános képletű vegyületek vagy sóik 45 előállítására, ahol R1, R4, Rs, R6, R7 és X a fenti, egy (I1) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4,
    R5, Ró, R7 és X a fenti, redukálunk, vagy vi) az (Ik) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, R5, Rő, R7és X a fenti és R,J 50 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, egy (P) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy RI5-CH=P(Ph)3 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R15 a fenti, vagy vii) az (Im) általános képletéi vegyületek vagy sóik 55 előállítására, ahol R1, R2 R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy (P) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R2, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, nitrálószerrei reagáltatunk, vagy viii) az (P) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy (If) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4,
    R5, R6, R7 és X a fenti, halogénezőszerrel kezelünk, majd a kapott vegyületet 2-amino-piridinneI reagáltatjuk, vagy ix) az (Iq) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy (1‘j, általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, Grignard-reagenssel reagáltunk, vagy
    x) az (P) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1 és X a fenti és R16 halogénatom, egy (F) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1 és X afenti, halogénezünk, vagy xi) az (P) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy (I1) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4, R5, Rö, R7 és X a fenti, salétromossavval vagy sójával reagáltatunk, majd a kapott vegyületet téz-cianiddal vagy nátrium-cianid és rézszulfát elegyével reagáltatjuk, vagy xii) az (P) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, Rs, R6, R7 és X a fenti, egy (lu) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, metil-niírittel, izoamil-nitrittel, vagy salétromossavval vagy sójával reagáltatunk, vagy xiii) az (Iw) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol R1, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, egy (lv) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol Rl, R4, R5, R6, R7 és X a fenti, hidrolizálunk, vagy xiv) az (Iy) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, Ar, n’ és R3 a fenti és R2 megegyezik R2 jelentésével, azonban 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, egy (I*) általános képletű vegyületet vagy sóját ahol R1, Ár, R2, és R3 a fenti, oxidálunk, és bármely fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1988.05.27.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és győgyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    Ar (VII) általános képletű csoport, ahol R6 és R7 hidrogénatom, és R4 és R5 hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    X jelentése kénatom,
    R11-4 szénatomos alkilcsoport,
    R21-5 szénatomos alkanoil-, karbamoil-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-, vagy monohalogén-(I-4 szénatomos)-alkanoilcsoport, vagy ciano-, karboxicsoport vagy (ΧΠ) általános képletű csoport, ahol Ru 1-4 szénatomos alkilcsoport, és RIO hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R3 hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1987.05.29.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és győgyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    HU 204780 Β
    Ar (VII) általános képletű csoport, ahol R6 és R7 hidrogénatom, R4 és R5 hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    X jelentése kénatom vagy -NH- csoport,
    R1 1-4 szénatomos alkil- vagy halogén-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport,
    R2 1-5 szénatomos alkanoil-, karbamoil-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-, vagy monohalogén-(l-4 szénatomos)-alkanoilcsoport, vagy ciano-, kaiboxicsoport vagy (XVHI) általános képletű csoport, ahol Ru 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R10 hidrogénatomvagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R3 hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1987.10.23.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    Ar (VII) általános képletű csoport, ahol R6 és R7 hidrogénatom, R4 és R5 hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    X jelentése kénatom, karbonilcsoport, -NH- csoport vagy (VIII) általános képletű csoport,
    R1 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 1-5 szénatomos alkanoil-, karbamoil-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-, vagy monohalogén-(l-4 szénatomos)-alkanoilcsoport, vagy ciano-, karboxicsoport, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport vagy (XVII) általános képletű csoport, ahol R111-4 szénatomos alkilcsoport, és
