JPS63313765A - 新規アルカンスルホンアニリド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規アルカンスルホンアニリド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
[産業上の利用分野コ
この発明は新規アルカンスルホンアニリド誘導体および
医薬として許容されるその塩類に関する。 きらに詳細には、この発明は抗炎症作用および鎮痛作用
を有するアルカンスルホンアニリド誘導体および医薬と
して許容されるその塩類、それらの製造法、それらを含
有する人および動物の抗炎症剤または鎮痛剤に関する。 [発明の目的コ この発明の目的の一つは、抗炎症剤、鎮痛剤等として有
用な新規アルカンスルホンアニリド誘導体および医薬と
して許容きれるその塩類を提供することにある。 [発明の構成コ この発明のアルカンスルホンアニリド誘導体および医薬
として許容されるその塩類は新規であり、下記一般式(
1)で示すことができる。 [式中、Arは式: (式中、R、R、RおよびR7はそれぞれ水素、ハロゲ
ン、ハロ(低級)アルキル基または低級アルコキシ基を
意味する)で示される基またはハロゲンもしくは低級ア
ルキル基を有していてもよい複素環基、 門9 (式中、nは0.1または2、R8は水素または低級ア
ルキル基、R9は水素またはヒドロキシ基を意味する)
で示される基、 R1は低級アルキル基またはハロ(低級)アルキル基、 R2はアシル基、シアノ基、カルボキシ基;ヒドロキシ
基、アミノ基およびベンジル基から選択された置換基1
個以、上を有していてもよい低級アルキル基;低級アル
キルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノ
イル(低級)アルケニル基;アミノ基または低級アルキ
ルスルホニルアミノ基を有していてもよい複素環基;ま
たは式(式中、R10はヒドロキシ基、ウレイド基また
は低級アルコキシ基、 R11は低級アルキル基を意味する)で示される基、 R3は水素、ニトロ基、低級アルキル基またはハロゲン
をそれぞれ意味するコおよび医薬として許容されるその
塩類。 この発明の新規アルカンスルホンアニリド誘導体(I)
およびその塩類は、下記反応式で説明される種々の製造
法によって製造することができる。 製造法1 (I[) (I ) 製造法2 製造法3 製造法5 製造法6 製造法7 製造法8 製造法9 (I[) (IV)製造例11 (IP) 製J1組1 CN AN (I ) 製造法14 製造法15 v NUFI (I ) (I ) (Iy) [上記各式中、X′は−CI−を除いてXと同じ意H 味であり、 X″は−CO−を除いてXと同じ意味であり、R12は
水素、低級アルキル基またはベンジル基、R13はヒド
ロキシ基またはアミン基、R14は低級アルキル基、 R15は低級アルカノイル基、 R16はハロゲンを意味し、 R2′はヒドロキシ基またはアミノ基を有する低級アル
キル基、アミノ基を有する複素環基および式: で示きれる基を除いてR2と同じ意味であり、2# Rは低級アルキルチオ基を除いてR2と同じ意味であり
、 n′は1または2、をそれぞれ意味し、Ar、 Xおよ
びR1ないしR7はそれぞれ前と同じ意味であるコ。 目的化合物(I)の好ましい医薬として許容される塩類
は常用の無毒性塩類であり、無機塩基との塩、その例と
して、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム
塩等のアルカリ土金属塩、アンモニウム塩;有機塩基と
の塩、その例として、例えばトリエチルアミン塩、エタ
ノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、N、N’ −ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機アミン塩のような塩基との塩、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩および例えば
ギ酸塩、酢酸塩、2.2.2−トリフルオロ酢酸塩、p
−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。 この発明の範囲内に包含される上記種々の定義の好まし
い例および説明を以下詳細に述べる。 「低級」とは、特にことわりのない限り、炭素原子1個
ないし6個を意味するものとする。 「ハロゲン」の好ましい例はフッ素、塩素、臭素および
沃素である。 「低級アルキル基」および低級アルキル部分の好ましい
例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル等のような炭素原子1個ないし6個
を有する直鎖または分枝鎖アルカンの残基が挙げられ、
さらに好ましい例としては炭素原子1個ないし4個を有
するものが挙げられる。 「低級アルコキシ基」の好ましい例としては、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
インブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキジ等のような直鎖または分枝鎖アルコキシ基が
挙げられ、それらの中でより好ましいものはC1−04
アルコキシ基、最も好ましいものはメトキシ基またはエ
トキシ基である。 「ハロ(低級)アルキル基」の好ましい例としては、′
低級アルキル基」の好ましい例として上記で例示した基
から、それらの炭素原子1個以上をフッ素、塩素、臭素
および/または沃素1側基上で、置換することによって
誘導された基が挙げられる。そのような基の最も好まし
い例は、例えば、クロロメチル基、トリフルオロメチル
基である。 「低級アルキルチオ基」の好ましい例としては、メチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、
ブチルチオ等が挙げられるが、さらに好ましいものは炭
素原子1個ないし4個を有するものである。 r低級アルキルスルホニル基」の好ましい例としては、
メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられる
が、さらに好ましいものは炭素原子1個ないし4個を有
するものである。 r低級アルカノイル基」の好ましい例としては、後述の
1アシル基」の説明で例示するものと同じものが挙げら
れるが、さらに好ましいものは炭素原子1個ないし4個
を有するものである。 「低級アルカノイル(低級)アルケニル基、の好ましい
例としては、低級アルケニル基の任意の炭素原子が例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル等の低級アルカノイル基で置換された、例えば
ビニル、アリノ呟 1−プロペニル、1−または2−ま
たは3−ブテニル等の低級アルケニル基が挙げられる。 「低級アルキルスルホニルアミノ基」の好ましい例とし
てはメシルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げら
れる。 「複素環基」の好ましい例としては、ピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびその
N−オキシト、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピリダジニj呟例えば4H−1,2,4−トリア
ゾリル、I H−1゜2.3−トリアゾリル、2H−1
,2,3−トリアゾリル等のトリアゾリル、例えばIH
−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等のテトラゾリル
等のような窒素原子1個ないし4個を含む不飽和3員な
いし8員複素単環基、チェニル等のようなイ才つ原子少
なくとも1個を含む3員ないし8員複素単環基、チアゾ
リル、イソチアゾリル、チアジアゾリル等のようなイオ
ウ原子少なくとも1個および窒素原子少なくとも1個を
含む3員ないし8員複素単環基、インドリル、イソイン
ドリル、イントリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリ
ル、イソキノリル、キナゾリニル、イミダゾ[1,2−
a]ピリジル等のような窒素原子少なくとも1個を含む
多環式(例えば二環式)複素環基、ベンゾチアゾリル、
ベンゾチアジアゾリル等のようなイ才つ原子少なくとも
1個および窒素原子少なくとも1個を含む多環式(例え
ば二環式)複素環基、ベンゾフラニル、インベンゾフラ
ニル等のような酸素原子少なくとも1個を含む多環式(
例えば二環式)複素環基、ベンズオキサシリル、ベンズ
オキサジアゾリル等のような酸素原子少なくとも1個お
よび窒素原子少なくとも1個を含む多環式(例えば二環
式)複素環基が挙げられる。 1アシル基」の好ましい例としては、例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、3
,3−ジメチルブチリル等の直鎖または分枝鎖低級アル
カノイル基、例えばヘプタノイノ1オクタノイル、ミリ
ストイJ呟バルミトイル、ステアロイル等の高級アルカ
ノイルのようなアルカノイル基、例えばアクリロイル、
クロトノイル、イソクロトノイル、3−ブテノイル、メ
タクリロイル等の直鎖または分枝鎖低級アルケノイル基
、カルバモイル基、例えばメチルカルバモイル、N、N
−ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピ
ルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカ
ルバモイル、イソブチルカルバモイル、第三級ブチルカ
ルバモイル等のモノ−またはジー(低級)アルキルカル
バモイル基、例えばジエチルアミンエチルカルバモイル
等のモノ−またはジー低級−アルキルアミノ(低級)ア
ルキルカルバモイル基、例えばメトキシカルバモイル、
N、N−ジメトキシカルバモイル、エトキシカルバモイ
ル イル等のモノ−またはジー(低級)アルコキシカルバモ
イル基、例えばメチルチオアセチル、エチルチオアセチ
ル等の低級アルキルチオ(低級)アルカノイル基、例え
ばメチルスルホニルアセチル、エチルスルホニルアセチ
ル等の低級アルキルスルホニル(低級)アルカノイル基
、例えばフェニルアセチル等のフェニル(低級)アルカ
ノイル基、フェニルカルバモイル基、例えばベンジルカ
ルバモイル等のフェニル(低級)アルキルカルバモイル
基、例えば2−ヒドロキシイミノプロピオニル等のヒド
ロキシイミノ(低級)アルカノイル基、例えばS−エチ
ルイソチオウレイドカルボニル等のS−低級アルキルイ
ソチオウレイドカルボニル基、例えばエチルチオチオカ
ルボニルカルバモイル等の低級アルキルチオチオカルボ
ニルカルバモイル基、例えばジ(エチルチオ)メチレン
アミノカルボニル等のジ(低級アルキルチオ)メチレン
アミノカルボニル基、例えばピルボイル等の低級アルカ
ノイルカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル カルボニル、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシ
カルボニル、ペンチルオキシカルボニルヘキシルオキシ
カルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばク
ロロホルミル、クロロアセチル、ブロモアセチル、トリ
フルオロアセチル等のモノ−またはジーまたはトリーハ
ロ(低級)アルカノイル基、例えばメチルアミノアセチ
ル、エチルアミノアセチル、プロピルアミノアセチル等
の低級アルキルアミノ(低級)アルカノイル基、イ列え
ばアミノアセチル、アミノプロピオニル等のアミノ(低
級)アルカノイル基、例えばベンゾイル、トルオイル、
キシロイル、ナフトイル等のアロイル基、例えば4−メ
チル−1−ピペラジニルカルボニル等の窒素原子を含む
飽和6員複素環カルボニル基、例えばピリジニオアセチ
ル等の窒素原子を含む不飽粕6員複素環(低級)アルカ
ノイル基等が挙げられる。 この発明の目的化合物(I>またはその塩類の製造法を
以下詳細に説明する。 製造法1 目的化合物(■8〉またはその塩類は、化合物(I[)
またはその塩類をスルホニル化剤と反応させることによ
り製造することができる。 化合物(■8〉および(I[)の好適な塩類としては、
前記化合物(I)の医薬として許容される塩類として例
示したものと同じものが挙げられる。 好適なスルホニル化剤は、式: R−3o20H(式中
、R1は前と同じ意味)で示されるスルホン酸化合物お
よびその反応性誘導体である。 好適なその反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸
無水物等が挙げられる。そのような反応性誘導体の好適
な具体例は酸塩化物、酸臭化物のような酸ハロゲン化物
、例えばジアルキル酸のような置換された燐酸、硫酸、
アルカンスルホン酸のような置換されたスルホン酸等の
種々の酸との混合酸無水物、対称酸無水物等である。そ
のような反応性誘導体の種類は導入すべき基の種類によ
って選択することができる。 反応は通常、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、
トルエン、とリジン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸
エチル、N、N−シメチルホルムアミドのような慣用の
溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あればその他のいかなる有機溶媒も反応に使用すること
ができる。スルホン酸化合物を遊離酸またはその塩の形
で使用する場合には、N、N’ −ジシクロへギシル力
ルポジイミド等のような慣用の縮合剤の存在下に反応を
行うのが好ましい。 反応温度は特に限定きれず、冷却下、常温、加温下また
は加熱下に反応を行うことができる。 この反応は例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムのようなアルカリ金属水酸化物、または炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素
カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩
のような無機塩基の存在下、または例えばトリエチルア
ミン、ピリジンまたはN、N−ジメチルアニリンのよう
な第三級アミンのような有機塩基の存在下に行うのが好
ましい。 製造法2 目的化合物(Io)またはその塩類は、化合物(Ib)
またはその塩類を式: %式% (式中、R10は前と同じ意味)で示されるアミン化合
物またはその塩類と反応させることにより製造すること
ができる。 化合物(Ib)および(Io)の好適な塩類としては、
前記化合物(I)の医薬として許容される塩類として例
示した前記塩類と同じものが挙げられる。 アミン化合物の好適な塩類としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩および例えばギ酸塩、
酢酸塩、2,2.2−トリフルオロ酢酸塩、p−1−ル
エンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 この反応は塩基の存在下に行うのが好ましい。 好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属水酸化物
またはアルカリ土金属水酸化物、例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金
属炭酸塩またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば燐酸二水
素ナトリウム、燐酸二水素カリウム、燐酸水素二ナトリ
ウム、燐酸水素二カリウム等のアルカリ金属燐酸塩のよ
うな無機塩基、または例えばナトリウムメトキシド、カ
リウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、例え
ばトリエチルアミン、ピリジン、ルチジン等のアミン類
のような有機塩基が挙げられる。 反応は通常、常法に従って行われる。例えば、冷却下、
常温、加温下または加熱下に、水、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、N、N−ジメチルホルムアミドの
ような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、または
それらの任意の混合物中で反応を行うのが好ましい。 製造法3 目的化合物(IQ)またはその塩類は、化合物(Id)
またはその塩類を還元することにより製造することがで
きる。 化合物(Ie)および(I’)の好適な塩類とじては、
化合物(1)の医薬として許容される塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 目的化合物(I8)のうち、R13がヒドロキシ基であ
る場合の化合物の製造の場合には、接触還元;鉄、スズ
または亜鉛のような金属と塩酸、硫酸等の無機酸または
酢酸等の有機酸との組合わせを使用する還元:例えばナ
トリウムアマルガム、アルミニウムアマルガム等の合金
、例えば亜鉛、スズ、鉄等の金属または例えば塩化亜鉛
、塩化第一スズ、塩化第−鉄等のそれらの金属の塩と、
水、例えばメタノール、エタノール、プロパツールまた
はブタノールのようなアルコールとの組合わせを使用す
る還元;例えばフェニルヒドラジンまたはヒドラジンの
ようなヒドラジン化合物を使用する還元:塩化チタンと
塩酸との組合わせによる還元;水素化ホウ素ナトリウム
および水素化ホウ素カリウムのような水素化ホウ素アル
カリ金属による還元;ジボラン、ボランによる還元また
は電解還元のような常法により還元が行われる。 接触還元用の触媒の好適な例としては常用のものが挙げ
られる。 また、目的化合物(Ie)のうち、R13がアミノ基で
ある場合の化合物を製造する場合には、アンモニアまた
は例えば酢酸アンモニウム等のその塩および上記還元剤
の存在下に還元が行われる。 この還元による製造法においては、還元剤として上記還
元剤および4−アニリノ−3−メチルアミノ−1−ブタ
ノール、2−アミノ−1,1−ジフェニル−3−メチル
ブタン−1−オール等のような光学活性配位子の組合わ
せを使用することにより、目的化合物(Ie)として光
学活性化合物を得ることができる。 この還元の反応条件、例えば、使用すべき溶媒および反
応温度は使用すべき還元法に従って任意に選択すればよ
い。一般的には、水、メタノール、エタノールおよびプ
ロパツールのようなアルコール、ジオキサン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ピリジン等の溶媒を使用するのが好ましい。 反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下、常温ま
たは温度を上げて反応が行われる。 製造法4 目的化合物(Ig>またはその塩類は、下記2工程によ
り製造することができる。 1)第1工程 化合物(If)またはその塩を、例えば塩素、臭素等の
ハロゲン、例えばN−ブロモスクシンイミド、N−クロ
ロスクシンイミド等のハロスクシンイミド、塩化スルフ
リル等のようなハロゲン化剤と反応させる。 2〉第2工程 生成する化合物をチオ原素と反応させる。 第1工程の反応は冷却下、常温、加温下または加熱下に
、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶
媒中で行われる。 反応は過酸化ベンゾイル等のような反応開始剤の存在下
に行うのが好ましい。 第2工程の反応は通常、加温下または加熱下に、メタノ
ール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、クロロホルム等のような反応に
悪影響を及ぼさない常用の溶媒中で行われる。 製造法5 目的化合物(■5)またはその塩類は、化合物(Ig’
)またはその塩類をスルホニル化剤と反応させることに
より製造することができる。 化合物(I”)および(■h)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容きれる塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 好適なスルホニル化剤は、式:R14−502oHで示
されるスルホン酸化合物およびその反応性誘導体である
。 好適なそれらの反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物
、酸無水物等が挙げられ、具体的な例としては、前記製
造法1の説明で挙げたものが挙げられる。 この反応は製造法1と実質的に同様にして行うことがで
きる。 製造法6 目的化合物(Ij)またはその塩類は、化合物(1’)
またはその塩類を還元することにより製造することがで
きる。 化合物(Ij)および(I’)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 好適な還元剤としては、ラネーニッケル、水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチ
ウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水
素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。 反応は通常、冷却下、常温、加温下または加熱下に、ギ
酸水溶液(ラネーニッケル使用の場合)、エーテル、テ
トラヒドロフラン等のような反応に悪影響を及ぼきない
溶媒中で行われる。 製造法7 目的化合物(Ik)またはその塩類は、化合物(Ij>
またはその塩類を、式: R15−CH= P(Ph)
3で示される化合物と反応させることにより製造するこ
とができる。 化合物りIk)および(I’)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 この反応は通常、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルの
ような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼきない
溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うこ
とができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は常温、加温下ま
たは加熱下に反応が行われる。 製造法8 目的化合物(I’)またはその塩類は、化合物(Ik)
またはその塩類をニトロ化剤と反応させることにより製
造することができる。 化合物(Iりおよび(Ifll)の好適な塩類としては
、化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示
した前記塩類と同じものが挙げられる。 ニトロ化剤の好適な例としては、硝酸、発煙硝酸、硝酸
と硫酸との混合物等が挙げられる。 この反応は酢酸のような溶媒の存在下または非存在下に
行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、常温ま
たは温度を上げて反応が行われる。 製造法9 目的化合物(1”)またはその塩類は、化合物(I[(
)またはその塩類またはカルボキシ基におけるその反応
性誘導体を、化合物(N)またはその塩類と反応させる
ことにより製造することができる。 化合物(■0)、(I[[)および(IV)の好適な塩
類としては、化合物(I)の医薬として許容きれる塩類
として例示した前記塩類と同じものが挙げられる。 化合物(I[[)のカルボキシ基における反応性誘導体
の好適な例としては、製造法1のスルホン酸の反応性誘
導体として例示したものと同じものが挙げられる。 この反応は製造法1と実質的に同様にして行うことがで
きる。 製造法10 目的化合物(工0)またはその塩類は、化合物(V)ま
たはその塩類を化合物(Vl)またはその塩類またはカ
ルボキシ基におけるその反応性誘導体と反応きせること
により製造することができる。 化合物(Io)、および(Vl)の好適な塩類としては
、化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示
した前記塩類と同じものが挙げられる。 化合物(V)の好適な塩類としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩および例えばギ酸塩、
酢酸塩、2.2.2−トリフルオロ酢酸塩、p−トルエ
ンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。 化合物(VI)のカルボキシ基における反応性誘導体の
好適な例としては、製造法1のスルホン酸の反応性誘導
体として例示したものと同じものが挙げられる。 この反応は製造法1と実質的に同様にして行うことがで
きる。 製造法11 目的化合物(Ip)またはその塩類は、下記2工程によ
り製造することができる。 1〉第1工程 化合物(If)またはその塩を、例えば塩素、臭素等の
ハロゲン、例えばN−ブロモスクシンイミド、N−クロ
ロスクシンイミド等のハロスクシンイミド、塩化スルフ
リル等のようなハロゲン化剤と反応きせる。 2)第2工程 生成する化合物を2−アミノピリミジンと反応させる。 第1工程の反応は冷却下、常温、加温下または加熱下に
、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒中で行われる。 反応は過酸化ベンゾイルのような反応開始剤の存在下に
行うのが好ましい。 第2工程の反応は通常、常温、加温下または加熱下に、
メタノール、エタノーノ呟 ジメチルホルムアミド、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム等のよう
な反応に悪影響を及ぼきない慣用の溶媒中で行われる。 製造法12 目的化合物(Iq)またはその塩類は、化合物(I”)
またはその塩類をグリニヤール試薬と反応させることに
より製造することができる。 化合物(I″′)および(Iq)の好適な塩類としては
、化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示
した前記塩類と同じものが挙げられる。 グリニヤール試薬の好適な例としては、塩化ベンジルマ
グネシウム等が挙げられる。 反応は通常、水冷下または常温で、または加温下または
加熱下に、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の
ような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われ
る。 製造法13 目的化合物(Ig)またはその塩類は、化合物(Ir)
またはその塩類をハロゲン化することにより製造するこ
とができる。 化合物(Ir)および(Ig)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容きれる塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 ハロゲン化剤の好適な例としては、製造法11の第1工
程の説明で例示したものと同じものが挙げられる。 この反応は製造法11の第1工程と実質的に同様にして
行われる。 製造法14 目的化合物(Ii)またはその塩類は、下記2工程によ
り製造することができる。 1〉第1工程 化合物(I )を亜硝酸またはその塩と反応させる。 2〉第2工程 生成する化合物をシアン化第−銅、シアン化ナトリウム
と硫酸銅との混合物等と反応させる。 化合物(I’)および(It)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容きれる塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 亜硝酸の好適な塩類としては、化合物(I)の医薬とし
て許容される塩類(塩基との塩)として例示した前記塩
類と同じものが挙げられる。 第1工程の反応は通常、冷却下または常温で、水、メタ
ノール、エタノール、プロパツール等のような反応に悪
影響を及ぼせない溶媒中で行われる。 第2工程の反応は通常、冷却下または常温で、または加
温下または加熱下に、水、水とジメチルホルムアミドま
たはテトラヒドロフランとの混合物等のような反応に悪
影響を及ぼきない溶媒中で行われる。 製造法15 目的化合物(Iv)またはその塩類は、化合物(1町ま
たはその塩類を亜硝酸メチル、亜硝酸イソアミル、亜硝
酸または例えばナトリウム塩のようなその塩等と反応さ
せることにより製造することができる。 化合物(Iu>および(■V)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 反応は通常、冷却下、常温または加温下に、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは水
とそれらの重機溶媒との混合物等のような反応に悪影響
を及ぼさない溶媒中で行われる。 製造法16 目的化合物(1’)またはその塩類は、化合物(I
)またはその塩類を加水分解に付すことにより製造する
ことができる。 化合物(■9〉および(I’)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 加水分解は酸の存在下に行うのが好ましい。 酸の好ましい例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸等の無機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスル
ホン酸等の有機酸および酸性イオン交換樹脂が挙げられ
る。 加水分解は比較的温和な条件下で行われ、加温下または
加熱下、水、例えばメタノール、エタノール、プロパツ
ール等のアルコール、アセトン、N、N−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
スルホキシドまたはそれらの混合物、ベンゼンまたはジ
エチルエーテル等のような反応に悪影響を及ぼさない溶
媒中で行うのが好ましい。使用する酸が液体である場合
には反応溶媒として使用することができる。 製造法17 目的化合物(Iy)またはその塩類は、化合物(Ix)
またはその塩類を酸化することにより製造することがで
きる。 化合物(Ix)および(Iy)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 きれる常法、例えば、m−クロル過安息香酸、過安息香
酸、過酢酸、オゾン、過酸化水素、過沃素酸等のような
酸化剤を使用することにより行うことができる。 この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチルのような溶媒中で行われるが、反応
に悪影響を及ぼきない溶媒であればその他のいかなる溶
媒中でも反応を行うことができる。 反応温度は特に限定きれないが、冷却下または常温で反
応を行うのが好ましい。 原料化合物(If)ないしくVl)およびその塩類には
新規化合物が含まれており、そのような新規化合物は、
例えば、後述の製造例またはそれらに準する方法で製造
することができる。 [発明の効果] この発明の目的化合物であるアルカンスルホンアニリド
誘導体(I>および医薬として許容きれるその塩類は新
規化合物であり、抗炎症作用、鎮痛作用および下熱作用
を有し、人および動物の抗リウマチ、抗関節炎を含む抗
炎症薬、鎮痛薬またはbz− 下熱薬として使用することができる。 目的化合物(I)の有用性を示すために、目的化合物(
I)の代表的化合物の薬理試験結果を以下に示す。 抗炎症作用 μ:@1 ラットのアジュバント関節炎に対する効果 方法: 1群当りスプラグ−トウリー系雌ラット10匹を使用し
た。流動パラフィン0.05mHに懸濁したミコバクテ
リウム・ラベルクロシス(青白B菌株)0.5mgを右
後足踏に皮下注射した。ミコバクテリア・アジュバント
の注射により局所炎症(−火炎症)が発生し、次いで約
10日後に注射足と非注射足との両方に二次炎症が発生
した。アジュバント注射前後の非注射足の体積差を関節
炎の程度とした。薬物を1日目から23日間連連続−投
与した。 結果 鎮痛作用 駁鰍遣 マウスにおける酢酸ライジング方法: 1群当りddY系雄系中マウス10匹用した。マウスに
0.6%酢酸2Qmll/kgを腹腔的注射してライジ
ングを発現させた。動物を酢酸注射3分後から13分ま
で観察し、ライジング総数を記録した。薬物を酢酸注射
1時間前に経口投与した。処置動物のライジング発現頻
度を対照動物のそれと比較した。 結果 この発明の医薬組成物は粉剤、微細顆粒、顆粒、錠剤、
糖衣錠、マイクロカプセル、カプセル、坐剤、溶液、懸
濁液、エマルジョン、シロップ等のような常用の医薬の
形として使用することができる。所望に応じて、例えば
蔗糖、乳糖、でんぶん、結晶性セルロース、低置換ヒド
ロキシプロピルセルロース、合成ケイ酸アルミニウム等
の希釈剤または崩解剤、例えばセルロース、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリプロピロリドン、ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレ
ングリコール等の結合剤、着色剤、甘味剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム等の滑剤等を前記組成物に配合し
てもよい。 この発明の前記組成物の投与量は患者の年齢、体重、条
件等に依存し、一般的には目的化合物(I)または医薬
として許容されるその塩類として1日投与量50mgな
いし5gが経口投与されるが、好ましくは1日1回ない
し3回の間隔で100mgないし500mgが同じ基準
で投与きれる。代表的な単位投与量は50mg、 10
0mg、 200mg、 500mg、 1 g等とす
ればよいが、これらは単なる例であって上記のみに限定
されるものでない。 [実施例コ 以下この発明の製造例および実施例を示す。 製造例1 カリウム2,4−ジフルオロチオフェノキシト(6,1
g)のメタノール(30戚)溶液を、3−クロロ−4−
二トロペンゾニトリル(5g)のトルエン(50mg)
溶液に滴下する。混合物を室温で5時間攪拌し、水洗し
て濃縮乾固する。油状残渣をエタノールとヘキサンとの
混合物から結晶化させて、3−(2,4−ジフルオロフ
ェニルチオ)−4−二トロペンゾニトリル(3,6g)
を結晶として得る。 IR(ヌジョール) ’ 2240. 1640.
1590. 1510 am−’3−(2,4−ジ
フルオロフェニルチオ)−4−二トロペンゾニトリル(
3,6g)、硫酸(31d)および水(3mm)の混合
物を175℃で15分間攪拌する。反応混合物に水を加
え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、3−(2,4−ジ
フルオロフェニルチオ)−4−二トロ安息香酸(3,6
g)を結晶として得る。 mp : 215−217℃ IR(ヌジョール) ’ 1700. 1600.
1515 cm−’製造例2 3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−二トロ
安息香酸(1,2g)のエタノール中20%塩化水素(
3mQ)溶液を2時間還流する。混合物を濃縮する。残
渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水で順次洗浄する。抽出液の溶媒を留去し、残渣の
油状物をヘキサンとエタノールとの混合物から結晶化さ
せて、3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−
二トロ安息香酸エチル(1,1g)を結晶として得る。 mp : 66−68℃ IR(ヌジヲール) ’ 1725. 1600.
1515 cm−13(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)−4−二トロ安息香酸エチル(1,1g)、鉄
粉(1,1g >および塩化アンモニウム(0,11g
)のエタノール(10mQ)および水(5m11)中混
合物を1時間攪拌、還流する。混合物を濾過して濾液を
減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥
し、溶媒を留去して、4−アミノ−3−(2,4=ジフ
ルオロフエニルチオ) 安息香酸エチル(1,1g)を
結晶として得る。 mp i 68−71℃ IR(スジ3−ル) : 3500. 3360.
1690. 1620゜1590cIII−1 NMR(CDCl2.S ) ’ 1.37
<31(、t、J=I3Hz)、 4.35(2H,q
、、C3Hz)、 4.83 (2H,ブロード
s)、 6.6−8.3 (6H,m> 製造例3 3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−ニトロ
安息香酸(1g)および五塩化燐(0,7g)のベンゼ
ン(10m11 )中混合物を室温で30分間攪拌する
。混合物を減圧濃縮して、塩化3−(2,4−ジフルオ
ロフェニルチオ)−4−ニトロベンゾイル(1,2g)
を粉末として得る。 IR(ヌジョール) ’ 1760. 1595.
1525 cm−’塩化3−(2,4−ジフルオロ
フェニルチオ)−4−ニトロベンジル(1,2g)のエ
ーテル(8mQ )溶液を、40%メチルアミン(2賊
)、水(8誰)およびエーテル(smu)の混合物に攪
拌下0−5°Cで加える。混合物を同温で1時間、室温
で1時間攪拌する。有機層を分取し、水洗、乾燥して濃
縮する。油状残渣を酢酸エチルとヘキサンとの混合物か
ら結晶化許せてN−メチル−3−(2゜4−ジフルオロ
フェニルチオ)−4−ニトロベンズアミド(0,7g)
を得る。 mp : 142−143°C IR(スジョール) : 3350. 1645.
1600. 1580. 1550゜1510 am
−1 NMR(CDC1s、8 ) :2−97 (3H1d
、J=6Hz>、6.17(IH,ブロード s)、
6.8−8.4 (6H,m)MASS (m/e
) : 324 (M”)製造例4 N−メチル−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
−4−二トロベンズアミド(0,68g)、鉄粉(0,
68g)および塩化アンモニウム(68mg)のエタノ
ール(8mQ)および水(411111)中混合物を、
2時間攪拌、還流する。混合物を濾過して濾液を濃縮す
る。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥し、溶媒を
留去して、N−メチル−4−アミノ−3−(2,4−ジ
フルオロフェニルチオ)ベンズアミド(0,78g)を
淡黄色結晶として得る。 mp : 72−75℃ IR(ヌジョール) : 3500. 3400.
3350. 3200. 1720゜1620、15
90.1550 cm−”1盈■1 製造例3と同様にして下記化合物を得る。 3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−ニトロ
ベンズアミド。 mp 170−172℃ IR(スジョール) : 3500. 3200.
1690. 1595. 1575゜1510 am
−1 NMR(DMSO−da、8 ) ニア−3−8,5(
8)19m)MASS (m/e) : 310 (M
”)製造例6 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
ベンズアミド。 IR(フィルム) : 3480. 3360.
3200. 1650゜1600 cm” 製造例7 カリウム2.4−ジフルオロチオフェノキシト(5,5
g)のN、N−ジメチルホルムアミド(9mQ>溶液を
、4′−クロロ−3′−ニトロアセトフェノン(5g)
のトルエン(50mQ )溶液に滴下する。混合物を室
温で2時間攪拌し、水洗、乾燥して蒸発乾固する。残渣
をヘキサンとエタノールとの混合物で洗浄して、4’
−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−3’ −ニト
ロアセトフェノン(7,4g)を結晶として得る。 mp : 118−119℃ IR(ヌ九−ル) ’ 1690. 1605.
1550. 1515 cm−’NMR(CDC13
,8) : 2.67 (3H,s)、 6.9−8.
1 (5H。 m>、 8.80 (IH,d、J=21(z)製造例
8 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 3′−アミノ−4’ −(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)アセトフェノン。 3−クロロ−4−ニトロチオフェノール(3,3g)の
N、N−ジメチルホルムアミド(5m11)溶液を、6
0%水素化ナトリウム(0,7g)のN、N−ジメチル
ホルムアミド(1amu )中氷冷混合物に滴下する。 混合物を0−5℃で1時間攪拌する。上記混合物に沃化
メチル(3,7g)を5℃で滴下する。混合物を室温で
1時間攪拌し、氷水(80mfi )中に注いでトルエ
ンで抽出する。抽出液を乾燥して溶媒を留去する。油状
残渣をヘキサンとエタノールとの混合物から結晶化許せ
て、3−クロロ−4−二トロチ才アニソール(2,8g
)を結晶として得る。 IR(ヌジョール) : 1570. 1510
cm−’NMR(CDC1a、E ) :2.53
(3H1s)、7.0−7.3 (2H1m)、 7.
84 (1)1.d、J−9)1z)製造例10 製造例7と同様にして下記化合物を得る。 2.4−ジフルオロ−5′−メチルチオ−2′−二トロ
ジフェニルチオエーテル。 mp ’ 124−125℃ IR(Xジa−L) ’ 1600. 1575.
1560. 1495 cm−’NMR(CDCI
s、δ) : 2.25 (3H,s)、 6.4−8
.2(6H,ffi) MASS (m/e) : 313 (M”)製造例1
1 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 2−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−メチル
チオアニリン。 IR(ヌジジール) ’ 34g0. 3380.
