DE3882438T2 - Alkansulfonanilid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung. - Google Patents

Alkansulfonanilid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.

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DE3882438T2 DE88108455T DE3882438T DE3882438T2 DE 3882438 T2 DE3882438 T2 DE 3882438T2 DE 88108455 T DE88108455 T DE 88108455T DE 3882438 T DE3882438 T DE 3882438T DE 3882438 T2 DE3882438 T2 DE 3882438T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Alkansulfonanilid-Derivate und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze. Sie betrifft insbesondere Alkansulfonanilid-Derivate und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, die antiinflammatorische und analgetische Aktivitäten aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung dieser neuen Alkansulfonanilid- Derivate und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prävention oder therapeutische Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen oder Schmerzen bei Menschen und Tieren.
  • Aus JP-A-61/10 548 sind bereits Alkansulfonamid-Derivate mit einer ähnlichen Grundstruktur bekannt, welche die folgende Formel haben
  • worin bedeuten:
  • R¹ niederes Alkyl, niederes Halogenalkyl, Phenyl, Halogenphenyl;
  • R² substituiertes Phenyl, Benzyl, Cyclohexenyl, Pyridyl;
  • X O, CO, Sulfinyl, Sulfonyl oder -NH- und
  • R³ und R&sup4; H, niederes Alkyl, Carboxyethyl oder 4-Acetylpiperazinyl,
  • die antiphlogistische, antipyretische und analgetische Aktivitäten aufweisen, die jedoch den modernen Anforderungen nicht mehr genügen.
  • Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit verbesserten antiinflammatorischen und analgetischen Aktivitäten zu finden.
  • Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß dieses Ziel erreicht werden kann durch neue Alkansulfonanilid-Derivate und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, welche die nachstehend angegebene allgemeine Formel (I) haben.
  • Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung neue Alkansulfonanilid-Derivate und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden können:
  • worin bedueten:
  • Ar eine Gruppe der Formel
  • worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; jeweils stehen für Wasserstoff, Halogen, Halogen(niedrig)alkyl oder niederes Alkoxy,
  • oder eine heterocyclische Gruppe, die Halogen oder niederes Alkyl aufweisen kann,
  • worin n für 0, 1 oder 2, R&sup8; für Wasserstoff oder niederes Alkyl und R&sup9; für Wasserstoff oder Hydroxy stehen,
  • R¹ niederes Alkyl,
  • R² Acyl, Cyano, Carboxy, niederes Alkyl, das einen oder mehr Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus Hydroxy, Amino und Benzyl, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkanoyl(niedrig)alkenyl, eine heterocyclische Gruppe, die Amino oder niederes Alkylsulfonylamino aufweisen kann, oder eine Gruppe der Formel
  • worin R¹&sup0; für Hydroxy, Ureido oder niederes Alkoxy und R¹¹ für niederes Alkyl stehen, und
  • R³ Wasserstoff, Nitro, niederes Alkyl oder Halogen, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, wie sie in den Unteransprüchen 2 bis 6, 8 und 9 beschrieben sind.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
  • 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylthio)methan-sulfonanilid , 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylamino)-methan-sulfonanilid und
  • 3-(2,4-Difluorophenylthio)-4-(methan-sulfonamido)benzamid .
  • Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen Alkansulfonanilid-Derivate der obigen Formel (I), das umfaßt
  • die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres Salzes
  • mit einem Sulfonylierungsmittel der Formel
  • R¹SO&sub2;-OH
  • oder seinem reaktionsfähigen Derivat unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres Salzes:
  • die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres Salzes:
  • mit einer Aminverbindung der folgenden Formel oder ihrem Salz:
  • H&sub2;N-R¹&sup0;
  • unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres Salzes:
  • die Reduktion einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres Salzes:
  • unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres Salzes:
  • die Oxidation einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres Salzes:
  • unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres Salzes:
  • wobei in den obigen Formeln bedeuten:
  • X' die gleichen Reste, wie sie für X definiert worden sind, mit Ausnahme von
  • X" die gleichen Reste wie sie für X definiert worden sind mit Ausnahme von -CO-,
  • R¹² Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl,
  • R¹³ Wasserstoff oder Amino,
  • R2' die gleichen Reste wie sie für R² definiert worden sind mit Ausnahme von niederem Alkyl, das Hydroxy
  • oder Amino aufweist, eine heterocyclische Gruppe, die Amino aufweist, und eine Gruppe der Formel:
  • R2" die gleichen Reste wie sie für R² definiert worden sind mit Ausnahme von niederem Alkyl und
  • n' 1 oder 2.
  • Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen 12 bis 19 beschrieben.
  • Gemäß einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere antiinflammatorische und analgetische Zusammensetzungen, die als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) ein oder mehr Alkansulfonanilid-Derivate, wie vorstehend definiert, oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben enthalten, zur Prävention oder Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen oder Schmerzen, insbesondere rheumatischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren.
  • Erfindungsgemäß können die neuen Alkansulfonanilid- Derivate (I) und ihre Salze hergestellt werden nach verschiedenen Verfahren, die durch die folgenden Reaktionsschemata erläutert werden. Verfahren 1 Verfahren 2 Verfahren 3 Verfahren 4 Verfahren 5 Verfahren 6 Verfahren 7 Verfahren 8 Verfahren 9 Verfahren 10 Verfahren 11 Verfahren 12 Verfahren 13 Verfahren 14 Verfahren 15 Verfahren 16 Verfahren 17
  • In den obigen Formeln bedeuten:
  • X' die gleichen Reste wie sie für X definiert worden
  • sind mit Ausnahme von - -,
  • X" die gleichen Reste wie sie für X definiert worden sind mit Ausnahme von -CO-,
  • R¹² Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl,
  • R¹³ Hydroxy oder Amino,
  • R¹&sup4; niederes Alkyl,
  • R¹&sup5; niederes Alkanoyl,
  • R¹&sup6; Halogen,
  • R2' die gleichen Reste, wie sie für R² definiert worden sind mit Ausnahme von niederem Alkyl, das Hydroxy oder Amino aufweist, eine heterocyclische Gruppe, die Amino aufweist, und eine Gruppe der Formel
  • R2" die gleichen Reste wie sie für R² definiert worden sind, mit Ausnahme von niederem Alkylthio,
  • n' 1 oder 2 und
  • Ar, X und R¹ bis R&sup7; jeweils die gleichen Reste wie sie oben definiert worden sind.
  • Bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindung (I) sind konventionelle nichttoxische Salze und sie können umfassen ein Salz mit einer Base, wie z .B. ein Salz mit einer anorganischen Base, wie ein Alkalimetallsalz (beispielsweise ein Lithiumsalz, Natriumsalz und Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (beispielsweise ein Calciumsalz und Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base, beispielsweise ein organisches Aminsalz (z.B. ein Triethylaminsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz), ein anorganisches Säuresalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid und Sulfat) und ein organisches Säuresalz (beispielsweise ein Formiat, Acetat, 2,2,2-Trifluoroacetat und p-Toluolsulfonat).
  • Bevorzugte Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen in der vorstehenden Beschreibung, welche die vorliegende Erfindung innerhalb ihres Rahmens umfaßt, werden nachstehend näher erläutert.
  • Der Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" steht für einen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • Bevorzugte Beispiele für "Halogen" sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Bevorzugte Beispiele für "niederes Alkyl" und den "niederen Alkylrest" können umfassen einen Rest von unverzweigtem und verzweigtem Alkan mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl und Hexyl, und insbesondere einen solchen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Bevorzugte Beispiele für "niederes Alkoxy" können umfassen einen unverzweigten oder verzweigten Rest, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy, wobei C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy besonders bevorzugt ist, und am meisten bevorzugt ist Methoxy oder Ethoxy.
  • Bevorzugte Beispiele für "Halogen(niedrig)alkyl" können solche Gruppen umfassen, die abgeleitet sind von den Gruppen, die oben als bevorzugte Beispiele für "niederes Alkyl" angegeben worden sind, durch Substitution mit einem oder mehr Fluor-, Chlor-, Brom- und/oder Jodatomen, gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen derselben. Ein am meisten bevorzugtes Beispiel für eine solche Gruppe ist beispielsweise Chloromethyl, Trifluoromethyl.
  • Bevorzugte Beispiele für "niederes Alkylthio" können umfassen Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio und Butylthio, und besonders bevorzugt ist ein solcher Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Bevorzugte Beispiele für "niederes Alkylsulfonyl" können umfassen Mesyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl und Butylsulfonyl, besonders bevorzugt ist ein solcher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Bevorzugte Beispiele für "niederes Alkanoyl" können umfassen die gleichen wie sie beispielhaft bei der Erläuterung von "Acyl" nachstehend angegeben worden sind, und besonders bevorzugt ist ein solcher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Bevorzugte Beispiele für "niederes Alkanoyl(niedrig)alkenyl" können umfassen niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl, 1-Propionyl, 1- oder 2- oder 3-Butenyl), bei denen ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls substituiert sind durch niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl).
  • Bevorzugte Beispiele für "niederes Alkylsulfonylamino" können umfassen Mesylamino und Ethylsulfonylamino.
  • Bevorzugte Beispiele für eine "heterocyclische Gruppe" können umfassen eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Dihydropyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H- 1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl und 2H-1,2,3-Triazolyl), Tetrazolyl (wie 1H-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl), eine 3- bis 8-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Schwefelatom enthält, wie z.B. Thienyl, eine 3- bis 8-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Schwefelatom und mindestens ein Stickstoffatom enthält, wie Thiazolyl, Isothiazolyl und Thiadiazolyl, eine polycyclische (beispielsweise bicyclische) heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Stickstoffatom enthält, wie Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl und Imidazo[1,2-a]pyridyl, eine polycyclische (beispielsweise bicyclische) heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Schwefelatom und mindestens ein Stickstoffatom enthält, wie Benzothiazolyl und Benzothiadiazolyl, eine polycyclische (beispielsweise bicyclische) heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Sauerstoffatom enthält, wie Benzofuranyl und Isobenzofuranyl, eine polycyclische (beispielsweise bicyclische) heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Sauerstoffatom und mindestens ein Stickstoffatom enthält, wie z.B. Benzoxazolyl und Benzoxadiazo-Iyl.
  • Bevorzugte Beispiele für "Acyl" können umfassen Alkanoyl, wie z.B. unverzweigtes oder verzweigtes niederes Alkanoyl [wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl und 3,3- Dimethylbutyryl] oder ein höheres Alkanoyl [wie Heptanoyl, Octanoyl, Myristoyl, Palmitoyl und Stearoyl], unverzweigtes oder verzweigtes niederes Alkenoyl [wie Acryloyl, Crotonoyl, Isocrotonoyl, 3-Butenoyl und Methacryloyl], Carbamoyl, Mono- oder Di-(niedrig)alkylcarbamoyl [wie Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Isobutylcarbamoyl und tert-Butylcarbamoyl], Mono- oder Diniedrigalkylamino(niedrig)alkylcarbamoyl (wie Diethylaminoethylcarbamoyl), Mono- oder Di(niedrig)alkoxycarbamoyl (wie Methoxycarbamoyl, N,N-Dimethoxycarbamoyl, Ethoxycarbamoyl und Propoxycarbamoyl), niederes Alkylthio(niedrig)alkanoyl (wie Methylthioacetyl und Ethylthioacetyl), niederes Alkylsulfonyl(niedrig)alkanoyl (wie Methylsulfonylacetyl und Ethylsulfonylacetyl), Phenyl(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl), Phenylcarbamoyl, Phenyl(niedrig)alkylcarbamoyl (wie Benzylcarbamoyl), Hydroxyimino(niedrig)alkanoyl (wie 2-Hydroxyiminopropionyl), S-Niedrigalkylisothioureidocarbonyl (wie S-Ethylisothioureidocarbonyl), niederes Alkylthiothiocarboynlcarbamoyl (wie Ethylthiothiocarbonylcarbamoyl), Di(niedrig)alkylthio)methylenaminocarbonyl [wie Di(ethylthio)methylenaminocarbonyl], niederes Alkanoylcarbonyl (wie Pyruvoyl), niederes Alkoxycarbonyl [wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl], Mono- oder Di- oder Trihalogen(niedrig)alkanoyl [wie Chloroformyl, Chloroacetyl, Bromoacetyl und Trifluoroacetyl], niederes Alkylamino(niedrig)alkanoyl [wie Methylaminoacetyl, Ethylaminoacetyl und Propylaminoacetyl], Amino(niedrig)alkanoyl [wie Aminoacetyl und Aminopropionyl], Aroyl [wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl und Naphthoyl], 6-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Carbonyl, das ein oder mehr Stickstoffatome enthält (wie 4-Methyl-1-piperazinylcarbonyl], 6-gliedriges ungesättigtes heterocyclisches (Niedrig)alkanoyl, das ein oder mehrere Stickstoffatome enthält (wie Pyridinioacetyl).
  • Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) oder ihrer Salze werden nachstehend näher erläutert.
    • Verfahren 1
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ia) oder ihre Salze kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (II) oder ihres Salzes mit einem Sulfonylierungsmittel.
  • Zu geeigneten Salzen für die Verbindungen (Ia) und (II) können die gleichen gehören, wie sie beispielhaft als pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
  • Geeignete Sulfonylierungsmittel sind die entsprechenden Sulfonsäureverbindungen, die dargestellt werden durch die Formel
  • R¹SO&sub2;-OH
  • worin R¹ wie oben definiert ist, und ihre reaktionsfähigen Derivate.
  • Als geeignete reaktionsfähige Derivate können genannt werden Säurehalogenide, Säureanhydride und dgl. Geeignete Beispiele für solche reaktionsfähigen Derivate sind Säurehalogenide, wie ein Säurechlorid und Säurebromid, gemischte Säureanhydride mit verschiedenen Säuren [beispielsweise mit substituierter Phosphorsäure, wie Dialkylphosphorsäure, Schwefelsäure, substituierter Sulfonsäure, wie Alkansulfonsäure] und symmetrische Säureanhydride. Die Art dieser reaktionsfähigen Derivate kann je nach Art der einzuführenden Gruppe ausgewählt werden.
  • Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Pyridin, Diethyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Acetonitril, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Für den Fall, daß die Sulfonsäureverbindungen als Sulfonylierungsmittel in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes verwendet werden, ist es bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, durchzuführen.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer anorgansichen Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, oder in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise eines tertiären Amins, wie Triethylamin, Pyridin oder N,N-Dimethylanilin, durchgeführt.
    • Verfahren 2
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ic) oder ihre Salze können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Ib) oder ihrer Salze mit einer Aminverbindung der Formel:
  • H&sub2;N-R¹&sup0;
  • worin R¹&sup0; wie oben definiert ist, oder ihren Salzen.
  • Zu geeigneten Salzen der Verbindungen (Ib) und (IC) können die gleichen gehören, wie sie beispielhaft als pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
  • Zu geeigneten Salzen der Aminverbindung können gehören ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid und Sulfat) und ein organisches Säuresalz (wie ein Formiat, Acetat, 2,2,2-Trifluoroacetat und p-Toluolsulfonat).
  • Diese Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Eine geeignete Base kann sein eine anorganische Base, beispielsweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calciumhydroxid), ein Alkalimetallbicarbonat (wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat), ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat (wie Natriumcarbonat und Calciumcarbonat), ein Alkalimetallphosphat (wie Natriumdihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat und Dikaliumhydrogenphosphat) oder eine organische Base, wie z.B. ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat und Kaliumethylat), Amine (wie Triethylamin, Pyridin und Lutidin).
  • Die Reaktion wird in der Regel auf konventionelle Weise durchgeführt. Beispielsweise wird die Reaktion vorzugsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, beispielsweise in Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid oder in einer beliebigen Mischung davon.
    • Verfahren 3
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ie) oder ihre Salze können hergestellt werden durch Reduktion einer Verbindung (Id) oder ihrer Salze.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Ie) und (Id) können die gleichen umfassen, wie sie beispielhaft als pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen (I) oben angegeben worden sind.
  • Bei der Herstellung einer Verbindung, in der R¹³ für Hydroxy steht, wird die Reduktion durchgeführt nach einer konventionellen Methode, beispielsweise als eine katalytische Reduktion; eine Reduktion unter Verwendung einer Kombination aus einem Metall, wie Eisen, Zinn oder Zink, und einer Säure, wie einer anorganischen Säure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure) oder einer organischen Säure (beispielsweise Essigsäure); einer Kombination aus einer Legierung (wie Natriumamalgam und Aluminiumamalgam), einem Metall (wie Zink, Zinn und Eisen) oder einem Salz davon (wie Zinkchlorid, Zinn(II)chlorid und Eisen(II)chlorid) und Wasser, einer Alkalilösung oder einem Alkohol (wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol); einer Hydrazinverbindung (wie Phenylhydrazin oder Hydrazin); einer Kombination von Titanchlorid und Chlorwasserstoffsäure; eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid; von Lithiumaluminiumhydrid, Diboran, Boran; oder eine elektrolytische Reduktion.