    R3 hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1988.01.15.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2, R3, és X az 1. igénypontban megadott, és Ar (VII) általános képletű csoport, ahol R4 és R5 halogénatom és R6 és R7 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1988.05.27.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ar (VII) általános képletű csoport, ahol R4 és R5 halogénatom és R6 és R7 hidrogénatom, X kénatom, R* 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, és R3 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1987.05.29.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ar, R3 és X a 6. igénypontban megadott és R1 metilcsoport és R2 acetilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1987.05.29.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ar (VII) általános képletű csoport, ahol R4 és R5 halogénatom és R6 és R7 hidrogénatom, X kénatom, Rl 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 karbamoilcsoport vagy (XIX) általános képletű csoport és R3 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1987.05.29.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ar, R2, R3 és X az 1. igénypontban megadott, R4 és R5 fluoratom, R6 és R7 hidrogénatom, és Rl metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1987.05.29.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(2,4-difluor-fenil-tio)-4-(metilszulvonil-amido)-benzamid vagy 2(2,4-difluor-fenil-tio)-4-[l-(metoxi-imino)-etil]-metánszulfon-anilid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1988.05.27.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-acetil-2-(2,4difluor-fenil-tio)-metánszulfon-anilid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
HU882712A 1987-05-29 1988-05-27 Process for producing alkyl sulfonanilide derivatives HU204780B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878712647A GB8712647D0 (en) 1987-05-29 1987-05-29 2'-phenoxyalkanesulfonanilide derivatives
GB878724903A GB8724903D0 (en) 1987-10-23 1987-10-23 2-phenoxyalkanesulfonanilide derivatives
GB888800871A GB8800871D0 (en) 1988-01-15 1988-01-15 New alkanesulfonanilide derivatives processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47241A HUT47241A (en) 1989-02-28
HU204780B true HU204780B (en) 1992-02-28

Family

ID=27263443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU882712A HU204780B (en) 1987-05-29 1988-05-27 Process for producing alkyl sulfonanilide derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5034417A (hu)
EP (1) EP0292979B1 (hu)
JP (1) JPS63313765A (hu)
KR (1) KR880013886A (hu)
CN (1) CN1019388B (hu)
AT (1) ATE91682T1 (hu)
DE (1) DE3882438T2 (hu)
DK (1) DK291488A (hu)
ES (1) ES2058177T3 (hu)
FI (1) FI882477A (hu)
HU (1) HU204780B (hu)
IL (1) IL86462A (hu)
NO (1) NO168243C (hu)
PH (1) PH25181A (hu)
PT (1) PT87578B (hu)
RU (1) RU2012557C1 (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02138168A (ja) * 1988-11-18 1990-05-28 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc スルホンアニリド誘導体
KR960700361A (ko) * 1993-02-19 1996-01-20 우에하라 아키라 5-아미노아세틸아미노술폰아닐리드 화합물
CA2256609C (en) * 1996-05-30 2005-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-aroylpyrrol-2-ylmethylarene derivatives as inhibitors of prostaglandin g/h synthase
CN1314894A (zh) * 1998-07-09 2001-09-26 拜尔公司 取代的苯基尿嘧啶类化合物
US6867203B2 (en) 1998-12-29 2005-03-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
AR030911A1 (es) * 1999-07-20 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Uso de n-aril-2-sulfonamidobenzamidas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia renal cronica y composiciones farmaceuticas
JP3921056B2 (ja) * 2001-03-13 2007-05-30 善二郎 小柳津 弾性発泡砥石材及びその製造方法
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
CN1798733A (zh) * 2003-06-10 2006-07-05 凯利普西斯公司 作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的疾病治疗用羰基化合物
US7470722B2 (en) 2004-06-10 2008-12-30 Kalypsys, Inc. Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
CA2609574A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-21 Schering-Plough Ltd. Control of parasites in animals by n-[(phenyloxy)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide and n-[(phenylsulfanyl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide derivatives
US7868001B2 (en) * 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
GB0813403D0 (en) * 2008-07-22 2008-08-27 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators & uses thereof
US10059663B2 (en) 2013-08-29 2018-08-28 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Aromatic compound and use thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH364248A (de) * 1957-12-24 1962-09-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung neuer Aminobenzoesäure-Derivate
NL279361A (hu) * 1961-06-07 1900-01-01
USRE29032E (en) * 1969-06-12 1976-11-09 Riker Laboratories, Inc. 3-Benzoylfluoro-methanesulfonanilides
US3972926A (en) * 1971-01-04 1976-08-03 Riker Laboratories, Inc. Substituted trifluoromethanesulfonanilides
US3840597A (en) * 1971-02-24 1974-10-08 Riker Laboratories Inc Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
JPS5223080B2 (hu) * 1971-08-16 1977-06-22