1610 cm7’梨1目」襲 3−10ロー4−二トロチオアニソール(1,3g)、
酢HCsmQ)および30%過酸化水素水〈1,5mQ
)の混合物を80°Cで2時間攪拌する。混合物を濃縮
乾固する。残渣をエタノールで洗浄して、3−クロロ−
4−ニトロフェニル メチル スルホン(1,2g)を
結晶として得る。 mp 1111r118℃ IR(ヌジョール) : 1590. 1530
cm−’MASS (m/e) ’ 235 (M
)、 220o4− 製造例7と同様にして下記化合物を得る。 2.4−ジフルオロ−5′−メチルスルホニル−2′−
二トロフェニルチ才エーテル。 mp : 152−153℃ IR(ヌジi−ル) : 1600. 1510
c+n″″IMASS (m/a) : 345 (
M”)製31a(lす 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 2−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−メチル
スルホニルアニリン。 mp : 129−130℃ IR(’Xジa−ル) : 3500. 3400
. 1615. 1585 am−’製造例14 製造例7と同様にして下記化合物を得る。 5 (2,4−ジフルオロフェニルチオ)−2−メチ
ル−4−ニトロベンゾニトリル。 mp : 168−174℃ IR(スジタール) ’ 2230. 1595.
1555. 1520 cm−’NMR(CDCI
s、E ) ’ 2.60 (3H1s)、6.9−7
.9 (4H1m)、 8.20 (IH,s) 製造例15 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4−アミノ−5−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
−2−メチルベンゾニトリル mp : 120−123℃ IR(ヌジョール) : 3480. 3370.
2220. 1610゜1600 cm−1 NMR(CDC1g、8 ) : 2.50 (
3H9s)、 4.90 (2H,ブロードs)、
6.6−7.3 (4H,m)、 7.75 (1)1
.s)製造例16 製造例7と同様にして下記化合物を得る。 3’(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4′ −ニ
トロアセトフェノン。 mp : 90−92℃ IR(ヌジョール) : 1690. 1595.
1575. 1510 cm−’NMR(CDCl
2.8 ) :2.48 (3H1s)、7.3−8.
0 (5H。 m)、 8.33 (IH,d、J=8)1z)製造例
17 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(2,4−ジクロロフェニルチオ
)アセトフェノン。 mp 177−182℃ IR(ヌジョール) : 3470. 3350.
1660. 1620. 1580゜1500 am
”−1 NMR(DMSO−ds、8 ) ’ 2−47 (3
H9s)、6.40 (2H1s)、 6.5−8.1
(6)1.m)製造例18 水素化ナトリウム(60%、0.14g)を2−[3−
(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4−二トロフ
ェニルコー2−メチル−1,3−ジオキソラン(1g)
のN、N−ジメチルホルムアミド水冷溶液に少量ずつ加
える。この混合物に沃化メチル(1,7g)を加える。 混合物を0°Cで30分間攪拌し、氷水(50111Q
)中に注いで酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥して溶媒を留去する。 油状残渣をシリカゲル(30g)を使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、トルエンで溶出、精製して、2
−(3−[N−メチル−N−(2゜4−ジフルオロフェ
ニル)アミノコ−4−ニトロフェニル)−2−メチル−
1,3−ジオキソラン(0,88g)を油状物として得
る。 IR(フィルム) : 1610. 1520
Cm−’NMR(CDCl2.δ) ’ 1.65 (
38,s)、 3.35 (3H,s)。 3.6−4.3 (4H,m>、 6.6−8.4 (
6H,m)製造例19 2−(3−[N−メチル−N−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)アミノコ−4−ニトロフェニル)−2−メチル
−1,3−ジオキソラン(6,6g)および3N塩酸(
60m11 )のアセトン(120賊)溶液を室温で一
夜攪拌し、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルに溶解し
、水および次階水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮乾
固する。残渣の油状物(5,3g)、鉄粉(5g)およ
び塩化アンモニウム(0,5g ) (7)−1−クツ
−ル(120mQ )および水(60mQ )中温合物
を1時間攪拌、還流する。混合物を濾過し、濾液の溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマ
トグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混液(
20:1)で溶出、精製して、4′−アミノ−3’ −
[N−メチル−N−(2,4−ジフルオロフェニル)ア
ミノコロ8− アセトフェノン(1,1g)を結晶として得る。 mp : 130−134℃ IR(ヌジョール) : 3450. 3350.
1645. 1615. 1560゜1510 cm
−’ 製造例20 2−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−2−メチル
−1,3−ジオキソラン(8g)、2.4−ジクロロア
ニリン(10,6g)、酸化銅(0,8g)および炭酸
カリウム(5,4g)の混合物を200°Cで3時間攪
拌する。酢酸エチル(1001d )を混合物に加え、
攪拌して濾過する。濾液を水洗、乾燥して蒸発乾固する
。油状物(15,5g)をシリカゲル(150g)を使
用するカラムクロマトグラフィーに付し、トルエンで溶
出、精製して、2−[3−(2,4−ジクロロフェニル
アミノ)−4−ニトロフェニルツー2−メチル−1,3
−ジオキソラン(9,7g)を油状物として得る。 IR(フィルム) : 3500. 3400.
1620. 1585゜1520 am−1 製造例21 製造例19と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’ −(2,4−ジクロロフェニルア
ミノ)アセトフェノン。 mp : 176−179℃ IR(スジョール) : 3480. 3370.
1660. 1625. 15130゜1500 c
m−’ NMR(DMSO−d6.δ) : 2.37 (3)
!、s)、 5.76 (2H。 s)、 6.3−7.7 (7H,m)製造例22 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2′−アミノメタンスルホンアニリド
。 mp 130(50℃ IR(ヌ九−ル) : 3500. 3400.
3320. 1675. 1645゜1600、158
0.1505 cm’製造例23 2−メルカプトピリジン(1,7g)、カリウム第三級
ブトキシド(1,7g)およびN、N−ジメチルホルム
アミド(3mQ)のトルエン(15111Q ) 中温
合物を室温で30分間攪拌する。混合物に4′−ニド・
ロー3′−クロロアセトフェノン(1,5g)を加え、
この混合物を一夜攪拌する。水を加えて不溶物を濾取し
、トルエンで洗浄し、乾燥して、4′−二トロー3’−
(2−ピリジルチオ)アセトフェノン(1,1g)を結
晶として得る。 IR(スジョール) ’ 1690. 1570.
1510 am−1HMR(CDCIg、8 )
’ 2.34 (3H,s)、 7.0−8
.6(7H,+n) 製造側部 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’ −(2−ピリジルチオ)アセトフ
ェノン。 IR(ヌジョール) : 3400. 3330.
3210. 1655. 1630゜1580、15
05 cm−1 製造例25 製造例23と同様にして下記化合物を得る。 4′−二トロー3’−(2−チアゾリルチオ)アセトフ
ェノン。 mp 92−94℃ 7l− T−R(スジョール) : 1695. 1595
. 1575. 1505 cm−INMR(CDC
l2.δ) : 2.48 (3H,s)、 7.6−
8.4(5H,m) MASS (m/e) : 280 (M”)、 23
4製造例26 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’ −(2−チアゾリルチオ)アセト
フェノン。 IR(フィルム) : 3470. 3350.
3200. 1660. 1615゜15g5.155
0.1500 am−1製Jd」「 4′−アセチル−2’−(2−チアゾリルチオ)メタン
スルホンアニリド(0,74g)、酢酸(7,4mA)
および30%過酸化水素水C0,6711111) (
7)混合物を70°Cで1.5時間攪拌する。混合物を
0°Cに冷却し、沈殿を濾取して酢酸エチルで洗浄し、
乾燥して、4′−アセチル−2’−(2−チアゾリルス
ルホニル)メタンスルホンアニリ)? (0,52g)
を無色の結晶として得る。 mp : 222−223℃(分解) IR(ヌジョール) ’ 1690. 1580.
1510 am−’NMR(DMSOda、8 )
’ 2.65 (3H1s)、3.88 (3)1゜
s)、 7.1−8.6 (6H,m)MASS
(m/e) : 360 (M”)製造例28 3′−クロロ−41−ニトロアセトフェノン(1,5g
)、4−クロロチオフェノール(1,63g)および次
酸カリウム(1,56g)のトルエン(15+nQ )
中温合物を70℃で5時間攪拌する。酢酸エチルと水と
を加え、有機層を分取して水洗、乾燥し、蒸発乾固する
。残渣をトルエンで洗浄して、3’ −(4−りooフ
ェニルチオ> 4’ −ニトロアセトフェノン(1,
9g)を黄色結晶として得る。 IR(スジョール) ’ 1695. 1590.
1575. 1510 cm−’NMR(CDCl
2.l; ) ’ 2.45 (3H1s)、7.4−
8.4 (3)1゜m)、 7.53 (4)1. S
) 製造例29 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(4−クロロフェニルチオ)アセ
トフェノン。 XR(ヌ九−ル) ? 3470. 3350.
1660. 1620. 1580゜1500 cm−
1 製1目艷和 3′−クロロ−4′−ニトロアセトフェノン(2,7g
)のトルエン(50111Q )溶液を、リチウム2−
(トリフルオロメチル)チオフェノキシト[4,4g
、 Au5t、 J、 Chem、 第32巻231
3頁(1979年)]のエーテル(142mQ )溶液
に攪拌下0℃で加える。混合物を室温で2時間攪拌し、
20分間還流する。この混合物に酢酸エチルと水とを加
え、有機層を水洗、乾燥して溶媒を留去する。油状残渣
をシリカゲル(70g)を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、トルエンで溶出、精製して、4′ −二
トロー3’ −[2−(トリフルオロメチル)フェニル
チオコアセトフェノン(1,3g)ヲ黄色油状物として
得る。 IR(フィルム) : 1695. 1590.
1575. 1520 cm−’Nl’lR(CDC
13,δ) : 2.40 (3H,s)、 7.2−
8.5(7H,m) MASS (n+/e) : 341 (M”)製造例
31 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−[2−(トリフルオロメチル)フ
ェニルチオ]アセトフェノン。 IR(フィルム) : 3470. 3350.
3200. 1660. 1620゜1570、150
0 cm−’ 製造例32 製造例28と同様にして下記化合物を得る。 4′−二トロー3’ −(2−チェニルチオ)アセトフ
ェノン。 mp : 133−136℃ IR(スジョール’) : 3100. 1695
. 1595. 1575゜1510cm−1 NMR(DMSO−d6.δ) : 2.50 (3H
,s)、 7.3−8.5<6H,s) MASS (m/e) : 279 (M )製造
例33 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(2−チェニルチオ)アセトフェ
ノン。 IR(フィルム) : 3480. 3370.
3220. 1660. 1610゜1585、150
0 am−’ 製造例34 製造例28と同様にして下記化合物を得る。 3’−(2−クロロフェニルチオ)−4′−ニトロアセ
ドブエノン。 mp i 136−139℃ IR(ヌジe−L) ’ 1695. 1595.
1575. 1510 am−IMASS (m/
e) : 307 (M”)製造例35 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(2−クロロフェニルチオ)アセ
トフェノン。 IR(ヌジクール) : 3480. 3350.
1665. 1620. 1580゜1500 cm
−1 製造例36 製造例28と同様にして下記化合物を得る。 3’ −(2−メトキシフェニルチオ)−4’ −ニト
ロアセトフェノン。 mp : 90−100℃ IR(ヌジョール) ’ 1695. 1590.
1580. 1510 cm−’MASS (m/
e) : 303 (M”)製造例37 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(2−メトキシフェニルチオ)ア
セトフェノン。 IR(ヌジョール) : 3470. 3350.
1655. 1620. 1575゜1500 ct
n−1 製造例38 製造例23と同様にして下記化合物を得る。 3’ −(5−メチルベンズイミダゾリル−2−チオ)
−4’ −ニトロアセトフェノン。 IR(ヌジョール) : 3120. 1695.
1590. 1520゜1495 am’ MASS (m/e) : 327 (M )製造例3
9 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(5−メチルベンズイミダゾリル
−2−チオ)アセトフェノン。 IR(ヌジョール) : 3350. 3200.
1665. 1580゜1550CI+1−1 MASS (m/e) ’ 297 (M”
)製造例40 製造例23と同様にして下記化合物を得る。 4′−二トロー3’−(2−キノリルチオ)アセトフェ
ノン。 IR(スジヲール) : 1690. 1615.
1570. 1500 cm−’NMR(DMSO
−d6.δ) : 2.64 (3H,s)、 7.2
−8.5(9H,m) MASS (m/e) i 324 (M”)、 27
8製1目」虹 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(2−キノリルチオ)アセトフェ
ノン。 IR(ヌジョール) : 3430. 3300.
3180. 1670. 1630゜1585、15
55.’ 1495 am−’製造例42 製造例28と同様にして下記化合物を得る。 4′−ニトロ−3’ −(ペンタフルオロフェニルチオ
)アセトフェノン。 IR(Xショール) 1700. 1645. 1
590. 1575. 1515゜1490 am−’ 製造例43 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’ −(ペンタフルオロフェニルチオ
)アセトフェノン。 IR(ヌジジール) : 3480. 3350.
3220. 1660. 1630゜1580、15
10.1490 am−’製造例44 塩化5−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−二
トロベンゾイル(Ig)のテトラヒドロフラン(3mQ
)溶液を、水(5鶴)中70%エチルアミン溶液(5
mQ)に攪拌下5−10℃で加える。 混合物を同温で1時間、室温で1時間攪拌する。 反応混合物に水(301119)を加える。沈殿を濾取
、水洗、減圧乾燥して、N−エチル−3−(2,4−ジ
フルオロフェニルチオ)−4−ニトロベンズアミド(0
,94g)を黄色粉末として得る。 mp : 144−147℃ IR(ヌジョール) : 3300. 1630.
1595. 1570. 1550゜1510 cm
−’ NMR(CDCl2.8) : 1.23 (3H,t
、J=7Hz)、 3.2−3.7(2H,m)、
6.0−6.4 (IH,m>、 6.9−8.0
(5H,m)。 8.30 (IH,d、J=8Hz)MASS (
m/e) : 338 (M”)製造例45 N−エチル−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
−4−ニトロベンズアミド(0,92g)、鉄粉(0,
92g)および塩化アンモニウム(92mg)のエタノ
ール(1omc )および水(sme)中温合物を2時
間攪拌、還流する。混合物を濾過して濾液を濃縮する。 残渣を酢酸エチルに溶解して水洗、乾燥、溶媒を留去し
て、N−エチル−4−アミノ3 (2,4−’;フル
オロフェニルチオ)ベンズアミド(0,85g)を油状
物として得る。 IR(フィルム) : 3480. 3350.
1610. 1545゜1485 cm−” 製造例46 製造例44と同様にして下記化合物を得る。 N−イソプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)−4−ニトロベンズアミド。 mp : 147−149℃ IR(ヌジョール) : 3310. 1635.
1600. 1570. 1550゜1510 am
−1 NMR(CDCl2.δ) : 1.23 (6H,d
、J=6Hz>、 3.9−4.5(IH,m)、 5
.7−6.1 (IH,m>、 6.9−8.0 (5
H,m>。 8.32 (IH,d、J=8)IZ)MASS (m
/e> : 352 (M”)製造例47 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 N−イソプロピル−4−アミノ−3−(2,4=ジフル
オロフエニルチオ)ベンズアミド。 +np : 123−124℃ IR(ヌジョール) : 3500. 3350.
1625. 1610. 1590゜1530 cm
−’ 製造例48 塩化3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−二
トロベンゾイル(1g)のテトラヒドロフラン(3mQ
〉溶液を、アニリン(0,306g )および次階水素
ナトリウム(0,51g )のテトラヒド口フラン(2
mQ)および水(5n+Q)中混合物に攪拌下5°Cで
加える。混合物を5℃で1時間、室温で1時間攪拌する
。反応混合物に水を加え、混合物をクロロホルムで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥して溶媒を留去する。残渣を
エタノールで洗浄して、N−フェニル−3−(2,4−
ジフルオロフェニルチオ)−4−ニトロベンズアミド(
1,1g)を黄色結晶として得る。 mp i 175−177℃ IR(ヌジョール) : 3330. 1660.
1595. 1575. 1535゜1500 cm
−’ MASS (m/e) : 385 (M”)製造例4
9 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 N−フェニル−4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロ
フェニルチオ)ベンズアミド。 IR(フィルム) : 3500. 3350.
1640. 1610. 1600゜1530、150
0 am−1 NMR(CDC1a、E ) :4.70 (2)1.
s)、6.5−8−0(12H,tn) QQ− 製造傍観 製造例48と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ
)−4−ニトロベンズアミド。 mp : 130−132°C IR(スジョール) : 3310. 1650.
1595. 1580. 1545゜1515 cm
−1 NMR(CDCl2.δ) : 4.54 (2H,d
、J=6Hz)、 6.2−6.5(LH,m)、 6
.8−7.9 (IOH,m)、 8.27 (IH,
d。 J=8Hz) MASS (m/e) : 400 (M”)製造例5
1 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロ
フェニルチオ)ベンズアミド。 IR(フィルム) : 3500. 3350.
1615. 1540゜1485 cm−’ 製造例52 製造例44と同様にして下記化合物を得る。 N、N−ジメチル−3−(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)−4−ニトロベンズアミド。 mp :105−108℃ IR(ヌジB−ル) : 1640. 1595.
1570. 1510 cm−’NMR(CDCl
2. l; ) : 2.85 (3H,s)、 3.
06 (3H,s)。 6.8−8.0 (5H,m)、 8.32 (IH,
d、J=8Hz)MASS (m/e) : 338
(M”)製造例53 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 N、N−ジメチル−4−アミノ−3−(2,4−ジフル
オロフェニルチオ)ベンズアミド。 IR(フィルム) : 3480. 3350.
1610. 1480 cm−’製造例54 2−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−2−メチル
−1,3−ジオキソラン(9,8g)およびシアン化第
−銅(4,0g)のN、N−ジメチルホルムアミド(2
QmQ )中混合物を11時間攪拌、還流する。次階水
素ナトリウム水溶液(200m11 )および酢酸エチ
ル(1oomQ)を反応混合物に加える。混合物を攪拌
して濾過する。濾液を分離し、有機層を乾燥して溶媒を
留去する。油状残渣をシリカゲル(200g>を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エ
チルとの混液(20:1)で溶出して、2−(3−シア
ノ−4−二トロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオ
キソラン(4,6g)を黄色板状晶として得る。 mp : 65−66°C IR(ヌジシール) ’ 2230. 1590.
1530 cm−1NMR(CDCl2.f; )
:1.70 (3H1s)、3.7−4.4 (4)
1゜m)、 7.8−8.2 (2H,m)、 8.3
5 (IH,d、J=8Hz>製造例55 2−(3−シアノ−4−ニトロフェニル)−2−メチル
−1,3−ジオキソラン(3,9g)、鉄粉(3,9g
)および塩化アンモニウム(0,4g)のエタノール(
5QmQ )および水(z5ma )中混合物を1時間
攪拌、還流する。混合物を濾過して濾液を濃縮する。残
渣を酢酸エチルに溶解して水洗、乾燥し、溶媒を留去し
て固体(3,1g)を得る。 得られる固体、塩化メタンスルホニル(5,2111Q
)およびトリエチルアミン(21d)のピリジン(3
0mQ )中混合物を室温で一夜攪拌する。混合物の溶
媒を留去し、残渣を5%水酸化ナトリウム水溶液(10
0mA )により室温で3時間処理する。この溶液をト
ルエンで洗浄し、塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥して溶媒を留去する。残渣をエ
タノールと水との混合物(1:1)から再結晶して、4
′−アセチル−2′−シアノメタンスルホンアニリド(
2,2g)を褐色針状晶として得る。 mp : 173−176℃ IR(ヌジョール) : 3120. 2230.
1680. 1610. 1570゜1500cm−
1 NMR(DMSO−d6.δ) : 2.58 (31
,s)、 3.20 (3H。 s)、 7.60 (IH,d、J=9Hz)、 8.
17 (IH,ddJ:2゜9Hz)、 8.35 (
IH,d、J=2Hz)、 9.6−11.2 (IH
。 ブロード S) MASS (m/e) : 238 (M”)、 22
3製造例56 4′−アセチル−2′−シアノメタンスルホンアニリド
(1,5g)および24%水酸化ナトリウム水溶液(1
5mQ)のエタノール(10mQ )中温合物を6時間
還流する。反応混合物を塩酸で酸性にする。沈殿を濾取
、乾燥して、5−アセチル−2−(メタンスルホンアミ
ド)安息香酸(1,5g)を結晶として得る。 mp : 196−201℃ IR(スジョール) : 3600. 3450.
1690. 1670. 1600゜1500 cm
−1 NMR(DMSO−d6.8 ) : 2.60 (3
H,s)、 3.32 (3H。 s)、 7.70 (LH,d、J=8Hz)、 8.
22 (11(、dd、J=8゜2)1z)、 8.5
5 (IH,d、J=2)1z>11孤M 2.5−ジクロロ−4−二トロベンゾニトリル(2,5
g)およびカリウム2.4−ジフルオロチオフェノキシ
ト(2,54g)のトルエン中混合物を一夜攪拌する。 酢酸エチルを加えて混合物を水洗、乾燥して溶媒を留去
する。残渣を濾取し、トルエンで洗浄して、2−クロロ
−5−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−二ト
ロペンゾニトリル(1,7g)を淡褐色結晶として得る
。 mp : 181−185℃ IR(ヌジシール) : 3100. 2240.
1595. 1555. 1520゜1485 cm
’ NMR(DMSO−d6. δ ) ’ 7.1
−8.0 (4H,m)、 8.62(IH,s) 製造例58 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 4−アミノ−2−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフ
ェニルチオ)ベンゾニトリル。 IR(ヌジョール) : 3500. 3370.
2220. 1620. 1585゜1485 cr
n−1 製造例59 3−10ロー4−二トロベンゾニトリル(1,6g)、
チオフェン−2−チオール(1,7g)および次酸カリ
ウム(2g)のトルエン(1617IIl )中温合物
を80°Cで一夜攪拌する。酢酸エチルを加え、混合物
を水洗、乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル(
95g)を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
ヘキサンとトルエンとの混液(1:1)で溶出、精製し
て、4−ニトロ−3−(チオフェン−2−チオ)ベンゾ
ニトリル(1,5g)を黄色結晶として得る。 IR(スジョール) : 3100. 2240.
1590. 1580゜1530 cm−1 NMR(DMSO−d6.δ ) : 7.20
(LH,d、J=2Hz)、 7.3−8.3 (
4H,m)、 8.45 (LH,d、J=8Hz)製
造例60 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 4−7ミ/−3−(チオフェン−2−チオ)ベンゾニト
リル。 IR(フィルム) i 3480. 3370.
2220. 1615゜1495 cm’ 製造例61 製造例57と同様にして下記化合物を得る。 3’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4′
−二トロプロビ才フェノン。 IR(ヌジョール) : 1700. 1600.
1575. 1515 cm−’NMR(DMSO
da、S ) ’ 1−0 (3H1t、J=7)1z
)、2.96(2H,q、J−7Hz)、 7.2−8
.1 (5)1.m>、 8.44 (1)1゜d、J
=8Hz> 製造例62 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’ −(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)プロピオフェノン。 IR(7九−IL> ’ 3490. 3360.
1670. 1620. 1585゜1485 am
−1 製造例63 3′ −クロロ−4′−ニトロアセトフェノン(2,4
g)、カリウム2.4−ジフルオロチオフェノキシド(
2,7g)およびN、N−ジメチルホルムアミド(5m
Q )のキシレン(50mQ )中混合物を室温で8時
間攪拌する。混合物を氷水中に注いで酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧濃縮する。残渣の固体をエタノールから再結晶して、
3’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’−
ニトロアセトフェノン(2,3g)をプリズムとして得
る。 mp : 141−143℃ IR(ヌジョール) : 1695. 1595.
1575. 1510 cm−’NMR(CDC1
3,S ) ’ 2.45 (3H,s)、 6.9−
8.4(6H,m) 製造例64 3’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4′−
ニトロアセトフェノン(2,3g)、鉄粉(2g)およ
び塩化アンモニウム(0,2g)のエタノール(20m
Q )および水(10m11 )中混合物を1時間攪拌
、還流する。不溶物を濾去して濾液を減圧濃縮する。残
渣を酢酸エチルに溶解し、水洗して硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮して、4′−アミノ−3’ −(2,4−
ジフルオロフェニルチオ)アセトフェノン(2,0g)
を結晶として得る。 mp : 105−107℃ IR(スジョール) : 3450. 3340.
1665. 1620゜1575cm−1 NMR(CDCl2.δ) : 2.50 (3H,s
)、 6.6−7.1 (4)1゜m>、 7.7−8
.1 (2H,m)製造例65 3′ −クロロ−4′−ニトロアセトフェノン(3g)
、エチレングリコール(9,3g)およびp−トルエン
スルホン酸・−水和物(0,5g ) 0’)トルエン
(30m11 )溶液を6時間還流する。反応中生成す
る水をディーン・スターク装置によって除去する。反応
混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮して、2−(3−クロロ−4−
ニトロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン
(3,9g)を油状物として得る。 IR(フィルム) ’ 3000. 2900.
1585. 1530 cm−’NMR(CDCl2
.8) : 1.65 (3)1.s)、 3.7−4
.3 (41゜m)、 7.4−8.0 (3H,m)
製造例66 2−(3−クロロ−4−二トロフェニル)−2−メチル
−1,3−ジオキソラン(7,9g)、2゜4−ジフル
オロアニリン(20,9g)、硫酸銅(0,8g)およ
び!!酸カリウム(5,4g)の混合物を200°Cで
2時間攪拌する。この混合物に水(50m(+ )およ
び酢酸エチル(somu )を加える。10分間攪拌後
、不溶物を濾去する。濾液から有機層を分離し、水洗し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物(17g
)を得る。油状物をシリカゲル(150g)を使用する
カラムクロマトグラフィーに付し、トルエンで溶出、精
製して、2−[3−(2,4−’;フルオロフェニルア
ミノ)−4−二トロフェニル]−2−メチル−1,3−
ジオキソラン(Log)を粗製油状物として得る。 IR(フィルム) : 3500. 3400.
1620. 1580゜1510 c+n71 製造例67 2−[3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4
−二トロフェニルコー2−メチル−1゜3−ジオキソラ
ン(Log)および3N塩酸(20mQ )のアセトン
(4011111)中混合物を室温で一夜攪拌する。混
合物を減圧濃縮する。残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液および酢酸エチルを加える。有機層を乾燥し、濃縮
して、3’ −(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)
−4’ −ニトロアセトフェノン(8,5g)を油状物
として得る。 3’ (2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4
′−ニトロアセトフェノン(8,5g ) 、鉄粉(8
g)および塩化アンモニウム(0,8g)の工タノー)
L−(100+++fl )および水(50m11 )
中混合物を1時間攪拌、還流する。不溶物を濾去して濾
液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣の油状物
をシリカゲル(150g)を使用するカラムクロマトグ
ラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混液(20
:1)で溶出、精製して、4′−アミノ−3’ −(2
,4−ジフルオロフェニルアミノ)アセトフェノン(1
,7g)を粉末として得る。 mp : 121−123℃ IR(ヌジシール) i 3500. 3400.
3320. 1650. 1610゜1500cm−
1 NMR(CDCl2.δ ) : 2.45 (
3H,s)、 4.2 (2H,ブロードs)、
6.4−7.0 (4)1.m>、 7.6−7.8
(2H,m)MASS (m/e) : 262 (M
”)、 247製J1シ淫 カリウム2.4−ジフルオロチオフェノキシト(3,6
g)のN、N−ジメチルホルムアミド(5mQ)溶液を
、3−クロロ−4−二トロペンゾニトリル(3g)のキ
シレン(30111Q )溶液に5℃で滴下する。混合
物を室温で一夜攪拌し、氷水(xoomu )中に注い
で酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮し
て固体(4,7g)を得る。この固体をエタノールから
再結晶して、3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
−4−二トロベンゾニトリル(4,0g)を橙色プリズ
ムとして得る。 mp : 145−147℃ IR(ヌ九−ル) ’ 2240. 1600.
1515 cm”−1HMR(DMSO−d6.δ)
: 7.2−8.1 (5H,m)、 8.40(t
H,d、J=8Hz) 製造例69 製造例64と同様にして下記化合物を得る。 4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
ベンゾニトリル。 mp : 117−120℃ IR(ヌジヲール’) : 3460. 3350
. 2230. 1620゜1590 cm’ NMR(CDCl2.δ ) : 4.95 (
2H,ブロード s)、 6.7−7.8(6Lm) yb− 製造例70 塩化亜鉛(7,2g)を塩化2.4−ジフルオロベンゾ
イル(17g)および4−エチルアニリン(5,3g)
の混合物に攪拌下180°Cで少量ずつ分割して加える
。混合物を200°Cで2.5時間攪拌し、120°C
に冷却する。混合物に3N塩酸(50mQ )を加え、
混合物を1.5時間還流し、次いで上澄液を傾斜して捨
てる。上記操作を3回繰返す。75%硫酸(4oma
)を加え、反応混合物を攪拌下140℃に2時間加熱す
る。反応混合物を氷(500mQ )中に注いでジクロ
ロメタンで抽出する。有機層を3N塩酸(200m1
)、3N水酸化ナトリウム(200mQ )および水で
洗浄し、乾燥して溶媒を留去する。 油状残渣(5,7g)をシリカゲル(170g)を使用
するカラムクロマトグラフィーにイ寸し、トルエンで溶
出、精製して、2−アミノ−5−エチル−2’、4’−
ジフルオロベンゾフェノン(3,5g)を結晶として得
る。 mp :42−46℃ IR(スジョール) : 3470. 3360.
1630. 1590゜1550 cn+−’ NMR(CDCl2.δ) : 1.10 (3H,t
、J=7.5Hz)、 2.45(2H,q、J=7.
5Hz>、 6.2 (2H,s)、 6.68
(IH,d。 J=8Hz)、 6.8−7.6 (5H,m)製造
例71 4−アセチル−2−(2,4−ジフルオロベンゾイル)
アセトアニリド(4,2g)および濃塩酸(10mQ
)のエタノール(30rML)中混合物を5時間還流す
る。混合物を濃縮して残渣を酢酸エチル(1oomc
)に溶解する。得られる溶液を炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄、乾燥し、溶媒を留去して、5−アセチル−2
−アミノ−2’、4’−ジフルオロベンゾフェノン(3
,6g)を結晶として得る。 mp : 161−164℃ IR(ヌジa−ル) : 3450. 3330.
1670. 1610゜1550 am−1 NMR(CDCl2.δ) : 2.42 (3H,
s)、 6.7−8.1(su、m) 製造例72 2−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−4−エチルア
セトアニリド(3,1g)、酸化マグネシウム(1,0
g)、硝酸(3,4m
医薬として許容されるその塩類に関する。 きらに詳細には、この発明は抗炎症作用および鎮痛作用
を有するアルカンスルホンアニリド誘導体および医薬と
して許容されるその塩類、それらの製造法、それらを含
有する人および動物の抗炎症剤または鎮痛剤に関する。 [発明の目的コ この発明の目的の一つは、抗炎症剤、鎮痛剤等として有
用な新規アルカンスルホンアニリド誘導体および医薬と
して許容きれるその塩類を提供することにある。 [発明の構成コ この発明のアルカンスルホンアニリド誘導体および医薬
として許容されるその塩類は新規であり、下記一般式(
1)で示すことができる。 [式中、Arは式: (式中、R、R、RおよびR7はそれぞれ水素、ハロゲ
ン、ハロ(低級)アルキル基または低級アルコキシ基を
意味する)で示される基またはハロゲンもしくは低級ア
ルキル基を有していてもよい複素環基、 門9 (式中、nは0.1または2、R8は水素または低級ア
ルキル基、R9は水素またはヒドロキシ基を意味する)
で示される基、 R1は低級アルキル基またはハロ(低級)アルキル基、 R2はアシル基、シアノ基、カルボキシ基;ヒドロキシ
基、アミノ基およびベンジル基から選択された置換基1
個以、上を有していてもよい低級アルキル基;低級アル
キルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノ
イル(低級)アルケニル基;アミノ基または低級アルキ
ルスルホニルアミノ基を有していてもよい複素環基;ま
たは式(式中、R10はヒドロキシ基、ウレイド基また
は低級アルコキシ基、 R11は低級アルキル基を意味する)で示される基、 R3は水素、ニトロ基、低級アルキル基またはハロゲン
をそれぞれ意味するコおよび医薬として許容されるその
塩類。 この発明の新規アルカンスルホンアニリド誘導体(I)
およびその塩類は、下記反応式で説明される種々の製造
法によって製造することができる。 製造法1 (I[) (I ) 製造法2 製造法3 製造法5 製造法6 製造法7 製造法8 製造法9 (I[) (IV)製造例11 (IP) 製J1組1 CN AN (I ) 製造法14 製造法15 v NUFI (I ) (I ) (Iy) [上記各式中、X′は−CI−を除いてXと同じ意H 味であり、 X″は−CO−を除いてXと同じ意味であり、R12は
水素、低級アルキル基またはベンジル基、R13はヒド
ロキシ基またはアミン基、R14は低級アルキル基、 R15は低級アルカノイル基、 R16はハロゲンを意味し、 R2′はヒドロキシ基またはアミノ基を有する低級アル
キル基、アミノ基を有する複素環基および式: で示きれる基を除いてR2と同じ意味であり、2# Rは低級アルキルチオ基を除いてR2と同じ意味であり
、 n′は1または2、をそれぞれ意味し、Ar、 Xおよ
びR1ないしR7はそれぞれ前と同じ意味であるコ。 目的化合物(I)の好ましい医薬として許容される塩類
は常用の無毒性塩類であり、無機塩基との塩、その例と
して、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム
塩等のアルカリ土金属塩、アンモニウム塩;有機塩基と
の塩、その例として、例えばトリエチルアミン塩、エタ
ノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、N、N’ −ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機アミン塩のような塩基との塩、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩および例えば
ギ酸塩、酢酸塩、2.2.2−トリフルオロ酢酸塩、p
−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。 この発明の範囲内に包含される上記種々の定義の好まし
い例および説明を以下詳細に述べる。 「低級」とは、特にことわりのない限り、炭素原子1個
ないし6個を意味するものとする。 「ハロゲン」の好ましい例はフッ素、塩素、臭素および
沃素である。 「低級アルキル基」および低級アルキル部分の好ましい
例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル等のような炭素原子1個ないし6個
を有する直鎖または分枝鎖アルカンの残基が挙げられ、
さらに好ましい例としては炭素原子1個ないし4個を有
するものが挙げられる。 「低級アルコキシ基」の好ましい例としては、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
インブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキジ等のような直鎖または分枝鎖アルコキシ基が
挙げられ、それらの中でより好ましいものはC1−04
アルコキシ基、最も好ましいものはメトキシ基またはエ
トキシ基である。 「ハロ(低級)アルキル基」の好ましい例としては、′
低級アルキル基」の好ましい例として上記で例示した基
から、それらの炭素原子1個以上をフッ素、塩素、臭素
および/または沃素1側基上で、置換することによって
誘導された基が挙げられる。そのような基の最も好まし
い例は、例えば、クロロメチル基、トリフルオロメチル
基である。 「低級アルキルチオ基」の好ましい例としては、メチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、
ブチルチオ等が挙げられるが、さらに好ましいものは炭
素原子1個ないし4個を有するものである。 r低級アルキルスルホニル基」の好ましい例としては、
メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等が挙げられる
が、さらに好ましいものは炭素原子1個ないし4個を有
するものである。 r低級アルカノイル基」の好ましい例としては、後述の
1アシル基」の説明で例示するものと同じものが挙げら
れるが、さらに好ましいものは炭素原子1個ないし4個
を有するものである。 「低級アルカノイル(低級)アルケニル基、の好ましい
例としては、低級アルケニル基の任意の炭素原子が例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル等の低級アルカノイル基で置換された、例えば
ビニル、アリノ呟 1−プロペニル、1−または2−ま
たは3−ブテニル等の低級アルケニル基が挙げられる。 「低級アルキルスルホニルアミノ基」の好ましい例とし
てはメシルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げら
れる。 「複素環基」の好ましい例としては、ピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびその
N−オキシト、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジ
ニル、ピリダジニj呟例えば4H−1,2,4−トリア
ゾリル、I H−1゜2.3−トリアゾリル、2H−1
,2,3−トリアゾリル等のトリアゾリル、例えばIH
−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等のテトラゾリル
等のような窒素原子1個ないし4個を含む不飽和3員な
いし8員複素単環基、チェニル等のようなイ才つ原子少
なくとも1個を含む3員ないし8員複素単環基、チアゾ
リル、イソチアゾリル、チアジアゾリル等のようなイオ
ウ原子少なくとも1個および窒素原子少なくとも1個を
含む3員ないし8員複素単環基、インドリル、イソイン
ドリル、イントリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリ
ル、イソキノリル、キナゾリニル、イミダゾ[1,2−
a]ピリジル等のような窒素原子少なくとも1個を含む
多環式(例えば二環式)複素環基、ベンゾチアゾリル、
ベンゾチアジアゾリル等のようなイ才つ原子少なくとも
1個および窒素原子少なくとも1個を含む多環式(例え
ば二環式)複素環基、ベンゾフラニル、インベンゾフラ
ニル等のような酸素原子少なくとも1個を含む多環式(
例えば二環式)複素環基、ベンズオキサシリル、ベンズ
オキサジアゾリル等のような酸素原子少なくとも1個お
よび窒素原子少なくとも1個を含む多環式(例えば二環
式)複素環基が挙げられる。 1アシル基」の好ましい例としては、例えばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、3
,3−ジメチルブチリル等の直鎖または分枝鎖低級アル
カノイル基、例えばヘプタノイノ1オクタノイル、ミリ
ストイJ呟バルミトイル、ステアロイル等の高級アルカ
ノイルのようなアルカノイル基、例えばアクリロイル、
クロトノイル、イソクロトノイル、3−ブテノイル、メ
タクリロイル等の直鎖または分枝鎖低級アルケノイル基
、カルバモイル基、例えばメチルカルバモイル、N、N
−ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピ
ルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカ
ルバモイル、イソブチルカルバモイル、第三級ブチルカ
ルバモイル等のモノ−またはジー(低級)アルキルカル
バモイル基、例えばジエチルアミンエチルカルバモイル
等のモノ−またはジー低級−アルキルアミノ(低級)ア
ルキルカルバモイル基、例えばメトキシカルバモイル、
N、N−ジメトキシカルバモイル、エトキシカルバモイ
ル イル等のモノ−またはジー(低級)アルコキシカルバモ
イル基、例えばメチルチオアセチル、エチルチオアセチ
ル等の低級アルキルチオ(低級)アルカノイル基、例え
ばメチルスルホニルアセチル、エチルスルホニルアセチ
ル等の低級アルキルスルホニル(低級)アルカノイル基
、例えばフェニルアセチル等のフェニル(低級)アルカ
ノイル基、フェニルカルバモイル基、例えばベンジルカ
ルバモイル等のフェニル(低級)アルキルカルバモイル
基、例えば2−ヒドロキシイミノプロピオニル等のヒド
ロキシイミノ(低級)アルカノイル基、例えばS−エチ
ルイソチオウレイドカルボニル等のS−低級アルキルイ
ソチオウレイドカルボニル基、例えばエチルチオチオカ
ルボニルカルバモイル等の低級アルキルチオチオカルボ
ニルカルバモイル基、例えばジ(エチルチオ)メチレン
アミノカルボニル等のジ(低級アルキルチオ)メチレン
アミノカルボニル基、例えばピルボイル等の低級アルカ
ノイルカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル カルボニル、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシ
カルボニル、ペンチルオキシカルボニルヘキシルオキシ
カルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばク
ロロホルミル、クロロアセチル、ブロモアセチル、トリ
フルオロアセチル等のモノ−またはジーまたはトリーハ
ロ(低級)アルカノイル基、例えばメチルアミノアセチ
ル、エチルアミノアセチル、プロピルアミノアセチル等
の低級アルキルアミノ(低級)アルカノイル基、イ列え
ばアミノアセチル、アミノプロピオニル等のアミノ(低
級)アルカノイル基、例えばベンゾイル、トルオイル、
キシロイル、ナフトイル等のアロイル基、例えば4−メ
チル−1−ピペラジニルカルボニル等の窒素原子を含む
飽和6員複素環カルボニル基、例えばピリジニオアセチ
ル等の窒素原子を含む不飽粕6員複素環(低級)アルカ
ノイル基等が挙げられる。 この発明の目的化合物(I>またはその塩類の製造法を
以下詳細に説明する。 製造法1 目的化合物(■8〉またはその塩類は、化合物(I[)
またはその塩類をスルホニル化剤と反応させることによ
り製造することができる。 化合物(■8〉および(I[)の好適な塩類としては、
前記化合物(I)の医薬として許容される塩類として例
示したものと同じものが挙げられる。 好適なスルホニル化剤は、式: R−3o20H(式中
、R1は前と同じ意味)で示されるスルホン酸化合物お
よびその反応性誘導体である。 好適なその反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸
無水物等が挙げられる。そのような反応性誘導体の好適
な具体例は酸塩化物、酸臭化物のような酸ハロゲン化物
、例えばジアルキル酸のような置換された燐酸、硫酸、
アルカンスルホン酸のような置換されたスルホン酸等の
種々の酸との混合酸無水物、対称酸無水物等である。そ
のような反応性誘導体の種類は導入すべき基の種類によ
って選択することができる。 反応は通常、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、
トルエン、とリジン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸
エチル、N、N−シメチルホルムアミドのような慣用の
溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あればその他のいかなる有機溶媒も反応に使用すること
ができる。スルホン酸化合物を遊離酸またはその塩の形
で使用する場合には、N、N’ −ジシクロへギシル力
ルポジイミド等のような慣用の縮合剤の存在下に反応を
行うのが好ましい。 反応温度は特に限定きれず、冷却下、常温、加温下また
は加熱下に反応を行うことができる。 この反応は例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムのようなアルカリ金属水酸化物、または炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素
カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩
のような無機塩基の存在下、または例えばトリエチルア
ミン、ピリジンまたはN、N−ジメチルアニリンのよう
な第三級アミンのような有機塩基の存在下に行うのが好
ましい。 製造法2 目的化合物(Io)またはその塩類は、化合物(Ib)
またはその塩類を式: %式% (式中、R10は前と同じ意味)で示されるアミン化合
物またはその塩類と反応させることにより製造すること
ができる。 化合物(Ib)および(Io)の好適な塩類としては、
前記化合物(I)の医薬として許容される塩類として例
示した前記塩類と同じものが挙げられる。 アミン化合物の好適な塩類としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩および例えばギ酸塩、
酢酸塩、2,2.2−トリフルオロ酢酸塩、p−1−ル
エンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 この反応は塩基の存在下に行うのが好ましい。 好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属水酸化物
またはアルカリ土金属水酸化物、例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金
属炭酸塩またはアルカリ土金属炭酸塩、例えば燐酸二水
素ナトリウム、燐酸二水素カリウム、燐酸水素二ナトリ
ウム、燐酸水素二カリウム等のアルカリ金属燐酸塩のよ
うな無機塩基、または例えばナトリウムメトキシド、カ
リウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、例え
ばトリエチルアミン、ピリジン、ルチジン等のアミン類
のような有機塩基が挙げられる。 反応は通常、常法に従って行われる。例えば、冷却下、
常温、加温下または加熱下に、水、メタノール、エタノ
ール、プロパツール、N、N−ジメチルホルムアミドの
ような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、または
それらの任意の混合物中で反応を行うのが好ましい。 製造法3 目的化合物(IQ)またはその塩類は、化合物(Id)
またはその塩類を還元することにより製造することがで
きる。 化合物(Ie)および(I’)の好適な塩類とじては、
化合物(1)の医薬として許容される塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 目的化合物(I8)のうち、R13がヒドロキシ基であ
る場合の化合物の製造の場合には、接触還元;鉄、スズ
または亜鉛のような金属と塩酸、硫酸等の無機酸または
酢酸等の有機酸との組合わせを使用する還元:例えばナ
トリウムアマルガム、アルミニウムアマルガム等の合金
、例えば亜鉛、スズ、鉄等の金属または例えば塩化亜鉛
、塩化第一スズ、塩化第−鉄等のそれらの金属の塩と、
水、例えばメタノール、エタノール、プロパツールまた
はブタノールのようなアルコールとの組合わせを使用す
る還元;例えばフェニルヒドラジンまたはヒドラジンの
ようなヒドラジン化合物を使用する還元:塩化チタンと
塩酸との組合わせによる還元;水素化ホウ素ナトリウム
および水素化ホウ素カリウムのような水素化ホウ素アル
カリ金属による還元;ジボラン、ボランによる還元また
は電解還元のような常法により還元が行われる。 接触還元用の触媒の好適な例としては常用のものが挙げ
られる。 また、目的化合物(Ie)のうち、R13がアミノ基で
ある場合の化合物を製造する場合には、アンモニアまた
は例えば酢酸アンモニウム等のその塩および上記還元剤
の存在下に還元が行われる。 この還元による製造法においては、還元剤として上記還
元剤および4−アニリノ−3−メチルアミノ−1−ブタ
ノール、2−アミノ−1,1−ジフェニル−3−メチル
ブタン−1−オール等のような光学活性配位子の組合わ
せを使用することにより、目的化合物(Ie)として光
学活性化合物を得ることができる。 この還元の反応条件、例えば、使用すべき溶媒および反
応温度は使用すべき還元法に従って任意に選択すればよ
い。一般的には、水、メタノール、エタノールおよびプ
ロパツールのようなアルコール、ジオキサン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ピリジン等の溶媒を使用するのが好ましい。 反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下、常温ま
たは温度を上げて反応が行われる。 製造法4 目的化合物(Ig>またはその塩類は、下記2工程によ
り製造することができる。 1)第1工程 化合物(If)またはその塩を、例えば塩素、臭素等の
ハロゲン、例えばN−ブロモスクシンイミド、N−クロ
ロスクシンイミド等のハロスクシンイミド、塩化スルフ
リル等のようなハロゲン化剤と反応させる。 2〉第2工程 生成する化合物をチオ原素と反応させる。 第1工程の反応は冷却下、常温、加温下または加熱下に
、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶
媒中で行われる。 反応は過酸化ベンゾイル等のような反応開始剤の存在下
に行うのが好ましい。 第2工程の反応は通常、加温下または加熱下に、メタノ
ール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、クロロホルム等のような反応に
悪影響を及ぼさない常用の溶媒中で行われる。 製造法5 目的化合物(■5)またはその塩類は、化合物(Ig’
)またはその塩類をスルホニル化剤と反応させることに
より製造することができる。 化合物(I”)および(■h)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容きれる塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 好適なスルホニル化剤は、式:R14−502oHで示
されるスルホン酸化合物およびその反応性誘導体である
。 好適なそれらの反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物
、酸無水物等が挙げられ、具体的な例としては、前記製
造法1の説明で挙げたものが挙げられる。 この反応は製造法1と実質的に同様にして行うことがで
きる。 製造法6 目的化合物(Ij)またはその塩類は、化合物(1’)
またはその塩類を還元することにより製造することがで
きる。 化合物(Ij)および(I’)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 好適な還元剤としては、ラネーニッケル、水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチ
ウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水
素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。 反応は通常、冷却下、常温、加温下または加熱下に、ギ
酸水溶液(ラネーニッケル使用の場合)、エーテル、テ
トラヒドロフラン等のような反応に悪影響を及ぼきない
溶媒中で行われる。 製造法7 目的化合物(Ik)またはその塩類は、化合物(Ij>
またはその塩類を、式: R15−CH= P(Ph)
3で示される化合物と反応させることにより製造するこ
とができる。 化合物りIk)および(I’)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 この反応は通常、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルの
ような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼきない
溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うこ
とができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は常温、加温下ま
たは加熱下に反応が行われる。 製造法8 目的化合物(I’)またはその塩類は、化合物(Ik)
またはその塩類をニトロ化剤と反応させることにより製
造することができる。 化合物(Iりおよび(Ifll)の好適な塩類としては
、化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示
した前記塩類と同じものが挙げられる。 ニトロ化剤の好適な例としては、硝酸、発煙硝酸、硝酸
と硫酸との混合物等が挙げられる。 この反応は酢酸のような溶媒の存在下または非存在下に
行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、常温ま
たは温度を上げて反応が行われる。 製造法9 目的化合物(1”)またはその塩類は、化合物(I[(
)またはその塩類またはカルボキシ基におけるその反応
性誘導体を、化合物(N)またはその塩類と反応させる
ことにより製造することができる。 化合物(■0)、(I[[)および(IV)の好適な塩
類としては、化合物(I)の医薬として許容きれる塩類
として例示した前記塩類と同じものが挙げられる。 化合物(I[[)のカルボキシ基における反応性誘導体
の好適な例としては、製造法1のスルホン酸の反応性誘
導体として例示したものと同じものが挙げられる。 この反応は製造法1と実質的に同様にして行うことがで
きる。 製造法10 目的化合物(工0)またはその塩類は、化合物(V)ま
たはその塩類を化合物(Vl)またはその塩類またはカ
ルボキシ基におけるその反応性誘導体と反応きせること
により製造することができる。 化合物(Io)、および(Vl)の好適な塩類としては
、化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示
した前記塩類と同じものが挙げられる。 化合物(V)の好適な塩類としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩および例えばギ酸塩、
酢酸塩、2.2.2−トリフルオロ酢酸塩、p−トルエ
ンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。 化合物(VI)のカルボキシ基における反応性誘導体の
好適な例としては、製造法1のスルホン酸の反応性誘導
体として例示したものと同じものが挙げられる。 この反応は製造法1と実質的に同様にして行うことがで
きる。 製造法11 目的化合物(Ip)またはその塩類は、下記2工程によ
り製造することができる。 1〉第1工程 化合物(If)またはその塩を、例えば塩素、臭素等の
ハロゲン、例えばN−ブロモスクシンイミド、N−クロ
ロスクシンイミド等のハロスクシンイミド、塩化スルフ
リル等のようなハロゲン化剤と反応きせる。 2)第2工程 生成する化合物を2−アミノピリミジンと反応させる。 第1工程の反応は冷却下、常温、加温下または加熱下に
、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒中で行われる。 反応は過酸化ベンゾイルのような反応開始剤の存在下に
行うのが好ましい。 第2工程の反応は通常、常温、加温下または加熱下に、
メタノール、エタノーノ呟 ジメチルホルムアミド、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム等のよう
な反応に悪影響を及ぼきない慣用の溶媒中で行われる。 製造法12 目的化合物(Iq)またはその塩類は、化合物(I”)
またはその塩類をグリニヤール試薬と反応させることに
より製造することができる。 化合物(I″′)および(Iq)の好適な塩類としては
、化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示
した前記塩類と同じものが挙げられる。 グリニヤール試薬の好適な例としては、塩化ベンジルマ
グネシウム等が挙げられる。 反応は通常、水冷下または常温で、または加温下または
加熱下に、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の
ような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われ
る。 製造法13 目的化合物(Ig)またはその塩類は、化合物(Ir)
またはその塩類をハロゲン化することにより製造するこ
とができる。 化合物(Ir)および(Ig)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容きれる塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 ハロゲン化剤の好適な例としては、製造法11の第1工
程の説明で例示したものと同じものが挙げられる。 この反応は製造法11の第1工程と実質的に同様にして
行われる。 製造法14 目的化合物(Ii)またはその塩類は、下記2工程によ
り製造することができる。 1〉第1工程 化合物(I )を亜硝酸またはその塩と反応させる。 2〉第2工程 生成する化合物をシアン化第−銅、シアン化ナトリウム
と硫酸銅との混合物等と反応させる。 化合物(I’)および(It)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容きれる塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 亜硝酸の好適な塩類としては、化合物(I)の医薬とし
て許容される塩類(塩基との塩)として例示した前記塩
類と同じものが挙げられる。 第1工程の反応は通常、冷却下または常温で、水、メタ
ノール、エタノール、プロパツール等のような反応に悪
影響を及ぼせない溶媒中で行われる。 第2工程の反応は通常、冷却下または常温で、または加
温下または加熱下に、水、水とジメチルホルムアミドま
たはテトラヒドロフランとの混合物等のような反応に悪
影響を及ぼきない溶媒中で行われる。 製造法15 目的化合物(Iv)またはその塩類は、化合物(1町ま
たはその塩類を亜硝酸メチル、亜硝酸イソアミル、亜硝
酸または例えばナトリウム塩のようなその塩等と反応さ
せることにより製造することができる。 化合物(Iu>および(■V)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 反応は通常、冷却下、常温または加温下に、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは水
とそれらの重機溶媒との混合物等のような反応に悪影響
を及ぼさない溶媒中で行われる。 製造法16 目的化合物(1’)またはその塩類は、化合物(I
)またはその塩類を加水分解に付すことにより製造する
ことができる。 化合物(■9〉および(I’)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 加水分解は酸の存在下に行うのが好ましい。 酸の好ましい例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸等の無機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスル
ホン酸等の有機酸および酸性イオン交換樹脂が挙げられ
る。 加水分解は比較的温和な条件下で行われ、加温下または
加熱下、水、例えばメタノール、エタノール、プロパツ
ール等のアルコール、アセトン、N、N−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
スルホキシドまたはそれらの混合物、ベンゼンまたはジ
エチルエーテル等のような反応に悪影響を及ぼさない溶
媒中で行うのが好ましい。使用する酸が液体である場合
には反応溶媒として使用することができる。 製造法17 目的化合物(Iy)またはその塩類は、化合物(Ix)
またはその塩類を酸化することにより製造することがで
きる。 化合物(Ix)および(Iy)の好適な塩類としては、
化合物(I)の医薬として許容される塩類として例示し
た前記塩類と同じものが挙げられる。 きれる常法、例えば、m−クロル過安息香酸、過安息香
酸、過酢酸、オゾン、過酸化水素、過沃素酸等のような
酸化剤を使用することにより行うことができる。 この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチルのような溶媒中で行われるが、反応
に悪影響を及ぼきない溶媒であればその他のいかなる溶
媒中でも反応を行うことができる。 反応温度は特に限定きれないが、冷却下または常温で反
応を行うのが好ましい。 原料化合物(If)ないしくVl)およびその塩類には
新規化合物が含まれており、そのような新規化合物は、
例えば、後述の製造例またはそれらに準する方法で製造
することができる。 [発明の効果] この発明の目的化合物であるアルカンスルホンアニリド
誘導体(I>および医薬として許容きれるその塩類は新
規化合物であり、抗炎症作用、鎮痛作用および下熱作用
を有し、人および動物の抗リウマチ、抗関節炎を含む抗
炎症薬、鎮痛薬またはbz− 下熱薬として使用することができる。 目的化合物(I)の有用性を示すために、目的化合物(
I)の代表的化合物の薬理試験結果を以下に示す。 抗炎症作用 μ:@1 ラットのアジュバント関節炎に対する効果 方法: 1群当りスプラグ−トウリー系雌ラット10匹を使用し
た。流動パラフィン0.05mHに懸濁したミコバクテ
リウム・ラベルクロシス(青白B菌株)0.5mgを右
後足踏に皮下注射した。ミコバクテリア・アジュバント
の注射により局所炎症(−火炎症)が発生し、次いで約
10日後に注射足と非注射足との両方に二次炎症が発生
した。アジュバント注射前後の非注射足の体積差を関節
炎の程度とした。薬物を1日目から23日間連連続−投
与した。 結果 鎮痛作用 駁鰍遣 マウスにおける酢酸ライジング方法: 1群当りddY系雄系中マウス10匹用した。マウスに
0.6%酢酸2Qmll/kgを腹腔的注射してライジ
ングを発現させた。動物を酢酸注射3分後から13分ま
で観察し、ライジング総数を記録した。薬物を酢酸注射
1時間前に経口投与した。処置動物のライジング発現頻
度を対照動物のそれと比較した。 結果 この発明の医薬組成物は粉剤、微細顆粒、顆粒、錠剤、
糖衣錠、マイクロカプセル、カプセル、坐剤、溶液、懸
濁液、エマルジョン、シロップ等のような常用の医薬の
形として使用することができる。所望に応じて、例えば
蔗糖、乳糖、でんぶん、結晶性セルロース、低置換ヒド
ロキシプロピルセルロース、合成ケイ酸アルミニウム等
の希釈剤または崩解剤、例えばセルロース、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリプロピロリドン、ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレ
ングリコール等の結合剤、着色剤、甘味剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム等の滑剤等を前記組成物に配合し
てもよい。 この発明の前記組成物の投与量は患者の年齢、体重、条
件等に依存し、一般的には目的化合物(I)または医薬
として許容されるその塩類として1日投与量50mgな
いし5gが経口投与されるが、好ましくは1日1回ない
し3回の間隔で100mgないし500mgが同じ基準
で投与きれる。代表的な単位投与量は50mg、 10
0mg、 200mg、 500mg、 1 g等とす
ればよいが、これらは単なる例であって上記のみに限定
されるものでない。 [実施例コ 以下この発明の製造例および実施例を示す。 製造例1 カリウム2,4−ジフルオロチオフェノキシト(6,1
g)のメタノール(30戚)溶液を、3−クロロ−4−
二トロペンゾニトリル(5g)のトルエン(50mg)
溶液に滴下する。混合物を室温で5時間攪拌し、水洗し
て濃縮乾固する。油状残渣をエタノールとヘキサンとの
混合物から結晶化させて、3−(2,4−ジフルオロフ
ェニルチオ)−4−二トロペンゾニトリル(3,6g)
を結晶として得る。 IR(ヌジョール) ’ 2240. 1640.
1590. 1510 am−’3−(2,4−ジ
フルオロフェニルチオ)−4−二トロペンゾニトリル(
3,6g)、硫酸(31d)および水(3mm)の混合
物を175℃で15分間攪拌する。反応混合物に水を加
え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、3−(2,4−ジ
フルオロフェニルチオ)−4−二トロ安息香酸(3,6
g)を結晶として得る。 mp : 215−217℃ IR(ヌジョール) ’ 1700. 1600.
1515 cm−’製造例2 3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−二トロ
安息香酸(1,2g)のエタノール中20%塩化水素(
3mQ)溶液を2時間還流する。混合物を濃縮する。残
渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水で順次洗浄する。抽出液の溶媒を留去し、残渣の
油状物をヘキサンとエタノールとの混合物から結晶化さ
せて、3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−
二トロ安息香酸エチル(1,1g)を結晶として得る。 mp : 66−68℃ IR(ヌジヲール) ’ 1725. 1600.
1515 cm−13(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)−4−二トロ安息香酸エチル(1,1g)、鉄
粉(1,1g >および塩化アンモニウム(0,11g
)のエタノール(10mQ)および水(5m11)中混
合物を1時間攪拌、還流する。混合物を濾過して濾液を
減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥
し、溶媒を留去して、4−アミノ−3−(2,4=ジフ
ルオロフエニルチオ) 安息香酸エチル(1,1g)を
結晶として得る。 mp i 68−71℃ IR(スジ3−ル) : 3500. 3360.
1690. 1620゜1590cIII−1 NMR(CDCl2.S ) ’ 1.37
<31(、t、J=I3Hz)、 4.35(2H,q
、、C3Hz)、 4.83 (2H,ブロード
s)、 6.6−8.3 (6H,m> 製造例3 3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−ニトロ
安息香酸(1g)および五塩化燐(0,7g)のベンゼ
ン(10m11 )中混合物を室温で30分間攪拌する
。混合物を減圧濃縮して、塩化3−(2,4−ジフルオ
ロフェニルチオ)−4−ニトロベンゾイル(1,2g)
を粉末として得る。 IR(ヌジョール) ’ 1760. 1595.
1525 cm−’塩化3−(2,4−ジフルオロ
フェニルチオ)−4−ニトロベンジル(1,2g)のエ
ーテル(8mQ )溶液を、40%メチルアミン(2賊
)、水(8誰)およびエーテル(smu)の混合物に攪
拌下0−5°Cで加える。混合物を同温で1時間、室温
で1時間攪拌する。有機層を分取し、水洗、乾燥して濃
縮する。油状残渣を酢酸エチルとヘキサンとの混合物か
ら結晶化許せてN−メチル−3−(2゜4−ジフルオロ
フェニルチオ)−4−ニトロベンズアミド(0,7g)
を得る。 mp : 142−143°C IR(スジョール) : 3350. 1645.
1600. 1580. 1550゜1510 am
−1 NMR(CDC1s、8 ) :2−97 (3H1d
、J=6Hz>、6.17(IH,ブロード s)、
6.8−8.4 (6H,m)MASS (m/e
) : 324 (M”)製造例4 N−メチル−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
−4−二トロベンズアミド(0,68g)、鉄粉(0,
68g)および塩化アンモニウム(68mg)のエタノ
ール(8mQ)および水(411111)中混合物を、
2時間攪拌、還流する。混合物を濾過して濾液を濃縮す
る。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥し、溶媒を
留去して、N−メチル−4−アミノ−3−(2,4−ジ
フルオロフェニルチオ)ベンズアミド(0,78g)を
淡黄色結晶として得る。 mp : 72−75℃ IR(ヌジョール) : 3500. 3400.
3350. 3200. 1720゜1620、15
90.1550 cm−”1盈■1 製造例3と同様にして下記化合物を得る。 3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−ニトロ
ベンズアミド。 mp 170−172℃ IR(スジョール) : 3500. 3200.
1690. 1595. 1575゜1510 am
−1 NMR(DMSO−da、8 ) ニア−3−8,5(
8)19m)MASS (m/e) : 310 (M
”)製造例6 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
ベンズアミド。 IR(フィルム) : 3480. 3360.
3200. 1650゜1600 cm” 製造例7 カリウム2.4−ジフルオロチオフェノキシト(5,5
g)のN、N−ジメチルホルムアミド(9mQ>溶液を
、4′−クロロ−3′−ニトロアセトフェノン(5g)
のトルエン(50mQ )溶液に滴下する。混合物を室
温で2時間攪拌し、水洗、乾燥して蒸発乾固する。残渣
をヘキサンとエタノールとの混合物で洗浄して、4’
−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−3’ −ニト
ロアセトフェノン(7,4g)を結晶として得る。 mp : 118−119℃ IR(ヌ九−ル) ’ 1690. 1605.
1550. 1515 cm−’NMR(CDC13
,8) : 2.67 (3H,s)、 6.9−8.
1 (5H。 m>、 8.80 (IH,d、J=21(z)製造例
8 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 3′−アミノ−4’ −(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)アセトフェノン。 3−クロロ−4−ニトロチオフェノール(3,3g)の
N、N−ジメチルホルムアミド(5m11)溶液を、6
0%水素化ナトリウム(0,7g)のN、N−ジメチル
ホルムアミド(1amu )中氷冷混合物に滴下する。 混合物を0−5℃で1時間攪拌する。上記混合物に沃化
メチル(3,7g)を5℃で滴下する。混合物を室温で
1時間攪拌し、氷水(80mfi )中に注いでトルエ
ンで抽出する。抽出液を乾燥して溶媒を留去する。油状
残渣をヘキサンとエタノールとの混合物から結晶化許せ
て、3−クロロ−4−二トロチ才アニソール(2,8g
)を結晶として得る。 IR(ヌジョール) : 1570. 1510
cm−’NMR(CDC1a、E ) :2.53
(3H1s)、7.0−7.3 (2H1m)、 7.
84 (1)1.d、J−9)1z)製造例10 製造例7と同様にして下記化合物を得る。 2.4−ジフルオロ−5′−メチルチオ−2′−二トロ
ジフェニルチオエーテル。 mp ’ 124−125℃ IR(Xジa−L) ’ 1600. 1575.
1560. 1495 cm−’NMR(CDCI
s、δ) : 2.25 (3H,s)、 6.4−8
.2(6H,ffi) MASS (m/e) : 313 (M”)製造例1
1 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 2−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−メチル
チオアニリン。 IR(ヌジジール) ’ 34g0. 3380.
1610 cm7’梨1目」襲 3−10ロー4−二トロチオアニソール(1,3g)、
酢HCsmQ)および30%過酸化水素水〈1,5mQ
)の混合物を80°Cで2時間攪拌する。混合物を濃縮
乾固する。残渣をエタノールで洗浄して、3−クロロ−
4−ニトロフェニル メチル スルホン(1,2g)を
結晶として得る。 mp 1111r118℃ IR(ヌジョール) : 1590. 1530
cm−’MASS (m/e) ’ 235 (M
)、 220o4− 製造例7と同様にして下記化合物を得る。 2.4−ジフルオロ−5′−メチルスルホニル−2′−
二トロフェニルチ才エーテル。 mp : 152−153℃ IR(ヌジi−ル) : 1600. 1510
c+n″″IMASS (m/a) : 345 (
M”)製31a(lす 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 2−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−メチル
スルホニルアニリン。 mp : 129−130℃ IR(’Xジa−ル) : 3500. 3400
. 1615. 1585 am−’製造例14 製造例7と同様にして下記化合物を得る。 5 (2,4−ジフルオロフェニルチオ)−2−メチ
ル−4−ニトロベンゾニトリル。 mp : 168−174℃ IR(スジタール) ’ 2230. 1595.
1555. 1520 cm−’NMR(CDCI
s、E ) ’ 2.60 (3H1s)、6.9−7
.9 (4H1m)、 8.20 (IH,s) 製造例15 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4−アミノ−5−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
−2−メチルベンゾニトリル mp : 120−123℃ IR(ヌジョール) : 3480. 3370.
2220. 1610゜1600 cm−1 NMR(CDC1g、8 ) : 2.50 (
3H9s)、 4.90 (2H,ブロードs)、
6.6−7.3 (4H,m)、 7.75 (1)1
.s)製造例16 製造例7と同様にして下記化合物を得る。 3’(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4′ −ニ
トロアセトフェノン。 mp : 90−92℃ IR(ヌジョール) : 1690. 1595.
1575. 1510 cm−’NMR(CDCl
2.8 ) :2.48 (3H1s)、7.3−8.
0 (5H。 m)、 8.33 (IH,d、J=8)1z)製造例
17 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(2,4−ジクロロフェニルチオ
)アセトフェノン。 mp 177−182℃ IR(ヌジョール) : 3470. 3350.
1660. 1620. 1580゜1500 am
”−1 NMR(DMSO−ds、8 ) ’ 2−47 (3
H9s)、6.40 (2H1s)、 6.5−8.1
(6)1.m)製造例18 水素化ナトリウム(60%、0.14g)を2−[3−
(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4−二トロフ
ェニルコー2−メチル−1,3−ジオキソラン(1g)
のN、N−ジメチルホルムアミド水冷溶液に少量ずつ加
える。この混合物に沃化メチル(1,7g)を加える。 混合物を0°Cで30分間攪拌し、氷水(50111Q
)中に注いで酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥して溶媒を留去する。 油状残渣をシリカゲル(30g)を使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、トルエンで溶出、精製して、2
−(3−[N−メチル−N−(2゜4−ジフルオロフェ
ニル)アミノコ−4−ニトロフェニル)−2−メチル−
1,3−ジオキソラン(0,88g)を油状物として得
る。 IR(フィルム) : 1610. 1520
Cm−’NMR(CDCl2.δ) ’ 1.65 (
38,s)、 3.35 (3H,s)。 3.6−4.3 (4H,m>、 6.6−8.4 (
6H,m)製造例19 2−(3−[N−メチル−N−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)アミノコ−4−ニトロフェニル)−2−メチル
−1,3−ジオキソラン(6,6g)および3N塩酸(
60m11 )のアセトン(120賊)溶液を室温で一
夜攪拌し、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルに溶解し
、水および次階水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮乾
固する。残渣の油状物(5,3g)、鉄粉(5g)およ
び塩化アンモニウム(0,5g ) (7)−1−クツ
−ル(120mQ )および水(60mQ )中温合物
を1時間攪拌、還流する。混合物を濾過し、濾液の溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマ
トグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混液(
20:1)で溶出、精製して、4′−アミノ−3’ −
[N−メチル−N−(2,4−ジフルオロフェニル)ア
ミノコロ8− アセトフェノン(1,1g)を結晶として得る。 mp : 130−134℃ IR(ヌジョール) : 3450. 3350.
1645. 1615. 1560゜1510 cm
−’ 製造例20 2−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−2−メチル
−1,3−ジオキソラン(8g)、2.4−ジクロロア
ニリン(10,6g)、酸化銅(0,8g)および炭酸
カリウム(5,4g)の混合物を200°Cで3時間攪
拌する。酢酸エチル(1001d )を混合物に加え、
攪拌して濾過する。濾液を水洗、乾燥して蒸発乾固する
。油状物(15,5g)をシリカゲル(150g)を使
用するカラムクロマトグラフィーに付し、トルエンで溶
出、精製して、2−[3−(2,4−ジクロロフェニル
アミノ)−4−ニトロフェニルツー2−メチル−1,3
−ジオキソラン(9,7g)を油状物として得る。 IR(フィルム) : 3500. 3400.
1620. 1585゜1520 am−1 製造例21 製造例19と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’ −(2,4−ジクロロフェニルア
ミノ)アセトフェノン。 mp : 176−179℃ IR(スジョール) : 3480. 3370.
1660. 1625. 15130゜1500 c
m−’ NMR(DMSO−d6.δ) : 2.37 (3)
!、s)、 5.76 (2H。 s)、 6.3−7.7 (7H,m)製造例22 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2′−アミノメタンスルホンアニリド
。 mp 130(50℃ IR(ヌ九−ル) : 3500. 3400.
3320. 1675. 1645゜1600、158
0.1505 cm’製造例23 2−メルカプトピリジン(1,7g)、カリウム第三級
ブトキシド(1,7g)およびN、N−ジメチルホルム
アミド(3mQ)のトルエン(15111Q ) 中温
合物を室温で30分間攪拌する。混合物に4′−ニド・
ロー3′−クロロアセトフェノン(1,5g)を加え、
この混合物を一夜攪拌する。水を加えて不溶物を濾取し
、トルエンで洗浄し、乾燥して、4′−二トロー3’−
(2−ピリジルチオ)アセトフェノン(1,1g)を結
晶として得る。 IR(スジョール) ’ 1690. 1570.
1510 am−1HMR(CDCIg、8 )
’ 2.34 (3H,s)、 7.0−8
.6(7H,+n) 製造側部 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’ −(2−ピリジルチオ)アセトフ
ェノン。 IR(ヌジョール) : 3400. 3330.
3210. 1655. 1630゜1580、15
05 cm−1 製造例25 製造例23と同様にして下記化合物を得る。 4′−二トロー3’−(2−チアゾリルチオ)アセトフ
ェノン。 mp 92−94℃ 7l− T−R(スジョール) : 1695. 1595
. 1575. 1505 cm−INMR(CDC
l2.δ) : 2.48 (3H,s)、 7.6−
8.4(5H,m) MASS (m/e) : 280 (M”)、 23
4製造例26 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’ −(2−チアゾリルチオ)アセト
フェノン。 IR(フィルム) : 3470. 3350.
3200. 1660. 1615゜15g5.155
0.1500 am−1製Jd」「 4′−アセチル−2’−(2−チアゾリルチオ)メタン
スルホンアニリド(0,74g)、酢酸(7,4mA)
および30%過酸化水素水C0,6711111) (
7)混合物を70°Cで1.5時間攪拌する。混合物を
0°Cに冷却し、沈殿を濾取して酢酸エチルで洗浄し、
乾燥して、4′−アセチル−2’−(2−チアゾリルス
ルホニル)メタンスルホンアニリ)? (0,52g)
を無色の結晶として得る。 mp : 222−223℃(分解) IR(ヌジョール) ’ 1690. 1580.
1510 am−’NMR(DMSOda、8 )
’ 2.65 (3H1s)、3.88 (3)1゜
s)、 7.1−8.6 (6H,m)MASS
(m/e) : 360 (M”)製造例28 3′−クロロ−41−ニトロアセトフェノン(1,5g
)、4−クロロチオフェノール(1,63g)および次
酸カリウム(1,56g)のトルエン(15+nQ )
中温合物を70℃で5時間攪拌する。酢酸エチルと水と
を加え、有機層を分取して水洗、乾燥し、蒸発乾固する
。残渣をトルエンで洗浄して、3’ −(4−りooフ
ェニルチオ> 4’ −ニトロアセトフェノン(1,
9g)を黄色結晶として得る。 IR(スジョール) ’ 1695. 1590.
1575. 1510 cm−’NMR(CDCl
2.l; ) ’ 2.45 (3H1s)、7.4−
8.4 (3)1゜m)、 7.53 (4)1. S
) 製造例29 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(4−クロロフェニルチオ)アセ
トフェノン。 XR(ヌ九−ル) ? 3470. 3350.
1660. 1620. 1580゜1500 cm−
1 製1目艷和 3′−クロロ−4′−ニトロアセトフェノン(2,7g
)のトルエン(50111Q )溶液を、リチウム2−
(トリフルオロメチル)チオフェノキシト[4,4g
、 Au5t、 J、 Chem、 第32巻231
3頁(1979年)]のエーテル(142mQ )溶液
に攪拌下0℃で加える。混合物を室温で2時間攪拌し、
20分間還流する。この混合物に酢酸エチルと水とを加
え、有機層を水洗、乾燥して溶媒を留去する。油状残渣
をシリカゲル(70g)を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付し、トルエンで溶出、精製して、4′ −二
トロー3’ −[2−(トリフルオロメチル)フェニル
チオコアセトフェノン(1,3g)ヲ黄色油状物として
得る。 IR(フィルム) : 1695. 1590.
1575. 1520 cm−’Nl’lR(CDC
13,δ) : 2.40 (3H,s)、 7.2−
8.5(7H,m) MASS (n+/e) : 341 (M”)製造例
31 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−[2−(トリフルオロメチル)フ
ェニルチオ]アセトフェノン。 IR(フィルム) : 3470. 3350.
3200. 1660. 1620゜1570、150
0 cm−’ 製造例32 製造例28と同様にして下記化合物を得る。 4′−二トロー3’ −(2−チェニルチオ)アセトフ
ェノン。 mp : 133−136℃ IR(スジョール’) : 3100. 1695
. 1595. 1575゜1510cm−1 NMR(DMSO−d6.δ) : 2.50 (3H
,s)、 7.3−8.5<6H,s) MASS (m/e) : 279 (M )製造
例33 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(2−チェニルチオ)アセトフェ
ノン。 IR(フィルム) : 3480. 3370.
3220. 1660. 1610゜1585、150
0 am−’ 製造例34 製造例28と同様にして下記化合物を得る。 3’−(2−クロロフェニルチオ)−4′−ニトロアセ
ドブエノン。 mp i 136−139℃ IR(ヌジe−L) ’ 1695. 1595.
1575. 1510 am−IMASS (m/
e) : 307 (M”)製造例35 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(2−クロロフェニルチオ)アセ
トフェノン。 IR(ヌジクール) : 3480. 3350.
1665. 1620. 1580゜1500 cm
−1 製造例36 製造例28と同様にして下記化合物を得る。 3’ −(2−メトキシフェニルチオ)−4’ −ニト
ロアセトフェノン。 mp : 90−100℃ IR(ヌジョール) ’ 1695. 1590.
1580. 1510 cm−’MASS (m/
e) : 303 (M”)製造例37 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(2−メトキシフェニルチオ)ア
セトフェノン。 IR(ヌジョール) : 3470. 3350.
1655. 1620. 1575゜1500 ct
n−1 製造例38 製造例23と同様にして下記化合物を得る。 3’ −(5−メチルベンズイミダゾリル−2−チオ)
−4’ −ニトロアセトフェノン。 IR(ヌジョール) : 3120. 1695.
1590. 1520゜1495 am’ MASS (m/e) : 327 (M )製造例3
9 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(5−メチルベンズイミダゾリル
−2−チオ)アセトフェノン。 IR(ヌジョール) : 3350. 3200.
1665. 1580゜1550CI+1−1 MASS (m/e) ’ 297 (M”
)製造例40 製造例23と同様にして下記化合物を得る。 4′−二トロー3’−(2−キノリルチオ)アセトフェ
ノン。 IR(スジヲール) : 1690. 1615.
1570. 1500 cm−’NMR(DMSO
−d6.δ) : 2.64 (3H,s)、 7.2
−8.5(9H,m) MASS (m/e) i 324 (M”)、 27
8製1目」虹 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(2−キノリルチオ)アセトフェ
ノン。 IR(ヌジョール) : 3430. 3300.
3180. 1670. 1630゜1585、15
55.’ 1495 am−’製造例42 製造例28と同様にして下記化合物を得る。 4′−ニトロ−3’ −(ペンタフルオロフェニルチオ
)アセトフェノン。 IR(Xショール) 1700. 1645. 1
590. 1575. 1515゜1490 am−’ 製造例43 製造例4と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’ −(ペンタフルオロフェニルチオ
)アセトフェノン。 IR(ヌジジール) : 3480. 3350.
3220. 1660. 1630゜1580、15
10.1490 am−’製造例44 塩化5−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−二
トロベンゾイル(Ig)のテトラヒドロフラン(3mQ
)溶液を、水(5鶴)中70%エチルアミン溶液(5
mQ)に攪拌下5−10℃で加える。 混合物を同温で1時間、室温で1時間攪拌する。 反応混合物に水(301119)を加える。沈殿を濾取
、水洗、減圧乾燥して、N−エチル−3−(2,4−ジ
フルオロフェニルチオ)−4−ニトロベンズアミド(0
,94g)を黄色粉末として得る。 mp : 144−147℃ IR(ヌジョール) : 3300. 1630.
1595. 1570. 1550゜1510 cm
−’ NMR(CDCl2.8) : 1.23 (3H,t
、J=7Hz)、 3.2−3.7(2H,m)、
6.0−6.4 (IH,m>、 6.9−8.0
(5H,m)。 8.30 (IH,d、J=8Hz)MASS (
m/e) : 338 (M”)製造例45 N−エチル−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
−4−ニトロベンズアミド(0,92g)、鉄粉(0,
92g)および塩化アンモニウム(92mg)のエタノ
ール(1omc )および水(sme)中温合物を2時
間攪拌、還流する。混合物を濾過して濾液を濃縮する。 残渣を酢酸エチルに溶解して水洗、乾燥、溶媒を留去し
て、N−エチル−4−アミノ3 (2,4−’;フル
オロフェニルチオ)ベンズアミド(0,85g)を油状
物として得る。 IR(フィルム) : 3480. 3350.
1610. 1545゜1485 cm−” 製造例46 製造例44と同様にして下記化合物を得る。 N−イソプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)−4−ニトロベンズアミド。 mp : 147−149℃ IR(ヌジョール) : 3310. 1635.
1600. 1570. 1550゜1510 am
−1 NMR(CDCl2.δ) : 1.23 (6H,d
、J=6Hz>、 3.9−4.5(IH,m)、 5
.7−6.1 (IH,m>、 6.9−8.0 (5
H,m>。 8.32 (IH,d、J=8)IZ)MASS (m
/e> : 352 (M”)製造例47 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 N−イソプロピル−4−アミノ−3−(2,4=ジフル
オロフエニルチオ)ベンズアミド。 +np : 123−124℃ IR(ヌジョール) : 3500. 3350.
1625. 1610. 1590゜1530 cm
−’ 製造例48 塩化3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−二
トロベンゾイル(1g)のテトラヒドロフラン(3mQ
〉溶液を、アニリン(0,306g )および次階水素
ナトリウム(0,51g )のテトラヒド口フラン(2
mQ)および水(5n+Q)中混合物に攪拌下5°Cで
加える。混合物を5℃で1時間、室温で1時間攪拌する
。反応混合物に水を加え、混合物をクロロホルムで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥して溶媒を留去する。残渣を
エタノールで洗浄して、N−フェニル−3−(2,4−
ジフルオロフェニルチオ)−4−ニトロベンズアミド(
1,1g)を黄色結晶として得る。 mp i 175−177℃ IR(ヌジョール) : 3330. 1660.
1595. 1575. 1535゜1500 cm
−’ MASS (m/e) : 385 (M”)製造例4
9 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 N−フェニル−4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロ
フェニルチオ)ベンズアミド。 IR(フィルム) : 3500. 3350.
1640. 1610. 1600゜1530、150
0 am−1 NMR(CDC1a、E ) :4.70 (2)1.
s)、6.5−8−0(12H,tn) QQ− 製造傍観 製造例48と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ
)−4−ニトロベンズアミド。 mp : 130−132°C IR(スジョール) : 3310. 1650.
1595. 1580. 1545゜1515 cm
−1 NMR(CDCl2.δ) : 4.54 (2H,d
、J=6Hz)、 6.2−6.5(LH,m)、 6
.8−7.9 (IOH,m)、 8.27 (IH,
d。 J=8Hz) MASS (m/e) : 400 (M”)製造例5
1 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロ
フェニルチオ)ベンズアミド。 IR(フィルム) : 3500. 3350.
1615. 1540゜1485 cm−’ 製造例52 製造例44と同様にして下記化合物を得る。 N、N−ジメチル−3−(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)−4−ニトロベンズアミド。 mp :105−108℃ IR(ヌジB−ル) : 1640. 1595.
1570. 1510 cm−’NMR(CDCl
2. l; ) : 2.85 (3H,s)、 3.
06 (3H,s)。 6.8−8.0 (5H,m)、 8.32 (IH,
d、J=8Hz)MASS (m/e) : 338
(M”)製造例53 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 N、N−ジメチル−4−アミノ−3−(2,4−ジフル
オロフェニルチオ)ベンズアミド。 IR(フィルム) : 3480. 3350.
1610. 1480 cm−’製造例54 2−(3−クロロ−4−ニトロフェニル)−2−メチル
−1,3−ジオキソラン(9,8g)およびシアン化第
−銅(4,0g)のN、N−ジメチルホルムアミド(2
QmQ )中混合物を11時間攪拌、還流する。次階水
素ナトリウム水溶液(200m11 )および酢酸エチ
ル(1oomQ)を反応混合物に加える。混合物を攪拌
して濾過する。濾液を分離し、有機層を乾燥して溶媒を
留去する。油状残渣をシリカゲル(200g>を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エ
チルとの混液(20:1)で溶出して、2−(3−シア
ノ−4−二トロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオ
キソラン(4,6g)を黄色板状晶として得る。 mp : 65−66°C IR(ヌジシール) ’ 2230. 1590.
1530 cm−1NMR(CDCl2.f; )
:1.70 (3H1s)、3.7−4.4 (4)
1゜m)、 7.8−8.2 (2H,m)、 8.3
5 (IH,d、J=8Hz>製造例55 2−(3−シアノ−4−ニトロフェニル)−2−メチル
−1,3−ジオキソラン(3,9g)、鉄粉(3,9g
)および塩化アンモニウム(0,4g)のエタノール(
5QmQ )および水(z5ma )中混合物を1時間
攪拌、還流する。混合物を濾過して濾液を濃縮する。残
渣を酢酸エチルに溶解して水洗、乾燥し、溶媒を留去し
て固体(3,1g)を得る。 得られる固体、塩化メタンスルホニル(5,2111Q
)およびトリエチルアミン(21d)のピリジン(3
0mQ )中混合物を室温で一夜攪拌する。混合物の溶
媒を留去し、残渣を5%水酸化ナトリウム水溶液(10
0mA )により室温で3時間処理する。この溶液をト
ルエンで洗浄し、塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥して溶媒を留去する。残渣をエ
タノールと水との混合物(1:1)から再結晶して、4
′−アセチル−2′−シアノメタンスルホンアニリド(
2,2g)を褐色針状晶として得る。 mp : 173−176℃ IR(ヌジョール) : 3120. 2230.
1680. 1610. 1570゜1500cm−
1 NMR(DMSO−d6.δ) : 2.58 (31
,s)、 3.20 (3H。 s)、 7.60 (IH,d、J=9Hz)、 8.
17 (IH,ddJ:2゜9Hz)、 8.35 (
IH,d、J=2Hz)、 9.6−11.2 (IH
。 ブロード S) MASS (m/e) : 238 (M”)、 22
3製造例56 4′−アセチル−2′−シアノメタンスルホンアニリド
(1,5g)および24%水酸化ナトリウム水溶液(1
5mQ)のエタノール(10mQ )中温合物を6時間
還流する。反応混合物を塩酸で酸性にする。沈殿を濾取
、乾燥して、5−アセチル−2−(メタンスルホンアミ
ド)安息香酸(1,5g)を結晶として得る。 mp : 196−201℃ IR(スジョール) : 3600. 3450.
1690. 1670. 1600゜1500 cm
−1 NMR(DMSO−d6.8 ) : 2.60 (3
H,s)、 3.32 (3H。 s)、 7.70 (LH,d、J=8Hz)、 8.
22 (11(、dd、J=8゜2)1z)、 8.5
5 (IH,d、J=2)1z>11孤M 2.5−ジクロロ−4−二トロベンゾニトリル(2,5
g)およびカリウム2.4−ジフルオロチオフェノキシ
ト(2,54g)のトルエン中混合物を一夜攪拌する。 酢酸エチルを加えて混合物を水洗、乾燥して溶媒を留去
する。残渣を濾取し、トルエンで洗浄して、2−クロロ
−5−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4−二ト
ロペンゾニトリル(1,7g)を淡褐色結晶として得る
。 mp : 181−185℃ IR(ヌジシール) : 3100. 2240.
1595. 1555. 1520゜1485 cm
’ NMR(DMSO−d6. δ ) ’ 7.1
−8.0 (4H,m)、 8.62(IH,s) 製造例58 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 4−アミノ−2−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフ
ェニルチオ)ベンゾニトリル。 IR(ヌジョール) : 3500. 3370.
2220. 1620. 1585゜1485 cr
n−1 製造例59 3−10ロー4−二トロベンゾニトリル(1,6g)、
チオフェン−2−チオール(1,7g)および次酸カリ
ウム(2g)のトルエン(1617IIl )中温合物
を80°Cで一夜攪拌する。酢酸エチルを加え、混合物
を水洗、乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル(
95g)を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、
ヘキサンとトルエンとの混液(1:1)で溶出、精製し
て、4−ニトロ−3−(チオフェン−2−チオ)ベンゾ
ニトリル(1,5g)を黄色結晶として得る。 IR(スジョール) : 3100. 2240.
1590. 1580゜1530 cm−1 NMR(DMSO−d6.δ ) : 7.20
(LH,d、J=2Hz)、 7.3−8.3 (
4H,m)、 8.45 (LH,d、J=8Hz)製
造例60 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 4−7ミ/−3−(チオフェン−2−チオ)ベンゾニト
リル。 IR(フィルム) i 3480. 3370.
2220. 1615゜1495 cm’ 製造例61 製造例57と同様にして下記化合物を得る。 3’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4′
−二トロプロビ才フェノン。 IR(ヌジョール) : 1700. 1600.
1575. 1515 cm−’NMR(DMSO
da、S ) ’ 1−0 (3H1t、J=7)1z
)、2.96(2H,q、J−7Hz)、 7.2−8
.1 (5)1.m>、 8.44 (1)1゜d、J
=8Hz> 製造例62 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’ −(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)プロピオフェノン。 IR(7九−IL> ’ 3490. 3360.
1670. 1620. 1585゜1485 am
−1 製造例63 3′ −クロロ−4′−ニトロアセトフェノン(2,4
g)、カリウム2.4−ジフルオロチオフェノキシド(
2,7g)およびN、N−ジメチルホルムアミド(5m
Q )のキシレン(50mQ )中混合物を室温で8時
間攪拌する。混合物を氷水中に注いで酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧濃縮する。残渣の固体をエタノールから再結晶して、
3’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’−
ニトロアセトフェノン(2,3g)をプリズムとして得
る。 mp : 141−143℃ IR(ヌジョール) : 1695. 1595.
1575. 1510 cm−’NMR(CDC1
3,S ) ’ 2.45 (3H,s)、 6.9−
8.4(6H,m) 製造例64 3’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4′−
ニトロアセトフェノン(2,3g)、鉄粉(2g)およ
び塩化アンモニウム(0,2g)のエタノール(20m
Q )および水(10m11 )中混合物を1時間攪拌
、還流する。不溶物を濾去して濾液を減圧濃縮する。残
渣を酢酸エチルに溶解し、水洗して硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮して、4′−アミノ−3’ −(2,4−
ジフルオロフェニルチオ)アセトフェノン(2,0g)
を結晶として得る。 mp : 105−107℃ IR(スジョール) : 3450. 3340.
1665. 1620゜1575cm−1 NMR(CDCl2.δ) : 2.50 (3H,s
)、 6.6−7.1 (4)1゜m>、 7.7−8
.1 (2H,m)製造例65 3′ −クロロ−4′−ニトロアセトフェノン(3g)
、エチレングリコール(9,3g)およびp−トルエン
スルホン酸・−水和物(0,5g ) 0’)トルエン
(30m11 )溶液を6時間還流する。反応中生成す
る水をディーン・スターク装置によって除去する。反応
混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮して、2−(3−クロロ−4−
ニトロフェニル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン
(3,9g)を油状物として得る。 IR(フィルム) ’ 3000. 2900.
1585. 1530 cm−’NMR(CDCl2
.8) : 1.65 (3)1.s)、 3.7−4
.3 (41゜m)、 7.4−8.0 (3H,m)
製造例66 2−(3−クロロ−4−二トロフェニル)−2−メチル
−1,3−ジオキソラン(7,9g)、2゜4−ジフル
オロアニリン(20,9g)、硫酸銅(0,8g)およ
び!!酸カリウム(5,4g)の混合物を200°Cで
2時間攪拌する。この混合物に水(50m(+ )およ
び酢酸エチル(somu )を加える。10分間攪拌後
、不溶物を濾去する。濾液から有機層を分離し、水洗し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物(17g
)を得る。油状物をシリカゲル(150g)を使用する
カラムクロマトグラフィーに付し、トルエンで溶出、精
製して、2−[3−(2,4−’;フルオロフェニルア
ミノ)−4−二トロフェニル]−2−メチル−1,3−
ジオキソラン(Log)を粗製油状物として得る。 IR(フィルム) : 3500. 3400.
1620. 1580゜1510 c+n71 製造例67 2−[3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4
−二トロフェニルコー2−メチル−1゜3−ジオキソラ
ン(Log)および3N塩酸(20mQ )のアセトン
(4011111)中混合物を室温で一夜攪拌する。混
合物を減圧濃縮する。残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液および酢酸エチルを加える。有機層を乾燥し、濃縮
して、3’ −(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)
−4’ −ニトロアセトフェノン(8,5g)を油状物
として得る。 3’ (2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4
′−ニトロアセトフェノン(8,5g ) 、鉄粉(8
g)および塩化アンモニウム(0,8g)の工タノー)
L−(100+++fl )および水(50m11 )
中混合物を1時間攪拌、還流する。不溶物を濾去して濾
液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗し
て硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣の油状物
をシリカゲル(150g)を使用するカラムクロマトグ
ラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混液(20
:1)で溶出、精製して、4′−アミノ−3’ −(2
,4−ジフルオロフェニルアミノ)アセトフェノン(1
,7g)を粉末として得る。 mp : 121−123℃ IR(ヌジシール) i 3500. 3400.
3320. 1650. 1610゜1500cm−
1 NMR(CDCl2.δ ) : 2.45 (
3H,s)、 4.2 (2H,ブロードs)、
6.4−7.0 (4)1.m>、 7.6−7.8
(2H,m)MASS (m/e) : 262 (M
”)、 247製J1シ淫 カリウム2.4−ジフルオロチオフェノキシト(3,6
g)のN、N−ジメチルホルムアミド(5mQ)溶液を
、3−クロロ−4−二トロペンゾニトリル(3g)のキ
シレン(30111Q )溶液に5℃で滴下する。混合
物を室温で一夜攪拌し、氷水(xoomu )中に注い
で酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮し
て固体(4,7g)を得る。この固体をエタノールから
再結晶して、3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
−4−二トロベンゾニトリル(4,0g)を橙色プリズ
ムとして得る。 mp : 145−147℃ IR(ヌ九−ル) ’ 2240. 1600.
1515 cm”−1HMR(DMSO−d6.δ)
: 7.2−8.1 (5H,m)、 8.40(t
H,d、J=8Hz) 製造例69 製造例64と同様にして下記化合物を得る。 4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
ベンゾニトリル。 mp : 117−120℃ IR(ヌジヲール’) : 3460. 3350
. 2230. 1620゜1590 cm’ NMR(CDCl2.δ ) : 4.95 (
2H,ブロード s)、 6.7−7.8(6Lm) yb− 製造例70 塩化亜鉛(7,2g)を塩化2.4−ジフルオロベンゾ
イル(17g)および4−エチルアニリン(5,3g)
の混合物に攪拌下180°Cで少量ずつ分割して加える
。混合物を200°Cで2.5時間攪拌し、120°C
に冷却する。混合物に3N塩酸(50mQ )を加え、
混合物を1.5時間還流し、次いで上澄液を傾斜して捨
てる。上記操作を3回繰返す。75%硫酸(4oma
)を加え、反応混合物を攪拌下140℃に2時間加熱す
る。反応混合物を氷(500mQ )中に注いでジクロ
ロメタンで抽出する。有機層を3N塩酸(200m1
)、3N水酸化ナトリウム(200mQ )および水で
洗浄し、乾燥して溶媒を留去する。 油状残渣(5,7g)をシリカゲル(170g)を使用
するカラムクロマトグラフィーにイ寸し、トルエンで溶
出、精製して、2−アミノ−5−エチル−2’、4’−
ジフルオロベンゾフェノン(3,5g)を結晶として得
る。 mp :42−46℃ IR(スジョール) : 3470. 3360.
1630. 1590゜1550 cn+−’ NMR(CDCl2.δ) : 1.10 (3H,t
、J=7.5Hz)、 2.45(2H,q、J=7.
5Hz>、 6.2 (2H,s)、 6.68
(IH,d。 J=8Hz)、 6.8−7.6 (5H,m)製造
例71 4−アセチル−2−(2,4−ジフルオロベンゾイル)
アセトアニリド(4,2g)および濃塩酸(10mQ
)のエタノール(30rML)中混合物を5時間還流す
る。混合物を濃縮して残渣を酢酸エチル(1oomc
)に溶解する。得られる溶液を炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄、乾燥し、溶媒を留去して、5−アセチル−2
−アミノ−2’、4’−ジフルオロベンゾフェノン(3
,6g)を結晶として得る。 mp : 161−164℃ IR(ヌジa−ル) : 3450. 3330.
1670. 1610゜1550 am−1 NMR(CDCl2.δ) : 2.42 (3H,
s)、 6.7−8.1(su、m) 製造例72 2−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−4−エチルア
セトアニリド(3,1g)、酸化マグネシウム(1,0
g)、硝酸(3,4m
【)および過マンガン酸カリウム
(4,0g)の水(300mQ )中混合物を60°C
で9時間攪拌する。混合物を冷却する。酢酸エチル(1
50m11 )および亜硫酸水素ナトリウム(15g)
を加える。混合物を1時間攪拌し、不溶物を濾去する。 濾液を分離して有機層を乾燥して蒸発乾固する(2.9
g)。残渣をシリカゲル(80g)を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混
液(20:1)で溶出、精製して、4−アセチル−2−
(2,4−ジフルオロベンゾイル)アセトアニリド(2
,3g)を針状晶として得る。 mp : 132−134℃ IR(スジタール) : 3270. 1710.
1670. 1650. 1610゜1590、15
20 cm−’ NMR(CDCl2.8) : 2.29 (3H,s
)、 2.52 (3H,s)。 6.8−7.7 (3H,m)、 8.1−8.3 (
2H,m)、 8.89(IH,d、J=10Hz)、
11.3 (IH,s)製造例73 3−クロロ−4−二トロベンゾニトリル(5g)、2.
4−ジフルオロアニリン(17,7g)、酸化銅(0,
5g)および炭酸カリウム(4,5g)の混合物を20
0°Cで5時間攪拌する。混合物に水(1oomQ)お
よび酢酸エチル(200mQ)を加える。 有機層を分取し、3N塩酸および水で洗浄し、乾燥して
蒸発乾固する。油状物(Log)をシリカゲル(200
g)を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、トル
エンで溶出、精製して、3−(2,4−ジフルオロフェ
ニルアミノ)−4−ニトロベンゾニトリル(3,5g)
を’4る。 mp : 105−108℃ IR(スジタール’) : 3350. 2230
. 1620. 1580゜1510 cm−1 NMR(CDCl2.δ) : 6.9−8.6 (6
)1.m)、 9.25 (LH。 ブロード S〉 一’1lj− 製造例74 3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4−ニト
ロベンゾニトリル(3,5g)、鉄粉(3,5g)およ
び塩化アンモニウム(0,35g)のエタ/ −ル(5
0mQ )および水(25mQ)中混合物を1時間還流
する。不溶物を濾去して濾液を濃縮する。 残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥して蒸発乾固す
る。残渣の油状物(3g)をシリカゲル(100g)を
使用するカラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと
酢酸エチルとの混液で溶出、精製して、4−アミノ−3
−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンゾニトリ
ル(1,2g)を粉末として得る。 mp : 103−106℃ IR(スジタール’) : 3520. 3420
. 3360. 2210. 1620゜1515 c
m−1 NMR(CDCl2. δ ) : 4.1 (
2H,ブロード s)、 5.1 (LH。 ブロード s)、 6.5−7.1 (4H,m)、
7.3−7.5 (2H,m)製造例75 2−アミノ−5−エチル−2’、4’−ジフルオロベン
ゾフェノン(3,4g)および無水酢酸(1,6g)の
ピリジン(20111Q)中混合物を室温で一夜攪拌す
る。水(5厳)を加え、混合物を減圧濃縮する。残渣を
酢酸エチル(50mQ )に溶解し、2N塩酸および炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄、乾燥して濃縮する
。残渣をシリカゲル(90g)を使用するカラムクロマ
トグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混液(
40:1)で溶出、精製シて、2−(2’、4−ジフル
オロベンゾイル)−4−エチルアセトアニリド(3,3
g)を針状晶として得る。 mp : 97−99℃ IR(スジタール) : 3300. 1690.
1640. 1590゜1520 cm−” NMR(CDCl2.8> : 1.16 (3H,t
、J=7.5Hz)、 2.25(3H,s)、 2.
58 (2H,q、J=7.5Hz)、 6.8−7.
7(5H,m)、 8.68 (IH,d、J=8.5
Hz>、 11.1(IH,s) 製造例76 塩化2.4−ジフルオロベンゾイル(88,3g)およ
び4−ニトロアニリン(32,9g)の混合物を180
℃に25分間加熱する。塩化亜鉛(39g)を少量ずつ
分割してこの混合物に加える。混合物を195°Cで2
.5時間攪拌し、130℃に冷却する。混合物に3N塩
酸(100mQ )を加えてこの混合物を2時間還流し
、次いで上澄液を傾斜して捨てる。75%硫酸を残渣に
加え、混合物を130℃で2時間攪拌する。反応混合物
を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を3
N塩酸(600mA )、3N水酸化ナトリウム(1p
)および水で順次洗浄しく乾燥して溶媒を留去する。固
体残渣(15g>をエタノールから再結晶して、2−ア
ミノ−5−ニトロ−2’、4’−ジフルオロベンゾフェ
ノン(6,3g)を結晶として得る。 mp : 169(71℃ IR(ヌジョール’) : 3470. 3330
. 1610. 1590. 1550゜1500 c
rn−’ NMR(DMSO−ds、8 ) ’ 6.98 (1
1(、d、J=9Hz)、7.1−8.2 (5H,m
)、 8.40 (2H,s)製造例77 3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4−二ト
ロペンゾニトリル(6,9g)およヒ24%水酸化ナト
リウム溶液(5011111)のエタノール(50mQ
)中混合物を2時間還流する。混合物を氷水(400
m1+ )中に注ぎ、塩酸で酸性にする。沈殿を濾取し
、水洗して、3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ
)−4−二トロ安息香*(7,1g)を赤褐色針状晶と
して得る。 mp : 201−203℃ IR(ヌ九−ル) : 3360. 1700.
1625. 1610. 1580゜1510 c++
+−1 NMR(DMSO−ds、S ) =7.0−8.9
(6H9m)、9.30(IH,s)、 13.2
(IH,ブロード S)製造例78 3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)=4−二ト
ロ安息香酸(3,5g)の塩化チオニル(20mQ)中
混合物を30分間攪拌、還流する。混合物を濃縮して固
体残渣を得る。 この’A渣(3,8g )のテトラヒドロフラン(20
戒)溶液をアンモニア水(28%、10IIIQ)およ
びテトラヒドロフラン(101d )の混合物に5−1
0℃で滴下する。混合物を室温で一夜攪拌する。反応混
合物を氷水(300mQ )中に注ぎ、塩酸でpH3に
調整する。不溶物を濾取、水洗して、3−(2,4−ジ
フルオロフェニルアミノ)−4−二トロベンズアミド(
2,9g)を黄褐色結晶として得る。 mp : 202−207℃ IR(スジョール) : 3400. 3200.
1660. 1620. 1575゜1510 am
−’ NMR(DMSO−d6.E ) ’ 7.1−8.4
(8H9m) 、9−25(IH,s) 1産±η 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ
)ベンズアミド。 mp 7123−125℃ IR(ヌジョール) i 3525. 3420.
3350. 3210. 1650゜1620、16
00.1570.1520 cm−’4−N (CDC
l2−CD30D、δ) : 3.74 (5H,s)
、 6.3−7.0(4H,m)、 7.3−7.6
(2H,m)MASS (tn/e) : 263
(M”)製造例80 製造例78と同様にして下記化合物を得る。 N−メチル−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ
)−4−二トロベンズアミド。 mp : 153−158℃ IR(ヌジョール) : 3360. 1650.
1620. 1580. 1550゜1510 cm
’ NMR(DMSO−d6.δ) : 2.74 (3H
,d、J=5Hz)、 7.0−8.9 (7H,m)
、 9.30 (IH,s)製造例81 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 N−メチル−4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフ
ェニルアミノ)ベンズアミド。 IR(フィルム) ’ 3350. 1620.
1510 am−1製造例82 4′−アミノ−3’−(2,4−ジフルオロフェニルチ
オ)アセトフェノン(2g)、ビリジン(0,623g
)およびヨウドベンゼン・二塩化物(2,7g)のテ
トラヒドロフラン(20111Q ’)中混合物を0−
5℃で1.5時間攪拌する。混合物を濃縮乾固する。残
渣を酢酸エチルに溶解し、水および亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、乾燥して溶媒を留去する。固体
残渣をヘキサンとエタノールとの混液で洗浄して、4′
−アミノ−3′−クロロ−5’ −(2,4−ジフルオ
ロフェニルチオ)アセトフェノン(1,7g)を得る。 IR(ヌジジール) : 3460. 3330.
1675. 1600. 1545゜1480 am
−1 NMR(CDC13,δ) : 2.47 (3H,s
)、 5.22 (2H。 ヅロード s)、 6.6−7.3 (3H,m)
、 7.8−8.0 (2H,m)製造例83 製造例59と同様にして下記化合物を得る。 4′−二トロー3’ −(フェニルチオ)アセトフェノ
ン。 IR(ヌジョール) ’ 1690. 1595.
1575. 1510 am−1製造例84 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(フェニルチオ)アセトフェノン
。 IR(ヌジョール) : 3480. 3370.
3200. 1660. 1615゜1580、15
05 am”” 製造例85 5−メルカプト−1−メチルテトラゾール( 10.5
g )、カリウム第三級ブトキシド(10. 2g )
およびN.N−ジメチルホルムアミド( 18m11
)のキシレン( 90mQ)中混合物を室温で30分間
攪拌する。混合物に4′−二トロー3′−クロロアセト
フェノン(9g)を加え、この混合物を100℃で1時
間攪拌し、5時間還流する。混合物を酢酸エチルに溶解
し、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する
。残渣の固体を濾過し、トルエンと酢酸エチルとの混合
物(1:1)で洗浄して、3’−(1−メチルテトラゾ
ール−5−チオ)−4’ −ニトロアセトフェノン(4
.4g)を淡褐色結晶として得る。 mp : 111−115℃ IR (ヌジョール) ’ 1695, 15
95, 1580. 1515 am−1NMR
(DMSO−d6.δ) : 2.56 (3H,s
)、 4.10 (3H。 s)、 7.39 (IH.d.J=2)1z)、
8.10 (IH.dd.J=8。 2Hz)、8.48 (IH.d.J−8Hz)MA
SS (m/e) : 279 (M”)製造例86 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’ −(1−メチルテトラゾール−5
−チオ)アセトフェノン。 mp : 186−188℃ IR (スジョール) : 3460. 33
50, 1670, 1630. 1590。 1500 am−’ MASS (m/e) : 249 (M”)製造例8
7 製造例44と同様にして下記化合物を得る。 N−(N.N−ジエチルアミンエチル)−3−(2.4
−ジフルオロフェニルチオ)−4−ニトロベンズアミド
。 IR (フィルム) : 3350, 166
0, 1645. 1595. 1575。 1510 am’ NMR (CDC1s,S ) ’ 1. 10 (6
H.t.J=7Hz)、2.67(4H.q.J=7H
z)、 2.75 (2H.t.J=6Hz)、
3.3−3、7 (2H.m)、 6.5−7.1
(4H,m)、 7.2−8.0(3H,m) 製造例88 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 N−( N.N−ジエチルアミンエチル)−4−アミノ
−3−(2.4−ジフルオロフェニルチオ)ベンズアミ
ド。 IR ()、ルム) : 3460, 332
5. 3200. 1620. 1595。 1540、 1480 cm−1 実施例1 4′−アミノ−3’ −(2.4−ジフルオロフェニル
チオ)アセトフェノン(2.0g)および塩化メタンス
ルホニル(1.0g)のピリジン( 2011Lll
)中混合物を室温で一夜攪拌する。混合物を冷希塩酸中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し
て減圧濃縮する。残渣をエタノールから再結晶して、4
′−アセチル−2’ −(2.4−ジフルオロフェニル
チオ)メタンスルホンアニリド(1.3g)を黄色結晶
として得る。 mp : 114−117℃ IR(スジタール) : 3250. 1680.
1595. 1490 cm−INMR(CDCl
2.δ) : 2.ss (3H,s)、 3.02
(3H,s)。 6.7−8.3 (7)1.m) MASS (m/e) + 357 (M”)
、 278. 43 (ベースピーク)実fIi主 4′−アミノ−3’ −(2,4−ジフルオロフェニル
アミノ)アセトフェノン(1,7g)および塩化メタン
スルホニル(0,9g)のピリジン(t7mA>中混合
物を室温で4時間攪拌する。ピリジンを留去して残渣を
5%水酸化ナトリウム水溶液と30分間攪拌する。溶液
をトルエンで洗浄し、塩酸で酸性にしてpm(3にし、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し乾燥して、減圧濃縮する。シロップ状残渣
(1,8g>をエタノールから結晶化させて、4′−ア
セチル−2′ −(2,4−ジフルオロフェニルアミノ
)メタンスルホンアニリド(1,3g)を淡黄色結晶と
して得る。 mp 4113−115℃ IR(スジタール) ’ 3420. 3150.
1670. 1610 cm−1HMR(CDC1
3,8) :2.51 (3H1s)、3−08(3H
,s)。 5.84 (1B、ブロード s)、 6.6−7
.8 (7H,m)MASS (m/e) : 34
0 (M”)、 261.241衷m(M点 実施例2と同様にして下記化合物を得る。 4″ −シアノ−2″−(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)メタンスルホンアニリド。 mp : 134−135℃ IR(スジロール) : 3240. 2240.
1595. 1485 cm”−’NMR(CDC
l2.ε) ’ 3.05 (3H,s)、 6.7−
8.0(7H,m) MASS (m/e) : 340 (M )、 26
1.241夫轟■1 水素化ホウ素ナトリウム(0,2g)を4′−アセチル
−2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)メタン
スルホンアニリド(t、ssg)のメタノール(301
1111)溶液に15℃で少量ずつ分割して加える。混
合物を室温で一夜攪拌し、酢酸で処理して減圧濃縮する
。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣の油状物(1,6
g)をシリカゲル(50g)を使用するカラムクロマト
グラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混液(4
:1)で溶出、精製する。精製した生成物をエタノール
と水との混合物C271)から再結晶して、2′−(2
,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’ −(1−ヒ
ドロキシエチル)メタンスルホンアニリド(t、03g
)を結晶として得る。 mp : 118−120℃ IR(Xジョー&) ’ 3450. 3100.
1595. 1485 cm−INMR(CDC1
a、S ) ’ 1.43 (3H,d、J=6Hz)
、 1−87(IH,s)、 2.92 (3H,s)
、 4.85 (IH,q、J=6Hz)。 6.7−7.8 (71,m) MASS (m/e> ’ 359 (M”)
、 344. 341. 280裏轟勇1 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニリ)? (1,IEig)
、セミカルバジド・塩酸塩(0,4g)およびビリジ7
(0,29m11 ) ノxタノール(151nu
)中混合物を2時間攪拌、還流する。混合物を減圧濃縮
する。残渣を水で粉砕し、濾取、水洗し、メタノールか
ら再結晶して、3’ −(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)−4′−メタンスルホンアミドアセトフェノン・
セミカルバゾン(0,92g)を粉末として得る。 mp : 201−203℃(分解) IR(スジタール) : 3520. 3400.
1675. 1600゜1570 am”” NMR(DMSO−d6.δ) ’ 2.05 (3H
,s)、 3.05 (3B。 s)、 6.33 (2)1.s)、 7.0−8.0
(6H,m)、 9.39(2H,s) MASS (m/e) : 414 (M”)、 39
7.371.242犬簾■1 5−アセチル−2−アミノ−2’、4’−ジフルオロベ
ンゾフェノン(3,3g)、塩化メタンスルホニル(5
,5m11)およびとリジン(IIIIQ)のベンゼン
(30mQ )中混合物を4時間還流する。反応混合物
を氷水(100nu )中に注ぎ、酢酸エチル(100
戚)で抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣(5g)をシリカゲル
(120g)を使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、トルエンと酢酸エチルとの混液(20:1)で溶出
し、精製し、エタノールから再結晶して、4′−アセチ
ル−2’ −(2,4−ジフルオロベンゾイル)メタン
スルホンアニリド(1,5g)を黄色結晶として得る。 mp : 114−117℃ IR(スジ3−ル) : 3100. 1690.
1640. 1615. 1600゜1500 am
−’ NMR(CDCl2.8) : 2.55 (3H,s
)、 3.21 (3H,s)。 6.7−8.3 (6H,+n)、 10.95 (I
H,s)MASS (m/e) : 353 (M”)
、 338.255.240実施例7 水素化ホウ素ナトリウム(0,2g)を4′−アセチル
−2’ −(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)メタ
ンスルホンアニリド(1,5g)のメタノール(151
d )溶液に、5−10℃で少量ずつ分割して加える。 混合物を室温で10時間攪拌し、酢酸で処理して濃縮す
る。残渣を水で粉砕して濾過する。固体(1,6g)を
エタノールと酢酸エチルとの混合物から再結晶して、2
’ −(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4’−
(1−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアニリド(0
,89g)ヲ無色針状晶として得る。 mp ’ 192−193℃ IR(Xジa−L) : 3450. 3150.
1610. 1580. 1530゜1500 cm
−1 NMR(DMSO−d6.δ) : 1.25 (3H
,d、J=7Hz)、 2.94(3H,s)、 4.
4−4.7 (IH,m)、 5.07 (IH,d。 J:3.5Hz)、 6.8−7.5 (7H,m)、
9.0 (IH,s)実施例8 4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ
)ベンゾニトリル(1,2g)および塩化メタンスルホ
ニル(0,4511111)のピリジン(12111G
)中温合物を室温で4時間攪拌する。ピリジンを留去
し、残渣を5%水酸化ナトリウム水溶液(401nA)
と10分間攪拌する。溶液をトルエンで洗浄し、塩酸で
酸性にしてpH3とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥して蒸発乾固する。残渣(1,4g)をエ
タノールから再結晶して4′−シアノ−2’ −(2,
4−ジフルオロフェニルアミノ)メタンスルホンアニリ
ド(1,2g)を無色プリズムとして得る。 mp i 167−169℃ IR(ヌジョール) : 3350. 3260.
2240. 1600. 1580゜1515 cm
−1 NMR(DMSO−九、δ) : 3.10 (3H,
s)、 6.9−7.6(7H,m>、 9.47 (
IH,s)MASS (m/e) : 323 (M
)、 244.224実施例9 m−クロロ過安息香酸(80%、o、76g)のジクロ
ロメタン(12mQ )溶液を、4′−アセチル−2’
−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)メタンスルホ
ンアニリド(1,2g)のジクロロメタン(12111
9)溶液に攪拌下5−10℃で滴下する。溶液を同温で
1時間攪拌し、R酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。油状残渣(0
,9g)をエタノールから結晶化させて、4′−アセチ
ル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニルスルフィニ
ル)メタンスルホンアニリド((1,73g)を結晶と
して得る。 mp i 151−152℃ IR(スジョール) : 3100. 1685.
1600. 1500 am−INMR(DMSO
−d6.δ) : 2.60 (3H,s)、 3.0
8 (3H。 s)、 7.1−7.8 (7H,m)MASS (m
/e) : 373 (M”)、 357実施例10 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニリド(1,2g>の酢酸(
7mQ )溶液に攪拌下、30%過酸化水素水(1ml
L)を滴下する。混合物を70℃で1時間攪拌し、室温
まで冷却して亜硫酸水素ナトリウム水溶液で処理して過
剰の過酸化水素を分解する。この混合物を水(somu
)中に注ぎ、沈殿を濾取、水洗、乾燥する。粗製結晶
(1,3g)をエタノールと酢酸エチルとの混合物(1
:1)から再結晶して、4′−アセチル−2’ −(2
,4−ジフルオロフェニルスルホニル)メタンスルホン
アミド)’(1,1g)を針状晶純物質として得る。 mp 7183−184℃ IR(Xジt−L) : 3280. 1690.
1600. 1495 am−’NMR(DMSO
−d6.δ) : 2.60 (3H,s)、 3.2
5 <3H。 s)、 7.2−8.5 (7H,m)MASS (m
/e) : 389 (M”)、 374衷友孤U 4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
安息香酸エチル(1,1g)および塩化メタンスルホニ
ル(0,93g)のピリジン(5ffl11)中温合物
を60℃で2時間攪拌する。反応混合物の溶媒を留去す
る。残渣をメタノールに溶解し、水酸化カリウム(2g
)で処理する。混合物を濃縮して残渣を水に溶解し、ク
ロロホルムで洗浄する。 抽出液を水洗、乾燥して溶媒を留去する。固体残渣ヲエ
タノールから再結晶して、3−(2,4−ジフルオロフ
ェニルチオ)−4−(メタンスルホンアミド)安息香酸
(0,66g)を得る。 mp : 185−187℃ IR(ヌジョール) 7 3240. 1690.
1600 cm″″INMR(DMSO−ds、S
) ’ 3.17 (31(、s)、 7.1−8.0
(7H,m) MASS (m/e) : 359 (M”)実施例1
2 実施例11と同様にして下記化合物を得る。 N−メチル−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
−4−(メタンスルホンアミド)ベンズアミ ド。 mp : 154−155℃ IR(スジョール) : 3400. 3325.
1630. 1600゜1550 cra−’ NMR(CDCl2.8> ’ 3.00 (3)!、
d、J=6Hz)、 3.00(3H,s)、 6.2
−6.5 (LH,m)、 6.7−8.1 (7H,
m)MASS (m/e) ’ 372 (M )
、 342火m(M2S 4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
ベンズアミド(0,82g ) 、塩化メタンスルホニ
ル(0,64g)およびトリエチルアミン(0,6g〉
のジクロロメタン(10ffLIl )中温合物を室温
で2時間攪拌する。反応混合物の溶媒を留去する。 残渣にメタノール(l0IIIQ )および水酸化カリ
ウム(0,6g)を加える。混合物を一夜放置して溶媒
を留去する。残渣を希塩酸で処理して酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮する。 得られる残渣をエタノールから再結晶して、3−(2,
4−ジフルオロフェニルチオ)−4−(メタンスルホン
アミド)ベンズアミド(0,54g)を得る。 mp : 176−178℃ IR(ヌジョール) : 3420. 3250.
3200. 1660゜1615 cm−1 NMR(DMSO−da、E ) ’ 3−13 (3
H1s)、7−1−8−1(8H,+n)、 9.50
(IH,s)MASS (m/e) : 358
(M )来m 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニリド(0,9g)、メトキ
シルアミン・塩酸塩(0,21g)およびピリジン(0
,2g)のエタノール(151119)中温合物を4時
間還流する。混合物を減圧濃縮し、残渣を水で粉砕して
粉末を得る。粉末をエタノールから再結晶して、2’
−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’−[1−
(メトキシイミノ)エチルコメタンスルホンアニリF(
0,8g)を得る。 mp : 110−111℃ IR(Xジs−ル) : 3300. 1600.
1490 cm−1HMR(DMSO−d6.δ)
: 2.07 (3H,s)、 3.13 (3H。 s)、 3.87 (3H,s)、 7.0−7.8
(6)1.m)、 9.42(IH,s) + MASS (m/e) : 386 (M )、 30
7衷mす 実施例14と同様にして下記化合物を得る。 2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’
−[1−(ヒドロキシイミノ)エチルコメタンスルホン
アニリド。 mp : 196−197°C IR(ス九−ル) ’ 3250. 1595.
1485 am−1HMR(DMSO−ds、8 )
’ 2−07 (3H9s)、3.12 (3H1s
)、 7.1−7.8 (6H,m)、 9.43 (
IH,s)、 11.10(IH,s) MASS (m/e) : 372 (M >、 35
6実施例16 臭素(0,81g)のクロロホルム(5mN)溶液を、
4′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニリ)’ (1,8g)およ
び過酸化ベンゾイル(8n+g)のクロロホルム(20
m11 )溶液に攪拌下に滴下する。室温で1時間攪拌
後、混合物を水および亜硫酸水素ナトリウム水溶液で順
次洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮して、4′−ブロモ
アセチル−2’ −(2,419Q− 一ジフルオロフェニルチオ)メタンスルホンアニリドを
得る。 IR(ヌジョール) ’ 3290. 1680.
1590. 1485 cm−’夾星孤V 4′−ブロモアセチル−2’ −(2,4−ジフルオロ
フェニルチオ)メタンスルホンアニリドおよびチオ尿素
(0,58g)のメタノール(151119)中混合物
を1時間還流し、次いで冷却する。沈殿を濾取してエタ
ノールで洗浄し、乾燥して、4′−(2−アミノ−4−
チアゾリル)−2’ −(2゜4−ジフルオロフェニル
チオ)メタンスルホンアニリド・臭化水素酸塩(1,9
g)を結晶として得る。 mp : 134−137℃ IR(51Eh−JL> ’ 3460. 340
0. 3300. 3100. 1625゜1600、
1570 cm−’ NMR(DMSO−d6.δ) : 3.14 <3H
,s)、 7.15 (IH。 S)、7.1−8.1 (8H,m)、 9.50 (
LH,s)MASS (m/e) : 413 (M”
)、 334実施例18 実施例13と同様にして下記化合物を得る。 5′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニリド。 mp ! 131−132℃ IR(スジ1−ル) : 3250. 1675.
1595 cm−’NMR(CDCl2.δ) :
2.60 (3H,s)、 3.07 (3H,s)。 6.8−8.3 (7H,m) MASS (m/e) : 357 (M”)衷夏久1 5′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニリド(Ig)および硝酸(
248mg)の酢酸(5眠)中混合物を80℃で1時間
攪拌する。反応混合物を蒸発乾固する。残渣をエタノー
ルで洗浄して、5′−アセチル−2’ −(2,4−ジ
フルオロフェニルチオ)−4′−ニトロメタンスルホン
アニリF(0,96g)を黄色結晶として得る。 mp i 169−170℃ IR(ヌジョール) : 3240. 1710.
1600. 1560゜1520 am−1 NMR(CDCl2.δ) : 2.57 (3)1.
s)、 3.13 (3H,s)。 6.8−7.6 (3H,m)、 7.64 (LH
,s)、 8.0 (IH。 ブロード s)、 8.27 (IH,s)MAS
S (m/e) : 4Q2 (M”)衷fi翻 実施例13と同様にして下記化合物を得る。 2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4′
−メチルチオメタンスルホンアニリド。 mp : 86−88℃ IR(ヌ9a−x) : 3250. 1600.
1590 cm−’NMR(CDCl2.δ) :
2.47 (3H,s)、 2.95 (3H,s)
。 6.7−7.8 (7H,m) MASS (m/e) : 361 (M”)実施例2
1 実施例13と同様にして下記化合物を得る。 2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)=4′−
メチルスルホニルメタンスルホンアニリド。 mp ’ 179−180℃ IR(ヌ九−ル) : 3250. 1590.
1480 cm−’NMR(DMSO−d6.δ)
’ 3.20 (6H,s)、 7.1−8.1(6H
,m)、 9.82 (IH,s)MASS (m/
e) : 392実施例22 塩化メタンスルホニル(2,211111”)を4−ア
ミノ−5−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−2−
メチルベンゾニトリル(3,9g)およびトリエチルア
ミン(3,gmBのピリジン(40mQ )中氷冷溶液
に滴下する。混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮乾固する
。残渣にピリジン(10鶴)および5%水酸化ナトリウ
ム水溶液(50InQ)を加える。この混合物を2時間
攪拌し、トルエン(50fflll )で洗浄する。水
層を塩酸で酸性にして得られる沈殿をエタノールと酢酸
エチルとの混合物から再結晶して、4′−シアノ−2’
−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−5’ −メ
チルメタンスルホンアニリド(2,6g)を淡褐色粉末
として得る。 mp : 137−139℃ IR(ヌ九−ル) ’ 3230. 2220.
1600. 1550 crn−’NMR(CDCl
2.δ) : 2.52 (3H,s)、 3.01
(3)1.s)。 6.7−7.5 (3H,m>、 7.58 (I
H,s)、 7.73 (IH。 s)、7.83 (IH,s) MASS (m/e) : 353. 275叉m
(M競 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジクロロフェニル
チオ)メタンスルホンアニリド。 mp : 190−193℃ IR(ヌジョール) ’ 3250. 1675.
1590 cm−’NMR(DMSO−d6.δ)
: 2.50 (3H,s)、 3.11 (3H。 s)、 6.77 (IH,d、J=8Hz)、 7.
2−8.1 (5H,m)。 9.48 (IH,s) MASS (m/e) 7389 (M”)、 275
実施例24 水素化ホウ素ナトリウム(0,22g)を4′−アセチ
ル−2’ −(2,4−ジクロロフェニルチオ)メタン
スルホンアニリド(1,5g)のテトラヒドロフラン(
20+1111 )およびメタノール(10mQ )
溶液に、室温で少量ずつ分割して加える。混合物を9時
間攪拌し、酢酸で処理して減圧濃縮する。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して乾
燥する。溶液を蒸発乾固し、残渣をエタノールと水との
混合物から再結晶して、2’ −(2,4−ジクロロフ
ェニルチオ)−4′−(1−ヒドロキシエチル)メタン
スルホンアニリド(1,3g)を無色針状晶として得る
。 mp : 91−94℃ IR(ヌジa−ル) : 3380. 3250.
1605. 1550゜1490 am−’ NMR(CDCl2.δ) : 1.47 (3H,d
、J=8Hz)、 1.95(IH,d、J=4Hz)
、 2.89 (3H,s)、 4.7−5.0 (I
H。 m>、 6.55 (IH,d、J=8Hz)、 6.
9−7.8 (6H,m>MASS (m/e) i
391 (M )、 373夫五±擾 実施例24と同様にして下記化合物を得る。 2’ −(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−
4’−(1−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアニリ
ド。 mp : 116−117℃ ′″1Z5− IR(ヌジョール) : 3520. 3270.
1605. 1500 am−’NMR(DMSO
−d6.δ) : 1.32 (3)1.d、J=7H
z)、 3.10(3H,s)、 4.78 (1)
1.q、J=7Hz)、 5.35 (IH。 ブロード s)、 7.2−8.3 (6H,n+
)、 8.87 (LH,s)MASS (m/e
) : 391 (M”)、 376実施例26 4′−アミノ−3’ −[N−メチル−N−(2゜4−
ジフルオロフェニル)アミノコアセトフェノン(1,2
g)および塩化メタンスルホニル(0,6g )のピリ
ジン中混合物を室温で7時間攪拌する。混合物の溶媒を
留去して残渣を5%水酸化ナトリウム(somu )と
−夜攪拌する。混合物をトルエンで洗浄し、水層を塩酸
で酸性にして酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、
残渣をエタノールから再結晶して、4′−アセチル−2
’−[N−メチル−N−(2,4−ジフルオロフェニル
)アミノコメタンスルホンアニリド(0,49g)を淡
褐色プリズムとして得る。 mp i 152−154°C IR(ヌジョール) : 3270. 1680.
1600. 1505 cm’NMR(CDCl2
.8) : 2.51 (3H,s)、 3.03 (
3H,s)。 3.06 (3H,s)、 6.6−7.2 (3
H,m)、 7.6−7.9(4H,m> MASS (m/e) 7 354 (M )、
275因jlli9[127 実施例26と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジクロロフェニル
アミノ)メタンスルホンアニリド。 mp i 103−104℃ IR(ヌジョール) i 3400. 3140.
1670. 1605. 1575゜1490 am
−1 NMR(CDCl2.8) 72.53 (3)!、s
)、 3.07 (3H,s)。 5.97 (LH,s)、 6.45 (IH,dJ=
8Hz)、 7.0−8.0(6H,m) MASS (m/e) : 372 (M”)、 29
3.258火五±舒 4′−アセチル−2′−アミノメタンスルホンアニリド
(1,6g)および塩化2.4−ジフルオロベンゾイル
(1,5g)のピリジン(15m11 )中温合物を0
℃まで3時間攪拌する。混合物の溶媒を留去し残渣を5
%水酸化ナトリウム(40+111 )と室温で1時間
攪拌する。混合物をトルエンで洗浄して水層を塩酸で酸
性にする。得られる沈殿をアセトンと酢酸エチルとの混
合物(1:1)から再結晶して、N−(5−アセチル−
2−メタンスルホンアミドフェニル)−2,4−ジフル
オロベンズアミド(1,3g)を淡褐色針状晶として得
る。 mp : 203−204℃ IR(スジョール) : 3440. 3240.
1690. 1615. 1585゜1535 am
−’ NMR(DMSO−ds、8 ) ’ 2−55 (3
H9s)、3.O5(3H1s)、 7.1−8.1
(5H,m>、 8.30 (IH,d、J=2Hz>
。 9.45 (IH,s)、 9.77、9.80 (I
H,s)MASS (m/e) : 3513 (M
)実施例29 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’ −(4−クロロフェニルチオ)
メタンスルホンアニリド。 mp : 120−121℃ IR(ヌジョール) : 3250. 1680.
1595. 1560゜1490 am−1 NMR(CDCl2.δ) : 2.60 (3H,s
)、 2.93 (3H,s)。 7.0−8.3 (8H,m) MASS (m/e) : 355 (M”)、 24
1実施例30 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−[2−(トリフルオロメチル)
フェニルチオコメタンスルホンアニリド。 mp i 155−157℃ IR(スジ9−ル) : 3280. 1680.
.1590. 1560 cm−’NMR(DMSO
−ds、l; ) ’ 2−50 (3H,s)、 3
.15 (3)1゜s)、 7.0−8.2 (7H
,m>、 9.45 (IH,s)MASS (m/
e) : 389 (M”)、 310衷m(MB2 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−(2−クロロフェニルチオ)メ
タンスルホンアニリド。 mp : 139−142°C IR(ヌジョール) : 3280. 1675.
1590. 1560 cm−’NMR(DMSO
−ds、8 ) ’ 2.53 (3H,s)、 3.
16 (3H1s)、 6.7−8.2 (7H,m>
、 9.52 (IH,s)MASS (m/e)、’
355 (M”)、 241衷】d1祥 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−(2−メトキシフェニルチオ)
メタンスルホンアニリド。 +11p: 107−109℃ IR(ヌジ1−L) : 3260. 1670.
1590. 1560 cm−’NMR(DMSO
−de、8 ) ’ 2.45 (3t(、s)、3−
06 (3H1s)、 3.79 (3H,s)、 6
.7−8.0 (7H,m>、 9.17(LH,s) MASS (m/e) : 351 (M”)、 21
4実施例33 実施例13と同様にして下記化合物を得る。 2’−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4′−プ
ロピオニルメタンスルホンアニリド。 mp : 95−97℃ IR(スジョール) : 3310. 3240.
1685. 1595゜1490 cm−” NMR(DMSO−d6.δ) : 1.03 (3H
,t、J=7Hz>、 2.97(2H,q、J=7H
z)、 3.18 (3H,s)、 7.0−8.
1 (6H。 m)、9.62 (LH,s) MASS (m/e) : 371 (M”)実施例3
4 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’ −(ペンタフルオロフェニルチ
オ)メタンスルホンアニリド。 mp : 122−123℃ IR(ヌジョール) : 3280. 1685.
1640. 1590. 1510゜1495 am
−’ NMR(DMSO−ds、8 ) ’ 2.53 (3
H9s)、3−20 (3H1s)、 7.5−8.
1 (3H,m)、 9.80 (LH,ブロー
ド S)MASS (m/e) : 411 (M”)
、 396実施例35 N−エチル−4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフ
ェニルチオ)ベンズアミド(0,84g)および塩化メ
タンスルホニル(0,57g)のピリジン(5mQ)中
温合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮する。 残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で洗浄して乾燥し、
溶媒を留去する。得られる残渣をメタノールに溶解し、
水酸化カリウム(0,4g)で処理する。溶液を濃縮し
て残渣を水に溶解する。水溶液を希塩酸で酸性にし、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥して溶媒を
留去する。残渣の固体をエタノールから再結晶して、N
−エチル−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−
4−(メタンスルホンアミド)ベンズアミド(0,67
g)を得る。 mp : 174−176℃ IR(ヌジョール) : 3300. 1630.
1600. 1545゜1485 cm−’ NMR(CDCl2.δ) : 1.25 (3H,t
、J=7)+z)、 3.0(3)1.s)、 3.2
−3.8 (2H,m>、 6.1−6.4 (IH,
m>。 6.7−8.1 (7H,m) MASS (m/e) : 386 (M”)、 34
2実施例36 実施例35と同様にして下記化合物を得る。 N−イソプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)−4−(メタンスルホンアミド)ベンズアミド。 mp : 200−201℃ IR(ヌ九−ル) : 3280. 1630.
1600. 1540゜1485 cm−1 NMR(DMSO−ds、S) ’ 1.13 (6H
1d、J=6Hz)、3.13(3H,s)、 3.7
−4.3 (IH,rn)、 7.0−8.4 (7)
1.+n)。 9.47 (IH,s) MASS (m/e) : 4QO(M )実施例37 実施例35と同様にして下記化合物を得る。 N−フェニル−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ
)−4−(メタンスルホンアミド)ベンズアミド。 mp : 187−188℃ IR(ヌジョール) : 3325. 3275.
1650. 1600. 1530゜1480 cn
+−’ NMR(DMSO−d6,8 ) :3−17 (3H
1s>、7− FB−1(11)1.m)、 9.5
7 (IH,s)、 10.27 (1)1.s)M
ASS (m/e) : 434 (l(”)火m井 実施例35と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ
)−4−(メタンスルホンアミド)ベンズアミ ド。 mp : 166−168℃ IR(ヌジョール) : 3360. 3300.
1630. 1600. 1550゜1485 am
−1 NMR(DMSO−ds、S ) :3−13 (3)
1.s>、4−43 (2H1d、J=6Hz)、
7.0−8.0 (11H,m)、 9.03 (1
8,t。 J=6Hz)、 9.50 (IH,s)MASS
(m/e) : 44g (M”)実施例39 実施例35と同様にして下記化合物を得る。 N、N−ジメチル−3−(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)−4−(メタンスルホンアミド)ベンズアミド。 mp : 145−146℃ IR(ヌジョール) : 3240. 1630.
1600 cm−’NMR(CDCl2. δ
) : 3.00 (3H,s)、 3.04
(6H,s)。 6.7−7.8 (7H,m) MASS (III/Q) : 386 (M
)、 342衷】8M個 4′−シアノ−2’ −(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)メタンスルホンアニリド(4,8g)およびラネ
ーニッケル(4,8g)の75%ギ酸(130眠)中混
合物を2時間攪拌、還流する。混合物を濾過して濾液を
濃縮乾固する。残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、溶媒を留去する。 油状残渣(5g)をシリカゲル(100g)を使用する
カラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチ
ルとの混液(5:1)で溶出、精製して、2’ −(2
,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’ −ホルミルメ
タンスルホンアニリド(3,0g)を結晶として得る。 mp : 109−111℃ IR(スジシール) : 3250. 1700.
1600. 1565゜1485 am−1 NMR(CDC1a、 E ) ’ 3.08 (3H
9s)、6.7−8.2 (7H。 m)、 9.94 (IH,s) MASS (m/e)7 342 実施例41 水素化ホウ素ナトリウム(0,11g)を2′ −(2
,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’ −ホルミルメ
タンスルホンアニリド(1g)のメタノール(1011
111)溶液に10℃で少量ずつ分割して加える。混合
物を室温で2時間攪拌して溶媒を留去する。残渣を酢酸
エチルに溶解し、希塩酸および水で順次洗浄し、乾燥し
て濃縮乾固する。残渣をエタノールから再結晶して、2
’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’ −
(ヒドロキシメチル)メタンスルホンアニリド(0,7
4g)を無色結晶として得る。 mp : 78−79℃ IR(スジシール) ’ 3250. 1600.
1485 cm−’NMR(CDCl2.δ )
: 1.82 (IH,ブロード s)、 2
.97(3H,s)、 4.69 (2H,s)、 6
.7−7.9 (7H,m>実施例42 2’ −(2,4−’;フルオロフェニルチオ)−4′
−ホルミルメタンスルホンアニリド(1g)およびトリ
フェニルホスホラニリデンアセトン(1,4g)のジメ
チルスルホキシド(5111Q)中混合物を80℃で1
0時間攪拌する。混合物を水(501111>中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥して溶媒
を留去する。油状残渣(2,5g)をシリカゲル(10
0g)を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、ト
ルエンと酢酸エチルとの混液(1:1)で溶出して、結
晶(1g)を得る。結晶をエタノールから再結晶して、
2′ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’−
(3−オキソ−1−ブテニル)メタンスルホンアニリド
(0,85g)を無色針状晶として得る。 mp : 119−120℃ IR(スジシール) ’ 3280. 1665.
1600. 1500 cm−’NMR(CDCl
2.δ) : 2.37 (3H,s)、 3.00
(3H,s)。 6.5−7.9 (9H,m) MASS (m/e) : 383 (M”)実施例4
3 4’ −(2−アミノ−4−チアゾリル)−2′−(2
,4−ジフルオロフェニルチオ)メタンスルホンアニリ
ド・臭化水素酸塩(12g)および塩化メタンスルホニ
ル(0,556g)のピリジン(5M個)中混合物を室
温で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮する。残渣を酢酸
エチルに溶解し、希塩酸で洗浄し、乾燥して溶媒を留去
する。得られる残渣をメタノールに溶解し、水酸化カリ
ウム(0,4g)で処理する。溶液を濃縮して残渣を水
に溶解する。水溶液を希塩酸で酸性にして、クロロホル
ムで抽出する。抽出液を蒸発乾固する。残渣(1g)を
シリカゲル(20g)を使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混液(1:1)
で溶出、精製し、次いでエタノールから再結晶して、2
’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’ −
[2−(メタンスルホンアミド)−4−チアゾリルコメ
タンスルホンアニリド(0,26g)を結晶として得る
。 mp i 159−161°C IR(ヌ九−ル) : 3550. 3250.
1600. 1535゜1490 crn−’ NMR(DMSO−d6.δ) : 3.00 (3H
,s)、 3.13 (3H。 s)、 7.1−7.9 (8H,m>、 9.
50 (IH,ゾロード S)MASS (m/e)
: 490.412采1d40 4′−ブロモアセチル−2’ −(2,4−ジフルオロ
フェニルチオ)メタンスルホンアニリド(2,4g)お
よび2−アミノピリミジン(0,8g)のエタノール(
30mQ )中混合物を4時間還流する。混合物の溶媒
を留去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して
酢酸エチルで抽出する。 抽出液を蒸発乾固する。残渣をシリカゲル(20g >
を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムとメタノールとの混液(50:1)で溶出し、精製
して粉末(0,78g)を得る。粉末をテトラヒドロフ
ランと酢酸エチルとの混合物から再結晶シて、2’ −
(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’ −(イミ
ダゾ[1,2−aコビリミジン−2−イル)メタンスル
ホンアニリド(0,6g)を結晶として得る。 mp :219−220℃ IR(ヌ九−ル) : 3300. 1620.
1590. 1525゜1500 am”” NMR(DMSO−d6.δ) : 3.13 (3H
,s)、 6.9−8.1(7)1.m)、 8.3
0 (LH,s)、 8.4−9.1 (21(、
n+)。 9.47 (LH,S) MASS (m/e) : 432 (M”)実施例4
5 塩化クロロメタンスルホニルを使用し、実施例35と同
様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)−1−クロロメタンスルホンアニリ ド 。 mp : 74−76℃ IR(ヌジジール) : 3250. 1690.
1590. 1560゜1480 crn−’ NMR(CDCl2.S ) ’ 2−60 (3H,
s)、 4.63 (2H,s)。 6.7−8.3 (7H,+n) MASS (m/e) : 390. 2
90実施例46 トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用し、実施例
35と同様にして下記化合物を得る。 −14;1l− 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンア
ニリド。 mp : 97−100°C IR(スジョール) : 3250. 1680.
1600. 1485 Cm−’NMR(CDCl2
.8) : 2.58 (3H,s)、 6.8−8.
2(7H,m) MASS (r++/e) : 411 (M”)叉3
Jlす 実施例41と同様にして下記化合物を得る。 2’−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’−(
1−ヒドロキシエチル)−1,1,1−トリフルオロメ
タンスルホンアニリド。 mp : 104−105℃ IR(ヌジョール) ’ 3530. 1600.
1485. 1460 cm−’NMR(CDCl
2.δ) : 1.47 (3H,d、、C7)Tz)
、 4.88(IH,q、J=7Hz)、 6.7−7
.8 (6H,m)(44一 実施例48 5−アセチル−2−(メタンスルホンアミド)安息香酸
(1,5g)の塩化チオニル(15m11 )中混合物
を40分間還流する。塩化チオニルを留去し、トルエン
で共沸させて固体残渣(1,9g)を得る。 上記固体残渣のテトラヒドロフラン(1011111)
溶液を、2.4−ジフルオロアニリン(2,3g)の氷
冷水(5m11)溶液に滴下する。混合物を室温で3時
間攪拌し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を3N塩酸お
よび水で順次洗浄し、乾燥して濃縮乾固する。残渣(2
,6g)をシリカゲル(80g)を使用するカラムクロ
トマグラフイーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混液
(4:1)で溶出、精製する。所望の化合物を含む両分
を合わせて濃縮する。残渣をエタノール(5誰)から再
結晶して、N−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−
アセチル−2−(メタンスルホンアミド)ベンズアミド
(0,97g)を得る。 mp 7153(55℃ IR(Xジ1−A) ’ 3350. 1670.
1650. 1610. 1600゜1540、15
05 cm−’ NMR(DMSO−d6.δ) : 2.62 (3H
,s)、 3.23 (3H。 s)、 6.9−7.7 (4H,m)、 8.1
0 (IH,dd、J=8.5゜2Hz)、 8.4
8 (IH,d、J=2Hz)、 10.60 (I
H,s)。 10.85 (IH,s) MASS (m/e) : 368 (M”)東1d艷
Q 4′−アセチル−2′−(2,4’−ジフルオロフェニ
ルアミノ)メタンスルホンアニIJ)’(1,5g)、
メトキシルアミン・塩酸塩(0,4g)およびピリジン
(0,431119)のエタノール(t5mu )中混
合物を3時間還流する。混合物を室温まで冷却する。沈
殿を濾取、水洗し、エタノールから再結晶して、2’
−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4’ −[
1−(メトキシイミノ)エチルコメタンスルホンアニリ
ド(1,4g)を無色針状晶として得る。 mp : 150−152℃ IR(スジコール) : 3410. 3260.
1615. 1575. 1535゜1510 cm
−” NMR(CDCl2.δ) 72.13 (3H,s)
、 3.02 (3Ls)。 3.95 (3H,s)、 5.90 (IH,
s)、 6.6−7.5(7H,m> MASS (m/e) : 369 (M”)、 29
0実施例50 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニIJ)’(2,5g)、酢
酸アンモニウム(5,4g)および水素化シアノホウ素
ナトリウム(0,96g)のメタノール(50mQ )
中混合物を5時間還流する。混合物を濃縮乾固する。残
渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥して溶媒を留去す
る。残渣(2,6g)をシリカゲル(70g)を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノールとの混液(9:1)で溶出して、4’−(1−
アミノエチル)−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニリド(0,84g)を白色
粉末として得る。 mp : 165−166℃ IR(スジ3−ル) ’ 3120. 1595.
1485 cm−’NMR(DMSO−d6.δ)
: 1.23 (3H,d、J=7Hz)、 2.7
3(3H,s)、 3.98 (1)1.q、J=7
Hz)、 5.88 (3H。 ブロード s)、 6.78 (IH,s)、
6.9−7.5 (5H,m)MASS (m/e)
7358 (M”)、 343因m(M51 4−アミノ−2−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフ
ェニルチオ)ベンゾニトリル(1,5g)、塩化メタン
スルホニル(1,9111m )およびトリエチルアミ
ン(2,smQ)のピリジン(14+1111 )中混
合物を5℃で3時間攪拌する。混合物を濃縮して残渣を
酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥して蒸発乾固する。 この残渣(2,8g)をテトラヒドロフラン(28mQ
)中4N水酸化ナトリウム(3,7mQ)により室温
で1時間処理する。酢酸エチルと水とを加えて混合物を
分離する。水層を塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥して溶媒を留去する。残渣をエ
タノールと酢酸エチルとの混合物から再結晶して、5′
−クロロ−4′−シアノ−2’ −(2,4−ジフルオ
ロフェニルチオ)メタンスルホンアニリド(0,9g)
を淡褐色結晶として得る。 mp : 159−162°C IR(ヌ九−ル) : 3250. 2240.
1600. 1545゜1485 cm−’ NMR(DMSO−d6.δ) : 3.27 (3H
,s)、 7.1−7.7(31(、+n)、 7.7
6 (2H,s)MASS (m/e) : 374
(M”)、 295.260火】d1銘 実施例41と同様にして下記化合物を得る。 2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)=4’−
(1−ヒドロキシプロピル)メタンスルホンアニリド、
油状物。 IR(フィルム) ’ 3500. 3300.
1600. 1480 am−’NMR(CDCl2
.S ) ’ 0.93 (3H9t、J=7Hz)、
1.5−2.1(3H,m)、 2.98 (3H,s
)、 4.4−4.8 (1)1.m)。 6.7−7.9 (7)f、m) MASS (m/e) : 373 (M”)、 34
3実施例53 塩化ベンジル(1,9211111)をマグネシウム(
357mg)のテトラヒドロフラン(15m1l )中
部合物に40℃で滴下する。混合物を室温で40分間攪
拌する。 この溶液に4′ −シアノ−2’ −(2,4−ジフル
オロフェニルチオ)メタンスルホンアニリド(1g)の
テトラヒドロフラン(1smu )溶液を室温で滴下す
る。反応混合物を1時間攪拌し、冷塩化アンモニウム溶
液で加水分解する。酢酸エチル(3011111)およ
び水(3011Q)を加える。有機層を分取し、希塩酸
と振とうし、乾燥して溶媒を留去する。残渣の油状物(
2,2g)をシリカゲル(40g>を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混
液(40:1)で溶出、精製し、エタノールから再結晶
して、2’ −(2゜4−ジフルオロフェニルチオ)−
4’ −(フェニルアセチル)メタンスルホンアニリF
(0,52g)を淡褐色結晶として得る。 mp ’ 120−122℃ IR(スジョール) : 3300. 1680.
1595. 1560゜1485 am−’ NMR(CDC13,δ) : 2.97 (3H,s
)、 4.15 (2H,s)。 6.7−8.2 (12H,m) MASS (m/e) i 433 (M”)実施例5
4 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’ −(2−ピリジルチオ)メタン
スルホンアニリド。 mp i 115−116℃ IR(Xジi−ル) : 3240. 1680.
1600. 1580 cm−’NMR(CDCl
2.δ) : 2.54 (3H,s)、 3.00
(3H,s)。 7.0−8.4 (7H,+n)、 8.87
(IH,ブロード S)MASS (m/e) ’ 3
22 (M”)実施例55 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−(2−チアゾリルチオ)メタン
スルホンアニリド。 mp : 126−128℃ IR(Zジa−1) : 32B0. 1680.
1600. 1560 cm−’NMR(DMSO
−ds、δ) : 2.57 (3H,s)、 3.1
5 (3)1゜s)、 7.6−8.2 (5H,
m)、 9.77 (IH,ブロード S)MAS
S (m/e) 7328 (M”)、 249実施例
56 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−(2−チェニルチオ)メタンス
ルホンアニリド。 mp 798−99℃ IR(ヌ九−ル) ’ 3300. 1675.
1590. 1490 am−’NMR(DMSO−
ds、S ) ’ 2−47 (3H3s)、3.17
(3H9s)、 7.1−8.0 (6H,m)
、 9.66 (IH,ブロード S)MASS
(m/e) ’ 327 (M )末】d汁U 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−(2−キノリルチオ)メタンス
ルホンアニリド。 mp : 15g−159℃ IR(スジ3−ル) i 3250. 1675.
1595. 1560゜1495 am’ NMR(CDCl2.δ) : 2.60 (3H,s
)、 3.02 (3H,s)。 7.2−8.3 (9H,m)、 9.14 (LH,
s)152一 実施例58 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−(5−メチルベンズイミダゾリ
ル−2−チオ)メタンスルホンアニリド。 mp : 187−189°C IR(スジョール) : 3300. 1685.
1595. 1490 am−INMR(DMSO
−ds、δ):2.39 (3)1.s)、 2.52
(3H。 s)、 3.13 (3H,s)、 6.9−8.1
(6H,m>、 8.07(1)1.s)、 11
.3 (IH,ブロード S)MASS (m/e)
: 375 (M”)、 296実施例59 実施例51と同様にして下記化合物を得る。 4′〜シアノ−2′−(チオフェン−2−チオ)メタン
スルホンアニリド。 mp : 146−147℃ IR(スジョール) i 3250. 2220.
1595. 1480 am−’NMR(DMSO
−ds、δ) : 3.18 (3H,s)、 7.1
−8.0(6H,m)、 9.8 (IH,ブロー
ド S)MASS (m/e) : 310 (M”)
、 231火】dシ沈 臭素(0,156mfl )Cr)酢酸(2,11d)
溶液を4′−シアノ−2’−(チオフェン−2−チオ)
メタンスルホンアニリド(0,94g)のジクロロメタ
ン(t9mm)および酢酸(19m党)中氷冷溶液に滴
下する。混合物を0°Cで2時間攪拌し、濃縮乾固する
。残渣をエタノールから再結晶して、2′ −(5−ブ
ロモチオフェン−2−チオ)−4′−シアノメタンスル
ホンアニリド(0,95g)を淡黄色結晶として得る。 mp : 115−116°C IR(メタノール) ’ 3250. 2220.
1595. 1480 am−’NMR(DMSO
−d6.δ) : 3.13 (3H,s)、 7.2
−7.8(5H,m>、 9.8 (IH,ブロー
ド S)MASS (m/e) : 389 (M”)
実施例61 2−アミノ−5−ニトロ−2’、4’−ジフルオロベン
ゾフェノン(5,1g)および塩化メタンスルホニル(
14mQ)のピリジン(4011tQ ’)中混合物を
室温で一夜攪拌する。混合物を冷3N塩酸(200mf
l )中に注ぐ。不溶物を濾取してピリジン(2011
19)、エタノール(5mQ)および5%水酸化ナトリ
ウム(5011111)の混合物に溶解する。溶液を一
夜攪拌してトルエンで洗浄する。水層を塩酸で酸性にし
、沈殿を濾取して、2’ −(2,4−ジフルオロベン
ゾイル)−4’ −ニトロメタンスルホンアニリド(5
,7g)を褐色結晶として得る。 mp : 172−178℃ IR(メタノール) i 3100. 1650.
1615. 1590. 1525゜1490 am
” NMR(DMSO−d6.δ) : 3.19 (3H
,s)、 7.1−8.5(7H,m) 実施例62 水素化ホウ素ナトリウム(1,49g)を2′ −(2
,4−ジフルオロベンゾイル)−4’ −二トロメタン
スルホンアニリド(5,6g)のテトラヒドロフラン(
50111fl )中混合物に攪拌下に少量ずつ分割し
て加える。混合物を室温で4時間攪拌し、酢酸(5mA
)および水(201111)で処理して濃縮乾固する。 残渣を酢酸エチルに溶解して水洗する。 有機層を乾燥し、溶媒を留去して、2’−(2゜4−ジ
フルオロ−α−ヒドロキシベンジル)−4′−ニトロメ
タンスルホンアニリド(5,3g)を粉末として得る。 IR(フィルム) : 3500. 3250.
1615. 1590. 1520゜1495 cm7
1 NMR(DMsO−d6.S):3.05(3H1s)
、6.47(IH9s)、 7.0−8.4 (8H,
m)衷l孤嬰 2’ −(2,4−ジフルオロ−α−ヒドロキシベンジ
ル)−4’ −ニトロメタンスルホンアニリド(5,3
g)、10%パラジウム−次素(1g)および酢酸(6
in11)のメタノール(60111Q )中混合物を
水素雰囲気中9時間振とうする。混合物を濾過して濾液
の溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルに、 溶解し、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して溶媒を留去す
る。シロップ状残渣をエタノールから再結晶して、4′
−アミノ−2’ −(2,4−ジフルオロベンジル)メ
タンスルホンアニリド(3,2g)を結晶として得る。 mp : 170−172℃ IR(メタノール”) : 3400. 3330
. 1620. 1600゜1500 cm−’ NMR(DMSO−d6.δ) : 2.80 (3H
,s)、 5.1 (2H,s)。 5.58 (1)!、d、J=4.5)!z)、 6
.18 (IH,d。 J=4.5Hz)、 6.3−7.5 (6H,m>
、 8.30 (IH,s)MASS (m/e)
: 3t2 (M )実施例64 亜硝酸ナトリウム(0,79g)の水(51119)溶
液を41−アミノ−2’ −(2,4−ジフルオロベン
ジル)メタンスルホンアニリド(3,0g)および塩酸
(1,7mQ ) (7)水(tsmm)溶液に0°C
ないし5°Cで滴下し、溶液を同温で20分間攪拌する
。この溶液をシアン化ナトリウム(1,7g)および硫
酸銅・五水和物(3,1g)(7)水(25+n11
)溶液に5℃ないし10℃で滴下する。N、N−ジメチ
ルホルムアミド(30m11 )を加え、混合物を炭酸
水素ナトリウムでpH7に調整する。混合物を室温で1
時間、60°Cで4時間攪拌する。反応混合物を氷水(
2oomQ)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層
を水洗、乾燥して溶媒を留去する。残渣(2,6g)を
シリカゲル(80g)を使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混液(5:1)
で溶出、精製し、次いでエタノールから再結晶して、4
′−シアノ−2′ −(2,4−ジフルオロ−α−ヒド
ロキシベンジル)メタンスルホンアニリド(1,1g)
をプリズムとして得る。 mp 7133−135℃ IR(スジョール) : 3430. 3250.
2240. 1610゜1505 crn−1 NMR(DMSO−d6.δ) : 2.96 (3H
,s)、 6.30 (IH。 s)、 6.4−7.9 (7H,m)、 9.
4 (IH,ブロード S)MASS (m/e)
: 338 (M”)、 259.241実施例65 4′−アミノ−3’ −(2,4−ジフルオロフェニル
アミノ)アセトフェノン(1,6g)、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物(2,1g)およびトリエチルア
ミン(0,75g)のジクロロメタン(1gmu )中
混合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮する。 残渣をエタノール(511111)に溶解し、5%水酸
化ナトリウム溶液(301111)で処理する。水(3
01d )を加え、この溶液をトルエンで洗浄する。水
層を塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥して溶媒を留去する。残渣(1g)をシリカ
ゲル(60g)を使用するカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムとメタノールとの混液(9:1)で
溶出、精製して、4′−アセチル−2’ −(2,4−
ジフルオロフェニルアミノ)−1,1,1−トリフルオ
ロメタンスルホンアニリド(1,1g)を油状物として
得る。 IR(フィルム) ’ 3400. 1660.
1590. 1510 cm−’NMR(DMSOd
s、S ) ’ 2−43 (3H9s)、6−0 (
2H。 ブロード s)、 6.8−7.6 (6H,m)
MASS (m/e) : 394 (M )、 26
1.241実施例66 実施例35と同様にして下記化合物を得る。 3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4−(メ
タンスルホンアミド)ベンズアミド。 mp : 197−199℃ IR(スジヲール) : 3400. 3290.
3220. 1650. 1620゜1580、153
5.1505 cm−1HMR(DMSO−d6.δ)
: 3.03 (3H,s)、 7.0−7.6(8
H,m)、 7.90 (IH,ブロード s)、
9.18 (IH,s)MASS (m/e)
: 341 (M”)実施例67 実施例35と同様にして下記化合物を得る。 N−メチル−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ
)−4−(メタンスルホンアミド)ベンズアミ ド。 mp ’ 147−149℃ IR(Xジ9−4) : 3400. 3270.
1615. 1580. 1525゜1505 cm
−1 N MR(DMSO−d s 、8 ) ’ 2−73
(3H、d 、J = 7 Hz ) 、3−03(
3)1.s)、 7.0−7.6 (7H,m)、 8
.32 (IH,q。 J=7Hz)、 9.17 (LH,s)MASS
(m/e) : 355 (M”)、 276実施例6
8 4′−アミノ−3′−クロロ−5’ −(2,4−ジフ
ルオロフェニルチオ)アセトフェノン(1g)およびメ
タンスルホン酸無水物(1,2g)のピリジン(511
1Q)中混合物を室温で2日間攪拌する。混合物を濃縮
する。残渣をクロロホルムに溶解し、希塩酸で洗浄し、
乾燥して溶媒を留去する。残渣をメタノール(3011
19)に溶解し、水酸化カリウム(0,4g)で30分
間処理する。溶液を濃縮して残渣を水に溶解し、クロロ
ホルムで洗浄スる。水層を塩酸で酸性にしてクロロホル
ムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥して溶媒を留去する
。 残渣の油状物をエタノールから再結晶して、4′−アセ
チル−2′−クロロ−6’ −(2,4−ジフルオロフ
ェニルチオ)メタンスルホンアニリド(0,54g)を
結晶として得る。 111p’ 145−146℃ IR(スジョール) ’ 3270. 1690.
1600. 1550 cm−’NMR(CDCl
2.8):2.48 (3)!、s)、 3.41 (
3H,s)。 6、6−8、o (6H,m) MASS (m/e)’ 390.312実施例69 亜硝酸ナトリウム(1,4g)、メタノール(0,9m
A )および硫酸(Q、7mQ)から水(2,3ma)
中テ製造した亜硝酸メチルを、2’ −(2,4−ジフ
ルオロフェニルチオ)−4’ −プロピオニルメタンス
ルホンアニリド(2,54g)のテトラヒドロフラン(
1oma )およびエーテル中12%塩化水素(10m
A )水冷混合物中に導入する。混合物を3℃で5時間
攪拌して溶媒を留去する。残渣の固体をエタノールから
再結晶して、2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチ
オ)−4’ −[2−(ヒドロキシイミノ)−1−オキ
ソプロピルコメタンスルホンアニリド(2,5g)を無
色結晶として得る。 mp : 140−143℃ IR(スジョール) : 3360. 3250.
1675. 1600゜1490 cm−’ NMR(CDCl2. δ ) : 2.20
(3H,s)、 3.0 (3H,s)。 6.7−8.2 (7H,m)、 8.65 (IH,
s)MASS (m/e) : 400 (M”)、
341実施例70 2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’
−[2−(ヒドロキシイミノ)−1−オキソプロピルコ
メタンスルホンアニリド(1,7g)の塩酸(8111
Q)中温合物を2時間還流する。混合物を酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水および次酸水素ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、乾燥して溶媒を留去する。残渣の油状物
(t、sg)をシリカゲル(30g)を使用するカラム
クロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの
混液(5:1)で溶出、精製し、次いでエタノールから
再結晶して、2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチ
オ)=4′ −ビルボイルメタンスルホンアニリド(0
,6g)を黄色針状晶として得る。 mp : 108−109℃ IR(Xジ1−4) : 3300. 1715.
1670. 1590゜1485 am−1 NMR(CDCl2.8) : 2.53 (3H,s
)、 3.07 (3H,s)。 6.7−8.4 (7H,m) MASS (m/e) : 385 (M勺、 342
163一 実施例71 実施例41と同様にして下記化合物を得る。 2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)=4’−
(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)メタンスルホ
ンアニリド。 1111) : 83−84℃ IR(スジョール) : 3450. 3270.
1595. 1485 cm−INMR(DMSO
−ds、8 ) ’ 2.80 (2H,d、J=6H
z)、 3−03(3H,s>、 4.5−4.9 (
IH,m>、 5.31 (IH,d。 J=5Hz)、 6.9−7.6 (11H,m>、
9.23 (1)1.s)MASS (m/e) :
435 (M”)、 343実施例72 実施例51と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−(フェニルチオ)メタンスルホ
ンアニリド。 mp : 76−78℃ IR(スジョール) : 3360. 1685.
1595. 1485 cm−’NMR(DMSO
−d6.δ) : 2.52 (3)1.s)、 3.
13 (3H。 s)、 7.40 (5H,s)、 7.5−8.1
(3H,m)、 9.42(IH,s) MASS (m/e) ; 321 (M”)、 24
2未fiυ 実施例51と同様にして下記化合物を得る。 4′〜アセチル−2’−(1−メチルテトラゾール−5
−チオ)メタンスルホンアニリド。 mp : 167168℃ IR(スジョール) : 3270. 16g5.
1595. 1565 am−INMR(DMSO
−d6.δ) : 2.51 (3H,s)、 3.0
9 (3H。 s)、 3.98 (3H,s)、 7.61 (IH
,d、J=9Hz)。 7.9−8.1 (2H,m)、 9.7 (IH,s
)実施例74 実施例35と同様にして下記化合物を得る。 N−(N、N−ジエチルアミノエチル)−3−(2,4
−ジフルオロフェニルチオ)−4−(メタンスルホンア
ミド)ベンズアミド・塩酸塩。 IR(フィルム) : 3300. 2625.
2500. 1660. 1645゜1600、154
0.1485 cm−’NMR(CDCl2−CD30
D、δ) : 1.32 (6H,t、J=7Hz)。 3.03 (3H,s)、 3.17 (4H,qj=
7)+z>、 3.1−3.8(4H,m)、 6.7
−8.0 (6H,m)実施例75 4′−アセチル−2’ −(2−チアゾリルチオ)メタ
ンスルホンアニリド(0,74g ) 、酢酸(7,4
mrL)および30%過酸化水素(0,67111Q
)の混合物を70℃で1.5時間攪拌する。混合物を0
℃に冷却し、沈殿を濾取して酢酸エチルで洗浄し、乾燥
して、4′−アセチル−2’−(2−チアゾリルスルホ
ニル)メタンスルホンアニリド(0,52g)を無色結
晶として得る。 mp : 222−223℃(分解) IR(スジョール) : 1690. 1580.
1510 cm−1NMR(DMSO−d6.δ)
: 2.65 (3H,s)、 3.88 (3H。
(4,0g)の水(300mQ )中混合物を60°C
で9時間攪拌する。混合物を冷却する。酢酸エチル(1
50m11 )および亜硫酸水素ナトリウム(15g)
を加える。混合物を1時間攪拌し、不溶物を濾去する。 濾液を分離して有機層を乾燥して蒸発乾固する(2.9
g)。残渣をシリカゲル(80g)を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混
液(20:1)で溶出、精製して、4−アセチル−2−
(2,4−ジフルオロベンゾイル)アセトアニリド(2
,3g)を針状晶として得る。 mp : 132−134℃ IR(スジタール) : 3270. 1710.
1670. 1650. 1610゜1590、15
20 cm−’ NMR(CDCl2.8) : 2.29 (3H,s
)、 2.52 (3H,s)。 6.8−7.7 (3H,m)、 8.1−8.3 (
2H,m)、 8.89(IH,d、J=10Hz)、
11.3 (IH,s)製造例73 3−クロロ−4−二トロベンゾニトリル(5g)、2.
4−ジフルオロアニリン(17,7g)、酸化銅(0,
5g)および炭酸カリウム(4,5g)の混合物を20
0°Cで5時間攪拌する。混合物に水(1oomQ)お
よび酢酸エチル(200mQ)を加える。 有機層を分取し、3N塩酸および水で洗浄し、乾燥して
蒸発乾固する。油状物(Log)をシリカゲル(200
g)を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、トル
エンで溶出、精製して、3−(2,4−ジフルオロフェ
ニルアミノ)−4−ニトロベンゾニトリル(3,5g)
を’4る。 mp : 105−108℃ IR(スジタール’) : 3350. 2230
. 1620. 1580゜1510 cm−1 NMR(CDCl2.δ) : 6.9−8.6 (6
)1.m)、 9.25 (LH。 ブロード S〉 一’1lj− 製造例74 3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4−ニト
ロベンゾニトリル(3,5g)、鉄粉(3,5g)およ
び塩化アンモニウム(0,35g)のエタ/ −ル(5
0mQ )および水(25mQ)中混合物を1時間還流
する。不溶物を濾去して濾液を濃縮する。 残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥して蒸発乾固す
る。残渣の油状物(3g)をシリカゲル(100g)を
使用するカラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと
酢酸エチルとの混液で溶出、精製して、4−アミノ−3
−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ベンゾニトリ
ル(1,2g)を粉末として得る。 mp : 103−106℃ IR(スジタール’) : 3520. 3420
. 3360. 2210. 1620゜1515 c
m−1 NMR(CDCl2. δ ) : 4.1 (
2H,ブロード s)、 5.1 (LH。 ブロード s)、 6.5−7.1 (4H,m)、
7.3−7.5 (2H,m)製造例75 2−アミノ−5−エチル−2’、4’−ジフルオロベン
ゾフェノン(3,4g)および無水酢酸(1,6g)の
ピリジン(20111Q)中混合物を室温で一夜攪拌す
る。水(5厳)を加え、混合物を減圧濃縮する。残渣を
酢酸エチル(50mQ )に溶解し、2N塩酸および炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄、乾燥して濃縮する
。残渣をシリカゲル(90g)を使用するカラムクロマ
トグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混液(
40:1)で溶出、精製シて、2−(2’、4−ジフル
オロベンゾイル)−4−エチルアセトアニリド(3,3
g)を針状晶として得る。 mp : 97−99℃ IR(スジタール) : 3300. 1690.
1640. 1590゜1520 cm−” NMR(CDCl2.8> : 1.16 (3H,t
、J=7.5Hz)、 2.25(3H,s)、 2.
58 (2H,q、J=7.5Hz)、 6.8−7.
7(5H,m)、 8.68 (IH,d、J=8.5
Hz>、 11.1(IH,s) 製造例76 塩化2.4−ジフルオロベンゾイル(88,3g)およ
び4−ニトロアニリン(32,9g)の混合物を180
℃に25分間加熱する。塩化亜鉛(39g)を少量ずつ
分割してこの混合物に加える。混合物を195°Cで2
.5時間攪拌し、130℃に冷却する。混合物に3N塩
酸(100mQ )を加えてこの混合物を2時間還流し
、次いで上澄液を傾斜して捨てる。75%硫酸を残渣に
加え、混合物を130℃で2時間攪拌する。反応混合物
を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を3
N塩酸(600mA )、3N水酸化ナトリウム(1p
)および水で順次洗浄しく乾燥して溶媒を留去する。固
体残渣(15g>をエタノールから再結晶して、2−ア
ミノ−5−ニトロ−2’、4’−ジフルオロベンゾフェ
ノン(6,3g)を結晶として得る。 mp : 169(71℃ IR(ヌジョール’) : 3470. 3330
. 1610. 1590. 1550゜1500 c
rn−’ NMR(DMSO−ds、8 ) ’ 6.98 (1
1(、d、J=9Hz)、7.1−8.2 (5H,m
)、 8.40 (2H,s)製造例77 3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4−二ト
ロペンゾニトリル(6,9g)およヒ24%水酸化ナト
リウム溶液(5011111)のエタノール(50mQ
)中混合物を2時間還流する。混合物を氷水(400
m1+ )中に注ぎ、塩酸で酸性にする。沈殿を濾取し
、水洗して、3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ
)−4−二トロ安息香*(7,1g)を赤褐色針状晶と
して得る。 mp : 201−203℃ IR(ヌ九−ル) : 3360. 1700.
1625. 1610. 1580゜1510 c++
+−1 NMR(DMSO−ds、S ) =7.0−8.9
(6H9m)、9.30(IH,s)、 13.2
(IH,ブロード S)製造例78 3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)=4−二ト
ロ安息香酸(3,5g)の塩化チオニル(20mQ)中
混合物を30分間攪拌、還流する。混合物を濃縮して固
体残渣を得る。 この’A渣(3,8g )のテトラヒドロフラン(20
戒)溶液をアンモニア水(28%、10IIIQ)およ
びテトラヒドロフラン(101d )の混合物に5−1
0℃で滴下する。混合物を室温で一夜攪拌する。反応混
合物を氷水(300mQ )中に注ぎ、塩酸でpH3に
調整する。不溶物を濾取、水洗して、3−(2,4−ジ
フルオロフェニルアミノ)−4−二トロベンズアミド(
2,9g)を黄褐色結晶として得る。 mp : 202−207℃ IR(スジョール) : 3400. 3200.
1660. 1620. 1575゜1510 am
−’ NMR(DMSO−d6.E ) ’ 7.1−8.4
(8H9m) 、9−25(IH,s) 1産±η 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ
)ベンズアミド。 mp 7123−125℃ IR(ヌジョール) i 3525. 3420.
3350. 3210. 1650゜1620、16
00.1570.1520 cm−’4−N (CDC
l2−CD30D、δ) : 3.74 (5H,s)
、 6.3−7.0(4H,m)、 7.3−7.6
(2H,m)MASS (tn/e) : 263
(M”)製造例80 製造例78と同様にして下記化合物を得る。 N−メチル−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ
)−4−二トロベンズアミド。 mp : 153−158℃ IR(ヌジョール) : 3360. 1650.
1620. 1580. 1550゜1510 cm
’ NMR(DMSO−d6.δ) : 2.74 (3H
,d、J=5Hz)、 7.0−8.9 (7H,m)
、 9.30 (IH,s)製造例81 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 N−メチル−4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフ
ェニルアミノ)ベンズアミド。 IR(フィルム) ’ 3350. 1620.
1510 am−1製造例82 4′−アミノ−3’−(2,4−ジフルオロフェニルチ
オ)アセトフェノン(2g)、ビリジン(0,623g
)およびヨウドベンゼン・二塩化物(2,7g)のテ
トラヒドロフラン(20111Q ’)中混合物を0−
5℃で1.5時間攪拌する。混合物を濃縮乾固する。残
渣を酢酸エチルに溶解し、水および亜硫酸水素ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、乾燥して溶媒を留去する。固体
残渣をヘキサンとエタノールとの混液で洗浄して、4′
−アミノ−3′−クロロ−5’ −(2,4−ジフルオ
ロフェニルチオ)アセトフェノン(1,7g)を得る。 IR(ヌジジール) : 3460. 3330.
1675. 1600. 1545゜1480 am
−1 NMR(CDC13,δ) : 2.47 (3H,s
)、 5.22 (2H。 ヅロード s)、 6.6−7.3 (3H,m)
、 7.8−8.0 (2H,m)製造例83 製造例59と同様にして下記化合物を得る。 4′−二トロー3’ −(フェニルチオ)アセトフェノ
ン。 IR(ヌジョール) ’ 1690. 1595.
1575. 1510 am−1製造例84 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’−(フェニルチオ)アセトフェノン
。 IR(ヌジョール) : 3480. 3370.
3200. 1660. 1615゜1580、15
05 am”” 製造例85 5−メルカプト−1−メチルテトラゾール( 10.5
g )、カリウム第三級ブトキシド(10. 2g )
およびN.N−ジメチルホルムアミド( 18m11
)のキシレン( 90mQ)中混合物を室温で30分間
攪拌する。混合物に4′−二トロー3′−クロロアセト
フェノン(9g)を加え、この混合物を100℃で1時
間攪拌し、5時間還流する。混合物を酢酸エチルに溶解
し、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する
。残渣の固体を濾過し、トルエンと酢酸エチルとの混合
物(1:1)で洗浄して、3’−(1−メチルテトラゾ
ール−5−チオ)−4’ −ニトロアセトフェノン(4
.4g)を淡褐色結晶として得る。 mp : 111−115℃ IR (ヌジョール) ’ 1695, 15
95, 1580. 1515 am−1NMR
(DMSO−d6.δ) : 2.56 (3H,s
)、 4.10 (3H。 s)、 7.39 (IH.d.J=2)1z)、
8.10 (IH.dd.J=8。 2Hz)、8.48 (IH.d.J−8Hz)MA
SS (m/e) : 279 (M”)製造例86 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 4′−アミノ−3’ −(1−メチルテトラゾール−5
−チオ)アセトフェノン。 mp : 186−188℃ IR (スジョール) : 3460. 33
50, 1670, 1630. 1590。 1500 am−’ MASS (m/e) : 249 (M”)製造例8
7 製造例44と同様にして下記化合物を得る。 N−(N.N−ジエチルアミンエチル)−3−(2.4
−ジフルオロフェニルチオ)−4−ニトロベンズアミド
。 IR (フィルム) : 3350, 166
0, 1645. 1595. 1575。 1510 am’ NMR (CDC1s,S ) ’ 1. 10 (6
H.t.J=7Hz)、2.67(4H.q.J=7H
z)、 2.75 (2H.t.J=6Hz)、
3.3−3、7 (2H.m)、 6.5−7.1
(4H,m)、 7.2−8.0(3H,m) 製造例88 製造例45と同様にして下記化合物を得る。 N−( N.N−ジエチルアミンエチル)−4−アミノ
−3−(2.4−ジフルオロフェニルチオ)ベンズアミ
ド。 IR ()、ルム) : 3460, 332
5. 3200. 1620. 1595。 1540、 1480 cm−1 実施例1 4′−アミノ−3’ −(2.4−ジフルオロフェニル
チオ)アセトフェノン(2.0g)および塩化メタンス
ルホニル(1.0g)のピリジン( 2011Lll
)中混合物を室温で一夜攪拌する。混合物を冷希塩酸中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し
て減圧濃縮する。残渣をエタノールから再結晶して、4
′−アセチル−2’ −(2.4−ジフルオロフェニル
チオ)メタンスルホンアニリド(1.3g)を黄色結晶
として得る。 mp : 114−117℃ IR(スジタール) : 3250. 1680.
1595. 1490 cm−INMR(CDCl
2.δ) : 2.ss (3H,s)、 3.02
(3H,s)。 6.7−8.3 (7)1.m) MASS (m/e) + 357 (M”)
、 278. 43 (ベースピーク)実fIi主 4′−アミノ−3’ −(2,4−ジフルオロフェニル
アミノ)アセトフェノン(1,7g)および塩化メタン
スルホニル(0,9g)のピリジン(t7mA>中混合
物を室温で4時間攪拌する。ピリジンを留去して残渣を
5%水酸化ナトリウム水溶液と30分間攪拌する。溶液
をトルエンで洗浄し、塩酸で酸性にしてpm(3にし、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し乾燥して、減圧濃縮する。シロップ状残渣
(1,8g>をエタノールから結晶化させて、4′−ア
セチル−2′ −(2,4−ジフルオロフェニルアミノ
)メタンスルホンアニリド(1,3g)を淡黄色結晶と
して得る。 mp 4113−115℃ IR(スジタール) ’ 3420. 3150.
1670. 1610 cm−1HMR(CDC1
3,8) :2.51 (3H1s)、3−08(3H
,s)。 5.84 (1B、ブロード s)、 6.6−7
.8 (7H,m)MASS (m/e) : 34
0 (M”)、 261.241衷m(M点 実施例2と同様にして下記化合物を得る。 4″ −シアノ−2″−(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)メタンスルホンアニリド。 mp : 134−135℃ IR(スジロール) : 3240. 2240.
1595. 1485 cm”−’NMR(CDC
l2.ε) ’ 3.05 (3H,s)、 6.7−
8.0(7H,m) MASS (m/e) : 340 (M )、 26
1.241夫轟■1 水素化ホウ素ナトリウム(0,2g)を4′−アセチル
−2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)メタン
スルホンアニリド(t、ssg)のメタノール(301
1111)溶液に15℃で少量ずつ分割して加える。混
合物を室温で一夜攪拌し、酢酸で処理して減圧濃縮する
。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣の油状物(1,6
g)をシリカゲル(50g)を使用するカラムクロマト
グラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混液(4
:1)で溶出、精製する。精製した生成物をエタノール
と水との混合物C271)から再結晶して、2′−(2
,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’ −(1−ヒ
ドロキシエチル)メタンスルホンアニリド(t、03g
)を結晶として得る。 mp : 118−120℃ IR(Xジョー&) ’ 3450. 3100.
1595. 1485 cm−INMR(CDC1
a、S ) ’ 1.43 (3H,d、J=6Hz)
、 1−87(IH,s)、 2.92 (3H,s)
、 4.85 (IH,q、J=6Hz)。 6.7−7.8 (71,m) MASS (m/e> ’ 359 (M”)
、 344. 341. 280裏轟勇1 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニリ)? (1,IEig)
、セミカルバジド・塩酸塩(0,4g)およびビリジ7
(0,29m11 ) ノxタノール(151nu
)中混合物を2時間攪拌、還流する。混合物を減圧濃縮
する。残渣を水で粉砕し、濾取、水洗し、メタノールか
ら再結晶して、3’ −(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)−4′−メタンスルホンアミドアセトフェノン・
セミカルバゾン(0,92g)を粉末として得る。 mp : 201−203℃(分解) IR(スジタール) : 3520. 3400.
1675. 1600゜1570 am”” NMR(DMSO−d6.δ) ’ 2.05 (3H
,s)、 3.05 (3B。 s)、 6.33 (2)1.s)、 7.0−8.0
(6H,m)、 9.39(2H,s) MASS (m/e) : 414 (M”)、 39
7.371.242犬簾■1 5−アセチル−2−アミノ−2’、4’−ジフルオロベ
ンゾフェノン(3,3g)、塩化メタンスルホニル(5
,5m11)およびとリジン(IIIIQ)のベンゼン
(30mQ )中混合物を4時間還流する。反応混合物
を氷水(100nu )中に注ぎ、酢酸エチル(100
戚)で抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣(5g)をシリカゲル
(120g)を使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、トルエンと酢酸エチルとの混液(20:1)で溶出
し、精製し、エタノールから再結晶して、4′−アセチ
ル−2’ −(2,4−ジフルオロベンゾイル)メタン
スルホンアニリド(1,5g)を黄色結晶として得る。 mp : 114−117℃ IR(スジ3−ル) : 3100. 1690.
1640. 1615. 1600゜1500 am
−’ NMR(CDCl2.8) : 2.55 (3H,s
)、 3.21 (3H,s)。 6.7−8.3 (6H,+n)、 10.95 (I
H,s)MASS (m/e) : 353 (M”)
、 338.255.240実施例7 水素化ホウ素ナトリウム(0,2g)を4′−アセチル
−2’ −(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)メタ
ンスルホンアニリド(1,5g)のメタノール(151
d )溶液に、5−10℃で少量ずつ分割して加える。 混合物を室温で10時間攪拌し、酢酸で処理して濃縮す
る。残渣を水で粉砕して濾過する。固体(1,6g)を
エタノールと酢酸エチルとの混合物から再結晶して、2
’ −(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4’−
(1−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアニリド(0
,89g)ヲ無色針状晶として得る。 mp ’ 192−193℃ IR(Xジa−L) : 3450. 3150.
1610. 1580. 1530゜1500 cm
−1 NMR(DMSO−d6.δ) : 1.25 (3H
,d、J=7Hz)、 2.94(3H,s)、 4.
4−4.7 (IH,m)、 5.07 (IH,d。 J:3.5Hz)、 6.8−7.5 (7H,m)、
9.0 (IH,s)実施例8 4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ
)ベンゾニトリル(1,2g)および塩化メタンスルホ
ニル(0,4511111)のピリジン(12111G
)中温合物を室温で4時間攪拌する。ピリジンを留去
し、残渣を5%水酸化ナトリウム水溶液(401nA)
と10分間攪拌する。溶液をトルエンで洗浄し、塩酸で
酸性にしてpH3とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥して蒸発乾固する。残渣(1,4g)をエ
タノールから再結晶して4′−シアノ−2’ −(2,
4−ジフルオロフェニルアミノ)メタンスルホンアニリ
ド(1,2g)を無色プリズムとして得る。 mp i 167−169℃ IR(ヌジョール) : 3350. 3260.
2240. 1600. 1580゜1515 cm
−1 NMR(DMSO−九、δ) : 3.10 (3H,
s)、 6.9−7.6(7H,m>、 9.47 (
IH,s)MASS (m/e) : 323 (M
)、 244.224実施例9 m−クロロ過安息香酸(80%、o、76g)のジクロ
ロメタン(12mQ )溶液を、4′−アセチル−2’
−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)メタンスルホ
ンアニリド(1,2g)のジクロロメタン(12111
9)溶液に攪拌下5−10℃で滴下する。溶液を同温で
1時間攪拌し、R酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。油状残渣(0
,9g)をエタノールから結晶化させて、4′−アセチ
ル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニルスルフィニ
ル)メタンスルホンアニリド((1,73g)を結晶と
して得る。 mp i 151−152℃ IR(スジョール) : 3100. 1685.
1600. 1500 am−INMR(DMSO
−d6.δ) : 2.60 (3H,s)、 3.0
8 (3H。 s)、 7.1−7.8 (7H,m)MASS (m
/e) : 373 (M”)、 357実施例10 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニリド(1,2g>の酢酸(
7mQ )溶液に攪拌下、30%過酸化水素水(1ml
L)を滴下する。混合物を70℃で1時間攪拌し、室温
まで冷却して亜硫酸水素ナトリウム水溶液で処理して過
剰の過酸化水素を分解する。この混合物を水(somu
)中に注ぎ、沈殿を濾取、水洗、乾燥する。粗製結晶
(1,3g)をエタノールと酢酸エチルとの混合物(1
:1)から再結晶して、4′−アセチル−2’ −(2
,4−ジフルオロフェニルスルホニル)メタンスルホン
アミド)’(1,1g)を針状晶純物質として得る。 mp 7183−184℃ IR(Xジt−L) : 3280. 1690.
1600. 1495 am−’NMR(DMSO
−d6.δ) : 2.60 (3H,s)、 3.2
5 <3H。 s)、 7.2−8.5 (7H,m)MASS (m
/e) : 389 (M”)、 374衷友孤U 4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
安息香酸エチル(1,1g)および塩化メタンスルホニ
ル(0,93g)のピリジン(5ffl11)中温合物
を60℃で2時間攪拌する。反応混合物の溶媒を留去す
る。残渣をメタノールに溶解し、水酸化カリウム(2g
)で処理する。混合物を濃縮して残渣を水に溶解し、ク
ロロホルムで洗浄する。 抽出液を水洗、乾燥して溶媒を留去する。固体残渣ヲエ
タノールから再結晶して、3−(2,4−ジフルオロフ
ェニルチオ)−4−(メタンスルホンアミド)安息香酸
(0,66g)を得る。 mp : 185−187℃ IR(ヌジョール) 7 3240. 1690.
1600 cm″″INMR(DMSO−ds、S
) ’ 3.17 (31(、s)、 7.1−8.0
(7H,m) MASS (m/e) : 359 (M”)実施例1
2 実施例11と同様にして下記化合物を得る。 N−メチル−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
−4−(メタンスルホンアミド)ベンズアミ ド。 mp : 154−155℃ IR(スジョール) : 3400. 3325.
1630. 1600゜1550 cra−’ NMR(CDCl2.8> ’ 3.00 (3)!、
d、J=6Hz)、 3.00(3H,s)、 6.2
−6.5 (LH,m)、 6.7−8.1 (7H,
m)MASS (m/e) ’ 372 (M )
、 342火m(M2S 4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)
ベンズアミド(0,82g ) 、塩化メタンスルホニ
ル(0,64g)およびトリエチルアミン(0,6g〉
のジクロロメタン(10ffLIl )中温合物を室温
で2時間攪拌する。反応混合物の溶媒を留去する。 残渣にメタノール(l0IIIQ )および水酸化カリ
ウム(0,6g)を加える。混合物を一夜放置して溶媒
を留去する。残渣を希塩酸で処理して酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮する。 得られる残渣をエタノールから再結晶して、3−(2,
4−ジフルオロフェニルチオ)−4−(メタンスルホン
アミド)ベンズアミド(0,54g)を得る。 mp : 176−178℃ IR(ヌジョール) : 3420. 3250.
3200. 1660゜1615 cm−1 NMR(DMSO−da、E ) ’ 3−13 (3
H1s)、7−1−8−1(8H,+n)、 9.50
(IH,s)MASS (m/e) : 358
(M )来m 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニリド(0,9g)、メトキ
シルアミン・塩酸塩(0,21g)およびピリジン(0
,2g)のエタノール(151119)中温合物を4時
間還流する。混合物を減圧濃縮し、残渣を水で粉砕して
粉末を得る。粉末をエタノールから再結晶して、2’
−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’−[1−
(メトキシイミノ)エチルコメタンスルホンアニリF(
0,8g)を得る。 mp : 110−111℃ IR(Xジs−ル) : 3300. 1600.
1490 cm−1HMR(DMSO−d6.δ)
: 2.07 (3H,s)、 3.13 (3H。 s)、 3.87 (3H,s)、 7.0−7.8
(6)1.m)、 9.42(IH,s) + MASS (m/e) : 386 (M )、 30
7衷mす 実施例14と同様にして下記化合物を得る。 2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’
−[1−(ヒドロキシイミノ)エチルコメタンスルホン
アニリド。 mp : 196−197°C IR(ス九−ル) ’ 3250. 1595.
1485 am−1HMR(DMSO−ds、8 )
’ 2−07 (3H9s)、3.12 (3H1s
)、 7.1−7.8 (6H,m)、 9.43 (
IH,s)、 11.10(IH,s) MASS (m/e) : 372 (M >、 35
6実施例16 臭素(0,81g)のクロロホルム(5mN)溶液を、
4′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニリ)’ (1,8g)およ
び過酸化ベンゾイル(8n+g)のクロロホルム(20
m11 )溶液に攪拌下に滴下する。室温で1時間攪拌
後、混合物を水および亜硫酸水素ナトリウム水溶液で順
次洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮して、4′−ブロモ
アセチル−2’ −(2,419Q− 一ジフルオロフェニルチオ)メタンスルホンアニリドを
得る。 IR(ヌジョール) ’ 3290. 1680.
1590. 1485 cm−’夾星孤V 4′−ブロモアセチル−2’ −(2,4−ジフルオロ
フェニルチオ)メタンスルホンアニリドおよびチオ尿素
(0,58g)のメタノール(151119)中混合物
を1時間還流し、次いで冷却する。沈殿を濾取してエタ
ノールで洗浄し、乾燥して、4′−(2−アミノ−4−
チアゾリル)−2’ −(2゜4−ジフルオロフェニル
チオ)メタンスルホンアニリド・臭化水素酸塩(1,9
g)を結晶として得る。 mp : 134−137℃ IR(51Eh−JL> ’ 3460. 340
0. 3300. 3100. 1625゜1600、
1570 cm−’ NMR(DMSO−d6.δ) : 3.14 <3H
,s)、 7.15 (IH。 S)、7.1−8.1 (8H,m)、 9.50 (
LH,s)MASS (m/e) : 413 (M”
)、 334実施例18 実施例13と同様にして下記化合物を得る。 5′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニリド。 mp ! 131−132℃ IR(スジ1−ル) : 3250. 1675.
1595 cm−’NMR(CDCl2.δ) :
2.60 (3H,s)、 3.07 (3H,s)。 6.8−8.3 (7H,m) MASS (m/e) : 357 (M”)衷夏久1 5′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニリド(Ig)および硝酸(
248mg)の酢酸(5眠)中混合物を80℃で1時間
攪拌する。反応混合物を蒸発乾固する。残渣をエタノー
ルで洗浄して、5′−アセチル−2’ −(2,4−ジ
フルオロフェニルチオ)−4′−ニトロメタンスルホン
アニリF(0,96g)を黄色結晶として得る。 mp i 169−170℃ IR(ヌジョール) : 3240. 1710.
1600. 1560゜1520 am−1 NMR(CDCl2.δ) : 2.57 (3)1.
s)、 3.13 (3H,s)。 6.8−7.6 (3H,m)、 7.64 (LH
,s)、 8.0 (IH。 ブロード s)、 8.27 (IH,s)MAS
S (m/e) : 4Q2 (M”)衷fi翻 実施例13と同様にして下記化合物を得る。 2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4′
−メチルチオメタンスルホンアニリド。 mp : 86−88℃ IR(ヌ9a−x) : 3250. 1600.
1590 cm−’NMR(CDCl2.δ) :
2.47 (3H,s)、 2.95 (3H,s)
。 6.7−7.8 (7H,m) MASS (m/e) : 361 (M”)実施例2
1 実施例13と同様にして下記化合物を得る。 2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)=4′−
メチルスルホニルメタンスルホンアニリド。 mp ’ 179−180℃ IR(ヌ九−ル) : 3250. 1590.
1480 cm−’NMR(DMSO−d6.δ)
’ 3.20 (6H,s)、 7.1−8.1(6H
,m)、 9.82 (IH,s)MASS (m/
e) : 392実施例22 塩化メタンスルホニル(2,211111”)を4−ア
ミノ−5−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−2−
メチルベンゾニトリル(3,9g)およびトリエチルア
ミン(3,gmBのピリジン(40mQ )中氷冷溶液
に滴下する。混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮乾固する
。残渣にピリジン(10鶴)および5%水酸化ナトリウ
ム水溶液(50InQ)を加える。この混合物を2時間
攪拌し、トルエン(50fflll )で洗浄する。水
層を塩酸で酸性にして得られる沈殿をエタノールと酢酸
エチルとの混合物から再結晶して、4′−シアノ−2’
−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−5’ −メ
チルメタンスルホンアニリド(2,6g)を淡褐色粉末
として得る。 mp : 137−139℃ IR(ヌ九−ル) ’ 3230. 2220.
1600. 1550 crn−’NMR(CDCl
2.δ) : 2.52 (3H,s)、 3.01
(3)1.s)。 6.7−7.5 (3H,m>、 7.58 (I
H,s)、 7.73 (IH。 s)、7.83 (IH,s) MASS (m/e) : 353. 275叉m
(M競 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジクロロフェニル
チオ)メタンスルホンアニリド。 mp : 190−193℃ IR(ヌジョール) ’ 3250. 1675.
1590 cm−’NMR(DMSO−d6.δ)
: 2.50 (3H,s)、 3.11 (3H。 s)、 6.77 (IH,d、J=8Hz)、 7.
2−8.1 (5H,m)。 9.48 (IH,s) MASS (m/e) 7389 (M”)、 275
実施例24 水素化ホウ素ナトリウム(0,22g)を4′−アセチ
ル−2’ −(2,4−ジクロロフェニルチオ)メタン
スルホンアニリド(1,5g)のテトラヒドロフラン(
20+1111 )およびメタノール(10mQ )
溶液に、室温で少量ずつ分割して加える。混合物を9時
間攪拌し、酢酸で処理して減圧濃縮する。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して乾
燥する。溶液を蒸発乾固し、残渣をエタノールと水との
混合物から再結晶して、2’ −(2,4−ジクロロフ
ェニルチオ)−4′−(1−ヒドロキシエチル)メタン
スルホンアニリド(1,3g)を無色針状晶として得る
。 mp : 91−94℃ IR(ヌジa−ル) : 3380. 3250.
1605. 1550゜1490 am−’ NMR(CDCl2.δ) : 1.47 (3H,d
、J=8Hz)、 1.95(IH,d、J=4Hz)
、 2.89 (3H,s)、 4.7−5.0 (I
H。 m>、 6.55 (IH,d、J=8Hz)、 6.
9−7.8 (6H,m>MASS (m/e) i
391 (M )、 373夫五±擾 実施例24と同様にして下記化合物を得る。 2’ −(2,4−ジフルオロフェニルスルホニル)−
4’−(1−ヒドロキシエチル)メタンスルホンアニリ
ド。 mp : 116−117℃ ′″1Z5− IR(ヌジョール) : 3520. 3270.
1605. 1500 am−’NMR(DMSO
−d6.δ) : 1.32 (3)1.d、J=7H
z)、 3.10(3H,s)、 4.78 (1)
1.q、J=7Hz)、 5.35 (IH。 ブロード s)、 7.2−8.3 (6H,n+
)、 8.87 (LH,s)MASS (m/e
) : 391 (M”)、 376実施例26 4′−アミノ−3’ −[N−メチル−N−(2゜4−
ジフルオロフェニル)アミノコアセトフェノン(1,2
g)および塩化メタンスルホニル(0,6g )のピリ
ジン中混合物を室温で7時間攪拌する。混合物の溶媒を
留去して残渣を5%水酸化ナトリウム(somu )と
−夜攪拌する。混合物をトルエンで洗浄し、水層を塩酸
で酸性にして酢酸エチルで抽出する。抽出液を濃縮し、
残渣をエタノールから再結晶して、4′−アセチル−2
’−[N−メチル−N−(2,4−ジフルオロフェニル
)アミノコメタンスルホンアニリド(0,49g)を淡
褐色プリズムとして得る。 mp i 152−154°C IR(ヌジョール) : 3270. 1680.
1600. 1505 cm’NMR(CDCl2
.8) : 2.51 (3H,s)、 3.03 (
3H,s)。 3.06 (3H,s)、 6.6−7.2 (3
H,m)、 7.6−7.9(4H,m> MASS (m/e) 7 354 (M )、
275因jlli9[127 実施例26と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジクロロフェニル
アミノ)メタンスルホンアニリド。 mp i 103−104℃ IR(ヌジョール) i 3400. 3140.
1670. 1605. 1575゜1490 am
−1 NMR(CDCl2.8) 72.53 (3)!、s
)、 3.07 (3H,s)。 5.97 (LH,s)、 6.45 (IH,dJ=
8Hz)、 7.0−8.0(6H,m) MASS (m/e) : 372 (M”)、 29
3.258火五±舒 4′−アセチル−2′−アミノメタンスルホンアニリド
(1,6g)および塩化2.4−ジフルオロベンゾイル
(1,5g)のピリジン(15m11 )中温合物を0
℃まで3時間攪拌する。混合物の溶媒を留去し残渣を5
%水酸化ナトリウム(40+111 )と室温で1時間
攪拌する。混合物をトルエンで洗浄して水層を塩酸で酸
性にする。得られる沈殿をアセトンと酢酸エチルとの混
合物(1:1)から再結晶して、N−(5−アセチル−
2−メタンスルホンアミドフェニル)−2,4−ジフル
オロベンズアミド(1,3g)を淡褐色針状晶として得
る。 mp : 203−204℃ IR(スジョール) : 3440. 3240.
1690. 1615. 1585゜1535 am
−’ NMR(DMSO−ds、8 ) ’ 2−55 (3
H9s)、3.O5(3H1s)、 7.1−8.1
(5H,m>、 8.30 (IH,d、J=2Hz>
。 9.45 (IH,s)、 9.77、9.80 (I
H,s)MASS (m/e) : 3513 (M
)実施例29 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’ −(4−クロロフェニルチオ)
メタンスルホンアニリド。 mp : 120−121℃ IR(ヌジョール) : 3250. 1680.
1595. 1560゜1490 am−1 NMR(CDCl2.δ) : 2.60 (3H,s
)、 2.93 (3H,s)。 7.0−8.3 (8H,m) MASS (m/e) : 355 (M”)、 24
1実施例30 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−[2−(トリフルオロメチル)
フェニルチオコメタンスルホンアニリド。 mp i 155−157℃ IR(スジ9−ル) : 3280. 1680.
.1590. 1560 cm−’NMR(DMSO
−ds、l; ) ’ 2−50 (3H,s)、 3
.15 (3)1゜s)、 7.0−8.2 (7H
,m>、 9.45 (IH,s)MASS (m/
e) : 389 (M”)、 310衷m(MB2 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−(2−クロロフェニルチオ)メ
タンスルホンアニリド。 mp : 139−142°C IR(ヌジョール) : 3280. 1675.
1590. 1560 cm−’NMR(DMSO
−ds、8 ) ’ 2.53 (3H,s)、 3.
16 (3H1s)、 6.7−8.2 (7H,m>
、 9.52 (IH,s)MASS (m/e)、’
355 (M”)、 241衷】d1祥 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−(2−メトキシフェニルチオ)
メタンスルホンアニリド。 +11p: 107−109℃ IR(ヌジ1−L) : 3260. 1670.
1590. 1560 cm−’NMR(DMSO
−de、8 ) ’ 2.45 (3t(、s)、3−
06 (3H1s)、 3.79 (3H,s)、 6
.7−8.0 (7H,m>、 9.17(LH,s) MASS (m/e) : 351 (M”)、 21
4実施例33 実施例13と同様にして下記化合物を得る。 2’−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4′−プ
ロピオニルメタンスルホンアニリド。 mp : 95−97℃ IR(スジョール) : 3310. 3240.
1685. 1595゜1490 cm−” NMR(DMSO−d6.δ) : 1.03 (3H
,t、J=7Hz>、 2.97(2H,q、J=7H
z)、 3.18 (3H,s)、 7.0−8.
1 (6H。 m)、9.62 (LH,s) MASS (m/e) : 371 (M”)実施例3
4 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’ −(ペンタフルオロフェニルチ
オ)メタンスルホンアニリド。 mp : 122−123℃ IR(ヌジョール) : 3280. 1685.
1640. 1590. 1510゜1495 am
−’ NMR(DMSO−ds、8 ) ’ 2.53 (3
H9s)、3−20 (3H1s)、 7.5−8.
1 (3H,m)、 9.80 (LH,ブロー
ド S)MASS (m/e) : 411 (M”)
、 396実施例35 N−エチル−4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフ
ェニルチオ)ベンズアミド(0,84g)および塩化メ
タンスルホニル(0,57g)のピリジン(5mQ)中
温合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮する。 残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で洗浄して乾燥し、
溶媒を留去する。得られる残渣をメタノールに溶解し、
水酸化カリウム(0,4g)で処理する。溶液を濃縮し
て残渣を水に溶解する。水溶液を希塩酸で酸性にし、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥して溶媒を
留去する。残渣の固体をエタノールから再結晶して、N
−エチル−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−
4−(メタンスルホンアミド)ベンズアミド(0,67
g)を得る。 mp : 174−176℃ IR(ヌジョール) : 3300. 1630.
1600. 1545゜1485 cm−’ NMR(CDCl2.δ) : 1.25 (3H,t
、J=7)+z)、 3.0(3)1.s)、 3.2
−3.8 (2H,m>、 6.1−6.4 (IH,
m>。 6.7−8.1 (7H,m) MASS (m/e) : 386 (M”)、 34
2実施例36 実施例35と同様にして下記化合物を得る。 N−イソプロピル−3−(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)−4−(メタンスルホンアミド)ベンズアミド。 mp : 200−201℃ IR(ヌ九−ル) : 3280. 1630.
1600. 1540゜1485 cm−1 NMR(DMSO−ds、S) ’ 1.13 (6H
1d、J=6Hz)、3.13(3H,s)、 3.7
−4.3 (IH,rn)、 7.0−8.4 (7)
1.+n)。 9.47 (IH,s) MASS (m/e) : 4QO(M )実施例37 実施例35と同様にして下記化合物を得る。 N−フェニル−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ
)−4−(メタンスルホンアミド)ベンズアミド。 mp : 187−188℃ IR(ヌジョール) : 3325. 3275.
1650. 1600. 1530゜1480 cn
+−’ NMR(DMSO−d6,8 ) :3−17 (3H
1s>、7− FB−1(11)1.m)、 9.5
7 (IH,s)、 10.27 (1)1.s)M
ASS (m/e) : 434 (l(”)火m井 実施例35と同様にして下記化合物を得る。 N−ベンジル−3−(2,4−ジフルオロフェニルチオ
)−4−(メタンスルホンアミド)ベンズアミ ド。 mp : 166−168℃ IR(ヌジョール) : 3360. 3300.
1630. 1600. 1550゜1485 am
−1 NMR(DMSO−ds、S ) :3−13 (3)
1.s>、4−43 (2H1d、J=6Hz)、
7.0−8.0 (11H,m)、 9.03 (1
8,t。 J=6Hz)、 9.50 (IH,s)MASS
(m/e) : 44g (M”)実施例39 実施例35と同様にして下記化合物を得る。 N、N−ジメチル−3−(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)−4−(メタンスルホンアミド)ベンズアミド。 mp : 145−146℃ IR(ヌジョール) : 3240. 1630.
1600 cm−’NMR(CDCl2. δ
) : 3.00 (3H,s)、 3.04
(6H,s)。 6.7−7.8 (7H,m) MASS (III/Q) : 386 (M
)、 342衷】8M個 4′−シアノ−2’ −(2,4−ジフルオロフェニル
チオ)メタンスルホンアニリド(4,8g)およびラネ
ーニッケル(4,8g)の75%ギ酸(130眠)中混
合物を2時間攪拌、還流する。混合物を濾過して濾液を
濃縮乾固する。残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、溶媒を留去する。 油状残渣(5g)をシリカゲル(100g)を使用する
カラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチ
ルとの混液(5:1)で溶出、精製して、2’ −(2
,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’ −ホルミルメ
タンスルホンアニリド(3,0g)を結晶として得る。 mp : 109−111℃ IR(スジシール) : 3250. 1700.
1600. 1565゜1485 am−1 NMR(CDC1a、 E ) ’ 3.08 (3H
9s)、6.7−8.2 (7H。 m)、 9.94 (IH,s) MASS (m/e)7 342 実施例41 水素化ホウ素ナトリウム(0,11g)を2′ −(2
,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’ −ホルミルメ
タンスルホンアニリド(1g)のメタノール(1011
111)溶液に10℃で少量ずつ分割して加える。混合
物を室温で2時間攪拌して溶媒を留去する。残渣を酢酸
エチルに溶解し、希塩酸および水で順次洗浄し、乾燥し
て濃縮乾固する。残渣をエタノールから再結晶して、2
’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’ −
(ヒドロキシメチル)メタンスルホンアニリド(0,7
4g)を無色結晶として得る。 mp : 78−79℃ IR(スジシール) ’ 3250. 1600.
1485 cm−’NMR(CDCl2.δ )
: 1.82 (IH,ブロード s)、 2
.97(3H,s)、 4.69 (2H,s)、 6
.7−7.9 (7H,m>実施例42 2’ −(2,4−’;フルオロフェニルチオ)−4′
−ホルミルメタンスルホンアニリド(1g)およびトリ
フェニルホスホラニリデンアセトン(1,4g)のジメ
チルスルホキシド(5111Q)中混合物を80℃で1
0時間攪拌する。混合物を水(501111>中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥して溶媒
を留去する。油状残渣(2,5g)をシリカゲル(10
0g)を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、ト
ルエンと酢酸エチルとの混液(1:1)で溶出して、結
晶(1g)を得る。結晶をエタノールから再結晶して、
2′ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’−
(3−オキソ−1−ブテニル)メタンスルホンアニリド
(0,85g)を無色針状晶として得る。 mp : 119−120℃ IR(スジシール) ’ 3280. 1665.
1600. 1500 cm−’NMR(CDCl
2.δ) : 2.37 (3H,s)、 3.00
(3H,s)。 6.5−7.9 (9H,m) MASS (m/e) : 383 (M”)実施例4
3 4’ −(2−アミノ−4−チアゾリル)−2′−(2
,4−ジフルオロフェニルチオ)メタンスルホンアニリ
ド・臭化水素酸塩(12g)および塩化メタンスルホニ
ル(0,556g)のピリジン(5M個)中混合物を室
温で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮する。残渣を酢酸
エチルに溶解し、希塩酸で洗浄し、乾燥して溶媒を留去
する。得られる残渣をメタノールに溶解し、水酸化カリ
ウム(0,4g)で処理する。溶液を濃縮して残渣を水
に溶解する。水溶液を希塩酸で酸性にして、クロロホル
ムで抽出する。抽出液を蒸発乾固する。残渣(1g)を
シリカゲル(20g)を使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混液(1:1)
で溶出、精製し、次いでエタノールから再結晶して、2
’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’ −
[2−(メタンスルホンアミド)−4−チアゾリルコメ
タンスルホンアニリド(0,26g)を結晶として得る
。 mp i 159−161°C IR(ヌ九−ル) : 3550. 3250.
1600. 1535゜1490 crn−’ NMR(DMSO−d6.δ) : 3.00 (3H
,s)、 3.13 (3H。 s)、 7.1−7.9 (8H,m>、 9.
50 (IH,ゾロード S)MASS (m/e)
: 490.412采1d40 4′−ブロモアセチル−2’ −(2,4−ジフルオロ
フェニルチオ)メタンスルホンアニリド(2,4g)お
よび2−アミノピリミジン(0,8g)のエタノール(
30mQ )中混合物を4時間還流する。混合物の溶媒
を留去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理して
酢酸エチルで抽出する。 抽出液を蒸発乾固する。残渣をシリカゲル(20g >
を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムとメタノールとの混液(50:1)で溶出し、精製
して粉末(0,78g)を得る。粉末をテトラヒドロフ
ランと酢酸エチルとの混合物から再結晶シて、2’ −
(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’ −(イミ
ダゾ[1,2−aコビリミジン−2−イル)メタンスル
ホンアニリド(0,6g)を結晶として得る。 mp :219−220℃ IR(ヌ九−ル) : 3300. 1620.
1590. 1525゜1500 am”” NMR(DMSO−d6.δ) : 3.13 (3H
,s)、 6.9−8.1(7)1.m)、 8.3
0 (LH,s)、 8.4−9.1 (21(、
n+)。 9.47 (LH,S) MASS (m/e) : 432 (M”)実施例4
5 塩化クロロメタンスルホニルを使用し、実施例35と同
様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)−1−クロロメタンスルホンアニリ ド 。 mp : 74−76℃ IR(ヌジジール) : 3250. 1690.
1590. 1560゜1480 crn−’ NMR(CDCl2.S ) ’ 2−60 (3H,
s)、 4.63 (2H,s)。 6.7−8.3 (7H,+n) MASS (m/e) : 390. 2
90実施例46 トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用し、実施例
35と同様にして下記化合物を得る。 −14;1l− 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンア
ニリド。 mp : 97−100°C IR(スジョール) : 3250. 1680.
1600. 1485 Cm−’NMR(CDCl2
.8) : 2.58 (3H,s)、 6.8−8.
2(7H,m) MASS (r++/e) : 411 (M”)叉3
Jlす 実施例41と同様にして下記化合物を得る。 2’−(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’−(
1−ヒドロキシエチル)−1,1,1−トリフルオロメ
タンスルホンアニリド。 mp : 104−105℃ IR(ヌジョール) ’ 3530. 1600.
1485. 1460 cm−’NMR(CDCl
2.δ) : 1.47 (3H,d、、C7)Tz)
、 4.88(IH,q、J=7Hz)、 6.7−7
.8 (6H,m)(44一 実施例48 5−アセチル−2−(メタンスルホンアミド)安息香酸
(1,5g)の塩化チオニル(15m11 )中混合物
を40分間還流する。塩化チオニルを留去し、トルエン
で共沸させて固体残渣(1,9g)を得る。 上記固体残渣のテトラヒドロフラン(1011111)
溶液を、2.4−ジフルオロアニリン(2,3g)の氷
冷水(5m11)溶液に滴下する。混合物を室温で3時
間攪拌し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を3N塩酸お
よび水で順次洗浄し、乾燥して濃縮乾固する。残渣(2
,6g)をシリカゲル(80g)を使用するカラムクロ
トマグラフイーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混液
(4:1)で溶出、精製する。所望の化合物を含む両分
を合わせて濃縮する。残渣をエタノール(5誰)から再
結晶して、N−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−
アセチル−2−(メタンスルホンアミド)ベンズアミド
(0,97g)を得る。 mp 7153(55℃ IR(Xジ1−A) ’ 3350. 1670.
1650. 1610. 1600゜1540、15
05 cm−’ NMR(DMSO−d6.δ) : 2.62 (3H
,s)、 3.23 (3H。 s)、 6.9−7.7 (4H,m)、 8.1
0 (IH,dd、J=8.5゜2Hz)、 8.4
8 (IH,d、J=2Hz)、 10.60 (I
H,s)。 10.85 (IH,s) MASS (m/e) : 368 (M”)東1d艷
Q 4′−アセチル−2′−(2,4’−ジフルオロフェニ
ルアミノ)メタンスルホンアニIJ)’(1,5g)、
メトキシルアミン・塩酸塩(0,4g)およびピリジン
(0,431119)のエタノール(t5mu )中混
合物を3時間還流する。混合物を室温まで冷却する。沈
殿を濾取、水洗し、エタノールから再結晶して、2’
−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4’ −[
1−(メトキシイミノ)エチルコメタンスルホンアニリ
ド(1,4g)を無色針状晶として得る。 mp : 150−152℃ IR(スジコール) : 3410. 3260.
1615. 1575. 1535゜1510 cm
−” NMR(CDCl2.δ) 72.13 (3H,s)
、 3.02 (3Ls)。 3.95 (3H,s)、 5.90 (IH,
s)、 6.6−7.5(7H,m> MASS (m/e) : 369 (M”)、 29
0実施例50 4′−アセチル−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニIJ)’(2,5g)、酢
酸アンモニウム(5,4g)および水素化シアノホウ素
ナトリウム(0,96g)のメタノール(50mQ )
中混合物を5時間還流する。混合物を濃縮乾固する。残
渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥して溶媒を留去す
る。残渣(2,6g)をシリカゲル(70g)を使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノールとの混液(9:1)で溶出して、4’−(1−
アミノエチル)−2’ −(2,4−ジフルオロフェニ
ルチオ)メタンスルホンアニリド(0,84g)を白色
粉末として得る。 mp : 165−166℃ IR(スジ3−ル) ’ 3120. 1595.
1485 cm−’NMR(DMSO−d6.δ)
: 1.23 (3H,d、J=7Hz)、 2.7
3(3H,s)、 3.98 (1)1.q、J=7
Hz)、 5.88 (3H。 ブロード s)、 6.78 (IH,s)、
6.9−7.5 (5H,m)MASS (m/e)
7358 (M”)、 343因m(M51 4−アミノ−2−クロロ−5−(2,4−ジフルオロフ
ェニルチオ)ベンゾニトリル(1,5g)、塩化メタン
スルホニル(1,9111m )およびトリエチルアミ
ン(2,smQ)のピリジン(14+1111 )中混
合物を5℃で3時間攪拌する。混合物を濃縮して残渣を
酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥して蒸発乾固する。 この残渣(2,8g)をテトラヒドロフラン(28mQ
)中4N水酸化ナトリウム(3,7mQ)により室温
で1時間処理する。酢酸エチルと水とを加えて混合物を
分離する。水層を塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥して溶媒を留去する。残渣をエ
タノールと酢酸エチルとの混合物から再結晶して、5′
−クロロ−4′−シアノ−2’ −(2,4−ジフルオ
ロフェニルチオ)メタンスルホンアニリド(0,9g)
を淡褐色結晶として得る。 mp : 159−162°C IR(ヌ九−ル) : 3250. 2240.
1600. 1545゜1485 cm−’ NMR(DMSO−d6.δ) : 3.27 (3H
,s)、 7.1−7.7(31(、+n)、 7.7
6 (2H,s)MASS (m/e) : 374
(M”)、 295.260火】d1銘 実施例41と同様にして下記化合物を得る。 2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)=4’−
(1−ヒドロキシプロピル)メタンスルホンアニリド、
油状物。 IR(フィルム) ’ 3500. 3300.
1600. 1480 am−’NMR(CDCl2
.S ) ’ 0.93 (3H9t、J=7Hz)、
1.5−2.1(3H,m)、 2.98 (3H,s
)、 4.4−4.8 (1)1.m)。 6.7−7.9 (7)f、m) MASS (m/e) : 373 (M”)、 34
3実施例53 塩化ベンジル(1,9211111)をマグネシウム(
357mg)のテトラヒドロフラン(15m1l )中
部合物に40℃で滴下する。混合物を室温で40分間攪
拌する。 この溶液に4′ −シアノ−2’ −(2,4−ジフル
オロフェニルチオ)メタンスルホンアニリド(1g)の
テトラヒドロフラン(1smu )溶液を室温で滴下す
る。反応混合物を1時間攪拌し、冷塩化アンモニウム溶
液で加水分解する。酢酸エチル(3011111)およ
び水(3011Q)を加える。有機層を分取し、希塩酸
と振とうし、乾燥して溶媒を留去する。残渣の油状物(
2,2g)をシリカゲル(40g>を使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混
液(40:1)で溶出、精製し、エタノールから再結晶
して、2’ −(2゜4−ジフルオロフェニルチオ)−
4’ −(フェニルアセチル)メタンスルホンアニリF
(0,52g)を淡褐色結晶として得る。 mp ’ 120−122℃ IR(スジョール) : 3300. 1680.
1595. 1560゜1485 am−’ NMR(CDC13,δ) : 2.97 (3H,s
)、 4.15 (2H,s)。 6.7−8.2 (12H,m) MASS (m/e) i 433 (M”)実施例5
4 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’ −(2−ピリジルチオ)メタン
スルホンアニリド。 mp i 115−116℃ IR(Xジi−ル) : 3240. 1680.
1600. 1580 cm−’NMR(CDCl
2.δ) : 2.54 (3H,s)、 3.00
(3H,s)。 7.0−8.4 (7H,+n)、 8.87
(IH,ブロード S)MASS (m/e) ’ 3
22 (M”)実施例55 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−(2−チアゾリルチオ)メタン
スルホンアニリド。 mp : 126−128℃ IR(Zジa−1) : 32B0. 1680.
1600. 1560 cm−’NMR(DMSO
−ds、δ) : 2.57 (3H,s)、 3.1
5 (3)1゜s)、 7.6−8.2 (5H,
m)、 9.77 (IH,ブロード S)MAS
S (m/e) 7328 (M”)、 249実施例
56 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−(2−チェニルチオ)メタンス
ルホンアニリド。 mp 798−99℃ IR(ヌ九−ル) ’ 3300. 1675.
1590. 1490 am−’NMR(DMSO−
ds、S ) ’ 2−47 (3H3s)、3.17
(3H9s)、 7.1−8.0 (6H,m)
、 9.66 (IH,ブロード S)MASS
(m/e) ’ 327 (M )末】d汁U 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−(2−キノリルチオ)メタンス
ルホンアニリド。 mp : 15g−159℃ IR(スジ3−ル) i 3250. 1675.
1595. 1560゜1495 am’ NMR(CDCl2.δ) : 2.60 (3H,s
)、 3.02 (3H,s)。 7.2−8.3 (9H,m)、 9.14 (LH,
s)152一 実施例58 実施例22と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−(5−メチルベンズイミダゾリ
ル−2−チオ)メタンスルホンアニリド。 mp : 187−189°C IR(スジョール) : 3300. 1685.
1595. 1490 am−INMR(DMSO
−ds、δ):2.39 (3)1.s)、 2.52
(3H。 s)、 3.13 (3H,s)、 6.9−8.1
(6H,m>、 8.07(1)1.s)、 11
.3 (IH,ブロード S)MASS (m/e)
: 375 (M”)、 296実施例59 実施例51と同様にして下記化合物を得る。 4′〜シアノ−2′−(チオフェン−2−チオ)メタン
スルホンアニリド。 mp : 146−147℃ IR(スジョール) i 3250. 2220.
1595. 1480 am−’NMR(DMSO
−ds、δ) : 3.18 (3H,s)、 7.1
−8.0(6H,m)、 9.8 (IH,ブロー
ド S)MASS (m/e) : 310 (M”)
、 231火】dシ沈 臭素(0,156mfl )Cr)酢酸(2,11d)
溶液を4′−シアノ−2’−(チオフェン−2−チオ)
メタンスルホンアニリド(0,94g)のジクロロメタ
ン(t9mm)および酢酸(19m党)中氷冷溶液に滴
下する。混合物を0°Cで2時間攪拌し、濃縮乾固する
。残渣をエタノールから再結晶して、2′ −(5−ブ
ロモチオフェン−2−チオ)−4′−シアノメタンスル
ホンアニリド(0,95g)を淡黄色結晶として得る。 mp : 115−116°C IR(メタノール) ’ 3250. 2220.
1595. 1480 am−’NMR(DMSO
−d6.δ) : 3.13 (3H,s)、 7.2
−7.8(5H,m>、 9.8 (IH,ブロー
ド S)MASS (m/e) : 389 (M”)
実施例61 2−アミノ−5−ニトロ−2’、4’−ジフルオロベン
ゾフェノン(5,1g)および塩化メタンスルホニル(
14mQ)のピリジン(4011tQ ’)中混合物を
室温で一夜攪拌する。混合物を冷3N塩酸(200mf
l )中に注ぐ。不溶物を濾取してピリジン(2011
19)、エタノール(5mQ)および5%水酸化ナトリ
ウム(5011111)の混合物に溶解する。溶液を一
夜攪拌してトルエンで洗浄する。水層を塩酸で酸性にし
、沈殿を濾取して、2’ −(2,4−ジフルオロベン
ゾイル)−4’ −ニトロメタンスルホンアニリド(5
,7g)を褐色結晶として得る。 mp : 172−178℃ IR(メタノール) i 3100. 1650.
1615. 1590. 1525゜1490 am
” NMR(DMSO−d6.δ) : 3.19 (3H
,s)、 7.1−8.5(7H,m) 実施例62 水素化ホウ素ナトリウム(1,49g)を2′ −(2
,4−ジフルオロベンゾイル)−4’ −二トロメタン
スルホンアニリド(5,6g)のテトラヒドロフラン(
50111fl )中混合物に攪拌下に少量ずつ分割し
て加える。混合物を室温で4時間攪拌し、酢酸(5mA
)および水(201111)で処理して濃縮乾固する。 残渣を酢酸エチルに溶解して水洗する。 有機層を乾燥し、溶媒を留去して、2’−(2゜4−ジ
フルオロ−α−ヒドロキシベンジル)−4′−ニトロメ
タンスルホンアニリド(5,3g)を粉末として得る。 IR(フィルム) : 3500. 3250.
1615. 1590. 1520゜1495 cm7
1 NMR(DMsO−d6.S):3.05(3H1s)
、6.47(IH9s)、 7.0−8.4 (8H,
m)衷l孤嬰 2’ −(2,4−ジフルオロ−α−ヒドロキシベンジ
ル)−4’ −ニトロメタンスルホンアニリド(5,3
g)、10%パラジウム−次素(1g)および酢酸(6
in11)のメタノール(60111Q )中混合物を
水素雰囲気中9時間振とうする。混合物を濾過して濾液
の溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルに、 溶解し、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して溶媒を留去す
る。シロップ状残渣をエタノールから再結晶して、4′
−アミノ−2’ −(2,4−ジフルオロベンジル)メ
タンスルホンアニリド(3,2g)を結晶として得る。 mp : 170−172℃ IR(メタノール”) : 3400. 3330
. 1620. 1600゜1500 cm−’ NMR(DMSO−d6.δ) : 2.80 (3H
,s)、 5.1 (2H,s)。 5.58 (1)!、d、J=4.5)!z)、 6
.18 (IH,d。 J=4.5Hz)、 6.3−7.5 (6H,m>
、 8.30 (IH,s)MASS (m/e)
: 3t2 (M )実施例64 亜硝酸ナトリウム(0,79g)の水(51119)溶
液を41−アミノ−2’ −(2,4−ジフルオロベン
ジル)メタンスルホンアニリド(3,0g)および塩酸
(1,7mQ ) (7)水(tsmm)溶液に0°C
ないし5°Cで滴下し、溶液を同温で20分間攪拌する
。この溶液をシアン化ナトリウム(1,7g)および硫
酸銅・五水和物(3,1g)(7)水(25+n11
)溶液に5℃ないし10℃で滴下する。N、N−ジメチ
ルホルムアミド(30m11 )を加え、混合物を炭酸
水素ナトリウムでpH7に調整する。混合物を室温で1
時間、60°Cで4時間攪拌する。反応混合物を氷水(
2oomQ)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層
を水洗、乾燥して溶媒を留去する。残渣(2,6g)を
シリカゲル(80g)を使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの混液(5:1)
で溶出、精製し、次いでエタノールから再結晶して、4
′−シアノ−2′ −(2,4−ジフルオロ−α−ヒド
ロキシベンジル)メタンスルホンアニリド(1,1g)
をプリズムとして得る。 mp 7133−135℃ IR(スジョール) : 3430. 3250.
2240. 1610゜1505 crn−1 NMR(DMSO−d6.δ) : 2.96 (3H
,s)、 6.30 (IH。 s)、 6.4−7.9 (7H,m)、 9.
4 (IH,ブロード S)MASS (m/e)
: 338 (M”)、 259.241実施例65 4′−アミノ−3’ −(2,4−ジフルオロフェニル
アミノ)アセトフェノン(1,6g)、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物(2,1g)およびトリエチルア
ミン(0,75g)のジクロロメタン(1gmu )中
混合物を室温で一夜攪拌する。反応混合物を濃縮する。 残渣をエタノール(511111)に溶解し、5%水酸
化ナトリウム溶液(301111)で処理する。水(3
01d )を加え、この溶液をトルエンで洗浄する。水
層を塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥して溶媒を留去する。残渣(1g)をシリカ
ゲル(60g)を使用するカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムとメタノールとの混液(9:1)で
溶出、精製して、4′−アセチル−2’ −(2,4−
ジフルオロフェニルアミノ)−1,1,1−トリフルオ
ロメタンスルホンアニリド(1,1g)を油状物として
得る。 IR(フィルム) ’ 3400. 1660.
1590. 1510 cm−’NMR(DMSOd
s、S ) ’ 2−43 (3H9s)、6−0 (
2H。 ブロード s)、 6.8−7.6 (6H,m)
MASS (m/e) : 394 (M )、 26
1.241実施例66 実施例35と同様にして下記化合物を得る。 3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)−4−(メ
タンスルホンアミド)ベンズアミド。 mp : 197−199℃ IR(スジヲール) : 3400. 3290.
3220. 1650. 1620゜1580、153
5.1505 cm−1HMR(DMSO−d6.δ)
: 3.03 (3H,s)、 7.0−7.6(8
H,m)、 7.90 (IH,ブロード s)、
9.18 (IH,s)MASS (m/e)
: 341 (M”)実施例67 実施例35と同様にして下記化合物を得る。 N−メチル−3−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ
)−4−(メタンスルホンアミド)ベンズアミ ド。 mp ’ 147−149℃ IR(Xジ9−4) : 3400. 3270.
1615. 1580. 1525゜1505 cm
−1 N MR(DMSO−d s 、8 ) ’ 2−73
(3H、d 、J = 7 Hz ) 、3−03(
3)1.s)、 7.0−7.6 (7H,m)、 8
.32 (IH,q。 J=7Hz)、 9.17 (LH,s)MASS
(m/e) : 355 (M”)、 276実施例6
8 4′−アミノ−3′−クロロ−5’ −(2,4−ジフ
ルオロフェニルチオ)アセトフェノン(1g)およびメ
タンスルホン酸無水物(1,2g)のピリジン(511
1Q)中混合物を室温で2日間攪拌する。混合物を濃縮
する。残渣をクロロホルムに溶解し、希塩酸で洗浄し、
乾燥して溶媒を留去する。残渣をメタノール(3011
19)に溶解し、水酸化カリウム(0,4g)で30分
間処理する。溶液を濃縮して残渣を水に溶解し、クロロ
ホルムで洗浄スる。水層を塩酸で酸性にしてクロロホル
ムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥して溶媒を留去する
。 残渣の油状物をエタノールから再結晶して、4′−アセ
チル−2′−クロロ−6’ −(2,4−ジフルオロフ
ェニルチオ)メタンスルホンアニリド(0,54g)を
結晶として得る。 111p’ 145−146℃ IR(スジョール) ’ 3270. 1690.
1600. 1550 cm−’NMR(CDCl
2.8):2.48 (3)!、s)、 3.41 (
3H,s)。 6、6−8、o (6H,m) MASS (m/e)’ 390.312実施例69 亜硝酸ナトリウム(1,4g)、メタノール(0,9m
A )および硫酸(Q、7mQ)から水(2,3ma)
中テ製造した亜硝酸メチルを、2’ −(2,4−ジフ
ルオロフェニルチオ)−4’ −プロピオニルメタンス
ルホンアニリド(2,54g)のテトラヒドロフラン(
1oma )およびエーテル中12%塩化水素(10m
A )水冷混合物中に導入する。混合物を3℃で5時間
攪拌して溶媒を留去する。残渣の固体をエタノールから
再結晶して、2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチ
オ)−4’ −[2−(ヒドロキシイミノ)−1−オキ
ソプロピルコメタンスルホンアニリド(2,5g)を無
色結晶として得る。 mp : 140−143℃ IR(スジョール) : 3360. 3250.
1675. 1600゜1490 cm−’ NMR(CDCl2. δ ) : 2.20
(3H,s)、 3.0 (3H,s)。 6.7−8.2 (7H,m)、 8.65 (IH,
s)MASS (m/e) : 400 (M”)、
341実施例70 2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)−4’
−[2−(ヒドロキシイミノ)−1−オキソプロピルコ
メタンスルホンアニリド(1,7g)の塩酸(8111
Q)中温合物を2時間還流する。混合物を酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水および次酸水素ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、乾燥して溶媒を留去する。残渣の油状物
(t、sg)をシリカゲル(30g)を使用するカラム
クロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルとの
混液(5:1)で溶出、精製し、次いでエタノールから
再結晶して、2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチ
オ)=4′ −ビルボイルメタンスルホンアニリド(0
,6g)を黄色針状晶として得る。 mp : 108−109℃ IR(Xジ1−4) : 3300. 1715.
1670. 1590゜1485 am−1 NMR(CDCl2.8) : 2.53 (3H,s
)、 3.07 (3H,s)。 6.7−8.4 (7H,m) MASS (m/e) : 385 (M勺、 342
163一 実施例71 実施例41と同様にして下記化合物を得る。 2’ −(2,4−ジフルオロフェニルチオ)=4’−
(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)メタンスルホ
ンアニリド。 1111) : 83−84℃ IR(スジョール) : 3450. 3270.
1595. 1485 cm−INMR(DMSO
−ds、8 ) ’ 2.80 (2H,d、J=6H
z)、 3−03(3H,s>、 4.5−4.9 (
IH,m>、 5.31 (IH,d。 J=5Hz)、 6.9−7.6 (11H,m>、
9.23 (1)1.s)MASS (m/e) :
435 (M”)、 343実施例72 実施例51と同様にして下記化合物を得る。 4′−アセチル−2’−(フェニルチオ)メタンスルホ
ンアニリド。 mp : 76−78℃ IR(スジョール) : 3360. 1685.
1595. 1485 cm−’NMR(DMSO
−d6.δ) : 2.52 (3)1.s)、 3.
13 (3H。 s)、 7.40 (5H,s)、 7.5−8.1
(3H,m)、 9.42(IH,s) MASS (m/e) ; 321 (M”)、 24
2未fiυ 実施例51と同様にして下記化合物を得る。 4′〜アセチル−2’−(1−メチルテトラゾール−5
−チオ)メタンスルホンアニリド。 mp : 167168℃ IR(スジョール) : 3270. 16g5.
1595. 1565 am−INMR(DMSO
−d6.δ) : 2.51 (3H,s)、 3.0
9 (3H。 s)、 3.98 (3H,s)、 7.61 (IH
,d、J=9Hz)。 7.9−8.1 (2H,m)、 9.7 (IH,s
)実施例74 実施例35と同様にして下記化合物を得る。 N−(N、N−ジエチルアミノエチル)−3−(2,4
−ジフルオロフェニルチオ)−4−(メタンスルホンア
ミド)ベンズアミド・塩酸塩。 IR(フィルム) : 3300. 2625.
2500. 1660. 1645゜1600、154
0.1485 cm−’NMR(CDCl2−CD30
D、δ) : 1.32 (6H,t、J=7Hz)。 3.03 (3H,s)、 3.17 (4H,qj=
7)+z>、 3.1−3.8(4H,m)、 6.7
−8.0 (6H,m)実施例75 4′−アセチル−2’ −(2−チアゾリルチオ)メタ
ンスルホンアニリド(0,74g ) 、酢酸(7,4
mrL)および30%過酸化水素(0,67111Q
)の混合物を70℃で1.5時間攪拌する。混合物を0
℃に冷却し、沈殿を濾取して酢酸エチルで洗浄し、乾燥
して、4′−アセチル−2’−(2−チアゾリルスルホ
ニル)メタンスルホンアニリド(0,52g)を無色結
晶として得る。 mp : 222−223℃(分解) IR(スジョール) : 1690. 1580.
1510 cm−1NMR(DMSO−d6.δ)
: 2.65 (3H,s)、 3.88 (3H。
Claims (14)
- (1)、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Aには式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^4、R^5、R^6およびR^7はそれぞ
れ水素、ハロゲン、ハロ(低級)アルキル基または低級
アルコキシ基を意味する)で示される基またはハロゲン
もしくは低級アルキル基を有していてもよい複素環基、 Xは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、−CO−、−HHCO−、−C
ONH−または▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、nは0、1または2、R^8は水素または低級
アルキル基、R^9は水素またはヒドロキシ基を意味す
る)で示される基、 R^1は低級アルキル基またはハロ(低級)アルキル基
、 R^2はアシル基、シアノ基、カルボキシ基;ヒドロキ
シ基、アミノ基およびベンジル基から選択された置換基
1個以上を有していてもよい低級アルキル基;低級アル
キルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノ
イル(低級)アルケニル基;アミノ基または低級アルキ
ルスルホニルアミノ基を有していてもよい複素環基;ま
たは式:▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1^0はヒドロキシ基、ウレイド基または
低級アルコキシ基、R^1^1は低級アルキル基を意味
する)で示される基、 R^3は水素、ニトロ基、低級アルキル基またはハロゲ
ンをそれぞれ意味する]で示されるアルカンスルホンア
ニリド誘導体および医薬として許容されるその塩類。 - (2)、Arが式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^4ないしR^7はそれぞれ特許請求の範囲
第1項と同じ意味)で示される基である特許請求の範囲
第1項に記載の化合物。 - (3)、R^4およびR^5がそれぞれハロゲン、R^
6およびR^1がそれぞれ水素である特許請求の範囲第
2項に記載の化合物。 - (4)、Arが式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^4およびR^5はそれぞれハロゲン、R^
6およびR^1はそれぞれ水素を意味する)で示される
基、 Xが−S−または−NH−、 R^1が低級アルキル基、 R^2がアシル基、 R^3が水素である特許請求の範囲第1項に記載の化合
物。 - (5)、R^2が低級アルカノイル基である特許請求の
範囲第4項に記載の化合物。 - (6)、R^1がメチル基、R^2がアセチル基である
特許請求の範囲第4項に記載の化合物。 - (7)、化合物が4′−アセチル−2′−(2,4−ジ
フルオロフェニルチオ)メタンスルホンアニリドまたは
4′−アセチル−2′−(2,4−ジフルオロフェニル
アミノ)メタンスルホンアニリドである特許請求の範囲
第1項に記載の化合物。 - (8)、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその塩を、式: R^1−SO_2−OHで示されるスルホニル化剤また
はその反応性誘導体と反応させて、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその塩を得るか、または式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその塩を式: H_2N−R^1^0 で示されるアミン化合物またはその塩と反応させて、式
: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその塩を得るか、または式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその塩を還元して 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする
、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [上記各式中、Arは式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^4、R^5、R^6およびR^7はそれぞ
れ水素、ハロゲン、ハロ(低級)アルキル基または低級
アルコキシ基を意味する)で示される基またはハロゲン
もしくは低級アルキル基を有していてもよい複素環基、 Xは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、−CO−、−NHCO−、−C
ONH−または▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、nは0、1または2、R^8は水素または低級
アルキル基、R^9は水素またはヒドロキシ基を意味す
る)で示される基、 R^1は低級アルキル基またはハロ(低級)アルキル基
、 R^2はアシル基、シアノ基、カルボキシ基;ヒドロキ
シ基、アミノ基およびベンジル基から選択された置換基
1個以上を有していてもよい低級アルキル基;低級アル
キルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノ
イル(低級)アルケニル基;アミノ基または低級アルキ
ルスルホニルアミノ基を有していてもよい複素環基、ま
たは式:▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1^0はヒドロキシ基、ウレイド基または
低級アルコキシ基、R^1^1は低級アルキル基を意味
する)で示される基、 R^3は水素、ニトロ基、低級アルキル基またはハロゲ
ンを意味し、 X′は▲数式、化学式、表等があります▼を除いてXと
同じ意味であり、X″は−CO−を除いてXと同じ意味
であり、R^1^2は水素、低級アルキル基またはベン
ジル基、R^1^3はヒドロキシ基またはアミノ基、R
^2′はヒドロキシ基またはアミノ基を有する低級アル
キル基、アミノ基を有する複素環基、および式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を除いてR^2と同じ意味、をそれぞれ意
味する] で示される化合物およびその塩類の製造法。 - (9)、Arが式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^4ないしR^7はそれぞれ特許請求の範囲
第8項と同じ意味)で示される基である特許請求の範囲
第8項に記載の製造法。 - (10)、R^4およびR^5がそれぞれハロゲン、R
^6およびR^7がそれぞれ水素である特許請求の範囲
第9項に記載の製造法。 - (11)、Arが式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^4およびR^5はそれぞれハロゲン、R^
6およびR^7はそれぞれ水素を意味する)で示される
基、 Xが−S−または−NH−、 R^1が低級アルキル基、 R^2およびR^2′がそれぞれアシル基、R^3が水
素である特許請求の範囲第8項に記載の製造法。 - (12)、R^2およびR^2′がそれぞれ低級アルカ
ノイル基である特許請求の範囲第11項に記載の製造法
。 - (13)、R^1がメチル基、R^2およびR^2がそ
れぞれアセチル基である特許請求の範囲第11項に記載
の製造法。 - (14)、有効成分として特許請求の範囲第1項に記載
のアルカンスルホンアニリド誘導体または医薬として許
容されるその塩1種以上を含有する抗炎症剤または鎮痛
剤。
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