  • Geeignete Beispiele für Katalysatoren für die katalytische Reduktion sind konventionelle Katalysatoren.
  • Bei der Herstellung einer Verbindung, in der R¹³ für Amino steht, wird die Reduktion in Gegenwart von Ammoniak oder seines Salzes (wie Ammoniumacetat) und des obengenannten Reduktionsmittels durchgeführt.
  • Bei diesem Reduktionsverfahren können optisch aktive Verbindungen als erfindungsgemäße Verbindung (Ie) erhalten werden durch Verwendung einer Kombination aus dem obengenannten Reduktionsmittel und optisch aktiven Liganden, wie 4-Anilino-3-methylamino-1-butanol und 2-Amino-1,1-diphenyl-3-methylbutan-1-ol als Reduktionsmittel.
  • Die Reaktionsbedingungen für diese Reduktion, beispielsweise das zu verwendende Lösungsmittel und die Reaktionstemperatur, können in beliebiger Weise ausgewählt werden entsprechend der anzuwendenden Reduktionsmethode. Im allgemeinen ist es bevorzugt, ein Lösungsmittel, wie Wasser, einen Alkohol, wie Methanol, Ethanol und Propanol, Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Pyridin zu verwenden.
  • Die Reaktionstemperatur unterliegt keinen speziellen Beschränkungen und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
    • Verfahren 4
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ig) oder ihre Salze können nach den folgenden zwei Stufen hergestellt werden:
    • 1) erste Stufe
  • Umsetzung einer Verbindung (If) oder ihres Salzes mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. einem Halogen (wie Chlor und Brom), Halogensuccinimid (wie N-Bromsuccinimid und N-Chlorosuccinimid) und Sulfurylchlorid.
    • 2) zweite Stufe
  • Umsetzung der resultierenden Verbindung mit Thioharnstoff.
  • Die Reaktion der ersten Stufe wird unter Kühlen bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, beispielsweise in Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol und Xylol.
  • Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Reaktionsinitiators, wie Benzoylperoxid, durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der zweiten Stufe wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, beispielsweise in Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran und Chloroform.
    • Verfahren 5
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ih) oder ihre Salze können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (Ig') oder ihrer Salze mit einem Sulfonylierungsmittel.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Ig') und (Ih) können die gleichen umfassen, wie sie beispielhaft als pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
  • Geeignete Sulfonylierungsmittel sind die entsprechenden Sulfonsäureverbindungen, die dargestellt werden durch die Formel
  • R¹&sup4;SO&sub2;-OH
  • und ein reaktionsfähiges Derivat davon.
  • Als geeignete reaktionsfähige Derivate können genannt werden Säurehalogenide, Säureanhydride und dgl.
  • Diese Reaktion wird im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das Verfahren 1 durchgeführt und auf dieses wird hier Bezug genommen.
    • Verfahren 6
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ij) oder ihre Salze können hergestellt werden durch Reduzieren einer Verbindung (Ii) oder ihrer Salze.
  • Zu geeigneten Salzen der Verbindungen (Ij) und (Ii) können die gleichen gehören, wie sie beispielhaft als pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
  • Zu geeigneten Reduktionsmitteln können gehören Raney- Nickel, Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumtriethoxyaluminiumhydrid, Natriumtriethoxyaluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid.
  • Die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen in einem Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, beispielsweise in einer wäßrigen Ameisensäurelösung (im Falle der Verwendung von Raney-Nickel), in Äther oder Tetrahydrofuran.
    • Verfahren 7
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ik) oder ihre Salze können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (Ij) oder ihrer Salze mit einer Verbindung der Formel
  • R¹&sup5;CH=P(Ph)&sub3;
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Ik) und (Ij) können die gleichen umfassen, wie sie beispielhaft als pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Ethylacetat oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.
    • Verfahren 8
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Im) oder ihre Salze können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (Il) oder ihrer Salze mit einem Nitrierungsmittel.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Il) und (Im) können die gleichen umfassen, wie sie beispielhaft als pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
  • Zu geeigneten Beispielen für das Nitrierungsmittel können gehören Salpetersäure, rauchende Salpetersäure und eine Mischung aus Salpetersäure und Schwefelsäure.
  • Diese Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
    • Verfahren 9
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (In) oder ihre Salze können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (III) oder ihrer Salze oder ihres reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe mit einer Verbindung (IV) oder ihren Salzen.
  • Zu geeigneten Salzen der Verbindungen (In), (III) und (IV) können die gleichen gehören, wie sie beispielhaft als pharmazeutisch akzeptable Salze für die Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
  • Zu geeigneten Beispielen für das reaktionsfähige Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (III) können die gleichen gehören, wie sie beispielhaft als reaktionsfähiges Derivat der Sulfonsäure in dem Verfahren 1 angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das Verfahren 1 durchgeführt und auf dieses wird hier Bezug genommen.
    • Verfahren 10
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Io) oder ihre Salze können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (V) oder ihrer Salze mit einer Verbindung (VI) oder ihren Salzen oder ihren reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe.
  • Geeignete Salze der Verbindung (Io) und (VI) können die gleichen umfassen, wie sie beispielhaft als pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
  • Zu geeigneten Salzen der Verbindung (V) können gehören ein anorganisches Säuresalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid und Sulfat) und ein organisches Säuresalz (wie ein Formiat, Acetat, 2,2,2-Trifluoroacetat und p-Toluolsulfonat).
  • Zu geeigneten Beispielen für die reaktionsfähigen Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung (VI) können gehören die gleichen wie sie beispielhaft als reaktionsfähiges Derivat für die Sulfonsäure in dem Verfahren 1 angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird im wesentlichen auf die gleiche Weise wie das Verfahren 1 durchgeführt und auf dieses wird hier Bezug genommen.
    • Beispiel 11
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ip) oder ihre Salze können hergestellt werden nach den beiden folgenden Stufen:
    • 1) erste Stufe
  • Umsetzung einer Verbindung (If) oder ihres Salzes mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. einem Halogen (wie Chlor und Brom), einem Halogensuccinimid (wie N- Bromsuccinimid und N-Chlorosuccinimid) oder Sulfurylchlorid.
    • 2) zweite Stufe
  • Umsetzung der resultierenden Verbindung mit 2-Aminopyrimidin.
  • Die Reaktion der ersten Stufe wird unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, beispielsweise in Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol oder Xylol.
  • Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Reaktionsinitiators, wie Benzoylperoxid, durchgeführt werden.
  • Die Reaktion der zweiten Stufe wird in der Regel bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, beispielsweise in Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform.
    • Verfahren 12
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Iq) oder ihre Salze können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (Ii') oder ihrer Salze mit einem Grignard-Reagens.
  • Geeigente Salze der Verbindung (Ii') und (Iq) können die gleichen umfassen, wie sie beispielhaft als pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
  • Zu geeigneten Beispielen für das Grignard-Reagens kann gehören Benzylmagnesiumchlorid.
  • Die Reaktion wird in der Regel unter Eiskühlung oder bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, beispielsweise in Tetrahydrofuran oder Diethyläther.
    • Verfahren 13
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Is) oder ihre Salze können hergestellt werden durch Halogenieren einer Verbindung (Ir) oder ihrer Salze.
  • Zu geeigneten Salzen der Verbindungen (Ir) und (Is) können die gleichen gehören, wie sie beispielhaft als pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
  • Zu geeigneten Beispielen für ein Halogenierungsmittel können die gleichen gehören, wie sie beispielhaft bei der Erläuterung der ersten Stufe des Verfahrens 11 angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion wird im wesentlichen auf die gleiche Weise wie die erste Stufe des Verfahrens 11 durchgeführt und darauf wird hier Bezug genommen.
    • Verfahren 14
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Ii) oder ihr Salz kann hergestellt werden nach den folgenden zwei Stufen:
    • 1) erste Stufe
  • Umsetzung einer Verbindung (It) mit Salpetriger Säure oder ihren Salzen,
    • 2) zweite Stufe
  • Umsetzung der resultierenden Verbindung mit Kupfer(I)cyanid oder einer Mischung von Natriumcyanid und Kupfer(II)sulfat.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Ii) und (It) können die gleichen umfassen, wie sie beispielhaft als pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
  • Zu geeigneten Salzen der Salpetrigen Säure können die gleichen gehören, wie sie beispielhaft als pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
  • Die Reaktion der ersten Stufe wird in der Regel unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur in einem Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, beispielsweise in Wasser, Methanol, Ethanol oder Propanol.
  • Die Reaktion der zweiten Stufe wird in der Regel unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen in einem Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, beispielsweise in Wasser, einer Mischung aus Wasser und Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran.
    • Verfahren 15
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Iv) oder ihre Salze können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (Iu) oder ihrer Salze mit Methylnitrid, Isoamylnitrid, Salpetriger Säure oder ihrem Salz (z.B. Natriumsalz).
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Iu) und (Iv) können die gleichen umfassen, wie sie beispielhaft als pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
  • Die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen in einem Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, beispielsweise in Diethyläther, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder einer Mischung von Wasser und dem organischen Lösungsmittel.
    • Verfahren 16
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Iw) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (Iv) oder ihre Salze einer Hydrolyse unterwirft.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (Iv) und (Iw) können die gleichen umfassen, wie sie beispiehaft als pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt.
  • Zu bevorzugten Beispielen für die Säure können gehören anorganische Säuren (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure), organische Säuren (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoroessigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure) und saure Ionenaustauscherharze.
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise unter vergleichsweise milden Bedingungen unter Erwärmen oder Erhitzen in einem Lösungsmittel durchgeführt, das keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, beispielsweise in Wasser, in einem Alkohol (wie Methanol, Ethanol und Propanol), in Aceton, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder in einer Mischung davon, in Benzol oder Diethyläther. Unter ihnen können diejenigen Säuren, die flüssig sind, auch als Lösungsmittel dienen.
    • Verfahren 17
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (Iy) oder ihre Salze können hergestellt werden durch Oxidieren einer Verbindung (Ix) oder ihrer Salze.
  • Geeigente Salze der Verbindungen (Ix) und (Iy) können die gleichen umfassen, wie sie beispielhaft als pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindung (I) oben angegeben worden sind.
  • Diese Oxidationsreaktion kann durchgeführt werden nach einem konventionellen Verfahren, das angewendet wird für die Umwandlung von -S- in
  • beispielsweise unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie m-Chloroperbenzoesäure, Perbenzoesäure, Peressigsäure, Ozon, Wasserstoffperoxid oder Perjodsäure.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • Die Ausgangsverbindungen (II) bis (VI) und ihre Salze umfassen neue Verbindungen und diese neuen Verbindungen können beispielsweise nach Herstellungsverfahren hergestellt werden, wie sie nachstehend erläutert werden, oder auf ähnliche Weise. Die erfindungsgemäßen Alkansulfonanilid-Derivate (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sind neue Verbindungen, die antiinflammatorische Aktivitäten, analgetische Aktivitäten und antipyretische Aktivitäten aufweisen und als antiinflammatorische Mittel (einschließlich rheumatischer und arthritischer Mittel), analgetische Mittel oder antipyretische Mittel für Menschen und Tiere brauchbar sind.
  • Zur Erläuterung der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindung (I) werden nachstehend pharmakologische Testdaten für eine repräsentative Verbindung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) angegeben.
    • Antiinflammatorische Aktivität Test 1: Wirkung auf die Adjuvans-Arthritits bei Ratten Verfahren
  • Es wurden 10 weibliche Sprague-Dawley-Ratten pro Gruppe verwendet. Eine Dosis von 0,5 mg Mycobacterium tuberculosis (Stamm Aoyama B), suspendiert in 0,05 ml flüssigem Paraffin, wurde subcutan in die rechte hintere Pfote injiziert.
  • Die Injketion des mycobacteriellen Adjuvans rief lokale inflammatorische krankhaften Veränderungen (primäre Verletzungen) und dann etwa 10 Tage später sekundäre Verletzungen sowohl in den injizierten als auch in den nicht- injizierten Pfoten hervor. Die Volumen-Differenz beider Pfoten vor und nach der Adjuvans-Injektion war das Maß für die Arthritis. Das Arzneimittel wurde oral verabreicht einmal am Tage ab dem Tage 1 an 23 aufeinanderfolgenden Tagen. Ergebnisse: Verbindung (Beispiel Nr.) Dosismenge (mg/kg) Inhibierung der sekundären krankhaften Veränderungen (nicht-injizierte Pfote, %) Beispiel Beispiel Ibuprofen
    • Analgetische Aktivität Test 2: Krümmungssyndrom, hervorgerufen durch Essigsäure bei Mäusen Verfahren
  • Es wurden 10 männliche ddY-Mäuse pro Gruppe verwendet. Das Krümmungs-Syndrom wurde hervorgerufen durch eine intraperitoneale Injektion von 20 ml/kg 0,6 %iger Essigsäure in Mäuse. Die Tiere wurden 3 bis 13 min nach der Essigsäureinjektion beobachtet und es wurde die Gesamtanzahl der Krümmungs-Episoden aufgezeichnet. Die Arzneimittel wurden oral 1 h vor der Essigsäure-Injektion verabreicht. Die Häufigkeit der Krümmungen bei den behandelten Tieren wurde mit derjenigen bei den Vergleichstieren verglichen. Ergebnisse Verbindung (Beispiel Nr.) Beispiel Indomethacin
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in konventionellen pharmazeutischen Formen verwendet werden, beispielsweise als Pulver, feine Körnchen, Granulate, Tabletten, Dragees, Mikrokapseln, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und Sirupe. Gewünschtenfalls können Verdünnungsmittel oder Desintegratoren (wie Saccharose, Lactose, Stärke, kristalline Cellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose und synthetisches Aluminiumsilicat), Bindemittel (wie Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummiarabicum und Polyethylenglycol), Färbemittel, Süßungsmittel oder Gleit- bzw. Schmiermittel (wie Magnesiumstearat) in der Zusammensetzung verteilt werden.
  • Die Dosierung dieser erfindungsgemäßen Zusammensetzung hängt von dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand des Patienten ab und sie wird im allgemeinen auf oralem Wege in einer täglichen Dosismenge von 50 mg bis 5 g als erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze), vorzugsweise in einer Menge von 100 bis 500 mg, auf der gleichen Basis, in einem Intervall von 1 bis 3 mal am Tage verabreicht. Typische Einheitsdosen können sein 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg und 1 g, obgleich dies nur Beispiele sind, auf welche die Erfindung natürlich nicht beschränkt ist.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
    • Herstellungsbeispiel 1
  • Eine Lösung von Kalium-2,4-diflurothiophenolat (6,1 g) in Methanol (30 ml) wurde zu einer Lösung von 3-Chloro- 4-nitrobenzonitril (5 g) in Toluol (50 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in einem Gemisch von Ethanol und Hexan kristallisiert, wobei man Kristalle von 3-(2,4-Difluorophenylthio)-4-nitrobenzonitril (3,6 g) erhielt.
  • IR (Nujol) : 2240, 1640, 1590, 1510 cm&supmin;¹
  • Eine Mischung von 3-(2,4-Difluorophenylthio)-4-nitrobenzonitril (3,6 g), Schwefelsäure (3 ml) und Wasser (3 ml) wurde 15 min lang bei 175ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man Kristalle von 3-(2,4-Difluorophenylthio)-4-nitrobenzoesäure (3,6 g) erhielt.
  • F. : 215 - 217ºC
  • IR (Nujol) : 1700, 1600, 1515 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 2
  • Eine Lösung von 3-(2,4-Difluorophenylthio)-4-nitrobenzoesäure (1,2 g) in 20 %igem Chlorwasserstoff in Ethanol (3 ml) wurde 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und danach mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wurde eingedampft und das zurückbleibende Öl wurde in einem Gemisch von Hexan und Ethanol kristallisiert, wobei man Kristalle von Ethyl-3-(2,4-difluorophenylthio)-4-nitrobenzoat (1,1 g) erhielt.
  • F.: 66 - 68ºC
  • IR (Nujol) : 1725, 1600, 1515 cm&supmin;¹
  • Eine Mischung von Ethyl-3-(2,4-difluorophenylthio)-4- nitrobenzoat (1,1 g), Eisenpulver (1,1 g) und Ammoniumchlorid (0,11 g) in Ethanol (10 ml) und Wasser (5 ml) wurde 1 h lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man Kristalle von Ethyl-4-amino-3-(2,4-difluorophenylthio)benzoat (1,1 g) erhielt.
  • F. : 68 - 71ºC
  • IR (Nujol) : 3500, 3360, 1690, 1620, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.37 (3H, t, J=8Hz), 4.35 (2H, q, J=8Hz), 4.83 (2H, breit s), 6.6-8.3 (6H, m)
    • Herstellungsbeispiel 3
  • Eine Mischung von 3-(2,4-Difluorophenylthio)-4-nitrobenzoesäure (1 g) und Phosphorpentachlorid (0,7 g) in Benzol (10 ml) wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Pulver von 3-(2,4-Difluorophenylthio)-4-nitrobenzoylchlorid (1,2 g) erhielt.
  • IR (Nujol) : 1760, 1595, 1525 cm&supmin;¹
  • Eine Lösung von 3-(2,4-Difluorophenylthio)-4-nitrobenzoylchlorid (1,2 g) in Äther (8 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von 40 % Methylamin (2 ml), Wasser (8 ml) und Äther (5 ml) bei 0 bis 5ºC zugegeben. Die Mischung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan kristallisiert, wobei man Kristalle von N-Methyl-3-(2,4-difluorophenylthio)-4-nitrobenzamid (0,7 g) erhielt.
  • F. : 142 - 143ºC
  • IR (Nujol) : 3350, 1645, 1600, 1580, 1550, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.97 (3H, d, J=6Hz), 6.17 (1H, breit s), 6.8-8.4 (6H, m)
  • MASSE(m/e) : 324 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 4
  • Eine Mischung von N-Methyl-3-(2,4-difluorophenylthio)-4-nitrobenzamid (0,68 g), Eisenpulver (0,68 g) und Ammoniumchlorid (68 mg) in Ethanol (8 ml) und Wasser (4 ml) wurde 2 h lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man blaßgelbe Kristalle von N-Methyl-4-amino-3-(2,4-difluorophenylthio)benzamid (0,78 g) erhielt.
  • F. : 72 - 75ºC
  • IR (Nujol) : 3500, 3400, 3350, 3200, 1720, 1620, 1590, 1550 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 5
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 3 beschrieben erhalten:
  • 3-(2,4-Difluorophenylthio)-4-nitrobenzamid
  • F.: 170 - 172ºC
  • IR (Nujol) = 3500, 3200, 1690, 1595, 1575, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 7.3-8.5 (8H, m)
  • MASSE(m/e) : 310 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 6
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben erhalten:
  • 4-Amino-3-(2,4-difluorophenylthio)benzamid
  • IR (Film) : 3480, 3360, 3200, 1650, 1600 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 7
  • Eine Lösung von Kalium-2,4-difluorothiophenolat (5,5 g) in N,N-Dimethylformamid (9 ml) wurde zu einer Lösung von 4'-Chloro-3'-nitroacetophenon (5 g) in Toluol (50 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch von Hexan und Ethanol gewaschen, wobei man Kristalle von 4'- (2,4-Difluorophenylthio)-3'-nitroacetophenon (7,4 g) erhielt.
  • F. : 118 - 119ºC
  • IR (Nujol) : 1690, 1605, 1550, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.67 (3H, s), 6.9-8.1 (5H, m), 8.80 (1H, d, J=2Hz)
    • Herstellungsbeispiel 8
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben erhalten:
  • 3'-Amino-4'-(2,4-difluorophenylthio)acetophenon
    • Herstellungsbeispiel 9
  • Eine Lösung von 3-Chloro-4-nitrothiophenol (3,3 g) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde zu einer eisgekühlten Mischung von 60 %igem Natriumhydrid (0,7 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 1 h lang bei 0 bis 5ºC gerührt. Zu der obigen Mischung wurde Methyljodid (3,7 g) bei 5ºC zugetropft. Die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser (80 ml) gegossen und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in einem Gemisch von Hexan und Ethanol kristallisiert, wobei man Kristalle von 3-Chloro-4-nitrothioanisol (2,8 g) erhielt.
  • IR (Nujol) : 1570, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.53 (3H, s), 7.0-7.3 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=9Hz)
    • Herstellungsbeispiel 10
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7 beschrieben erhalten:
  • 2,4-Difluoro-5'-methylthio-2'-nitrodiphenyltlhioether
  • F.: 124 - 125ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1575, 1560, 1495 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.25 (3H, s), 6.4-8.2 (6H, m)
  • MASSE (m/e) : 313 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 11
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben erhalten:
  • 2-(2,4-Difluorophenylthio)-4-methylthioanilin
  • IR (Nujol) : 3480, 3380, 1610 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 12
  • Eine Mischung von 3-Chloro-4-nitrothiaoanisol (1,3 g), Essigsäure (3 ml) und 30 %igem Wasserstoffperoxid (1,5 ml) wurde 2 h lang bei 80ºC gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen, wobei man Kristalle von 3-Chloro-4-nitrophenylmethylsulfon (1,2 g) erhielt.
  • F. : 116 - 118ºC
  • IR (Nujol) : 1590, 1530 cm&supmin;¹
  • MASSE(m/e) : 235 (M&spplus;), 220
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7 beschrieben erhalten:
  • 2,4-Difluoro-5'-methylsulfonyl-2'-nitrodiphenylthioether
  • F. : 152 - 153ºC
  • IR (Nujol) : 1600, 1510 cm&supmin;¹
  • MASSE (m/e) : 345 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 13
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben erhalten:
  • 2-(2,4-Difluorophenylthio)-4-methylsulfonylanilin
  • F.: 129 - 130ºC
  • IR (Nujol) : 3500, 3400, 1615, 1585 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 14
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7 beschrieben erhalten:
  • 5-(2,4-Difluorophenylthio)-2-methyl-4-nitrobenzonitril
  • F.: 168 - 174ºC
  • IR (Nujol) : 2230, 1595, 1555, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.60 (3H, s), 6.9-7.9 (4H, m), 8.20 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 15
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 bechrieben erhalten:
  • 4-Amino-5-(2,4-difluorophenylthio)-2-methylbenzonitril
  • F.: 120 - 123ºC
  • IR (Nujol) : 3480, 3370, 2220, 1610, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.50 (3H, s), 4.90 (2H, breit s), 6.6-7.3 (4H, m), 7.75 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 16
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 7 beschrieben erhalten:
  • 3'-(2,4-Dichlorophenylthio)-4'-nitroacetophenon
  • F. : 90 - 92ºC
  • IR (Nujol) : 1690, 1595, 1575, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.48 (3H, s), 7.3-8.0 (5H, m), 8.33 (1H, d, J=8Hz)
    • Herstellungsbeispiel 17
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben erhalten:
  • 4'-Amino-3'-(2,4-dichlorophenylthio)acetophenon
  • F. : 177 - 182ºC
  • IR (Nujol) : 3470, 3350, 1660, 1620, 1580, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.47 (3H, s), 6.40 (2H, s), 6.5-8.1 (6H, m)
    • Herstellungsbeispiel 18
  • Natriumhydrid (60 %ig, 0,14 g) wurde portionweise zu einer eisgekühlten Lösung von 2-[3-(2,4-Difluorophenylamino)-4-nitrophenyl]-2-methyl-1,3-dioxolan (1 g) in N,N-Dimethylformamid zugegeben. Zu der resultierenden Mischung wurde Methyljodid (1,7 g) zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang bei 0ºC gerührt, in Eiswasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (30 g) gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde, unter Bildung eines Öls von 2-{3-[N-Methyl-N-(2,4-difluorophenyl)amino]-4-nitrophenyl}-2-methyl-1,3-dioxolan (0,88 g).
  • IR (Film) : 1610, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.65 (3H, s) , 3.35 (3H, s), 3.6-4.3 (4H, m), 6.6-8.4 (6H, m)
    • Herstellungsbeispiel 19
  • Eine Lösung von 2-{3-[N-Methyl-N-(2,4-difluorophenyl)amino]-4-nitrophenyl}-2-methyl-1,3-dioxolan (6,6 g) und 3N Chlorwsserstoffsäure (60 ml) in Aceton (120 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und zur Trockne eingeengt. Eine Mischung aus dem zurückbleibenden Öl (5,3 g), Eisenpulver (5 g) und Ammoniumchlorid (0,5 g) in Ethanol (120 ml) und Wasser (60 ml) wurde 1 h lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Toluol und Ethylacetat (20:1) eluiert wurde, wobei man Kristalle von 4'-Amino-3'-[N-methyl-N-(2,4-difluorophenyl)amino]acetophenon (1,1 g) erhielt.
  • F. : 130 - 134ºC
  • IR (Nujol) : 3450, 3350, 1645, 1615, 1560, 1510 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 20
  • Eine Mischung von 2-(3-Chloro-4-nitrophenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan (8 g), 2,4-Dichloroanilin (10,6 g), Kupfer(II)oxid (0,8 g) und Kaliumcarbonat (5,4 g) wurde 3 h lang bei 200ºC gerührt. Zu der Mischung wurde Ethylacetat (100 ml) zugegeben, es wurde gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Öl (15,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt und mit Toluol eluiert, wobei man ein Öl von 2-[3-(2,4-Dichlorophenylamino)- 4-nitrophenyl]-2-methyl-1,3-dioxolan (9,7 g) erhielt.
  • IR (Film) : 3500, 3400, 1620, 1585, 1520 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 21
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 19 beschrieben erhalten:
  • 4'-Amino-3'-(2,4-dichlorophenylamino)acetophenon
  • F. : 176 - 179ºC
  • IR (Nujol) : 3480, 3370, 1660, 1625, 1580, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.37 (3H, s) , 5.76 (2H, s), 6.3-7.7 (7H, m)
    • Herstellungsbeispiel 22
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben hergestellt:
  • 4'-Acetyl-2'-aminomethan-sulfonanilid
  • F. : 130 - 150ºC
  • IR (Nujol) : 3500, 3400, 3320, 1675, 1645, 1600, 1580, 1505 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 23
  • Eine Mischung von 2-Mercaptopyridin (1,7 g), Kalium- t-butylat (1,7 g) und N,N-Dimethylformamid (3 ml) in Toluol (15 ml) wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde 4'-Nitro-3'-chloroacetophenon (1,5 g) zugegeben und die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und das unlösliche Material wurde abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet, wobei man Kristalle von 4'-Nitro-3'-(2-pyridylthio)acetophenon (1,1 g) erhielt.
  • IR (Nujol) : 1690, 1570, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.34 (3H, s), 7.0-8.6 (7H, m)
    • Herstellungsbeispiel 24
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben erhalten:
  • 4'-Amino-3'-(2-pyridylthio)acetophenon
  • IR (Nujol) : 3400, 3330, 3210, 1655, 1630, 1580, 1505 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 25
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 23 beschrieben erhalten:
  • 4'-Nitro-3'-(2-thiazolylthio)acetophenon
  • F.: 92 - 94ºC
  • IR (Nujol) : 1695, 1595, 1575, 1505 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.48 (3H, s), 7.6-8.4 (5H, m)
  • MASSE(m/e) : 280 (M&spplus;), 234
    • Herstellungsbeispiel 26
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben erhalten:
  • 4'-Amino-3'-(2-thiazolylthio)acetophenon
  • IR (Film) : 3470, 3350, 3200, 1660, 1615, 1585, 1550, 1500 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 27
  • Eine Mischung von 4'-Acetyl-2'-(2-thiazolylthio)methansulfonanilid (0,74 g), Essigsäure (7,4 ml) und 30 %igem Wasserstoffperoxid (0,67 ml) wurde 1,5 h lang bei 70ºC gerührt. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und die Niederschläge wurden abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man farblose Kristalle von 4'-Acetyl-2'-(2-thiazolylsulfonyl)methansulfonanilid (0,52 g) erhielt.
  • F.: 222 - 223ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1690, 1580, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.65 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.1-8.6 (6H, m)
  • MASSE(m/e) : 360 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 28
  • Eine Mischung von 3'-Chloro-4'-nitroqacetophenon (1,5 g), 4-Chlorothiophenol (1,63 g) und Kaliumcarbonat (1,56 g) in Toluol (15 ml) wurde 5 h lang bei 70ºC gerührt. Es wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol gewaschen, wobei man gelbe Kristalle von 3'-(4-Chlorophenylthio)-4'-nitroacetophenon (1,9 g) erhielt.
  • IR (Nujol) : 1695, 1590, 1575, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.45 (3H, s), 7.4-8.4 (3H, m), 7.53 (4H, s)
    • Herstellungsbeispiel 29
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispeil 4 beschrieben erhalten:
  • 4'-Amino-3'-(4-chlorophenylthio)acetophenon
  • IR (Nujol) : 3470, 3350, 1660, 1620, 1580, 1500 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 30
  • Eine Lösung von 3'-Chloro-4'-nitroacetophenon (2,7 g) in Toluol (50 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Lithium-2-(trifluoromethyl)thiophenolat (4,4 g; "Aust. J. Chem." 32, 2313 (1979)) in Äther (142 ml) bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur und 20 min lang unter Rückfluß gerührt. Zu den resultierenden Mischungen wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (70 g) gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde, wobei man ein gelbes Öl von 4'-Nitro-3'-[2-(trifluoromethyl)phenylthio]acetophenon (1,3 g) erhielt.
  • IR (Film) : 1695, 1590, 1575, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.40 (3H, s), 7.2-8.5 (7H, m)
  • MASSE (m/e) : 341 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 31
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben erhalten:
  • 4'-Amino-3'-[2-(trifluoromethyl)phenylthio]acetophenon
  • IR (Film) : 3470, 3350, 3200, 1660, 1620, 1570, 1500 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 32
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 28 beschrieben erhalten:
  • 4'-Nitro-3'-(2-thienylthio)acetophenon
  • F.: 133 - 136ºC
  • IR (Nujol) : 3100, 1695, 15957 1575, 1510 cm&supmin;¹
  • NMRi (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.50 (3H, s), 7.3-8.5 (6H, s)
  • MASSE(m/e) : 279 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 33
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben erhalten:
  • 4'-Amino-3'-(2-thienylthio)acetophenon
  • IR (Film) : 3480, 3370, 3220, 1660, 1610, 1585, 1500 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 34
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 28 beschrieben erhalten:
  • 3'-(2-Chlorophenylthio)-4'-nitroacetophenon
  • F. : 136 - 139ºC
  • IR (Nujol) : 1695, 1595, 1575, 1510 cm&supmin;¹
  • MASSE (m/e) : 307 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 35
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben erhalten:
  • 4'-Amino-3'-(2-chlorophenylthio) acetophenon
  • IR (Nujol) : 3480, 3350, 1665, 1620, 1580, 1500 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 36
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im wie im Herstellungsbeispiel 28 beschrieben erhalten:
  • 3'-(2-Methoxyphenylthio)-4'-nitroacetophenon
  • F.: 90 - 100ºC
  • IR (Nujol) : 1695, 1590, 1580, 1510 cm&supmin;¹
  • MASSE(m/e) : 303 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 37
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben hergestellt:
  • 4'-Amino-3'-(2-methoxyphenylthio)acetophenon
  • IR (Nujol) : 3470, 3350, 1655, 1620, 1575, 1500 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 38
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 23 beschrieben erhalten:
  • 3'-(5-Methylbenzimidazolyl-2-thio)-4'-nitroacetophenon
  • IR (Nujol) : 3120, 1695, 1590, 1520, 1495 cm&supmin;¹
  • MASSE(m/e) : 327 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 39
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 4 beschrieben erhalten:
  • 4'-Amino-3'-(5-methylbenzimidazolyl-2-thio)acetophenon
  • IR (Nujol) : 3350, 3200, 1665, 1580, 1550 cm&supmin;¹
  • MASSE (m/e) : 297 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 40
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 23 beschrieben erhalten:
  • 4'-Nitro-3'-(2-chinolylthio)acetophenon
  • IR (Nujol) : 1690, 1615, 1570, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.64 (3H, s), 7.2-8.5 (9H, m)
  • MASSE (m/e) : 324 (M&spplus;), 278
    • Herstellungsbeispiel 41
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungbeispiel 4 beschrieben erhalten:
  • 4'-Amino-3'-(2-chinolylthio)acetophenon
  • IR (Nujol) : 3430, 3300, 3180, 1670, 1630, 1585, 1555, 1495 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 42
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungbeispiel 28 beschrieben erhalten:
  • 4'-Nitro-3'-(pentafluorophenylthio)acetophenon
  • IR (Nujol) : 1700, 1645, 1590, 1575, 1515, 1490 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 43
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungbeispiel 4 beschrieben erhalten:
  • 4'-Amino-3'-(pentafluorophenylthio)acetophenon
  • IR (Nujol) : 3480, 3350, 3220, 1660, 1630, 1580, 1510, 1490 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 44
  • Eine Lösung von 3-(2,4-Difluorophenylthio)-4-nitrobenzoylchlorid (1 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 70 %igem Ethylamin (0,5 ml) in Wasser (5 ml) bei 5 bis 10ºC zugegeben. Die Mischung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser (30 ml) zugegeben. Die Niederschläge wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man ein gelbes Pulver von N-Ethyl-3- (2,4-difluorophenylthio)-4-nitrobenzamid (0,94 g) erhielt.
  • F. : 144 - 147ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1630, 1595, 1570, 1550, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 3.2-3.7 (2H, m), 6.0-6.4 (1H, m), 6.9-8.0 (5H, m), 8.30 (1H, d, J=8Hz)
  • MASSE (m/e) : 338 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 45
  • Eine Mischung von N-Ethyl-3-(2,4-difluorophenylthio)- 4-nitrobenzamid (0,92 g), Eisenpulver (0,92 g) und Ammoniumchlorid (92 mg) in Ethanol (10 ml) und Wasser (5 ml) wurde 2 h lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man ein Öl von N-Ethyl-4-amino-3-(2,4-difluorophenylthio)benzamid (0,85 g) erhielt.
  • IR (Film) : 3480, 3350, 1610, 1545, 1485 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 46
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 44 beschrieben erhalten:
  • N-Isopropyl-3-(2,4-difluorophenylthio)-4- nitrobenzamid
  • F.: 147 - 149ºC
  • IR (Nujol) : 3310, 1635, 1600, 1570, 1550, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.23 (6H, d, J=6Hz), 3.9-4.5 (1H, m), 5.7-6.1 (1H, m), 6.9-8.0 (5H, m), 8.32 (1H, d, J=8Hz)
  • MASSE(m/e) : 352 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 47
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 45 beschrieben erhalten:
  • N-Isopropyl-4-amino-3-(2,4-difluorophenylthio)benzamid
  • F.: 123 - 124ºC
  • IR (Nujol) : 3500, 3350, 1625, 1610, 1590, 1530 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 48
  • Eine Lösung von 3-(2,4-Difluorophenylthio)-4-nitrobenzoylchlorid (1 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von Anilin (0,306 g) und Natriumbicarbonat (0,51 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) und Wasser (5 ml) bei 5ºC zugegeben. Die Mischung wurde 1 h lang bei 5ºC und 1 h lang bei Raumtemepratur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen, wobei man gelbe Kristalle von N-Phenyl-3-(2,4-difluorophenylthio)-4-nitrobenzamid (1,1 g) erhielt.
  • F. : 175 - 177ºC
  • IR (Nujol) : 3330, 1660, 1595, 1575, 1535, 1500 cm&supmin;¹
  • MASSE(m/e) : 385 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 49
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 45 beschrieben erhalten:
  • N-Phenyl-4-amino-3-(2,4-difluorophenylthio)benzamid
  • IR (Film) : 3500, 3350, 1640, 1610, 1600, 1530, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.70 (2H, s), 6.5-8.0 (12H, m)
    • Herstellungsbeispiel 50
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 48 beschrieben erhalten:
  • N-Benzyl-3-(2,4-difluorophenylthio)-4-nitrobenzamid
  • F. : 130 - 132ºC
  • IR (Nujol) : 3310, 1650, 1595, 1580, 1545, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.54 (2H, d, J=6Hz), 6.2-6.5
  • (1H, m), 6.8-7.9 (10H, m), 8.27 (1H, d, J=8Hz)
  • MASSE (m/e) : 400 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 51
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 45 beschrieben erhalten:
  • N-Benzyl-4-amino-3-(2,4-difluorophenylthio)benzamid
  • IR (Film) : 3500, 3350, 1615, 1540, 1485 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 52
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 44 beschrieben erhalten:
  • N,N-Dimethyl-3-(2,4-difluorophenylthio)-4- nitrobenzamid
  • F. : 105 - 108ºC
  • IR (Nujol) : 1640, 1595, 1570, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.85 (3H, s), 3.06 (3H, s), 6.8-8.0 (5H, m), 8.32 (1H, d, J=8Hz)
  • MASSE(m/e) : 338 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 53
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 45 beschrieben erhalten:
  • N,N-Dimethyl-4-amino-3-(2,4-difluorophenylthio)benzamid
  • IR (Film) : 3480, 3350, 1610, 1480 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 54
  • Eine Mischung von 2-(3-Chloro-4-nitrophenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan (9,8 g) und Kupfer(I)cyanid (4,0 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde 11 h lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Es wurde eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat (200 ml) und Ethylacetat (100 ml) zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und filtriert. Das Filtat wurde abgetrennt und die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (200 g) gereinigt und mit einem Gemisch von Toluol und Ethylacetat (20:1) eluiert, wobei man gelbe Platten von 2- (3-Cyano-4-nitrophenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan (4,6 g) erhielt.
  • F. : 65 - 66ºC
  • IR (Nujol) : 2230, 1590, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.70 (3H, s), 3.7-4.4 (4H, m), 7.8-8.2 (2H, m), 8.35 (1H, d, J=8Hz)
    • Herstellungsbeispiel 55
  • Eine Mischung von 2-(3-Cyano-4-nitrophenyl)-2-methyl- 1,3-dioxolan (3,9 g), Eisenpulver (3,9 g) und Ammoniumchlorid (0,4 g) in Ethanol (50 ml) und Wasser (25 ml) wurde 1 h lang geruhrt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen Feststoff (3,1 g) erhielt.
  • Eine Mischung von dem erhaltenen Feststoff, Methansulfonylchlorid (5,2 ml) und Triethylamin (2 ml) in Pyridin (30 ml) wurde über Nacht bei Raumtemepratur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit einer 5 %igen Natriumhydroxidlösung (100 ml) 3 h lang bei Raumtemperatur behandelt. Die resultierende Lösung wurde mit Toluol gewaschen, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethanol und Wasser (1:1) umkristallisiert, wobei man braune Nadeln von 4'-Acetyl-2'- cyanomethansulfonanilid (2,2 g) erhielt.
  • F. : 173 - 176ºC
  • IR (Nujol) : 3120, 2230, 1680, 1610, 1570, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.58 (3H, s), 3.20 (3H, s), 7.60 (1H, d, J=9Hz), 8.17 (1H, dd, J=2, 9Hz), 8.35 (1H, d, J=2Hz), 9.6-11.2 (1H, breit s)
  • MASSE (m/e) : 238 (M&spplus;), 223
    • Herstellungsbeispiel 56
  • Eine Mischung von 4'-Acetyl-2'-cyanomethansulfonanilid (1,5 g) und einer 24 %igen Natriumhydroxidlösung (15 ml) in Ethanol (10 ml) wurde 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Niederschläge wurden filtriert und getrocknet, wobei man Kristalle von 5-Acetyl-2-(methansulfonamido)benzoesäure (1,5 g) erhielt.
  • F. : 196 - 201ºC
  • IR (Nujol) : 3600, 3450, 1690, 1670, 1600, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.60 (3H, s), 3.32 (3H, s), 7.70 (1H, d, J=8Hz), 8.22 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.55 (1H, d, J=2Hz)
    • Herstellungsbeispiel 57
  • Eine Mischung von 2,5-Dichloro-4-nitrobenzonitril (2,5 g) und Kalium-2,4-difluorothiophenolat (2,54 g) in Toluol wurde über Nacht gerührt. Es wurde Ethylacetat zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde filtriert und mit Toluol gewaschen, wobei man blaßbraune Kristalle von 2-Chloro-5-(2,4-difluorophenylthio)-4-nitrobenzonitril (1,7 g) erhielt.
  • F. : 181 - 185ºC
  • IR (Nujol) : 3100, 2240, 1595, 1555, 1520, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 7.1-8.0 (4H, m), 8.62 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 58
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 45 beschrieben erhalten:
  • 4-Amino-2-chloro-5-(2,4-difluorophenylthio)benzonitril
  • IR (Nujol) : 3500, 3370, 2220, 1620, 1585, 1485 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 59
  • Eine Mischung von 3-Chloro-4-nitrobenzonitril (1,6 g), Thiophen-2-thiol (1,7 g) und Kaliumcarbonat (2 g) in Toluol (16 ml) wurde über Nacht bei 80ºC gerührt. Es wurde Ethylacetat zugegeben und die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (95 g) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Hexan und Toluol (1:1) eluiert wurde, wobei man gelbe Kristalle von 4-Nitro-3-(thiophen-2-thio)benzonitril (1,5 g) erhielt.
  • IR (Nujol) : 3100, 2240, 1590, 1580, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 7.20 (1H, d, J=2Hz), 7.3-8.3 (4H, m), 8.45 (1H, d, J=8Hz)
    • Herstellungsbeispiel 60
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 45 beschrieben erhalten:
  • 4-Amino-3-(thiophen -2-thio)benzonitril
  • IR (Film) : 3480, 3370, 2220, 1615, 1495 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 61
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 57 beschrieben erhalten:
  • 3'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-nitropropiophenon
  • IR (Nujol) : 1700, 1600, 1575, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.0 (3H, t, J=7Hz), 2.96 (2H, g, J=7Hz), 7.2-8.1 (5H, m), 8.44 (1H, d, J=8Hz)
    • Herstellungsbeispiel 62
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 45 beschrieben erhalten:
  • 4'-Amino-3'-(2,4-difluorophenylthio)propiophenon
  • IR (Nujol) : 3490, 3360, 1670, 1620, 1585, 1485 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 63
  • Eine Mischung von 3'-Chloro-4'-nitroacetophenon (2,4 g), Kalium-2,4-difluorothiophenolat (2,7 g) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) in Xylol (50 ml) wurde 8 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man Prismen von 3'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-nitroacetophenon (2,3 g) erhielt.
  • F: 141 - 143ºC
  • IR (Nujol) : 1695, 1595, 1575, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.45 (3H, s), 6.9-8.4 (6H, m)
    • Herstellungsbeispiel 64
  • Eine Mischung von 3'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-nitroacetophenon (2,3 g), Eisenpulver (2 g) und Ammoniumchlorid (0,2 g) in Ethanol (20 ml) und Wasser (10 ml) wurde 1 h lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man Kristalle von 4'-Amino-3'-(2,4-difluorophenylthio)acetophenon (2,0 g) erhielt.
  • F.: 105 - 107ºC
  • IR (Nujol) : 3450, 3340, 1665, 1620, 1575 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCI&sub3;, δ) : 2.50 (3H, s), 6.6-7.1 (4H, m), 7.7-8.1 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 65
  • Eine Lösung von 3'-Chloro-4'-nitroacetophenon (3 g), Ethylenglycol (9,3 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,5 g) in Toluol (30 ml) wurde 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das bei der Reaktion gebildete Wasser wurde mittels einer Dean Stark-Vorrichtung entfernt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein Öl von 2-(3-Chloro-4-nitrophenyl)-2- methyl-1,3-dioxolan (3,9 g) erhielt.
  • IR (Film) : 3000, 2900, 1585, 1530 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.65 (3H, s), 3.7-4.3 (4H, m), 7.4-8.0 (3H, m)
    • Herstellungsbeispiel 66
  • Eine Mischung von 2-(3-Chloro-4-nitrophenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan (7,9 g), 2,4-Difluoroanilin (20,9 g), Kupfer(II)oxid (0,8 g) und Kaliumcarbonat (5,4 g) wurde 2 h lang bei 200ºC gerührt. Zu der Mischung wurden Wasser (50 ml) und Ethylacetat (80 ml) zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurde das unlösliche Material abfiltriert. Die organische Schicht wurde von dem Filtrat abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein Öl (17 g) erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (150 g) gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde, wobei man ein rohes Öl von 2-[3-(2,4-Difluorophenylamino)-4-nitrophenyl]-2-methyl-1,3-dioxolan (10 g) erhielt.
  • IR (Film) : 3500, 3400, 1620, 1580, 1510 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 67
  • Eine Mischung von 2-[3-(2,4-Difluorophenylamino)-4- nitrophenyl]-2-methyl-1,3-dioxolan (10 g) und 3 N Chlorwasserstoffsäure (20 ml) in Aceton (40 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat und Ethylacetat zugegeben. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, wobei man ein Öl von 3'-(2,4-Difluorophenylamino)-4'-nitroacetophenol (8,5 g) erhielt.
  • Eine Mischung von 3'-(2,4-Difluorophenylamino)-4'-nitroacetophenon (8,5 g), Eisenpulver (8 g) und Ammoniumchlorid (0,8 g) in Ethanol (100 ml) und Wasser (50 ml) wurde 1 h lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatogaphie an Silicagel (150 g) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Toluol und Ethylacetat (20:1) eluiert wurde, wobei man ein Pulver von 4'- Amino-3'-(2,4-difluorophenylmaino)acetophenon (1,7 g) erhielt.
  • F.: 121 - 123ºC
  • IR (Nujol) : 3500, 3400, 3320, 1650, 1610, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.45 (3H, s), 4.2 (2H, breit s), 6.4-7.0 (4H, m), 7.6-7.8 (2H, m)
  • MASSE(m/e) : 262 (M&spplus;), 247
    • Herstellungsbeispiel 68
  • Eine Lösung von Kalium-2,4-difluorothiophenolat (3,6 g) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Chloro-4-nitrobenzonitril (3 g) in Xylol (30 ml) bei 5ºC zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man einen Feststoff (4,7 g) erhielt. Der Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man orangefarbene Prismen von 3- (2,4-Difluorophenylthio)-4-nitrobenzonitril (4,0 g) erhielt.
  • F. : 145 - 147ºC
  • IR (Nujol) : 2240, 1600, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 7.2-8.1 (5H, m), 8.40 (1H, d, J=8Hz)
    • Herstellungsbeispiel 69
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 64 beschrieben erhalten:
  • 4-Amino-3-(2,4-difluorophenylthio)benzonitril
  • F.: 117 - 120ºC
  • IR (Nujol) : 3460, 3350, 2230, 1620, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.95 (2H, breit s), 6.7-7.8 (6H, m)
    • Herstellungsbeispiel 70
  • Zinkchlorid (7,2 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Mischung von 2,4-Difluorobenzoylchlorid (17 g) und Ethylanilin (5,3 g) bei 180ºC zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 h lang bei 200ºC gerührt und auf 120ºC abgekühlt. Zu der Mischung wurde 3 N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) zugegeben und die resultierende Mischung wurde 1,5 h lang unter Rückfluß erhitzt, dann wurde die überstehende Flüssigkeit abdekantiert. Das obige Verfahren wurde dreimal wiederholt. Es wurde 75 %ige Schwefelsäure (40 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 h lang gerührt und auf 140ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis (500 ml) gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 3 N Chlorwasserstoffsäure (200 ml), 3 N Natriumhydroxid (200 ml) und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (5,7 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (170 g) gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde, wobei man Kristalle von 2-Amino-5-ethyl-2',4'-difluorobenzophenon (3,5 g) erhielt.
  • F.: 42 - 46ºC
  • IR (Nujol) : 3470, 3360, 1630, 1590, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.10 (3H, t, J=7.5Hz), 2.45 (2H, q, J=7.5Hz), 6.2 (2H, s), 6.68 (1H, d, J=8Hz), 6.8-7.6 (5H, m)
    • Herstellungsbeispiel 71
  • Eine Mischung von 4-Acetyl-2-(2,4-difluorobenzoyl)acetanilid (4,2 g) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (10 ml) in Ethanol (30 ml) wurde 5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man Kristalle von 5-Acetyl-2-amino-2',4'-difluorobenzophenon (3,6 g) erhielt.
  • F.: 161 - 164ºC
  • IR (Nujol) : 3450, 3330, 1670, 1610, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.42 (3H, s), 6.7-8.1 (8H, m)
    • Herstellungsbeispiel 72
  • Eine Mischung von 2-(2,4-Difluorobenzoyl)-4-ethylacetanilid (3,1 g), Magnesiumoxid (1,0 g) Salpetersäure (3,4 ml) und Kaliumpermanganat (4,0 g) in Wasser (300 ml) wurden 9 h lang bei 60ºC gerührt. Die Mischung wurde gekühlt. Es wurden Ethylacetat (150 ml) und Natriumbisulfit (15 g) zugegeben. Die Mischung 1 h lang gerührt und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde abgetrennt und die organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft (2,9 g). Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (80 g) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Toluol und Ethylacetat (20:1) eluiert wurde, wobei man Nadeln von 4-Acetyl-2-(2,4-difluorobenzoyl)acetanilid (2,3 g) erhielt.
  • F. : 132 - 134ºC
  • IR (Nujol) : 3270, 1710, 1670, 1650, 1610, 1590, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.29 (3H, s), 2.52 (3H, s), 6.8-7.7 (3H, m), 8.1-8.3 (2H, m), 8.89 (1H, d, J=10Hz), 11.3 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 73
  • Eine Mischung von 3-Chloro-4-nitrobenzonitril (5 g), 2,4-Difluoroanilin (17,7 g), Kupfer(II)oxid (0,5 g) und Kaliumcarbonat (4,5 g) wurde 5 h lang bei 200ºC gerührt. Zu der Mischung wurden Wasser (100 ml) und Ethylacetat (200 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 3 N Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Öl (10 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (200 g) gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde, wobei man rote Kristalle von 3-(2,4-Difluorophenylamino)-4-nitrobenzonitril (3,5 g) erhielt.
  • F. : 105 - 108ºC
  • IR (Nujol) : 3350, 2230, 1620, 1580, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 6.9-8.6 (6H, m), 9.25 (1H, breit s)
    • Herstellungsbeispiel 74
  • Eine Mischung von 3-(2,4-Difluorophenylamino)-4-nitrobenzonitril (3,5 g), Eisenpulver (3,5 g) und Ammoniumchlorid (0,35 g) in Ethanol (50 ml) und Wasser (25 ml) wurde 1 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl (3 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (100 g) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Toluol und Ethylacetat eluiert wurde, wobei man ein Pulver von 4-Amino-3-(2,4-difluorophenylamino)benzonitril (1,2 g) erhielt.
  • F.: 103 - 106ºC
  • IR (Nujol) : 3520, 3420, 3360, 2210, 1620, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4.1 (2H, breit s), 5.1 (1H, breit s), 6.5-7.1 (4H, m), 7.3-7.5 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 75
  • Eine Mischung von 2-Amino-5-ethyl-2',4'-difluorobenzophenon (3,4 g) und Essigsäureanhydrid (1,6 g) in Pyridin (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser (5 ml) zugegeben und die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, mit 2 N Chlorwasserstoffsäure und einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (90 g) gereinigt, mit einem Gemisch von Toluol und Ethylacetat (40:1) eluiert, wobei man Nadeln von 2-(2,4-Difluorobenzoyl)-4- ethylacetanilid (3,3 g) erhielt.
  • F. : 97 - 99ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1690, 1640, 1590, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.16 (3H, t, J=7.5Hz), 2.25 (3H, s), 2.58 (2H, q, J=7.5Hz), 6.8-7.7 (5H, m), 8.68 (1H, d, J=8.5Hz), 11.1 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 76
  • Eine Mischung von 2,4-Difluorobenzoylchlorid (88,3 g) und 4-Nitroanilin (32,9 g) wurde 25 min lang auf 180ºC erhitzt. Es wurde Zinkchlorid (39 g) portionsweise zu der resultierenden Mischung zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 35 h lang bei 195ºC gerührt und auf 130ºC abgekühlt. Zu der Mischung wurde 3 N Chlorwasserstoffsäure (100 ml) zugegeben und die resultierende Mischung wurde 2 h lang unter Rückfluß erhitzt, dann wurde die überstehende Flüssigkeit abdekantiert. Es wurde 75 %ige Schwefelsäure zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei 130ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 3 N Chlorwasserstoffsäure (600 ml), 3 N Natriumhydroxid (1 l) und danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand (15 g) wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man Kristalle von 2-Amino-5-nitro- 2',4'-difluorobenzophenon (6,3 g) erhielt.
  • F. : 169 - 171ºC
  • IR (Nujol) : 3470, 3330, 1610, 1590, 1550, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 6.98 (1H, d, J=9Hz), 7.1-8.2 (5H, m), 8.40 (2H, s)
    • Herstellungsbeispiel 77
  • Eine Mischung von 3-(2,4-Difluorophenylamino)-4-nitrobenzonitril (6,9 g) und einer 24 %igen Natriumhydroxidlösung (50 ml) in Ethanol (50 ml) wurde 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser (400 ml) gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man rotbraune Nadeln von 3-(2,4-Difluorophenylamino)-4-nitrobenzoesäure (7,1 g) erhielt.
  • F.: 201 - 203ºC
  • IR (Nujol) : 3360, 1700, 1625, 1610, 1580, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 7.0-8.9 (6H, m), 9.30 (1H, s), 13.2 (1H, breit s)
    • Herstellungsbeispiel 78
  • Eine Mischung von 3-(2,4-Difluorophenylamino)-4-nitrobenzoesäure (3,5 g) in Thionylchlorid (20 ml) wurde 30 min lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt, wobei man einen festen Rückstand erhielt.
  • Eine Lösung des Rückstandes (3,8 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von Ammoniakwasser (28 %, 10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) bei 5 bis 10ºC zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (300 ml) gegossen und mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Das öllösliche Material wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man gelbbraune Kristalle von 3-(2,4-Difluorophenylamino)-4-nitrobenzamid (2,9 g) erhielt.
  • F. : 202 - 207ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 3200, 1660, 1620, 1575, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 7.1-8.4 (8H, m), 9.25 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 79
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 45 beschrieben erhalten:
  • 4-Amino-3-(2,4-difluorophenylamino)benzamid
  • F. : 123 - 125ºC
  • IR (Nujol) : 3525, 3420, 3350, 3210, 1650, 1620, 1600, 1570, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD, δ) : 3.74 (5H, s), 6.3-7.0 (4H, m), 7.3-7.6 (2H, m)
  • MASSE (m/e) : 263 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 80
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 78 beschrieben erhalten:
  • N-Methyl-3-(2,4-difluorophenylamino)-4-nitrobenzamid
  • F.: 153 - 158ºC
  • IR (Nujol) : 3360, 1650, 1620, 1580, 1550, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.74 (3H, d, J=5Hz), 7.0-8.9 (7H, m), 9.30 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 81
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weide wie im Herstellungsbeispiel 45 beschrieben erhalten:
  • N-Methyl-4-amino-3-(3,4-difluorophenylaminobenzamid
  • IR (Film) : 3350, 1620, 1510 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 82
  • Eine Mischung von 4'-Amino-3'-(2,4-difluorophenylthio)acetophenon (2 g), Pyridin (0,623 g) und Jodobenzoldichlorid (2,7 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 1,5 h lang bei 0 bis 5ºC gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und danach mit einer wäßrigen Natriumhydrogensulfitlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit einem Gemisch von Hexan und Ethanol gewaschen, wobei man 4'-Amino-3'-Chloro-5'-(2,4- difluorophenylthio)acetophenon (1,7 g) erhielt.
  • IR (Nujol) : 3460, 3330, 1675, 1600, 1545, 1480 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.47 (3H, s), 5.22 (2H, breit s), 6.6-7.3 (3H, m), 7.8-8.0 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 83
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 59 beschrieben erhalten:
  • 4'-Nitro-3'-(phenylthio)acetophenon
  • IR (Nujol) : 1690, 1595, 1575, 1510 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 84
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 45 beschrieben erhalten:
  • 4'-Amino-3'-(phenylthio)acetophenon
  • IR (Nujol) : 3480, 3370, 3200, 1660, 1615, 1580, 1505 cm&supmin;¹
    • Herstellungsbeispiel 85
  • Eine Mischung von 5-Mercapto-1-methyltetrazol (10,5 g), Kalium-t-butylat (10,2 g) und N,N-Dimethylformamid (18 ml) in Xylol (90 ml) wurde 30 min lang bei Raumtempeatur gerührt. Zu der Mischung wurde 4'-Nitro-3'-chloroacetophenon (9 g) zugegeben und die resultierende Mischung wurde 1 h lang bei 100ºC und 5 h lang unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde abfiltriert und mit einem Gemisch von Toluol und Ethylacetat (1:1) gewaschen, wobei man blaßbraune Kristalle von 3'-(1- Methyltetrazol-5-thio)-4'-nitroacetophenon (4,4 g) erhielt.
  • F. : 111 - 115ºC.
  • IR (Nujol) : 1695, 1595, 1580, 1515 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.56 (3H, s), 4.10 (3H, s), 7.39 (1H, d, J=2Hz), 8.10 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8.48 (1H, d, J=8Hz).
  • MASSE(m/e) : 279 (M&spplus;).
    • Herstellungsbeispiel 86
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 45 beschrieben erhalten:
  • 4'-Amino-3'-(1-methyltetrazol-5-thio)acetophenon .
  • F.: 186 - 188ºC.
  • IR (Nujol) : 3460, 3350, 1670, 1630, 1590, 1500 cm&supmin;¹.
  • MASSE(m/e) = 249 (M&spplus;).
    • Herstellungsbeispiel 87
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 44 beschrieben erhalten:
  • N-(N,N-Diethylaminoethyl)-3-(2,4-difluorophenylthio)- 4-nitrobenzamid .
  • IR (Film) : 3350, 1660, 1645, 1595, 1575, 1510 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.10 (6H, t, J=7Hz), 2.67 (4H, q, J=7Hz), 2.75 (2H, t, J=6Hz), 3.3 - 3.7 (2H, m), 6.5 - 7.1 (4H, m), 7.2 - 8.0 (3H, m).
    • Herstellungsbeispiel 88
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Herstellungsbeispiel 45 beschrieben erhalten:
  • N-(N,N-Diethylaminoethyl)-4-amino-3-(2,4-difluorophenylthio)-benzamid .
  • IR (Film) : 3460, 3325, 3200, 1620, 1595, 1540, 1480 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 1
  • Eine Mischung von 4'-Amino-3'-(2,4-difluorophenylthio)acetophenon (2,0 g) und Methansulfonylchlorid (1,0 g) in Pyridin (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in kalte verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen und mit Ethylactet extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man gelbe Kristalle von 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid (1,3 g) erhielt.
  • F. : 114 - 117ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1680, 1595, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.55 (3H, s), 3.02 (3H, s), 6.7-8.3 (7H, m)
  • MASSE(m/e) : 357 (M&spplus;), 278, 43 (Basenpeak)
    • Beispiel 2
  • Eine Mischung von 4'-Amino-3'-(3,4-difluorophenylamino)aceteophenon (1,7 g) und Methansulfonylchlorid (0,9 g) in Pyridin (17 ml) wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Pyridin wurde eingedmpft und der Rückstand wurde mit einer 5 %igen wäßrigen Natriumhudroxidlösung 30 min lang gerührt. Die Lösung wurde mit Toluol gewaschen, mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert und mit Ethulacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einner wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der sirupförmige Rückstand (1,8 g) wurde in Ethanol kristallisiert, wobei man blaßgelbe Kristalle von 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylamino)methansulfonailid (1,3 g) erhielt.
  • F.: 113 - 115ºC
  • IR (Nujol) : 3420, 3150, 1670, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.51 (3H, s), 3.08 (3h, s), 5.84 (1H, breit s), 6.6-7.8 (7H, m)
  • MASSE(m/e) : 340 (M&spplus;), 261, 241
    • Beispiel 3
  • Die folgende Verbindun wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellt:
  • 4'-Cyano-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid
  • F. : 134 - 135ºC
  • IR (Nujol) : 3240, 2240, 1595, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.05 (3H, s), 3.7-8.0 (7H, m)
  • MASSE(m/e) : 340 (M&spplus;), 261, 241
    • Beispiel 4
  • Natriumborhydrid (0,2 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid (1,55 g) in Methanol (30 ml) bei 15ºC zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäure behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl (1,6 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (50 g) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Toluol und Ethylacetat (4:1) eluiert wurde. Das gereinigte Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethanol und Wasser (2:1) umkristallisiert, wobei man Kristalle von 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-(1-hydroxyethyl)methansulfonailid (1,03g) erhielt.
  • F.: 118 - 120ºC
  • IR (Nujol) : 3450, 3100, 1595, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.43 (3H, d, J=6Hz), 1.87 (1H, s), 2.92 (3H, s), 4.85 (1H, g, J=6Hz), 6.7-7.8 (7H, m)
  • MASSE(m/e) : 359 (M&spplus;), 344, 341, 280
    • Beispiel 5
  • Eine Mischung von 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid (1,16 g), Semicarbazidhydrochlorid (0,4 g) und Pyridin (0,29 ml) in Ethanol (15 ml) wurde 2 h lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei man ein Pulver von 3'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-methansulfonamidoacetophenonsemicarbazon (0,92 g) erhielt.
  • F.: 201 - 203ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 3520, 3400, 1675, 1600, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.05 (3H, s), 3.05 (3H, s), 6.33 (2H, s), 7.0-8.0 (6H, m), 9.39 (2H, s)
  • MASSE(m/e) : 414 (M&spplus;), 397, 371, 242
    • Beispiel 6
  • Eine Mischung von 5-Acetyl-2-amino-2',4'-difluorobenzophenon (3,3 g), Methansulfonylchlorid (5,5 ml) und Pyridin (1 ml) in Benzol (30 ml) wurde 4 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (120 g) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Toluol und Ethylacetat (20:1) eluiert wurde, und aus Ethanol umkristlalisiert, wobei man gelbe Kristalle von 4'-Acetyl-2'- (2,4-difluorobenzoyl)methansulfonanilid (1,5 g) erhielt.
  • F.: 114 - 117ºC
  • IR (Nujol) : 3100, 1690, 1640, 1615, 1600, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.55 (3H, s), 3.21 (3H, s), 6.7-8.3 (6H, m), 10.95 (1H, s)
  • MASSE(m/e) : 353 (M&spplus;), 338, 255, 240
    • Beispiel 7
  • Natriumborhydrid (0,2 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylamino)-methansulfonanilid (1,5 g) in Methanol (15 ml) bei 5 bis 10ºC zugegeben. Die Mischung wurde 10 h lang bei Raumtemperatur 10 gerührt, mit Essigsäure behandelt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben und filtriert. Der Feststoff (1,6 g) wurde aus einem Gemisch von Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln von 2'-(2,4-Difluorophenylamino)-4'-(1-hydroxyethyl)methansulfonanilid (0,89 g) erhielt.
  • F. : 192 - 193ºC
  • IR (Nujol) : 3450, 3150, 1610, 1580, 1530, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.25 (3H, d, J=7Hz), 2.94 (3H, s), 4.4-4.7 (1H, m), 5.07 (1H, d, J=3.5Hz), 6.8-7.5 (7H, m), 9.0 (1H, s)
    • Beispiel 8
  • Eine Mischung von 4-Amino-3-(2,4-difluorophenylamino)benzonitril (1,2 g) und Methansulfonylchlorid (0,45 ml) in Pyridin (12 ml) wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Pyridin wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung (5 %ig, 40 ml) 10 min lang gerührt. Die Lösung wurde mit Toluol gewaschen, mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (1,4 g) wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man farblose Prismen von 4'-Cyano-2'-(2,4- difluorophenylamino)methansulfonanilid (1,2 g) erhielt.
  • F. : 167 - 169ºC
  • IR (Nujol) : 3350, 3260, 2240, 1600, 1580, 1515 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.10 (3H, s), 6.9-7.6 (7H, m), 9.47 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 323 (M&spplus;), 244, 224
    • Beispiel 9
  • Eine Lösung von m-Chloroperbenzoesäure (80 %ig; 0,76 g) in Dichlormethan (12 ml) wurde zu einer gerühren Lösung von 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid (1,2 g) in Dichlormethan (12 ml) bei 5 bis 10ºC zugetropft. Die Lösung wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand (0,9 g) wurde in Ethanol kristallisiert, wobei man Kristalle von 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylsulfinyl)methansulfonanilid (0,73 g) erhielt.
  • F. : 151 - 152ºC
  • IR (Nujol) : 3100, 1685, 1600, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.60 (3H, s), 3.08 (3H, s), 7.1-7.8 (7H, m)
  • MASSE (m/e) : 373 (M&spplus;), 357
    • Beispiel 10
  • Zu einer gerühren Lösung von 4'-Acetyl-2'-(2,4- difluorophenylthio)methansulfonanilid (1,2 g) in Essigsäure (7 ml) wurde 30 %iges Wasserstoffperoxid (1 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 1 h lang bei 70ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt, um das überschüssige Wasserstoffperoxid zu zersetzen. Die resultierende Mischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und die Niederschläge wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die rohen Kristalle (1,3 g) wurden aus einem Gemisch von Ethanol und Ethylacetat (1:1) umkristallisiert, wobei man reine Nadeln von 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylsulfonyl)methansulfonanilid (1,1 g) erhielt.
  • F. : 183 - 184ºC
  • IR (Nujol) : 3280, 1690, 1600, 1495 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.60 (3H, s), 3.25 (3H, s), 7.2-8.5 (7H, m)
  • MASSE(m/e) : 389 (M&spplus;), 374
    • Beispiel 11
  • Eine Mischung von Ethyl-4-amino-3-(2,4-difluorophenylthio)benzoat (1,1 g) und Methansulfonylchlorid (0,93 g) in Pyridin (5 ml) wurde 2 h lang bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit Kaliumhydroxid (2 g) behandelt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 3-(2,4- Difluorophenylthio)-4-(methansulfonamido)benzoesäure (0,66 g) erhielt.
  • F. : 185 - 187ºC
  • IR-(Nujol) : 3240, 1690, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.17 (3H, s), 7.1-8.0 (7H, m)
  • MASSE(m/e) : 359 (M&spplus;)
    • Beispiel 12
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 11 beschrieben erhalten:
  • N-Methyl-3-(2,4-difluorophenylthio)-4-(methansulfonamido)benzamid
  • F. : 154 - 155ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 3325, 1630, 1600, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.00 (3H, d, J=6Hz), 3.00 (3H, s), 6.2-6.5 (1H, m), 6.7-8.1 (7H, m)
  • MASSE(m/e) : 372 (M&spplus;), 342
    • Beispiel 13
  • Eine Mischung von 4-Amino-3-(2,4-difluorophenylthio)benzamid (0,82 g), Methansulfonylchlorid (0,64 g) und Triethylamin (0,6 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft. Zu dem Rückstand wurden Methanol (10 ml) und Kaliumhydroxid (0,6 g) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und eingedampft. Der Rückstand wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 3-(2,4-Difluorophenylthio)-4-(methansulfonamido)benzamid (0,54 g) erhielt.
  • F. : 176 - 178ºC
  • IR (Nujol) : 3420, 3250, 3200, 1660, 1615 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.13 (3H, s), 7.1-8.1 (8H, m), 9.50 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 358 (M&spplus;)
    • Beispiel 14
  • Eine Mischung von 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid (0,9 g), Methoxylaminhydrochlorid (0,21 g) und Pyridin (0,2 g) in Ethanol (15 ml) wurde 4 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, wobei man ein Pulver erhielt. Das Pulver wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 2'-(2,4- Difluorophenylthio)-4'-[1-(methoxyimino)ethyl]methansulfonanilid (0,8 g) erhielt.
  • F.: 110 - 111ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1600, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.07 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.0-7.8 (6H, m), 9.42 (1H, s)
  • MASSE(m/e) : 386 (M&spplus;), 307
    • Beispiel 15
  • 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-[1-(hydroxyimino)ehtyl]methan-sulfonanilid
  • Die obige Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 14 beschrieben erhalten:
  • F. : 196 - 197ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1595, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.07 (3H, s), 3.12 (3H, s), 7.1-7.8 (6H, m), 9.43 (1H, s), 11.10 (1H, s)
  • MASSE(m/e) : 372 (M&spplus;), 356
    • Beispiel 16
  • Eine Lösung von Brom (0,81 g) in Chloroform (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 4'-Acetyl-2'-(2,4- difluorophenylthio)methansulfonanilid (1,8 g) und Benzoylperoxid (8 mg) in Chloroform (20 ml) zugetropft. Nach 1- stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser und danach mit einer wäßrigen Natriumbisulfitlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt, wobei man 4'-Bromoactyl-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid erhielt.
  • IR (Nujol) : 3290, 1680, 1590, 1485 cm&supmin;¹
    • Beispiel 17
  • Eine Mischung von 4'-Bromoacetyl-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid und Thioharnstoff (0,58 g) in Methanol (15 ml) wurde 1 h lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die Niederschläge wurden abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wobei man Kristalle von 4'-(2-Amino-4-thiazolyl)-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilidhydrobromid (1,9 g) erhielt.
  • F. : = 134 - 137ºC
  • IR (Nujol) : 3460, 3400, 3300, 3100, 1625, 1600, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.14 (3H, s), 7.15 (1H, s), 7.1-8.1 (8H, m), 9.50 (1H, s)
  • MASSE(m/e) : 413 (M&spplus;), 334
    • Beispiel 18
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 13 beschrieben erhalten:
  • 5'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid
  • F.: 131 - 132ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1675, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCI&sub3;, δ) = 2.60 (3H, s) , 3.07 (3H, s), 6.8-8.3 (7H, m)
  • MASSE(m/e) : 357 (M&spplus;)
    • Beispiel 19
  • Eine Mischung von 5'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid (1 g) und Salpetersäure (248 mg) in Essigsäure (5 ml) wurde 1 h lang bei 80ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen, wobei man gelbe Kristalle von 5'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylthio)-4'-nitromethansulfonanilid (0,96 g) erhielt.
  • F. : 169 - 170ºC
  • IR (Nujol) : 3240, 1710, 1600, 1560, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.57 (3H, s), 3.13 (3H, s), 6.8-7.6 (3H, m), 7.64 (1H, s), 8.0 (1H, breit s), 8.27 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 402 (M&spplus;)
    • Beispiel 20
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiele 13 beschrieben erhalten:
  • 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-methylthiomethansulfonanilid
  • F.: 86 - 88ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1600, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.47 (3H, s), 2.95 (3H, s), 6.7-7.8 (7H, m)
  • MASSE (m/e) : 361 (M&spplus;)
    • Beispiel 21
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 13 beschrieben erhalten:
  • 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-methylsulfonylmethan sulfonanilid
  • F.: 179 - 180ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1590, 1480 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.20 (6H, s), 7.1-8.1 (6H, m), 9.82 (1H, s)
  • MASSE(m/e) : 392
    • Beispiel 22
  • Methansulfonylchlorid (2,2 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 4-Amino-5-(2,4-difluorophenylthio)-2- methylbenzonitril (3,9 g) und Triethylamin (3,9 ml) in Pyridin (40 ml) zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Pyridin (10 ml) und eine 5 %ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (50 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 h lang gerührt und mit Toluol (50 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die erhaltenen Niederschläge wurden aus einem Gemisch von Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert, wobei man ein blaßbraunes Pulver von 4'- Cyano-2'-(2,4-difluorophenylthio)-5'-methylmethansulfonanilid (2,6 g) erhielt.
  • F.: 137 - 139ºC
  • IR (Nujol) : 3230, 2220, 1600, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.52 (3H, s), 3.01 (3H, s), 6.7-7.5 (3H,.
  • MASSE (m/e) : 353, 275
    • Beispiel 23
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 22 beschrieben erhalten:
  • 4'-Acetyl-2'-(2,4-dichlorophenylthio)methansulfonanilid
  • F.: 190 - 193ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1675, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.50 (3H, s), 3.11 (3H, s), 6.77 (1H, d, J=8Hz), 7.2-8.1 (5H, m), 9.48 (1H, s)
  • MASSE(m/e) : 389 (M&spplus;), 275
    • Beispiel 24
  • Natriumborohydrid (0,22 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von 4'-Acetyl-2'-(2,4-dichlorophenylthio)methansulfonanilid (1,5 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Methanol (10 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 9 h lang gerührt, mit Essigsäure behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethanol und Wasser umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln von 2'-(2,4-Dichlorophenylthio)-4'-(1-hydroxyethyl)methansulfonanilid (1,3 g) erhielt.
  • F.: 91 - 94ºC
  • IR (Nujol) : 3380, 3250, 1605, 1550, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.47 (3H, d, J=8Hz), 1.95 (1H, d, J=4Hz), 2.89 (3H, s), 4.7-5.0 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=8Hz), 6.9-7.8 (6H, m)
  • MASSE (m/e) = 391 (M&spplus;), 373
    • Beispiel 25
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 24 beschrieben erhalten:
  • 2'-(2,4-Difluorophenylsulfonyl)-4'-(1-hydroxyethyl)methan-sulfonanilid
  • F. : 116 - 117ºC
  • IR (Nujol) : 3520, 3270, 1605, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.32 (3H, d, J=7Hz), 3.10 (3H, s), 4.78 (1H, q, J=7Hz), 5.35 (1H, breit s), 7.2-8.3 (6H, m), 8.87 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 391 (M&spplus;), 376
    • Beispiel 26
  • Eine Mischung von 4'-Amino-3'-[N-methyl-N-(2,4- difluorophenyl)amino]acetophenon (1,2 g) und Methansulfonylchlorid (0,6 g) in Pyridin wurde 7 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit 5 %igem Natriumhydroxid (30 ml) über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Toluol gewaschen und die wäßrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde eingeengt und der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man blaßbraune Prismen von 4'-Acetyl-2'-[N- methyl-N-(2,4-difluorophenyl)amino]methansulfonanilid (0,49 g) erhielt.
  • F. : 152 - 154ºC
  • IR (Nujol) : 3270, 1680, 1600, 1505 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.51 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.06 (3H, s), 6.6-7.2 (3H, m), 7.6-7.9 (4H, m)
  • MASSE (m/e) : 354 (M&spplus;), 275
    • Beispiel 27
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 26 beschrieben hergestellt:
  • 4'-Acetyl-2'-(2,4-dichlorophenylamino)methansulfonanilid
  • F.: 103 - 104ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 3140, 1670, 1605, 1575, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.53 (3H, s), 3.07 (3H, s), 5.97 (1H, s), 6.45 (1H, d, J=8Hz), 7.0-8.0 (6H, m)
  • MASSE(m/e) : 372 (M&spplus;), 293, 258
    • Beispiel 28
  • Eine Mischung von 4'-Acetyl-2'-aminomethansulfonanilid (1,6 g) und 2,4-Difluorobenzoylchlorid (1,5 g) in Pyridin (15 ml) wurde 3 h lang bei 0ºC gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit 5 %igem Natriumhydroxid (40 ml) 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Toluol gewaschen und die wäßrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die erhaltenen Niederschläge wurden aus einem Gemisch von Aceton und Ethylacetat (1:1) umkristallisiert, wobei man blaßbraune Nadeln von N-(5-Acetyl-2-methansulfonamidophenyl)-2,4-difluorobenzamid (1,3 g) erhielt.
  • F.: 203ºC - 204ºC
  • IR (Nujol) : 3440, 3240, 1690, 1615, 1585, 1535 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.55 (3H, s), 3.05 (3H, s), 7.1-8.1 (5H, m), 8.30 (1H, d, J=2Hz), 9.45 (1H, s), 9.77 und 9.80 (1H, s)
  • MASSE(m/e) : 368 (M&spplus;)
    • Beispiel 29
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 22 beschrieben erhalten:
  • 4'-Acetyl-2'-(4-chlorophenylthio)methan-sulfonanilid
  • F. : 120 - 121ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1680, 1595, 1560, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.60 (3H, s), 2.93 (3H, s), 7.0-8.3 (8H, m)
  • MASSE (m/e) : 355 (M&spplus;), 241
    • Beispiel 30
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 22 beschrieben erhalten:
  • 4'-Acetyl-2'-[2-(trifluoromethyl)phenylthio]methan sulfonanilid
  • F. : 155 - 157ºC
  • IR (Nujol) : 3280, 1680, 1590, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.50 (3H, s), 3.15 (3H, s), 7.0-8.2 (7H, m), 9.45 (1H, s)
  • MASSE(m/e) : 389 (M&spplus;), 310
    • Beispiel 31
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 22 beschrieben erhalten:
  • 4'-Acetyl-2'-(2-chlorophenylthio)methan-sulfonanilid
  • F.: 139 - 142ºC
  • IR (Nujol) : 3280, 1675, 1590, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.53 (3H, s), 3.16 (3H, s), 6.7-8.2 (7H, m), 9.52 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 355 (M&spplus;), 241
    • Beispiel 32
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 22 beschrieben erhalten:
  • 4'-Acetyl-2'-(2-methoxyphenylthio)methan-sulfonanilid
  • F.: 107 - 109ºC
  • IR (Nujol) : 3260, 1670, 1590, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.45 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6.7-8.0 (7H, m), 9.17 (1H, s)
  • MASSE(m/e) : 351 (M&spplus;), 214
    • Beispiel 33
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 13 beschrieben erhalten:
  • 2'-(2,4-Difluoropheriylthio)-4'-propionylmethansulfonanilid
  • F.: 95 - 97ºC
  • IR (Nujol) : 3310, 3240, 1685, 1595, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 2.97 (2H, q, J=7Hz), 3.18 (3H, s), 7.0-8.1 (6H, m), 9.62 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 371 (M&spplus;)
    • Beispiel 34
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 22 beschrieben erhalten:
  • 4'-Acetyl-2'-(pentafluorophenylthio)methansulfonanilid
  • F.: 122 - 123ºC
  • IR (Nujol) : 3280, 1685, 1640, 1590, 1510, 1495 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.53 (3H, s), 3.20 (3H, s), 7.5-8.1 (3H, m), 9.80 (1H, breit s)
  • MASSE (m/e) : 411 (M&spplus;), 396
    • Beispiel 35
  • Eine Mischung van N-Ethyl-4-amino-3-(2,4-difluorophenylthio)benzamid (0,84 g) und Methansulfonylchlorid (0,57 g) in Pyridin (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit Kaliumhydroxid (0,4 g) behandelt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man N-Ethyl-3-(2,4-difluorophenylthio)-4- (methansulfonamido)benzamid (0,67 g) erhielt.
  • F.: 174 - 17ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1630, 1600, 1545, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 3.0 (3H, s), 3.2-3.8 (2H, m), 6.1-6.4 (1H, m), 6.7-8.1 (7H, m)
  • MASSE(m/e) : 386 (M&spplus;), 342
    • Beispiel 36
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 35 beschrieben erhalten:
  • N-Isopropyl-3-(2,4-difluorophenylthio)-4- (methan-sulfonamido)benzamid
  • F. : 200 - 201ºC
  • IR (Nujol) : 3280, 1630, 1600, 1540, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.13 (6H, d, J=6Hz), 3.13 (3H, s), 3.7-4.3 (1H, m), 7.0-8.4 (7H, m), 9.47 (1H, s)
  • MASSE(m/e) : 400 (M&spplus;)
    • Beispiel 37
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 35 beschrieben erhalten:
  • N-Phenyl-3-(2,4-difluorophenylthio)-4-(methansulfonamido)benzamid.
  • F.: 187 - 188ºC
  • IR (Nujol) : 3325, 3275, 1650, 1600, 1530, 1480 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.17 (3H, s), 7.0-8.1 (11H, m), 9.57 (1H, s), 10.27 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 434 (M&spplus;)
    • Beispiel 38
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 35 beschrieben erhalten:
  • N-Benzyl-3-(2,4-difluorophenylthio)-4-(methansulfonamido)benzamid
  • F. : 166 - 168ºC
  • IR (Nujol) : 3360, 3300, 1630, 1600, 1550, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.13 (3H, s), 4.43 (2H, d, J=6Hz), 7.0-8.0 (11H, m), 9.03 (1H, t, J=6Hz), 9.50 (1H, s)
  • MASSE(m/e) : 448 (M&spplus;)
    • Beispiel 39
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 35 beschrieben erhalten:
  • N,N-Dimethyl-3-(2,4-difluorophenylthio)-4- (methan-sulfonamido)benzamid
  • F. : 145 - 146ºC
  • IR (Nujol) : 3240, 1630, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.00 (3H, s), 3.04 (6H, s), 6.7-7.8 (7H, m)
  • MASSE(m/e) : 386 (M&spplus;), 342
    • Beispiel 40
  • Eine Mischung von 4'-Cyano-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid (4,8 g) und Raney-Nickel (4,8 g) in 75 %iger Ameisensäure (130 ml) wurde 2 h lang unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (100 g) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Toluol und Ethylacetat (5:1) eluiert wurde, wobei man Kristalle von 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-formylmethansulfonanilid (3,0 g) erhielt.
  • F.: 109 - 111ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1700, 1600, 1565, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 3.08 (3H, s), 6.7-8.2 (7H, m), 9.94 (1H, s)
  • MASSE(m/e) : 342
    • Beispiel 41
  • Natriumborhydrid (0,11 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-formylmethansulfonanilid (1 g) in Methanol (10 ml) bei 10ºC zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, nacheinander mit verdünnter Chlorwsserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle von 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-(hydroxymethyl)methansulfonanilid (0,74 g) erhielt.
  • F. : 78 - 79ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1600, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.82 (1H, breit s), 2.97 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.7-7.9 (7H, m)
    • Beispiel 42
  • Eine Mischung von 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-formylmethansulfonanilid (1 g) und Triphenylphosphoranylidenaceton (1,4 g) in Dimethylsulfoxid (5 ml) wurde 10 h lang bei 80ºC gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (2,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (100 g) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Toluol und Ethylacetat (1:1) eluiert wurde, wobei man Krisalle (1 g) erhielt. Die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln von 2'-(2,4- Difluorophenylthio)-4'-(3-oxo-1-butenyl)methansulfonanilid (0,85 g) erhielt.
  • F. : 119 - 120ºC
  • IR (Nujol) : 3280, 1665, 1600, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.37 (3H, s), 3.00 (3H, s), 6.5-7.9 (9H, m)
  • MASSE (m/e) : 383 (M&spplus;)
    • Beispiel 43
  • Eine Mischung von 4'-(2-Amino-4-thiazolyl)-2'-(2,4- difluorophenylthio)methansulfonanilidhydrobromid (1,2 g) und Methansulfonylchlorid (0,556 g) in Pyridin (5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit Kaliumhydroxid (0,4 g) behandelt. Der Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (1 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (20 g) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Toluol und Ethylacetat (1:1) eluiert wurde und danach aus Ethanol umkristallisiert wurde, wobei man Kristalle von 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-[2-(methansulfonamido)-4-thiazolyl]methansulfonanilid (0,26 g) erhielt.
  • F. 159 - 161ºC
  • IR (Nujol) : 3550, 3250, 1600, 1535, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.00 (3H, s), 3.13 (3H, s), 7.1-7.9 (8H, m), 9.50 (1H, breit s)
  • MASSE (m/e) : 490, 412
    • Beispiel 44
  • Eine Mischung von 4'-Bromoacetyl-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid (2,4 g) und 2-Aminopyrimidin (0,8 g) in Ethanol (30 ml) wurde 4 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (20 g) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (50:1) eluiert wurde, wobei man ein Pulver (0,78 g) erhielt. Das Pulver wurde aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Ethylacetat umkristallisiert, wobei man Kristalle von 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)methansulfonanilid (0,6 g) erhielt.
  • F. : 219 - 220ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1620, 1590, 1525, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.13 (3H, s), 6.9-8.1 (7H, m), 8.30 (1H, s), 8.4-9.1 (2H, m), 9.47 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 432 (M&spplus;)
    • Beispiel 45
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 35 beschrieben erhalten unter Verwendung von Chloromethansulfonylchlorid:
  • 4'-Acetyl-2'-(2,4 difluorophenylthio)-1- chloromethan-sulfonanilid
  • F.: 74 - 76ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1690, 1590, 1560, 1480 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.60 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.7-8.3 (7H, m)
  • MASSE (m/e) : 390, 290
    • Beispiel 46
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 35 beschrieben erhalten unter Verwendung von Trifluoromethansulfon-säureanhydrid:
  • 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylthio)-1,1,1- trifluoromethan-sulfonanilid
  • F. : 97 - 100ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1680, 1600, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.58 (3H, s), 6.8-8.2 (7H, m)
  • MASSE (m/e) : 411 (M&spplus;)
    • Beispiel 47
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 41 beschrieben erhalten:
  • 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-(1-hydroxyethyl)- 1,1,1-trifluoromethan-sulfonanilid
  • F.: 104 - 105ºC
  • IR (Nujol) : 3530, 1600, 1485, 1460 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.47 (3H, d, J=7Hz), 4.88 (1H, q, J=7Hz), 6.7-7.8 (6H, m)
    • Beispiel 48
  • Eine Mischung von 5-Acetyl-2-(methansulfonamido)benzoesäure (1,5 g) in Thionylchlorid (15 ml) wurde 40 min lang unter Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wurde eingedampft und zusammen mit Toluol eingedampft, wobei man einen festen Rückstand (1,9 g) erhielt.
  • Eine Lösung des obengenannten festen Rückstandes in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 2,4-Difluoroanilin (2,3 g) in Wasser (5 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylaceat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 3 N Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand (2,6 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (80 g) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Toluol und Ethylacetat (4:1) eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden miteinander vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol (5 ml) umkristallisiert, wobei man N-(2,4-Difluorophenyl)-5- acetyl-2-(methansulfonamido)benzamid (0,97 g) erhielt.
  • F. : 153 - 155ºC
  • IR (Nujol) : 3350, 1670, 1650, 1610, 1600, 1540, 1505 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.62 (3H, s), 3.23 (3H, s), 6.9-7.7 (4H, m), 8.10 (1H, dd, J=8.5, 2Hz), 8.48 (1H, d, J=2Hz), 10.60 (1H, s), 10.85 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 368 (M&spplus;)
    • Beispiel 49
  • Eine Mischung von 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylamino)methansulfonanilid (1,5 g), Methoxylaminhydrochlorid (0,4 g) und Pyridin (0,43 ml) in Ethanol (15 ml) wurde 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Niederschläge wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln von 2'-(2,4-Difluorophenylamino)-4'-[1-(methoxyimino)ethyl]methansulfonanilid (1,4 g) erhielt.
  • F. : 150 - 152ºC
  • IR (Nujol) : 3410, 3260, 1615, 1575, 1535, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.13 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.90 (1H, s), 6.6-7.5 (7H, m)
  • MASSE (m/e) : 369 (M&spplus;), 290
    • Beispiel 50
  • Eine Mischung von 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylthio)-methansulfonanilid (2,5 g), Ammoniumacetat (5,4 g) und Natriumcyanoborhydrid (0,96 g) in Methanol (50 ml) wurde 5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,6 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (70 g) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (9:1) eluiert wurde, wobei man ein weißes Pulver von 4'-(1-Amino-ethyl)-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid (0,84 g) erhielt.
  • F.: 165 - 166ºC
  • IR (Nujol) : 3120, 1595, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 1.23 (3H, d, J=7Hz), 2.73 (3H, s), 3.98 (1H, q, J=7Hz), 5.88 (3H, breit s), 6.78 (1H, s), 6.9-7.5 (5H, m)
  • MASSE (m/e) : 358 (M&spplus;), 343
    • Beispiel 51
  • Eine Mischung von 4-Amino-2-chloro-5-(2,4-difluorophenylthio)benzonitril (1,5 g), Methansulfonylchlorid (1,9 ml) und Triethylamin (2,8 ml) in Pyridin (14 ml) wurde 3 h lang bei 5ºC gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
  • Der erhaltene Rückstand (2,8 g) wurde mit 4 N Natriumhydroxid (3,7 ml) in Tetrahydrofuran (28 ml) 1 h lang bei Raumtemepratur behandelt. Es wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethanol und Ethylaceat umkristallisiert, wobei man blaßbraune Kristalle von 5'-Chloro- 4'-cyano-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid (0,9 g) erhielt.
  • F.: 159 - 162ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 2240, 1600, 1545, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.27 (3H, s), 7.1-7.7 (3H, m), 7.76 (2H, s)
  • MASSE (m/e) : 374 (M&spplus;), 295, 260
    • Beispiel 52
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 41 beschrieben erhalten:
  • 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-(1-hydroxypropyl)methan-sulfonanilid ; ein Öl
  • IR (Film) : 3500, 3300, 1600, 1480 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 0.93 (3H, t, J=7Hz), 1.5-2.1 (3H, M), 2.98 (3H, s), 4.4-4.8 (1H, m), 6.7-7.9 (7H, M)
  • MASSE (m/e) : 373 (M&spplus;), 343
    • Beispiel 53
  • Benzylchlorid (1,92 ml) wurde zu einer Mischung von Magnesium (357 mg) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei 40ºC zugetropft. Die Mischung wurde 40 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung von 4'-Cyano-2'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid (1 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei Raumtemperatur zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang gerührt und mit einer kalten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Es wurden Ethylacetat (30 ml) und Wasser (30 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl (2,2 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (40 g) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Toluol und Ethylacetat (40:1) eluiert und anschließend aus Ethanol umkristallisiert wurde, wobei man blaßbraune Kristalle von 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-(phenylacetyl)methansulfonanilid (0,52 g) erhielt.
  • F.: 120 - 122ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1680, 1595, 1560, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.97 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.7-8.2 (12H, m)
  • MASSE (m/e) : 433 (M&spplus;)
    • Beispiel 54
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 22 beschrieben hergestellt:
  • 4'-Acetyl-2'-(2-pyridylthio)methan-sulfonanilid
  • F. : 115 - 116ºC
  • IR (Nujol) : 3240, 1680, 1600, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.54 (3H, s), 3.00 (3H, s), 7.0-8.4 (7H, m), 8.87 (1H, breit s)
  • MASSE (m/e) : 322 (M&spplus;)
    • Beispiel 55
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 22 beschrieben hergestellt:
  • 4'-Acetyl-2'-(2-thiazolylthio)methan-sulfonanilid
  • F. : 126 - 128ºC
  • IR (Nujol) : 3260, 1680, 1600, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.57 (3H, s), 3.15 (3H, s), 7.6-8.2 (5H, m), 9.77 (1H, breit s)
  • MASSE (m/e) : 328 (M&spplus;), 249
    • Beispiel 56
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 22 beschrieben hergestellt:
  • 4'-Acetyl-2'-(2-thienylthio)methan-sulfonanilid
  • F.: 98 - 99ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1675, 1590, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.47 (3H, s), 3.17 (3H, s), 7.1-8.0 (6H, m), 9.66 (1H, breit s)
  • MASSE (m/e) : 327 (M&spplus;)
    • Beispiel 57
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 22 beschrieben hergestellt:
  • 4'-Acetyl-2'-(2-Chinolylthio)methan-sulfonanilid
  • F. : 158 - 159ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 1675, 1595, 1560, 1495 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.60 (3H, s), 3.02 (3H, s), 7.2-8.3 (9H, m), 9.14 (1H, s)
    • Beispiel 58
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 22 beschrieben hergestellt:
  • 4'-Acetyl-2'-(5-methylbenzimidazolyl-2-thio)methan-sulfonanilid
  • F. : 187 - 189ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1685, 1595, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.39 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.13 (3H, s), 6.9-8.1 (6H, m), 8.07 (1H, s), 11.3 (1H, breit s)
  • MASSE (m/e) : 375 (M&spplus;), 296
    • Beispiel 59
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 51 beschrieben hergestellt:
  • 4'-Cyano-2'-(thiophen -2-thio)methan sulfonanilid
  • F.: 146 - 147ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 2220, 1595, 1480 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.18 (3H, s), 7.1-8.0 (6H, m), 9.8 (1H, breit s)
  • MASSE (m/e) : 310 (M&spplus;), 231
    • Beispiel 60
  • Eine Lösung von Broin (0,156 ml) in Essigsäure (2,1 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 4'-Cyano-2'- (thiophen-2-thio)methansulfonanilid (0,94 g) in Dichlormethan (19 ml) und Essigsäure (19 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 2 h lang bei 0ºC gerührt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man blaßgelbe Kristalle von 2'-(5-Bromothiophen-2- thio)-4'-cyanomethansulfonanilid (0,95 g) erhielt.
  • F.: 115 - 116ºC
  • IR (Nujol) : 3250, 2220, 1595, 1480 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.13 (3H, s), 7.2-7.8 (5H, m), 9.8 (1H, breit s)
  • MASSE(m/e) : 389 (M&spplus;)
    • Beispiel 61
  • Eine Mischung von 2-Amino-5-nitro-2',4'-difluorobenzophenon (5,1 g) und Methansulfonylchlorid (14 ml) in Pyridin (40 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in kalte 3 N Chlorwasserstoffsäure (200 ml) gegossen. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und in einem Gemisch von Pyridin (20 ml), Ethanol (5 ml) und 5 %igem Natriumhydroxid (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und mit Toluol gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die Niederschläge wurden abfiltriert, wobei man braune Kristalle von 2'-(2,4-Difluorobenzoyl)-4'-nitromethansulfonanilid (5,7 g) erhielt.
  • F. : 172 - 178ºC
  • IR (Nujol) : 3100, 1650, 1615, 1590, 1525, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.19 (3H, s), 7.1-8.5 (7H, m)
    • Beispiel 62
  • Natriumborhydrid (1,49 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Mischun von 2'-(2,4-Difluorobenzoyl)-4'-nitromethansulfonanilid (5,6 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäure (5 ml) und Wasser (20 ml) behandelt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wsser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wobei man ein Pulver von 2'-(2,4-Difluoro-α-hydroxybenzyl)-4'-nitromethansulfonanilid (5,3 g) erhielt.
  • IR (Film) : 3500, 3250, 1615, 1590, 1520, 1495 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.05 (3H, s), 6.47 (1H, s), 7.0-8.4 (8H, m)
    • Beispiel 63
  • Eine Mischung von 2'-(2,4-Difluoro-α-hydroxybenzyl)- 4'-nitromethansulfonanilid (5,3 g), 10 % Palladium auf Kohlenstoff (1 g) und Essigsäure (6 ml) in Methanol (60 ml) wurde 9 h lang unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der sirupartige Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man Kristalle von 4'-Amino-2'-(2,4-difluorobenzyl)methansulfonanilid (3,2 g) erhielt.
  • F. : 170 - 172ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 3330, 1620, 1600, 1500 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.80 (3H, s), 5.1 (2H, s), 5.58 (1H, d, J=4.5Hz), 6.18 (1H, d, J=4.5Hz), 6.3-7.5 (6H, m), 8.30 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 312 (M&spplus;)
    • Beispiel 64
  • Eine Lösung von Natriumnitrit (0,79 g) in Wasser (5 ml) wurde zu einer Mischung von 4'-Amino-2'-(2,4-difluorobenzyl)methansulfonanilid (3,0 g) und Chlorwasserstoffsäure (1,7 ml) in Wasser (15 ml) bei 0 bis 5ºC zugetropft und die Lösung wurde 20 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde zu einer Mischung von Natriumcyanid (1,7 g) und Kupfer(II)sulfatpentahydrat (3,1 g) in Wasser (25 ml) bei 5 bis 10ºC zugetropft. N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt. Die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur und 4 h lang bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,6 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (80 g) gereinigt, wobei mit einein Gemisch von Toluol und Ethylacetat (5:1) eluiert wurde, danach wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man Prismen von 4'-Cyano- 2'-(2,4-difluoro-α-hydroxybenzyl)methansulfonanilid (1,1 g) erhielt.
  • F. : 133 - 135ºC
  • IR (Nujal) : 3430, 3250, 2240, 1610, 1505 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.96 (3H, s), 6.30 (1H, s), 6.4-7.9 (7H, m), 9.4 (1H, breit s)
  • MASSE (m/e) : 338 (M&spplus;), 259, 241
    • Beispiel 65
  • Eine Mischung von 4'-Amino-3'-(2,4-difluorophenylamino)acetophenon (1,6 g), Trifluoromethansulfonsäureanhydrid (2,1 g) und Triethylamin (0,75 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und mit einer 5 %igen Natriumhydroxidlösung (30 ml) behandelt. Es wurde Wasser (30 ml) zugegeben und die resultierende Lösung wurde mit Toluol gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,9 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (60 g) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol (9:1) eluiert wurde, wobei man ein Öl von 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylamino)-1,1,1-trifluoromethansulfonanilid (1,1 g) erhielt.
  • IR (Film) : 3400, 1660, 1590, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.43 (3H, s), 6.0 (2H, breit s), 6.8-7.6 (6H, m)
  • MASSE (m/e) : 394 (M&spplus;), 261, 241
    • Beispiel 66
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 35 beschrieben hergestellt:
  • 3-(2,4-Difluorophenylamino)-4-(methan-sulfonamido)benzamid
  • F. : 197 - 199ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 3290, 3220, 1650, 1620, 1580, 1535, 1505 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 3.03 (3H, s), 7.0-7.6 (8H, m), 7.90 (1H, breit s), 9.18 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 341 (M&spplus;)
    • Beispiel 67
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 35 beschrieben hergestellt:
  • N-Methyl-3-(2,4-difluorophenylamino)-4-(methansulfonamido)benzamnid
  • F. : 147 - 149ºC
  • IR (Nujol) : 3400, 3270, 1615, 1580, 1525, 1505 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.73 (3H, d, J=7Hz), 3.03 (3H, s), 7.0-7.6 (7H, m), 8.32 (1H, q, J=7Hz), 9.17 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 355 (M&spplus;), 276
    • Beispiel 68
  • Eine Mischung von 4'-Amino-3'-chloro-5'-(2,4-difluorophenylthio)acetophenon (1 g) und Methansulfonsäureanhydrid (1,2 g) in Pyridin (5 ml) wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (30 ml) gelöst und mit Kaliumhydroxid (0,4 g) 30 min lang behandelt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man Kristalle von 4'- Acetyl-2'-chloro-6'-(2,4-difluorophenylthio)methansulfonanilid (0,54 g) erhielt.
  • F.: 145 - 146ºC
  • IR (Nujol) : 3270, 1690, 1600, 1550 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.48 (3H, s), 3.41 (3H, s), 6.6-8.0 (6H, m)
  • MASSE (m/e) : 390, 312
    • Beispiel 69
  • Methylnitrit (hergestellt aus Natriumnitrit (1,4 g), Methanol (0,9 ml) und Schwefelsäure (0,7 ml) in Wasser (2,3 ml)) wurde in eine eisgekühlte Mischung von 2'-(2,4- Difluorophenylthio)-4'-propionylmethansulfonanilid (2,54 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) und 12 %ige Chlorwasserstoffsäure in Äther (10 ml) eingeführt. Die Mischung wurde 5 h lang bei 3ºC gerührt und eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle von 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'- [2-(hydroxyimino)-1-oxopropyl]methansulfonanilid (2,5 g) erhielt.
  • F. : 140 - 143ºC
  • IR (Nujol) : 3360, 3250, 1675, 1600, 1490 cm&supmin;¹
  • NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.20 (3H, s), 3.0 (3H, s), 6.7-8.2 (7H, m), 8.65 (1H, s),
  • MASSE (m/e) : 400 (M&spplus;), 341
    • Beispiel 70
  • Eine Mischung von 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-[2- (hydroxyimino)-1-oxopropyl]methansulfonanilid (1,7 g) in Chlorwasserstoffsäure (8 ml) wurde 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und danach mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl (1,5 g) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (30 g) gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Toluol und Ethylaceat (5:1) eluiert und danach aus Ethanol umkristallisiert wurde, wobei man gelbe Nadeln von 2'-(2,4-Difluorophenylthio)-4'-pyruvoylmethansulfonanilid (0,6 g) erhielt.
  • F. : 108 - 109ºC
  • IR (Nujol) : 3300, 1715, 1670, 1590, 1485 cm&supmin;¹ NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2.53 (3H, s), 3.07 (3H, s), 6.7-8.4 (7H, m)
  • MASSE (m/e) : 385 (M&spplus;), 342
    • Beispiel 71
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 41 beschrieben hergestellt:
  • 2'(2,4-Difluorophenylthio)-4'-(1-hydroxy-2-phenylethyl)methan-sulfonanilid
  • F.: 83 - 84ºC
  • IR (Nujol) : 3450, 3270, 1595, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.80 (2H, d, J=6Hz), 3.03 (3H, s), 4.5-4.9 (1H, m), 5.31 (1H, d, J=5Hz), 6.9-7.6 (11H, m), 9.23 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 435 (M&spplus;), 343
    • Beispiel 72
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 51 beschrieben hergestellt:
  • 4'-Acetyl-2'-(phenylthio)methan-sulfonanilid
  • F. : 76 - 78ºC
  • IR (Nujol) : 3360, 1685, 1595, 1485 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.52 (3H, s), 3.13 (3H, s), 7.40 (5H, s), 7.5-8.1 (3H, m), 9.42 (1H, s)
  • MASSE (m/e) : 321 (M&spplus;), 242
    • Beispiel 73
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 51 beschrieben hergestellt:
  • 4'-Acetyl-2'-(1-methyltetrazol -5-thio)methan-sulfonanilid
  • F.: 167 - 168ºC.
  • IR (Nujol) : 3270, 1685, 1595, 1565 cm&supmin;¹.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.51 (3H. s), 3.09 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.61 (1H, d, J=9Hz), 7.9 - 8.1 (2H, m), 9. 7 (1H, s).
    • Beispiel 74
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 35 beschrieben hergestellt:
  • N-(N,N-Diethylaminoethyl)-3-(2,4-difluorophenylthio)-4- (methan-sulfonamido)benzamid-hydrochlorid.
  • IR (Film) : 3300, 2625, 2500, 1660, 1645, 1600, 1540, 1485 cm&supmin;¹.
  • NMR (CDCl&sub3; - CD&sub3;OD, δ) : 1.32 (6H, t, J=7Hz), 3.03 (3H, s), 3.17 (4H, q, J=7Hz), 3.1 - 3.8 (4H, m), 6.7 - 8.0 (6H, m).
    • Beispiel 75
  • Eine Mischung von 4'-Acetyl-2'-(2-thiazolylthio)-methansulfonanilid (0,74 g), Essigsäure (7,4 ml) und 30 %igem Wasserstoffperoxid (0,67 ml) wurde 1,5 h lang bei 70ºC gerührt. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und die Niederschläge wurden abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man farblose Kristalle von 4'- Acetyl-2'-(2-thiazolylsulfonyl)methansulfonanilid (0,52 g) erhielt.
  • F.: 222 - 223ºC (Zers.)
  • IR (Nujol) : 1690, 1580, 1510 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 2.65 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.1-8.6 (6H, m)
  • MASSE(m/e) : 360 (M&spplus;)

Claims (27)

1. Alkansulfonanilid-Derivate der Formel:
worin bedeuten:
Ar eine Gruppe der Formel
worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; jeweils stehen für Wasserstoff, Halogen, Halogen(niedrig) alkyl oder niederes Alkoxy,
oder eine heterocyclische Gruppe, die Halogen oder niederes Alkyl aufweisen kann,
worin n für die Zahl 0, 1 oder 2, R&sup8; für Wasserstoff oder niederes Alkyl und R&sup9; für Wasserstoff oder Hydroxy stehen,
R¹ niederes Alkyl,
R² Acyl, Cyano, Carboxy, niederes Alkyl, das einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Amino und Benzyl aufweist, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkanoyl(niedrig)alkenyl, eine heterocyclische Gruppe, die Amino oder niederes Alkylsulfonylamino aufweisen kann, oder eine Gruppe der Formel
worin R¹&sup0; für Hydroxy, Ureido oder niederes Alkoxy und R¹¹ für niederes Alkyl stehen, und
R³ Wasserstoff, Nitro, niederes Alkyl oder Halogen, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar eine Gruppe der Formel bedeutet:
worin R&sup4; bis R&sup7; jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; und R&sup5; jeweils Halogen und R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin bedeuten:
Ar eine Gruppe der Formel
worin R&sup4; und R&sup5; jeweils für Halogen und R&sup6; und R&sup7; jeweils für Wasserstoff stehen,
X -S- oder -NH-,
R¹ niederes Alkyl,
R² Acyl und
R³ Wasserstoff.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R² niederes Alkanoyl bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ Methyl und R² Acetyl bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich handelt um 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylthio)methan-sulfonanilid oder 4'-Acetyl-2'-(2,4-difluorophenylamino)methan-sulfonanilid .
8. Verbindung nach Anspruch 4, worin R² Carbamoyl bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ Methyl, X -S-, R² Carbamoyl und R³ Wasserstoff bedeuten.
10. Verbindung nach Anspruch 4, bei der es sich handelt um 3-(2,4-Difluorophenylthio)-4-(methansulfonamido)benzamid.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin bedueten:
Ar eine Gruppe der Formel
worin R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; jeweils stehen für Wasserstoff, Halogen, Halogen(niedrig)alkyl oder niederes Alkoxy,
oder eine heterocyclische Gruppe, die Halogen oder niederes Alkyl aufweisen kann,
worin n für 0, 1 oder 2, R&sup8; für Wasserstoff oder niederes Alkyl und R&sup9; für Wasserstoff oder Hydroxy stehen,
R¹ niederes Alkyl,
R² Acyl, Cyano, Carboxy, niederes Alkyl, das einen oder mehr Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus Hydroxy, Amino und Benzyl, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkanoyl(niedrig)alkenyl, eine heterocyclische Gruppe, die Amino oder niederes Alkylsulfonylamino aufweist, oder eine Gruppe der Formel
worin R¹&sup0; für Hydroxy, Ureido oder niederes Alkoxy und R¹¹ für niederes Alkyl stehen, und
R³ Wasserstoff, Nitro, niederes Alkyl oder Halogen, und ihrer Salze, das umfaßt
die Umsetzung einer Verbindungen der folgenden Formel oder ihres Salzes:
mit einem Sulfonylierungsmittel der Formel
R¹SO&sub2;-OH
oder seinem reaktionsfähigen Derivat unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres Salzes:
die Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres Salzes:
mit einer Aminverbindung der folgenden Formel oder ihrem Salz:
H&sub2;N-R¹&sup0;
unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres Salzes:
die Reduktion einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres Salzes:
unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres Salzes:
die Oxidation einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres Salzes:
unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel oder ihres Salzes:
wobei in den obigen Formeln
X' die gleichen Bedeutungen hat wie sie für X angegeben worden sind, mit Ausnahme von -
X" die gleichen Bedeutungen hat wie sie für X angegeben worden sind mit Ausnahme von -CO-,
R¹² Wasserstoff, niederes Alkyl oder Benzyl,
R¹³ Hydroxy oder Amino bedeuten,
R2' die gleichen Bedeutungen hat wie sie für R² angegeben worden sind mit Ausnahme von niederem Alkyl, das Hydroxy oder Amino aufweist, eine heterocyclische Gruppe, die Amino aufweist, und eine Gruppe der Formel:
R2" die gleichen Bedeutungen hat wie sie für R² angegeben worden sind mit Ausnahme von niederem Alkylthio,
n' für 1 oder 2 steht.
12. Verfahren nach Anspruch 11, worin Ar eine Gruppe der Formel bedeutet
worin R&sup4; bis R&sup7; jeweils wie in Anspruch 11 definiert sind.
13. Verfahren nach Anspruch 12, worin R&sup4; und R&sup5; jeweils Halogen und R&sup6; und R&sup7; jeweils Wasserstoff bedeuten.
14. Verfahren nach Anspruch 11, worin bedeuten:
Ar eine Gruppe der Formel
worin R&sup4; und R&sup5; jeweils für Halogen und R&sup6; und R&sup7; jeweils für Wasserstoff stehen,
X -S- oder -NH-,
R¹ niederes Alkyl,
R² und R2' Acyl und
R³ Wasserstoff.
15. Verfahren nach Anspruch 14, worin R² und R2' niederes Alkanoyl bedeuten.
16. Verfahren nach Anspruch 14, worin R¹ Methyl, R² und R2' Acetyl bedeuten.
17. Verfahren nach Anspruch 14, worin R² und R2' Carbamoyl bedeuten.
18. Verfahren nach Anspruch 14, wroin R¹ Methyl, X -S-, R2 und R2' Carbamoyl und R³ Wasserstoff bedeuten.
19. Verfahren nach Anspruch 14, bei dem die Verbindung erhalten wird
3-(2,4-Difluorophenylthio)-4-(methansulfonamido)benzamid.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) ein oder mehr Alkansulfonanilid- Derivate nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält.
21. Antiinflammatorische Zusammensetzung, die als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) ein oder mehr Alkansulfonanilid-Derivate nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält.
22. Analgetische Zusammensetzung, die als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) ein oder mehr Alkansulfonanilid- Derivate nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält.
23. Verbindung nach Anspruch 1 oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze für die Verwendung als Arzneimittel.
24. Verbindung nach Anspruch 1 oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze für die Verwendung zur Behandlung oder Prävention von inflammatorischen Erkrankungen oder Schmerzen.
25. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 und ihres pharmazeutisch akzeptablen Salzes für die Herstellung eines Arzneimittels für die therapeutische Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen oder Schmerzen.
26. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung einer rheumatischen Erkrankung, die als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) ein oder mehr Alkansulfonanilid-Derivate nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält.
27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der der aktive Bestandteil (Wirkstoff) 3-(2,4-Difluorophenylthio)-4-(methansulfonamido)benzamid ist.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02138168A (ja) * 1988-11-18 1990-05-28 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc スルホンアニリド誘導体
KR960700361A (ko) * 1993-02-19 1996-01-20 우에하라 아키라 5-아미노아세틸아미노술폰아닐리드 화합물
CA2256609C (en) * 1996-05-30 2005-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-aroylpyrrol-2-ylmethylarene derivatives as inhibitors of prostaglandin g/h synthase
JP2002520319A (ja) * 1998-07-09 2002-07-09 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 置換フェニルウラシル
US6867203B2 (en) 1998-12-29 2005-03-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
CO5190714A1 (es) * 1999-07-20 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp Inhibidores del transporte de fosfato
JP3921056B2 (ja) * 2001-03-13 2007-05-30 善二郎 小柳津 弾性発泡砥石材及びその製造方法
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
CA2528003A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Kalypsys, Inc. Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
US7470722B2 (en) 2004-06-10 2008-12-30 Kalypsys, Inc. Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
PE20070108A1 (es) * 2005-06-09 2007-02-09 Schering Plough Ltd Control de parasitos en animales con derivados de n-[(feniloxi)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-[(fenilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida
US7868001B2 (en) * 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
GB0813403D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators & uses thereof
US10059663B2 (en) 2013-08-29 2018-08-28 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Aromatic compound and use thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH364248A (de) * 1957-12-24 1962-09-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung neuer Aminobenzoesäure-Derivate
BE618643A (de) * 1961-06-07 1900-01-01
USRE29032E (en) * 1969-06-12 1976-11-09 Riker Laboratories, Inc. 3-Benzoylfluoro-methanesulfonanilides
US3972926A (en) * 1971-01-04 1976-08-03 Riker Laboratories, Inc. Substituted trifluoromethanesulfonanilides
US3840597A (en) * 1971-02-24 1974-10-08 Riker Laboratories Inc Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
JPS5223080B2 (de) * 1971-08-16 1977-06-22
US3755605A (en) * 1972-06-13 1973-08-28 Riker Laboratories Inc Diphenylamine derivatives
AR206496A1 (es) * 1972-07-03 1976-07-30 Riker Laboratories Inc Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas
US3856859A (en) * 1973-06-08 1974-12-24 Riker Laboratories Inc Selective nitration process
US4349378A (en) * 1978-07-25 1982-09-14 Fbc Limited Compounds useful as pesticides
DE2833202A1 (de) * 1978-07-27 1980-02-14 Schering Ag Neue indanyl- und tetralinylamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2845996A1 (de) * 1978-10-23 1980-04-30 Bayer Ag Herbizide mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von unkraeutern
DE2845997A1 (de) * 1978-10-23 1980-04-30 Bayer Ag Pflanzenwachstumsregulierende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55124753A (en) * 1979-03-19 1980-09-26 Fuji Photo Film Co Ltd Preparation of aminophenol and aminonaphthol derivative
US4780128A (en) * 1979-07-18 1988-10-25 Imperial Chemical Industries Plc Herbicides
US4465508A (en) * 1979-07-18 1984-08-14 Imperial Chemical Industries Plc Diphenyl ether herbicides
ZA804076B (en) * 1979-07-18 1981-06-24 Ici Ltd Herbicides
JPS56154452A (en) * 1980-04-11 1981-11-30 Sumitomo Chem Co Ltd Trifluoromethanesulfonanilide derivative, its salt and preparation and herbicide containing the same as active constituent
JPS57175154A (en) * 1981-04-23 1982-10-28 Mitsui Toatsu Chem Inc Selective n-substitution of aromatic aminohydroxy compound
JPS57200340A (en) * 1981-06-03 1982-12-08 Mitsui Toatsu Chem Inc Process for selective n-substitution of aromatic aminohydroxy compound
JPS5835989A (ja) * 1981-08-28 1983-03-02 Sanyo Electric Co Ltd 非晶質光半導体装置
JPS5850984A (ja) * 1981-09-24 1983-03-25 松下電工株式会社 電気カミソリ
JPS5916871A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shionogi & Co Ltd スルホンアミド系ベンズアミド類
JPS5944311A (ja) * 1982-09-07 1984-03-12 Santen Pharmaceut Co Ltd 徐放性顆粒およびその製造法
EP0149423B1 (de) * 1983-12-16 1987-10-28 Ciba-Geigy Ag Verfahren zum Schützen von Keratinmaterial vor dem Befall durch keratinfressende Insekten und neue Phenoxytrifluormethansulfonanilide
JPS6110548A (ja) * 1984-06-27 1986-01-18 Mitsui Petrochem Ind Ltd スルホンアミド類
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
PT86407B (pt) * 1986-12-31 1990-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida, e de composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
NO882334D0 (no) 1988-05-27
PT87578A (pt) 1989-05-31
JPS63313765A (ja) 1988-12-21
KR880013886A (ko) 1988-12-22
NO882334L (no) 1988-11-30
EP0292979A3 (en) 1989-11-23
DE3882438D1 (de) 1993-08-26
DK291488D0 (da) 1988-05-27
IL86462A0 (en) 1988-11-15
FI882477A (fi) 1988-11-30
PT87578B (pt) 1992-09-30
CN88103277A (zh) 1988-12-07
CN1019388B (zh) 1992-12-09
RU2012557C1 (ru) 1994-05-15
PH25181A (en) 1991-03-27
HUT47241A (en) 1989-02-28
EP0292979B1 (de) 1993-07-21
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