US3755605A (en) * 1972-06-13 1973-08-28 Riker Laboratories Inc Diphenylamine derivatives
AR206496A1 (es) * 1972-07-03 1976-07-30 Riker Laboratories Inc Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas
US3856859A (en) * 1973-06-08 1974-12-24 Riker Laboratories Inc Selective nitration process
US4349378A (en) * 1978-07-25 1982-09-14 Fbc Limited Compounds useful as pesticides
DE2833202A1 (de) * 1978-07-27 1980-02-14 Schering Ag Neue indanyl- und tetralinylamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2845996A1 (de) * 1978-10-23 1980-04-30 Bayer Ag Herbizide mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von unkraeutern
DE2845997A1 (de) * 1978-10-23 1980-04-30 Bayer Ag Pflanzenwachstumsregulierende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55124753A (en) * 1979-03-19 1980-09-26 Fuji Photo Film Co Ltd Preparation of aminophenol and aminonaphthol derivative
ZA804076B (en) * 1979-07-18 1981-06-24 Ici Ltd Herbicides
US4465508A (en) * 1979-07-18 1984-08-14 Imperial Chemical Industries Plc Diphenyl ether herbicides
US4780128A (en) * 1979-07-18 1988-10-25 Imperial Chemical Industries Plc Herbicides
JPS56154452A (en) * 1980-04-11 1981-11-30 Sumitomo Chem Co Ltd Trifluoromethanesulfonanilide derivative, its salt and preparation and herbicide containing the same as active constituent
JPS57175154A (en) * 1981-04-23 1982-10-28 Mitsui Toatsu Chem Inc Selective n-substitution of aromatic aminohydroxy compound
JPS57200340A (en) * 1981-06-03 1982-12-08 Mitsui Toatsu Chem Inc Process for selective n-substitution of aromatic aminohydroxy compound
JPS5835989A (ja) * 1981-08-28 1983-03-02 Sanyo Electric Co Ltd 非晶質光半導体装置
JPS5850984A (ja) * 1981-09-24 1983-03-25 松下電工株式会社 電気カミソリ
JPS5916871A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shionogi & Co Ltd スルホンアミド系ベンズアミド類
JPS5944311A (ja) * 1982-09-07 1984-03-12 Santen Pharmaceut Co Ltd 徐放性顆粒およびその製造法
DE3466979D1 (en) * 1983-12-16 1987-12-03 Ciba Geigy Ag Process for the protection of keratinic material against the attack of keratin eating insects and phenoxytrifluoromethane sulfonanilides
JPS6110548A (ja) * 1984-06-27 1986-01-18 Mitsui Petrochem Ind Ltd スルホンアミド類
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
PT86407B (pt) * 1986-12-31 1990-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida, e de composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
US5034417A (en) 1991-07-23
AU609480B2 (en) 1991-05-02
PT87578A (pt) 1989-05-31
FI882477A (fi) 1988-11-30
EP0292979A3 (en) 1989-11-23
KR880013886A (ko) 1988-12-22
FI882477A0 (fi) 1988-05-26
EP0292979B1 (en) 1993-07-21
NO882334L (no) 1988-11-30
DK291488A (da) 1988-11-30
AU1656588A (en) 1988-12-01
DE3882438T2 (de) 1993-12-02
PH25181A (en) 1991-03-27
JPS63313765A (ja) 1988-12-21
IL86462A (en) 1992-12-01
PT87578B (pt) 1992-09-30
CN1019388B (zh) 1992-12-09
JPH0548221B2 (hu) 1993-07-20
EP0292979A2 (en) 1988-11-30
CN88103277A (zh) 1988-12-07
NO168243B (no) 1991-10-21
IL86462A0 (en) 1988-11-15
ATE91682T1 (de) 1993-08-15
HUT47241A (en) 1989-02-28
RU2012557C1 (ru) 1994-05-15
NO168243C (no) 1992-01-29
DK291488D0 (da) 1988-05-27
ES2058177T3 (es) 1994-11-01
NO882334D0 (no) 1988-05-27
DE3882438D1 (de) 1993-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204780B (en) Process for producing alkyl sulfonanilide derivatives
HU213605B (en) Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU200322B (en) Process for producing new alkane sulfonanilide derivatives
EP0034945B1 (en) N-phenylpyrazole derivatives
JPH0959236A (ja) ベンズアミド化合物
US4678802A (en) 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents
CA1253504A (en) Thia (oxa) diazole derivatives
US3717651A (en) Thiazoles
Beck et al. Nonaqueous diazotization of 5‐amino‐1‐aryl‐1H‐pyrazole‐4‐carboxylate esters
EP0033614B1 (en) Phenylalkanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
FI66177C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ,5-diaryl-2-(substituerad-tio)imidazoler
US3476766A (en) Certain 2,4 - diarylthiazole-5-alkanoic acids and derivatives thereof
IE44213B1 (en) Thiazolidine derivatives and process for their manufacture
JPH0637494B2 (ja) 置換された２‐アミノチアゾール
JPH0291056A (ja) オキシムエーテル及びこれを含有する殺菌剤
IE42441B1 (en) Thiazolidine derivatives and process for their manufacture
US5034410A (en) Anthelmintically active benzenepropanamide derivatives
US3287381A (en) Process for the preparation of sulfonated aroyl acetarylides
JPS63190869A (ja) 新規アルカンスルホンアニリド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
EP0473980A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-2-heteroazolylaminoacrylsäureestern
Beck et al. Nitro displacement by methanethiol anion. Synthesis of bis-, tris-, tetrakis-, and pentakis (methylthio) benzoic acids and related derivatives
CA2066506A1 (en) Thiazole derivatives
US3374227A (en) Sulfonamides
DK145892B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af pyrazinamidderivater
JPH06220016A (ja) 置換フェニルチオ酢酸

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee