NO168243B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilid-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilid-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO168243B
NO168243B NO882334A NO882334A NO168243B NO 168243 B NO168243 B NO 168243B NO 882334 A NO882334 A NO 882334A NO 882334 A NO882334 A NO 882334A NO 168243 B NO168243 B NO 168243B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
nujol
nmr
ppm
formula
Prior art date
Application number
NO882334A
Other languages
English (en)
Other versions
NO882334L (no
NO882334D0 (no
NO168243C (no
Inventor
Masaaki Matsuo
Kiyoshi Tsuji
Nobukiyo Konishi
Hiroyuki Okumura
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878712647A external-priority patent/GB8712647D0/en
Priority claimed from GB878724903A external-priority patent/GB8724903D0/en
Priority claimed from GB888800871A external-priority patent/GB8800871D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO882334D0 publication Critical patent/NO882334D0/no
Publication of NO882334L publication Critical patent/NO882334L/no
Publication of NO168243B publication Critical patent/NO168243B/no
Publication of NO168243C publication Critical patent/NO168243C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/37—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av hittil ukjente alkansulfonanilidderivater og farma-søytisk akseptable salter derav, særlig alkansulfonanilidderivater og farmasøytisk akseptable salter derav, som har antiinflammatorisk virkning og analgetisk virkning. Forbindelsene kan anvendes i farmasøytiske preparater for behandling av inflammatoriske sykdommer eller smerter hos mennesker og dyr.
De omhandlede alkansulfonanilidderivater og farmasøytisk akseptable salter derav er hittil ukjente og kan vises ved følgende generelle formel (I)
hvor
Ar er en gruppe med formelen hvor R<4>, R<5>, R<6> og R<7> hver er hydrogen, halogen, halogen-(lavere)alkyl eller lavere alkoksy, eller pyridyl, tiazolyl, kinolyl, benzimidazolyl som kan bære lavere alkyl, tienyl som kan bære halogen, eller tetrazolyl som kan bære lavere alkyl,
hvor n er 0, 1 eller 2, R<8> er hydrogen eller lavere alkyl,
og R<9> er hydroksy,
R<1> er lavere alkyl,
R<2> er C2-Cg alkanoyl, karbamoyl, mono- eller di-(lavere)alkyl-karbamoyl, mono- eller di-(lavere)alkylamino(lavere)alkyl-karbamoyl, fenylkarbamoyl, fenyl(lavere)alkylkarbamoyl, cyano, karboksy, lavere alkyl som har én eller flere substituenter valgt blant amino, benzyl og hydroksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfonyl, lavere alkanoyl-(lavere)alkenyl, tiazolyl eller imidazopyrimidinyl som kan bære amino eller lavere alkylsulfonylamino, eller en gruppe med formelen
hvor R<10> er hydroksy, ureido eller lavere alkoksy, og R<11 >er lavere alkyl, og
R<3> er hydrogen, nitro, lavere alkyl eller halogen,
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan de hittil ukjente alkansulfonanilidderivater (I) og salter derav fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter som er illustrert i følgende reaksj onsskj emaer:
Fremgangsmåtevariant 1
Fremgangsmåtevariant 2 Fremgangsmåtevariant 3 Fremgangsmåtevariant 4 I ovenstående formler er X' som definert for X med unntagelse av
X" er som definert for X unntatt -CO-,
R<12> er hydrogen, lavere alkyl eller benzyl,
R1<3> er hydroksy eller amino, R<14> er lavere alkyl,
R<2>' er som definert for R<2> unntatt lavere alkyl som inneholder hydroksy eller amino, en heterocyklisk gruppe som inneholder amino, og en gruppe med formelen
R<2>" er som definert for R<2> unntatt lavere alkyltio, n' er 1 eller 2, og Ar, X, R<1> til R<7> og R<11> har hver den ovenfor angitte betydning.
Foretrukne farmasøytisk akseptable salter av den omhandlede forbindelse (I) er konvensjonelle ikke-toksiske salter og kan omfatte et salt med en base så som et salt med en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallsalt (f.eks. litiumsalt, natriumsalt, kaliumsalt, etc), et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc.), et ammoniumsalt; et salt med en organisk base, f.eks. et organisk aminsalt (f.eks. trietylaminsalt, etanolaminsalt, trietanolaminsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc.), et uorganisk syresalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, etc.) og et organisk syresalt (f.eks. formiat, acetat, 2,2,2-trifluoracetat, p-toluensulfonat, etc.) og lignende.
Foretrukne eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner i beskrivelsen ovenfor, er forklart i detaljer som følger.
Uttrykket "lavere" skal betegne 1 til 6 karbonatomer, medmindre annet er angitt.
Foretrukne eksempler på "halogen" er fluor, klor, brom og jod.
Foretrukne eksempler på "lavere alkyl" og en lavere alkyldel kan omfatte en rettkjedet eller forgrenet alkangruppe med 1 til 6 karbonatomer så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl og lignende, fortrinnsvis et alkan med 1 til 4 karbonatomer.
Foretrukne eksempler på "lavere alkoksy" kan omfatte en rettkjedet eller forgrenet gruppe så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy eller lignende, hvor den foretrukne gruppe er Ci-C4-alkoksy, og den mest foretrukne gruppe er metoksy eller etoksy.
Foretrukne eksempler på "halogen(lavere)alkyl" kan omfatte slike grupper som er avledet fra de grupper som er angitt ovenfor som foretrukne eksempler på "lavere alkyl" ved substitusjon med én eller flere av fluor, klor, brom og/eller jod eventuelt på ett eller flere karbonatomer derav. Et særlig foretrukket eksempel på en slik gruppe er f.eks. klormetyl eller trifluormetyl.
Foretrukne eksempler på "lavere alkyltio" kan omfatte metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio og lignende, særlig en gruppe med 1 til 4 karbonatomer.
Foretrukne eksempler på "lavere alkylsulfonyl" kan omfatte mesyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl og lignende, fortrinnsvis en gruppe med 1 til 4 karbonatomer.
Foretrukne eksempler på "lavere alkanoyl(lavere)alkenyl" kan omfatte lavere alkenyl (f.eks. vinyl, allyl, 1-propenyl, 1-eller 2- eller 3-butenyl), hvis karbonatom(er) eventuelt er substituert med lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc).
Foretrukne eksempler på "lavere alkylsulfonylamino" kan omfatte mesylamino, etylsulfonylamino og lignende.
Fremgangsmåtevarianter for fremstilling av den omhandlede forbindelse (I) eller et salt derav er forklart nærmere i det følgende.
Fremgangsmåtevariant 1
Den omhandlede forbindelse (I<a>) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse (II) eller et salt derav med et sulfonyleringsmiddel.
Hensiktsmessige salter av forbindelsene (I<a>) og (II) kan omfatte de samme som de som er eksemplifisert som farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Hensiktsmessige sulfonyleringsmidler er de tilsvarende sulfon-syreforbindelser som har formelen R-^-SC^-OH, hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning, og reaktive derivater derav.
Som hensiktsmessige reaktive derivater kan det nevnes syrehalogenider, syreanhydrider og lignende. Hensiktsmessige eksempler på slike reaktive derivater er syrehalogenider så som syreklorid og syrebromid, blandede syreanhydrider med forskjellige syrer [f«eks. substituert fosforsyre så som dialkyl-fosforsyre, svovelsyre, substituert sulfonsyre så som alkan-sulfonsyre, etc], symmetriske syreanhydrider og lignende.
Arten av slike reaktive derivater kan velges avhengig av arten av den gruppe som skal innføres.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, benzen, toluen, pyridin, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, aceton, acetonitril, etylacetat, N,N-dimetylformamid eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning. Hvis sulfonsyreforbindelsene anvendes som sulfonyleringsmidler i fri syreform eller saltform, foretrekkes det å utføre reaksjonen i nærvær av et konvensjonelt kondensa-sjonsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller ur svak eller kraftig oppvarmning.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat eller i nærvær av en organisk base, f.eks. et tertiært amin så som trietylamin, pyridin eller N,N-dimetylanilin.
Fremgangsmåtevariant 2
Den omhandlede forbindelse (I<c>) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (I<b>) eller et salt derav med en aminforbindelse med formelen
hvor R<10> har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav.
Hensiktsmessige salter av forbindelsene (I<b>) og (I<c>) kan omfatte de samme som de som er eksemplifisert som farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Hensiktsmessige salter av aminforbindelsen kan omfatte et uorganisk syresalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, etc.) og et organisk syresalt (f.eks. formiat, acetat, 2,2,2-trif luoracetat, p-toluensulf onat, etc).
Denne reaksjon kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base. En hensiktsmessig base kan være en uorganisk base så som et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc), et alkalimetall-hydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc), et alkali- eller jordalkalimetall-karbonat (f.eks. natriumkarbonat, kalsiumkarbonat, etc), et alkalimetallfosfat (f.eks. natriumdihydrogenfosfat, kalium-dihydrogenfosfat, dinatriumhydrogenfosfat, dikaliumhydrogen-fosfat, etc.) eller en organisk base så som et alkalimetall-alkoksyd (f.eks. natriummetoksyd, kaliumetoksyd, etc), eller et amin (f.eks. trietylamin, pyridin, lutidin, etc).
Reaksjonen utføres vanligvis på konvensjonell måte. F.eks. utføres reaksjonen fortrinnsvis under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller under svak eller kraftig oppvarmning i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som ikke har en ugunstig påvirkning på reaksjonen, så som vann, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetylformamid eller eventuelt en blanding derav.
Fremgangsmåtevariant 3
Den omhandlede forbindelse (I<e>) eller et salt derav kan fremstilles ved å redusere en forbindelse (1^) eller et salt derav.
Hensiktsmessige salter av forbindelsene (I<e>) og (I<d>) kan omfatte de samme som de som er eksemplifisert som farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Hvis det fremstilles en forbindelse, hvor R<13> er hydroksy, utføres reduksjonen ved en konvensjonell metode så som katalytisk reduksjon; reduksjon under anvendelse av en kombinasjon av et metall så som jern, tinn eller sink og en syre så som en uorganisk syre (saltsyre, svovelsyre eller lignende) eller en organisk syre (eddiksyre eller lignende); en kombinasjon av en legering (f.eks. natriumamalgam, aluminumamalgam, etc.), et metall (f.eks. sink, tinn, jern, etc.) eller et salt derav (f.eks. sinkklorid, tinn(II)klorid, jern(II)klorid, etc.) og vann, en alkalisk oppløsning eller en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol eller butanol); en hydrazinforbindelse (f.eks. fenylhydrazin eller hydrazin); en kombinasjon av titanklorid og saltsyre; et alkalimetallborhydrid så som natriumborhydrid og kaliumborhydrid; litiumaluminiumhydrid; diboran, boran; eller elektrolytisk reduksjon.
Hensiktsmessige eksempler på katalysatorer til den katalytiske reduksjon er konvensjonelle katalysatorer.
Hvis det fremstilles en forbindelse, hvor R<13> er amino, utføres reduksjonen i nærvær av ammoniakk eller et salt derav (f.eks. ammoniumacetat, etc.) og ovennevnte reduksjonsmiddel.
Ved denne reduksjonsprosess kan det fås optisk aktive forbindelser av den omhandlede forbindelse (I<e>), hvis det som reduksjonsmiddel anvendes en kombinasjon av ovennevnte reduksjonsmiddel og optisk aktive ligander så som 4-anilino-3-metylamino-l-butanol, 2-amino-l,1-difenyl-3-metylbutan-l-ol og lignende.
Reaksjonsbetingelsene for denne reduksjon, f.eks. det opp-løsningsmiddel som skal anvendes, og reaksjonstemperaturen, kan eventuelt velges i overensstemmelse med den reduksjonsmetode som skal anvendes. Generelt foretrekkes det å benytte et oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol så som metanol, etanol og propanol, dioksan, acetonitril, tetrahydrofuran, dimetylformamid, pyridin og lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller ved forhøyet temperatur.
Fremgangsmåtevariant 4
Den omhandlede forbindelse (I^) eller et salt derav kan fremstilles ved å oksydere en forbindelse (I<x>) eller et salt derav.
Hensiktsmessige salter av forbindelsene (I<x>) og (Iv) kan omfatte de samme som de som er eksemplifisert som farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (I) ovenfor.
Denne oksydasjonsreaksjon kan utføres ved en konvensjonell metode, som anvendes til omdannelse av -s- til f.eks. under anvendelse av et oksydasjonsmiddel så som m-klorperbenzoesyre, perbenzoesyre, pereddiksyre, ozon, hydrogenperoksyd, perjodsyre eller lignende.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, etylacetat eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres fortrinnsvis under avkjøling eller ved omgivelsestemperatur.
Utgangsforbindelsene (II) til (VI) og salter derav omfatter hittil ukjente forbindelser, og slike hittil ukjente forbindelser kan fremstilles f.eks. ved de nedenfor angitte fremstillinger eller på lignende måte.
Den omhandlede forbindelse, alkansulfonanilidderivater (I) og farmasøytisk akseptable salter derav fremstilt ifølge oppfinnelsen, er hittil ukjente forbindelser som har antiinflammatorisk virkning, analgetisk virkning og antipyretisk virkning og er nyttige som antiinflammatoriske (herunder reumatiske, artritiske) midler, analgetiske midler eller antipyretiske midler for mennesker og dyr.
For å illustrere anvendeligheten av den omhandlede forbindelse (I) er det i det følgende angitt farmakologiske testdata for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Anti- inflammatorisk virkning
Test 1: Virkning på adiuvansartritt i rotter
Metode
10 Sprague-Dawley-hunnrotter ble anvendt pr. gruppe. En dose på 0,5 mg Mycobacterium tuberculosis (stamme Aoyama B) suspendert i 0,05 ml flytende parafin ble injisert subkutant i høyre bakpote.
Injeksjonen av mycobakteriell adjuvans ga lokale inflammatoriske lesjoner (primær lesjon) og derefter ca. 10 dager senere sekundære lesjoner i både de injiserte og uinjiserte poter. Forskjellen i volum av begge poter før og efter injeksjon av adjuvans var et mål for artritt. Legemidlet ble administrert oralt én gang daglig i 23 på hverandre følgende dager fra dag 1.
Resultater
Analgetisk virkning
Test 2; Vridningssyndroro indusert av eddiksyre i mus
Metode
10 ddY-hannmus ble anvendt pr. gruppe. Vridningssyndrom ble fremprovokert ved intraperitoneal injeksjon av 20 ml/kg 0,6% eddiksyre i mus. Dyrene ble observert i fra 3 til 13 minutter efter eddiksyreinjeksjon, og det samlede antall vridningsepisoder ble notert. Legemidlene ble administrert oralt 1 time før eddiksyreinjeksjon. Vridningsfrekvensen i de behandlede dyr ble sammenlignet med frekvensen i kontrolldyrene.
Resultater
Farmasøytiske preparater kan anvendes i konvensjonelle farma-søytiske former så som pulvere, fine granuler, granuler,
tabletter, dragéer, mikrokapsler, kapsler, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og lignende. Om ønsket kan det i preparatet være fortynningsmidler eller sprengmidler (f.eks. saccharose, laktose, stivelse ystallinsk cellulose, lavsubstituert hydroksypropylcellulose -ntetisk aluminiumsilikat, etc.) bindemidler (f.eks. cellu. , metyl-cellulose , hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polypropylpyrrolidon, polyvinylpyrrolidon, gelatin, gummi arabicum, polyetylenglykol, etc.)» farvegivende midler, søtningsmidler, glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, etc.) eller lignende.
Dosen av preparatet avhenger av pasientens alder, legemsvekt, tilstand, etc., og den administreres generelt ad oral vei i et daglig dosenivå på fra 50 mg til 5 g i form av den omhandlede forbindelse (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav, fortrinnsvis fra 100 mg til 500 mg på samme basis, fra 1 til 3 ganger om dagen. Typiske enhetsdoser kan være 50 mg, 100 mg,
200 mg, 500 mg, 1 g og lignende, selv om disse selvfølgelig kun er eksempler og ikke en begrensning.
Oppfinnelsen belyses ved nedenstående eksempler.
FREMSTILLING 1
En oppløsning av kalium 2,4-difluortiofenoksyd (6,1 g) i metanol (30 ml) ble dråpevis satt til en oppløsning av 3-klor-4-nitro-benzonitril (5 g) i toluen (50 ml). Blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur, vasket med vann og konsentrert til tørrhet. Det oljeaktige residuum ble krystallisert fra en blanding av etanol og heksan for å oppnå krystaller av 3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzonitril (3,6 g).
IR (Nujol) : 2240, 1640, 1590, 1510 cm"<1>
En blanding av 3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzonitril (3,6 g), svovelsyre (3 ml) og vann (3 ml) ble omrørt ved 175'C i 15 minutter. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet for å oppnå krystaller av 3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzoesyre (3,6 g), smp. 215 til 217°C.
IR (Nujol) : 1700, 1600, 1515 cm<-1>
FREMSTILLING 2
En oppløsning av 3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzoesyre (1,2 g) i 20% hydrogenklorid i etanol (3 ml) ble tilbakeløpskjølt i 2 timer. Blandingen ble konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og vann efter hverandre. Ekstrakten ble inndampet, og den som residuum erholdte olje ble krystallisert fra en blanding av heksan og etanol for å oppnå krystaller av etyl 3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzoat (1,1 g), smp. 66 til 68°C.
IR (Nujol) : 1725, 1600, 1515 cm"<1>
En blanding av etyl 3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzoat (1,1 g), jernpulver (1,1 g) og ammoniumklorid (0,11 g) i etanol (10 ml) og vann (5 ml) ble omrørt og tilbakeløpskjølt i 1 time. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret og inndampet for å oppnå krystaller av etyl 4-amino-3-(2,4-difluorfenyltio)benzoat (1,1 g), smp. 68 til 71°C.
IR (Nujol) : 3500, 3360, 1690, 1620, 1590 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 1,37 (3H, t, J=8Hz), 4,35 (2H, q, J=8Hz), 4,83 (2H, bred s), 6,6-8,3 (6H, m)
FREMSTILLING 3
En blanding av 3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzoesyre (1 g) og fosforpentaklorid (0,7 g) i benzen (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå et pulver av 3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzoylklorid (1,2 g).
IR (Nujol) : 1760, 1595, 1525 cm"<1>
En oppløsning av 3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzoylklorid (1,2 g) i eter (8 ml) ble satt til en omrørt blanding av 40% metylamin (2 ml), vann (8 ml) og eter (5 ml) ved 0 til 5'C. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time og ved romtemperatur i 1 time. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørret og konsentrert. Det oljeaktige residuum ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan for å oppnå krystaller av N-metyl-3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitro-benzamid (0,7 g), smp. 142 til 143°C.
IR (Nujol) : 3350, 1645, 1600, 1580, 1550, 1510 CirT<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,97 (3H, d, J=6Hz), 6,17 (1H, bred s), 6,8-8,4 (6H, m)
Massespektrum (m/e) :324 (M<+>)
FREMSTILLING 4
En blanding av N-metyl-3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzamid (0,68 g), jernpulver (0,68 g) og ammoniumklorid (68 mg) i etanol (8 ml) og vann (4 ml) ble omrørt og tilbakeløpskjølt for 2 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret og inndampet for å oppnå lysegule krystaller av N-metyl-4-amino-3-(2,4-dif luorfenyltio) benzamid (0,78 g), smp. 72 til 75°C.
IR (Nujol): 3500, 3400, 3350, 3200, 1720, 1620, 1590, 1550 cm"<1>
FREMSTILLING 5
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 3.
3-(2,4-Difluorfenyltio)-4-nitrobenzamid, smp. 170 til 172'C.
IR (Nujol) : 3500, 3200, 1690, 1595, 1575, 1510 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 7,3-8,5 (8H, m)
Massespektrum (m/e) :310 (M<+>)
FREMSTILLING 6
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
4-amino-3-(2,4-difluorfenyltio)benzamid
IR (Film) : 3480, 3360, 3200, 1650, 1600 cm"<1>
FREMSTILLING 7
En oppløsning av kalium 2,4-difluortiofenoksyd (5,5 g) i N,N-dimetylformamid (9 ml) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 4'-klor-3'-nitroacetofenon (5 g) i toluen (50 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble vasket med en blanding av heksan og etanol for å oppnå krystaller av 4'-(2,4-difluorfenyl-tio) -3 '-nitroacetofenon (7,4 g), smp. 118 til 119"C.
IR (Nujol) : 1690, 1605, 1550, 1515 cm"<1>
NMR (CDC13): 5 (ppm) = 2,67 (3H, s), 6,9-8,1 (5H, m), 8,80 (1H, d, J=2Hz)
FREMSTILLING 8
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
3'-Amino-4'-(2,4-difluorfenyltio)acetofenon
FREMSTILLING 9
En oppløsning av 3-klor-4-nitrotiofenol (3,3 g) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt blanding av 60% natriumhydrid (0,7 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 0 til 5"C i 1 time. Til ovennevnte blanding ble dråpevis satt metyljodid (3,7 g) ved 5°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hellet i isvann (80 ml)
og ekstrahert med toluen. Ekstrakten ble tørret og inndampet. Det oljeaktige residuum ble krystallisert fra en blanding av heksan og etanol for å oppnå krystaller av 3-klor-4-nitrotio-anisol (2,8 g).
IR (Nujol) : 1570, 1510 cm-<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,53 (3H, s), 7,0-7,3 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=9Hz)
FREMSTILLING 10
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 7.
2,4-Difluor-5'-metyltio-2'-nitrodifenyltioeter, smp. 124 til 125<0>C.
IR (Nujol) : 1600, 1575, 1560, 1495 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,25 (3H, s), 6,4-8,2 (6H, m)
Massespektrum (m/e) : 313 (M+)
FREMSTILLING 11
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
2-(2,4-Difluorfenyltio)-4-metyltioanilin
IR (Nujol) : 3480, 3380, 1610 cm"<1>
FREMSTILLING 12
En blanding av 3-klor-4-nitrotioanisol (1,3 g) , eddiksyre (3 ml) og 3 0% hydrogenperoksyd (1,5 ml) ble omrørt ved 80°C i 2 timer. Blandingen ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble vasket med etanol for å oppnå krystaller av 3-klor-4-nitrofenyl metylsulfon (1,2 g), smp. 116 til 118°C.
IR (Nujol) : 1590, 1530 cm-<1>
Massespektrum (m/e) :235 (M<+>), 220
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 7.
2,4-Difluor-5'-metylsulfonyl-2'-nitrodifenyltioeter, smp. 152 til 153°C.
IR (Nujol) : 1600, 1510 cm"<1>
Massespektrum (m/e) :345 (M<+>)
FREMSTILLING 13
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte . beskrevet i fremstilling 4.
2-(2,4-Difluorfenyltio)-4-metylsulfonylanilin, smp. 129 til 130°C.
IR (Nujol) : 3500, 3400, 1615, 1585 cm"<1>
FREMSTILLING 14
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 7.
5-(2,4-Difluorfenyltio)-2-metyl-4-nitrobenzonitril, smp. 168 til 174°C.
IR (Nujol) : 2230, 1595, 1555, 1520 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,60 (3H, S), 6,9-7,9 (4H, m), 8,20 (1H, s)
FREMSTILLING 15
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
4-Amino-5-(2,4-difluorfenyltio)-2-metylbenzonitril, smp. 120 til 123<,C.
IR (Nujol) : 3480, 3370, 2220, 1610, 1600 cm"<1>
NMR (CDCI3): 5 (ppm) =2,50 (3H, s), 4,90 (2H, bred s), 6,6-7,3 (4H, m), 7,75 (1H, s)
FREMSTILLING 16
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 7.
3'-(2,4-Diklorfenyltio)-4'-nitroacetofenon, smp. 90 til 92°C.
IR (Nujol) : 1690, 1595, 1575, 1510 cm"<1>
NMR (CDC13): 5 (ppm) = 2,48 (3H, s), 7,3-8,0 (5H, m), 8,33 (1H, d, J=8HZ)
FREMSTILLING 17
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
4'-Amino-3'-(2 ,4-diklorfenyltio)acetofenon, smp. 177 til 182°C.
IR (Nujol) : 3470, 3350, 1660, 1620, 1580, 1500 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,47 (3H, s), 6,40 (2H, s), 6,5-8,1 (6H, m)
FREMSTILLING 18
Natriumhydrid (60%; 0,14 g) ble tilsatt porsjonsvis til en isavkjølt oppløsning av 2-[3-(2 ,4-difluorfenylamino)-4-nitro-fenyl]-2-metyl-l,3-dioksolan (lg) i N,N-dimetylformamid. Til den resulterende blanding ble satt metyljodid (1,7 g). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, hellet i isvann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet. Det oljeaktige residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (30 g) under eluering med toluen for å oppnå en olje av 2-{3-[N-metyl-N-(2,4-difluor-fenyl)amino]-4-nitrofenyl}-2-metyl-l,3-dioksolan (0,88 g) .
IR (film) : 1610, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,65 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,6-4,3 (4H, m) , 6,6-8,4 (6H, m)
FREMSTILLING 19
En oppløsning av 2-{3-[N-metyl-N-(2,4-difluorfenyl)amino]-4-nitrofenyl)-2-metyl-l,3-dioksolan (6,6 g) og 3N-saltsyre (60 ml) i aceton (12 0 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over og inndampet. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og konsentrert til tørrhet. En blanding av den som residuum erholdte olje (5,3 g), jernpulver (5 g) og ammoniumklorid (0,5 g) i etanol (12 0 ml) og vann (60 ml) ble omrørt og tilbakeløpskjølt i 1 time. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (20:1) for å oppnå krystaller av 4'-amino-3,-[N-metyl-N-(2,4-dif luorfenyl) amino] acetof enon (1,1 g), smp. 130 til 134°C.
IR (Nujol) : 3450, 3350, 1645, 1615, 1560, 1510 cm"<1>
FREMSTILLING 2 0
En blanding av 2-(3-klor-4-nitrofenyl)-2-metyl-l,3-dioksolan (8 g), 2,4-dikloranilin (10,6 g), kobber(II)oksyd (0,8 g) og kaliumkarbonat (5,4 g) ble omrørt i 3 timer ved 200"C. Etylacetat (100 ml) ble satt til blandingen, omrørt og filtrert. Filtratet ble vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet. Oljen (15,5 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (150 g) under eluering med toluen for å oppnå en olje av 2-[3-(2,4-diklorfenylamino)-4-nitrofenyl]-2-metyl-l,3-dioksolan (9.7 g).
IR (film) : 3500, 3400, 1620, 1585, 1520 cm"<1>
FREMSTILLING 21
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 19.
4'-Amino-3'-(2,4-diklorfenylamino)acetofenon, smp. 176 til 179"C.
IR (Nujol) : 3480, 3370, 1660, 1625, 1580, 1500 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) = 2,37 (3H, s), 5,76 (2H, s), 6,3-7,7 (7H, m)
FREMSTILLING 22
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
4'-Acetyl-2'-aminometansulfonanilid, smp. 130 til lSO^.
IR (Nujol) :3500, 3400, 3320, 1675, 1645, 1600, 1580, 1505 cm"<1>
FREMSTILLING 23
En blanding av 2-merkaptopyridin (1,7 g), kalium-t-butoksyd (1,7 g) og N,N-dimetylformamid (3 ml) i toluen (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til blandingen ble satt 4'-nitro-3'-kloracetofenon (1,5 g), og den resulterende blanding ble omrørt natten over. Vann ble tilsatt, og det uoppløselige materiale ble filtrert, vasket med toluen og tørret for å oppnå krystaller av 4'-nitro-3'-(2-pyridyltio)-acetofenon (1,1 g).
IR (Nujol) : 1690, 1570, 1510 cm"<1>
NMR (CDC13): 5 (ppm) = 2,34 (3H, s), 7,0-8,6 (7H, m)
FREMSTILLING 24
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
4'-Amino-3'-(2-pyridyltio)acetofenon
IR (Nujol) : 3400, 3330, 3210, 1655, 1630, 1580, 1505 cm"<1>
FREMSTILLING 25
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 23.
4'-Nitro-3'-(2-tiazolyltio)acetofenon, smp. 92 til 94°C.
IR (Nujol) : 1695, 1595, 1575, 1505 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,48 (3H, s), 7,6-8,4 (5H, m)
Massespektrum (m/e) :280'(M<+>), 234
FREMSTILLING 26
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
4'-Amino-3'-(2-tiazolyltio)acetofenon
IR (film) : 3470, 3350, 3200, 1660, 1615, 1585, 1550, 1500 cm"<1>
FREMSTILLING 27
En blanding av 4'-acetyl-2(2-tiazolyltio)metansulfonanilid (0,74 g), eddiksyre (7,4 ml) og 30% hydrogenperoksyd (0,67 ml) ble omrørt ved 70°C i halvannen time. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og bunnfallene ble filtrert, vasket med etylacetat og tørret for å oppnå farveløse krystaller av 4'-acetyl-2'-(2-tiazolylsulfonyl)metansulfonanilid (0,52 g), smp. 222 til 223°C (spaltning)
IR (Nujol) : 1690, 1580, 1510 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,65 (3H, s), 3,88 (3H, s), 7,1-8,6 (6H, m)
Massespektrum (m/e) : 360 (M<+>)
FREMSTILLING 28
En blanding av 3'-klor-4'-nitroacetofenon (1,5 g), 4-klortiofenol (1,63 g) og kaliumkarbonat (1,56 g) i toluen (15 ml) ble omrørt ved 70°C i 5 timer. Etylacetat og vann ble tilsatt, og den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble vasket med toluen for å oppnå gule krystaller av 3'-(4-klorfenyltio)-4'-nitroacetofenon (1.9 9)•
IR (Nujol) : 1695, 1590, 1575, 1510 cm"<1>
NMR (CDC13): 5 (ppm) = 2,45 (3H, s), 7,4-8,4 (3H, m), 7,53 (4H, s)
FREMSTILLING 29
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
4'-Amino-3'-(4-klorfenyltio)acetofenon
IR (Nujol) : 3470, 3350, 1660, 1620, 1580, 1500 cm"<1>
FREMSTILLING 30
En oppløsning av 3'-klor-4'-nitroacetofenon (2,7 g) i toluen (50 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av litium 2-(trifluormetyl)tiofenoksyd [4,4 g; Aust. J. Chem. 32 2313 (1979)] i eter (142 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og tilbakeløpskjølt i 20 minutter. De resulterende blandinger ble tilsatt etylacetat og vann, og den organiske fase ble vasket med vann, tørret og inndampet. Det oljeaktige residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (70 g) under eluering med toluen for å oppnå en gul olje av 4'-nitro-3'-[2-(trifluormetyl)fenyltio]acetofenon (1,3 g).
IR (film) : 1695, 1590, 1575, 1520 cm'<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,40 (3H, s), 7,2-8,5 (7H, m)
Massespektrum (m/e) :341 (M<+>)
FREMSTILLING 31
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
4'-Amino-3'-[2-(trifluormetyl)fenyltio]acetofenon IR (film) :3470, 3350, 3200, 1660, 1620, 1570, 1500 cm"<1>
FREMSTILLING 32
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 28.
4'-Nitro-3'-(2-tienyltio)acetofenon, smp. 133 til 136°C.
IR (Nujol) : 3100, 1695, 1595, 1575, 1510 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,50 (3H, s), 7,3-8,5 (6H, s)
Massespektrum (m/e) :279 (M<+>)
FREMSTILLING 33
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
4'-Amino-3'-(2-tienyltio)acetofenon
IR (film) : 3480, 3370, 3220, 1660, 1610, 1585, 1500 cm"<1>
FREMSTILLING 34
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 28.
3(2-Klorfenyltio)-4'-nitroacetofenon, smp. 136 til 139<*>0.
IR (Nujol) : 1695, 1595, 1575, 1510 cm"<1>
Massespektrum (m/e) : 307 (M<+>)
FREMSTILLING 35
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
4'-Amino-3'-(2-klorfenyltio)acetofenon
IR (Nujol) : 3480, 3350, 1665, 1620, 1580, 1500 cm"<1>
FREMSTILLING 36
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 28.
3'-(2-Metoksyfenyltio)-4'-nitroacetofenon, smp. 90 til 100°C.
IR (Nujol) : 1695, 1590, 1580, 1510 cm"<1>
Massespektrum (m/e) : 303 (M<+>)
FREMSTILLING 37
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
4'-Amino-3'-(2-metoksyfenyltio)acetofenon
IR (Nujol) : 3470, 3350, 1655, 1620, 1575, 1500 cm"<1>
FREMSTILLING 38
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 23.
3(5-Metylbenzimidazolyl-2-tio)-4'-nitroacetofenon
IR (Nujol) : 3120, 1695, 1590, 1520, 1495 cm"<1>
Massespektrum (m/e) : 327 (M<+>)
FREMSTILLING 39
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
4'-Amino-3'-(5-metylbenzimidazolyl-2-tio)acetofenon IR (Nujol) : 3350, 3200, 1665, 1580, 1550 cm-<1>
Massespektrum (m/e) :297 (M<+>)
FREMSTILLING 40
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 23.
4'-Nitro-3'-(2-kinolyltio)acetofenon
IR (Nujol) : 1690, 1615, 1570, 1500 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,64 (3H, s), 7,2-8,5 (9H, m)
Massespektrum (m/e) : 324 (M<+>), 278
FREMSTILLING 41
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
4'-Amino-3'-(2-kinolyltio)acetofenon
IR (Nujol) : 3430, 3300, 3180, 1670, 1630, 1585, 1555, 1495 cm"<1>
FREMSTILLING 42
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 28.
4'-Nitro-3'-(pentafluorfenyltio)acetofenon
IR (Nujol) : 1700, 1645, 1590, 1575, 1515, 1490 cm"<1>
FREMSTILLING 43
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4.
4'-Amino-3'-(pentafluorfenyltio)acetofenon
IR (Nujol) : 3480, 3350, 3220, 1660, 1630, 1580, 1510, 1490 cm"<1>
FREMSTILLING 44
En oppløsning av 3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzoylklorid (lg) i tetrahydrofuran (3 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av 70% etylamin (0,5 ml) i vann (5 ml) ved 5 til 10°C. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time og ved romtemperatur i 1 time. Vann (30 ml) ble satt til reaksjonsblandingen. Bunnfallene ble filtrert, vasket med vann og tørret under redusert trykk for å oppnå et gult pulver av N-etyl-3-(2,4-difluor-fenyltio) -4-nitrobenzamid (0,94 g), smp. 144 til 147°C.
IR (Nujol) : 3300, 1630, 1595, 1570, 1550, 1510 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,23 (3H, t, J=7Hz) , 3,2-3,7 (2H, m) , 6,0-6,4 (1H, m), 6,9-8,0 (5H, m), 8,30 (1H, d, J=8Hz)
Massespektrum (m/e) :338 (M<+>)
FREMSTILLING 45
En blanding av N-etyl-3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzamid (0,92 g), jernpulver (0,92 g) og ammoniumklorid (92 mg) i etanol (10 ml) og vann (5 ml) ble omrørt og tilbakeløpskjølt i 2
timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret og inndampet for å oppnå en olje av N-etyl-4-amino-3-(2,4-difluor-fenyltio) benzamid (0,85 g).
IR (film) : 3480, 3350, 1610, 1545, 1485 cm"<1>
FREMSTILLING 46
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 44.
N-Isopropyl-3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzamid, smp. 147 til 149°C.
IR (Nujol) : 3310, 1635, 1600, 1570, 1550, 1510 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,23 (6H, d, J=6Hz) , 3,9-4,5 (1H, m) , 5,7-6,1 (1H, m), 6,9-8,0 (5H, m), 8,32 (1H, d, J=8Hz)
Massespektrum (m/e) : 352 (M<+>)
FREMSTILLING 47
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 45.
N-Isopropyl-4-amino-3-(2,4-difluorfenyltio)benzamid, smp. 123 til 124°C.
IR (Nujol) : 3500, 3350, 1625, 1610, 1590, 1530 cm"<1>
FREMSTILLING 48
En oppløsning av 3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzoylklorid (lg) i tetrahydrofuran (3 ml) ble satt til en omrørt blanding av anilin (0,306 g) og natriumhydrogenkarbonat (0,51 g) i tetrahydrofuran (2 ml) og vann (5 ml) ved 5°C. Blandingen ble omrørt ved 5'C i 1 time og ved romtemperatur i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet. Residuet ble vasket med etanol for å oppnå gule krystaller av N-fenyl-3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzamid (1,1 g), smp. 175 til 177°C.
IR (Nujol) : 3330, 1660, 1595, 1575, 1535, 1500 cm"<1>
Massespektrum (m/e) : 385 (M<+>)
FREMSTILLING 49
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 45.
N-Fenyl-4-amino-3-(2,4-difluorfenyltio)benzamid
IR (film) : 3500, 3350, 1640, 1610, 1600, 1530, 1500 cm-<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 4,70 (2H, s), 6,5-8,0 (12H, m)
FREMSTILLING 50
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 48.
N-Benzyl-3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzamid, smp. 130 til 132°C.
IR (Nujol) : 3310, 1650, 1595, 1580, 1545, 1515 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 4,54 (2H, d, J=6Hz), 6,2-6,5 (1H, m), 6,8-7,9 (10H, m), 8,27 (1H, d, J=8Hz)
Massespektrum (m/e) : 400 (M<+>)
FREMSTILLING 51
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 45.
N-Benzyl-4-amino-3-(2,4-difluorfenyltio)benzamid
IR (film) : 3500, 3350, 1615, 1540, 1485 cm"<1>
FREMSTILLING 52
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 44.
N,N-Dimetyl-3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzamid, smp. 105 til 108°C.
IR (Nujol) : 1640, 1595, 1570, 1510 cm-<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,85 (3H, s), 3,06 (3H, S), 6,8-8,0 (5H, m), 8,32 (1H, d, J=8HZ)
Massespektrum (m/e) : 338 (M<+>)
FREMSTILLING 53
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 45.
N,N-Dimetyl-4-amino-3-(2,4-difluorfenyltio)benzamid
IR (film) : 3480, 3350, 1610, 1480 cm"<1>
FREMSTILLING 54
En blanding av 2-(3-klor-4-nitrofenyl)-2-metyl-l,3-dioksolan (9,8 g) og kobber(I)cyanid (4,0 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble omrørt og tilbakeløpskjølt i 11 timer. En vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (200 ml) og etylacetat (100 ml) ble satt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt og filtrert. Filtratet ble fraskilt, og den organiske fase ble tørret og inndampet. Det oljeaktige residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (200 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (20:1) for å oppnå gule plater av 2-(3-cyano-4-nitrofenyl)-2-metyl-l,3-dioksolan (4,6 g), smp. 65 til 66"C.
IR (Nujol) : 2230, 1590, 1530 cm"<1>
NMR (CDCI3): & (ppm) = 1,70 (3H, s), 3,7-4,4 (4H, m), 7,8-8,2 (2H, m), 8,35 (1H, d, J=8HZ)
FREMSTILLING 55
En blanding av 2-(3-cyano-4-nitrofenyl)-2-metyl-l,3-dioksolan (3,9 g), jernpulver (3,9 g) og ammoniumklorid (0,4 g) i etanol (50 ml) og vann (25 ml) ble omrørt og tilbakeløpskjølt i 1
time. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret og inndampet for å oppnå et fast stoff (3,1 g).
En blanding av det erholdte faste metansulfonylklorid (5,2 ml) og trietylamin (2 ml) i pyridin (30 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet, og residuet ble behandlet med 5% natriumhydroksydoppløsning (100 ml) ved romtemperatur i 3 timer. Den resulterende oppløsning ble vasket med toluen, gjort sur med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (1:1) for å oppnå brune nåleformede krystaller av 4'-acetyl-2<7->cyano-metansulfonanilid (2,2 g), smp. 173 til 176'C.
IR (Nujol) : 3120, 2230, 1680, 1610, 1570, 1500 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 2,58 (3H, s), 3,20 (3H, s), 7,60 (1H, d, J=9HZ), 8,17 (1H, dd, J=2, 9Hz), 8,35 (1H, d, J=2Hz), 9,6-11,2 (1H, bred s)
Massespektrum (m/e) : 238 (M<+>), 223
FREMSTILLING 56
En blanding av 4'-acetyl-2'-cyanometansulfonanilid (1,5 g) og 24% natriumhydroksydoppløsning (15 ml) i etanol (10 ml) ble tilbakeløpskjølt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort sur med saltsyre. Bunnfallet ble filtrert fra og tørret for å oppnå krystaller av 5-acetyl-2-(metansulfonamido)benzoesyre (1,5 g), smp. 196 til 2Q1°C.
IR (Nujol) : 3600, 3450, 1690, 1670, 1600, 1500 cm-<1>
NMR (DMSC~d6): 5 (ppm) = 2,60 (3H, s), 3,32 (3H, s), 7,70 (1H, d, J=8Hz), 8,22 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8,55 (1H, d, J=2Hz)
FREMSTILLING 57
En blanding av 2,5-diklor-4-nitrobenzonitril (2,5 g) og kalium 2,4-difluortiofenoksyd (2,54 g) i toluen ble omrørt natten over. Etylacetat ble tilsatt, og den resulterende blanding ble vasket med vann, tørret og inndampet. Residuet ble filtrert og vasket med toluen for å oppnå lysebrune krystaller av 2-klor-5-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzonitril (1,7 g), smp. 181 til 185°C.
IR (Nujol) : 3100, 2240, 1595, 1555, 1520, 1485 cm-<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 7,1-8,0 (4H, m), 8,62 (1H, s)
FREMSTILLING 58
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 45.
4-Amino-2-klor-5-(2,4-difluorfenyltio)benzonitril
IR (Nujol) : 3500, 3370, 2220, 1620, 1585, 1485 cm-<1>
FREMSTILLING 59
En blanding av 3-klor-4-nitrobenzonitril (1,6 g), tiofen-2-tiol (1,7 g) og kaliumkarbonat (2 g) i toluen (16 ml) ble omrørt natten over ved 80°C. Etylacetat ble tilsatt, og den resulterende blanding ble vasket med vann, tørret og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (95 g) under eluering med en blanding av heksan og toluen (1:1) for å oppnå gule krystaller av 4-nitro-3-(tiofen-2-tio)benzonitril (1,5 g).
IR (Nujol) : 3100, 2240, 1590, 1580, 1530 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 7,20 (1H, d, J=2Hz) , 7,3-8,3 (4H, m) , 8,45 (1H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING 60
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 45.
4-Amino-3-(tiofen-2-tio)benzonitril
IR (film) : 3480, 3370, 2220, 1615, 1495 cm"<1>
FREMSTILLING 61
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 57.
3'-(2,4-Difluorfenyltio)-4'-nitropropiofenon
IR (Nujol) : 1700, 1600, 1575, 1515 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 1,0 (3H, t, J=7Hz), 2,96 (2H, q, J=7Hz), 7,2-8,1 (5H, m), 8,44 (1H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING 62
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende me ~om beskrevet i fremstilling 45.
4'-Amino-3'-(2,4-difluorfenyltio)propiofenon
IR (Nujol) : 3490, 3360, 1670, 1620, 1585, 1485 cm<-1>
FREMSTILLING 63
En blanding av 3'-klor-4'-nitroacetofenon (2,4 g), kalium 2,4-difluortiofenoksyd (2,7 g) og N,N-dimetylformamid (5 ml) i xylen (50 ml) ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Blandingen ble hellet i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det resterende faste stoff ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå prismer av 3'-(2,'4-difluorfenyl-tio) -4 ' -nitroacetofenon (2,3 g), smp. 141 til 143"C.
IR (Nujol) : 1695, 1595, 1575, 1510 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,45 (3H, s), 6,9-8,4 (6H, m)
FREMSTILLING 64
En blanding av 3'-(2,4-difluorfenyltio)-4'-nitroacetofenon (2,3 g), jernpulver (2 g) og ammoniumklorid (0,2 g) i etanol (20 ml) og vann (10 ml) ble tilbakeløpskjølt under omrøring i en time. Uoppløselig materiale ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert for å oppnå krystaller av 4'-amino-3'-(2,4-difluor-fenyltio) acetofenon (2,0 g), smp. 105 til 107"C.
IR (Nujol) : 3450, 3340, 1665, 1620, 1575 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,50 (3H, s), 6,6-7,1 (4H, m), 7,7-8,1 (2H, m)
FREMSTILLING 65
En oppløsning av 3'-klor-4'-nitroacetofenon (3 g), etylenglykol (9,3 g) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (0,5 g) i toluen (30 ml) ble tilbakeløpskjølt i 6 timer. Vann som var dannet under reaksjonen, ble fjernet ved hjelp av et Dean-Stark-apparat. Reaksjonsblandingen ble vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert for å oppnå en olje av 2-(3-klor-4-nitrofenyl)-2-metyl-1,3-dioksolan (3,9 g).
IR (film) : 3000, 2900, 1585, 1530 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 1,65 (3H, s), 3,7-4,3 (4H, m), 7,4-8,0 (3H, m)
FREMSTILLING 66
En blanding av 2-(3-klor-4-nitrofenyl)-2-metyl-l,3-dioksolan (7,9 g) , 2,4-difluoranilin (20,9 g) , kobber(II)oksyd (0,8 g) og kaliumkarbonat (5,4 g) ble omrørt i 2 timer ved 200<6>C. Til blandingen ble satt vann (50 ml) og etylacetat (80 ml). Efter omrøring i 10 minutter ble det uoppløselige materiale filtrert. Den organiske fase som skiltes fra filtratet, ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert for å oppnå en olje (17 g). Oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (150 g) under eluering med toluen for å oppnå en rå olje av 2-[3-(2,4-2-metyl-l,3-difluorfenylamino)-4-nitrofenyl]-dioksolan (10 g).
IR (film) : 3500, 3400, 1620, 1580, 1510 cm-<1>
FREMSTILLING 67
En blanding av 2-[3-(2,4-difluorfenylamino)-4-nitrofenyl]-2-metyl-1,3-dioksolan (10 g) og 3N-saltsyre (20 ml) i aceton
(4 0 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble satt en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat. Den organiske fase ble tørret og konsentrert for å oppnå en olje av 3'-(2,4-difluorfenylamino)-4'-nitroacetofenon (8,5 g).
En blanding av 3'-(2,4-difluorfenylamino)-4'-nitroacetofenon (8,5 g), jernpulver (8 g) og ammoniumklorid (0,8 g) i etanol (100 ml) og vann (50 ml) ble tilbakeløpskjølt under omrøring i 1 time. Uoppløselig materiale ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert. Den som residuum erholdte olje ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (150 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (20:1) for å oppnå et pulver av 4'-amino-3'-(2,4-difluorfenylamino)acetofenon (1,7 g), smp. 121 til 123-C.
IR (Nujol) : 3500, 3400, 3320, 1650, 1610, 1500 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,45 (3H, s), 4,2 (2H, bred s), 6,4-7,0 (4H, m) , 7,6-7 ,8 (2H, m)
Massespektrum (m/e) : 262 (M<+>), 247
FREMSTILLING 68
En oppløsning av kalium 2,4-difluortiofenoksyd (3,6 g) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble dråpevis satt til en omrørt oppløsning av 3-klor-4-nitrobenzonitril (3 g) i xylen (30 ml) ved 5°C. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, hellet i isvann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og konsentrert for å oppnå et fast stoff (4,7 g). Det faste stoff ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå orange prismer av 3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzonitril (4,0 g), smp. 145 til 147°C.
IR (Nujol) : 2240, 1600, 1515 CltT1
NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 7,2-8,1 (5H, m), 8,40 (1H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING 69
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 64.
4-Amino-3-(2,4-difluorfenyltio)benzonitril, smp. 117 til 120"C.
IR (Nujol) : 3460, 3350, 2230, 1620, 1590 cm-<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 4,95 (2H, bred s), 6,7-7,8 (6H, m)
FREMSTILLING 7 0
Sinkklorid (7,2 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt blanding av 2,4-difluorbenzoylklorid (17 g) og 4-etylanilin (5,3 g) ved 180°C. Blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved 200°C og avkjølt til 120°C. Til blandingen ble det satt 3N saltsyre (50 ml), og den resulterende blanding ble tilbakeløpskjølt i halvannen time, hvorefter supernatanten ble dekantert fra. Ovennevnte prosedyre ble gjentatt tre ganger. 75% svovelsyre (40 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet ved 140°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is (500 ml) og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med 3N saltsyre (200 ml), 3N natriumhydroksyd (200 ml) og vann, tørret og inndampet. Det oljeaktige residuum (5,7 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (170 g) under eluering med toluen for å oppnå krystaller av 2-amino-5-etyl-2',4'-difluor-benzofenon (3,5 g), smp. 42 til 46°C.
IR (Nujol) : 3470, 3360, 1630, 1590, 1550 cm-<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,10 (3H, t, J=7,5HZ), 2,45 (2H, q, J=7,5HZ), 6,2 (2H, s), 6,68 (1H, d, J=8Hz), 6,8-7,6 (5H, m)
FREMSTILLING 71
En blanding av 4-acetyl-2-(2,4-difluorbenzoyl)acetanilid (4,2 g) og konsentrert saltsyre (10 ml) i etanol (30 ml) ble tilbakeløpskjølt i 5 timer. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble oppløst i etylacetat (100 ml). Den erholdte oppløsning ble vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, tørret og inndampet for å oppnå krystaller av 5-acetyl-2-amino-2',4'-difluorbenzofenon (3,6 g), smp. 161 til 164°C.
IR (Nujol) : 3450, 3330, 1670, 1610, 1550,cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,42 (3H, s), 6,7-8,1 (8H, m)
FREMSTILLING 72
En blanding av 2-(2,4-difluorbenzoyl)-4-etylacetanilid (3,1 g), magnesiumoksyd (1,0 g), salpetersyre (3,4 ml) og kaliumper-manganat (4,0 g) i vann (300 ml) ble omrørt ved 60°C i 9 timer. Blandingen ble avkjølt. Etylacetat (150 ml) og natriumhydrogensulfitt (15 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time, og uoppløselig materiale ble frafiltrert. Filtratet ble skilt, og den organiske fase ble tørret og inndampet til tørrhet (2,9 g). Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (80 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (20:1) for å oppnå nåleformede krystaller av 4-acetyl-2-(2,4-difluor-benzoyl)acetanilid (2,3 g), smp. 132 til 134'C.
IR (Nujol) : 3270, 1710, 1670, 1650, 1610, 1590, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,29 (3H, s), 2,52 (3H, s), 6,8-7,7 (3H, m), 8,1-8,3 (2H, m), 8,89 (1H, d, J=10Hz), 11,3 (1H, s)
FREMSTILLING 73
En blanding av 3-klor-4-nitrobenzonitril (5 g) , 2 ,4-difluoranilin (17,7 g), kobber(II)oksyd (0,5 g) og kaliumkarbonat (4,5 g) ble omrørt i 5 timer ved 200<*>C. Til blandingen ble satt vann (100 ml) og etylacetat (200 ml). Den organiske fase ble fraskilt, vasket med 3N saltsyre og vann, tørret og inndampet til tørrhet. Oljen (10 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (200 g) under eluering med toluen for å oppnå røde krystaller av 3-(2,4-difluorfenylamino)-4-nitrobenzonitril (3,5 g), smp. 105 til 108-C.
IR (Nujol) : 3350, 2230, 1620, 1580, 1510 cm-<1>
NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 6,9-8,6 (6H, m), 9,25 (1H, bred s)
FREMSTILLING 74
En blanding av 3-(2,4-difluorfenylamino)-4-nitrobenzonitril (3,5 g), jernpulver (3,5 g) og ammoniumklorid (0,35 g) i etanol (50 ml) og vann (25 ml) ble tilbakeløpskjølt i 1 time. Det uoppløselige materiale ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet. Den som residuum erholdte olje (3 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (100 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat for å oppnå et pulver av 4-amino-3-(2,4-difluorfenylamino)-benzonitril (1,2 g), smp. 103 til 106°C.
IR (Nujol) : 3520, 3420, 3360, 2210, 1620, 1515 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 4,1 (2H, bred s), 5,1 (1H. ?d s), 6,5-7,1 (4H, m), 7,3-7,5 (2H, m)
FREMSTILLING 75
En blanding av 2-amino-5-etyl-2',4'-difluorbenzofenon (3,4 g) og eddiksyreanhydrid (1,6 g) i pyridin (20 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Vann (5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat (50 ml), vasket med 2N saltsyre og en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, tørret og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (90 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (40:1)
for å oppnå nåleformede krystaller av 2-(2,4-difluorbenzoyl)-4-etylacetanilid (3,3 g), smp. 97 til 99"C.
IR (Nujol) : 3300, 1690, 1640, 1590, 1520 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 1,16 (3H, t, J=7,5Hz), 2,25 (3H, s), 2,58 (2H, q, J=7,5Hz), 6,8-7,7 (5H, m), 8,68 (1H, d, J=8,5Hz), 11,1 (1H, s)
FREMSTILLING 76
En blanding av 2,4-difluorbenzoylklorid (88,3 g) og 4-nitroanilin (32,9 g) ble oppvarmet ved 180"C i 25 minutter. Sinkklorid (39 g) ble satt porsjonsvis til den resulterende blanding. Blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved lgs^ og avkjølt til 13CC. Til blandingen ble satt 3N saltsyre (100 ml), og den resulterende blanding ble tilbakeløpskjølt i 2 timer, hvorefter supernatanten ble dekantert fra. 75% svovelsyre ble satt til residuet, og blandingen ble omrørt ved 130°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med 3N saltsyre (600 ml), 3N natriumhydroksyd (1 liter) og vann efter hverandre, tørret og inndampet. Det faste residuum (15 g) ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå krystaller av 2-amino-5-nitro-2',4'-difluor-benzofenon (6,3 g), smp. 169 til 171°C.
IR (Nujol) : 3470, 3330, 1610, 1590, 1550, 1500 cm<-1>
NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) = 6,98 (1H, d, J=9Hz) , 7,1-8,2 (5H, m) , 8,40 (2H, 5)
FREMSTILLING 77
En blanding av 3-(2,4-difluorfenylamino)-4-nitrobenzonitril (6,9 g) og 24% natriumhydroksydoppløsning (50 ml) i etanol(50 ml) ble tilbakeløpskjølt i 2 timer. Blandingen ble hellet i isvann (400 ml) og gjort sur med saltsyre. Bunnfallet ble filtrert og vasket med vann for å oppnå rødbrune nåleformede krystaller av 3-(2,4-difluorfenylamino)-4-nitrobenzoesyre (7,1 g), smp. 201 til 203°C.
IR (Nujol) : 3360, 1700, 1625, 1610, 1580, 1510 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 7,0-8,9 (6H, m), 9,30 (1H, s), 13,2 (1H, bred s)
FREMSTILLING 78
En blanding av 3-(2,4-difluorfenylamino)-4-nitrobenzoesyre (3,5 g) i tionylklorid (20 ml) ble omrørt og tilbakeløpskjølt i 30 minutter. Blandingen ble konsentrert for å oppnå et fast residuum.
En oppløsning av residuet (3,8 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble dråpevis satt til en omrørt blanding av ammoniakkvann (28%; 10 ml) og tetrahydrofuran (10 ml) ved 5 til 10"C. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann (300 ml) og innstilt til pH 3 med saltsyre. Uoppløselig materiale ble filtrert og vasket med vann for å oppnå gulbrune krystaller av 3-(2,4-difluorfenylamino)-4-nitrobenzamid (2,9 g), smp. 202 til 207°C.
IR (Nujol) : 3400, 3200, 1660, 1620, 1575, 1510 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 7,1-8,4 (8H, m), 9,25 (1H, s)
FREMSTILLING 79
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 45.
4-Amino-3-(2,4-difluorfenylamino)benzamid, smp. 123 til 125°C.
IR (Nujol) : 3525, 3420, 3350, 3210, 1650, 1620, 1600, 1570, 1520 cm"<1>
NMR (CDCI3-CD3OD): S (ppm) = 3,74 (5H, s), 6,3-7,0 (4H, m), 7,3-7,6 (2H, m)
Massespektrum (m/e) : 263 (M<+>)
FREMSTILLING 8 0
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 78.
N-Metyl-3-(2,4-difluorfenylamino)-4-nitrobenzamid, smp. 153 til 158°C.
IR (Nujol) : 3360, 1650, 1620, 1580, 1550, 1510 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,74 (3H, d, J=5Hz), 7,0-8,9 (7H, m), 9,30 (1H, s)
FREMSTILLING 81
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 45.
N-Metyl-4-amino-3-(3,4-difluorfenylamino)benzamid
IR (film) : 3350, 1620, 1510 cm"<1>
FREMSTILLING 82
En blanding av 4'-amino-3'-(2,4-difluorfenyltio)acetofenon (2 g), pyridin (0,623 g) og jodbenzen-diklorid (2,7 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ble omrørt i halvannen time ved 0 til 5°C. Blandingen ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket suksessivt med vann og en vandig oppløsning av natriumhydrogensulfitt, tørret og inndampet. Det faste residuum ble vasket med en blanding av heksan og etanol for å oppnå 4'-amino-3'-klor-5'-(2,4-difluorfenyltio)acetofenon (1,7 g).
IR (Nujol) : 3460, 3330, 1675, 1600, 1545, 1480 cm"<1>
NMR (CDC13): 5 (ppm) = 2,47 (3H, s), 5,22 (2H, bred s), 6,6-7,3 (3H, m), 7,8-8,0 (2H, m)
FREMSTILLING 83
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 59.
4'-Nitro-3'-(fenyltio)acetofenon
IR (Nujol) : 1690, 1595, 1575, 1510 cm"<1>
FREMSTILLING 84
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 45.
4'-Amino-3'-(fenyltio)acetofenon
IR (Nujol) : 3480, 3370, 3200, 1660, 1615, 1580, 1505 cm"<1>
FREMSTILLING 85
En blanding av 5-merkapto-l-metyltetrazol (10,5 g) , kalium t-butoksyd (10,2 g) og N,N-dimetylformamid (18 ml) i xylen (90 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til blandingen ble satt 4'-nitro-3'-kloracetofenon (9 g), og den resulterende blanding ble omrørt ved 100"C i 1 time og tilbake-løpskjølt i 5 timer. Blandingen ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det resterende faste stoff ble filtrert og vasket med en blanding av toluen og etylacetat (1:1) for å oppnå lysebrune krystaller av 3(l-metyltetrazol-5-tio)-4'-nitroacetofenon (4,4 g), smp. 111 til 115°C.
IR (Nujol) : 1695, 1595, 1580, 1515 cm-<1>.
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,56 (3H, s), 4,10 (3H, s), 7,39 (1H, d, J=2Hz), 8,10 (1H, dd, J=8, 2Hz), 8,48 (1H, d, J=8Hz).
Massespektrum (m/e) : 279 (M<+>).
FREMSTILLING 86
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 45.
4'-Amino-3'-(l-metyltetrazol-5-tio)acetofenon, smp. 186 til 188<0>C.
IR (Nujol) : 3460, 3350, 1670, 1630, 1590, 1500 cm-<1>.
Massespektrum (m/e) : 249 (M<+>).
FREMSTILLING 87
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 44.
N-(N,N-Dietylaminoetyl)-3-(2,4-difluorfenyltio)-4-nitrobenzamid.
IR (film) : 3350, 1660, 1645, 1595, 1575, 1510 cm"<1>.
NMR (CDC13): S (ppm) = 1,10 (6H, t, J=7HZ), 2,67 (4H, q,
J=7HZ) , 2,75 (2H, t, J=6Hz) , 3,3-3,7 (2H, m) , 6,5-7,1 (4H, m) , 7,2-8,0 (3H, m).
FREMSTILLING 88
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 45.
N-(N,N-Dietylaminoetyl)-4-amino-3-(2,4-difluorfenyltio)benzamid.
IR (film) : 3460, 3325, 3200, 1620, 1595, 1540, 1480 cm"<1>.
EKSEMPEL 1
En blanding av 4'-amino-3(2,4-difluorfenyltio)-acetofenon (2,0 g) og metansulfonylklorid (1,0 g) i pyridin (20 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble hellet i kald fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etanol for å oppr jle krystaller av 4'-acetyl-2'-(2 ,4-dif luorf enyltio) r ?r>sulf onanilid (1,3 g). , smp. 114 til 117°C.
IR (Nujol) : 3250, 1680, 1595, 1490 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,55 (3H, s), 3,02 (3H, s), 6,7-8,3 (7H, m)
Massespektrum (m/e) : 357 (M<+>), 278, 43 (base peak)
EKSEMPEL 2
En blanding av 4'-amino-3'-(2,4-difluorfenylamino)-acetofenon (1,7 g) og metansulfonylklorid (0,9 g) i pyridin (17 ml) ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Pyridinen ble avdampet, og residuet ble omrørt med en vandig oppløsning av natriumhydroksyd (5%) i 30 minutter. Oppløsningen ble vasket med toluen, gjort sur til pH 3 med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, tørret og konsentrert under redusert trykk. Det sirupsaktige residuum (1,8 g) ble krystallisert fra etanol for å oppnå lysegule krystaller av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluor-fenylamino) metansulf onanilid (1,3 g), smp. 113 til 115"C.
IR (Nujol): 3420, 3150, 1670, 1610 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,51 (3H, s), 3,08 (3H, s), 5,84 (1H, bred s), 6,6-7,8 (7H, m)
Massespektrum (m/e) : 340 (M<+>), 261, 241
EKSEMPEL 3
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 2.
4'-Cyano-2'-(2,4-difluorfenyltio)metansulfonanilid, smp. 134 til 135°C.
IR (Nujol): 3240, 2240, 1595, 1485 cm-<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 3,05 (3H, s), 6,7-8,0 (7H, m)
Massespektrum (m/e) : 340 (M<+>), 261, 241
EKSEMPEL 4
Natriumborhydrid (0,2 g) ble satt porsjonsvis til en oppløsning av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluorfenyltio)metansulfonanilid (1,55 g) i metanol (30 ml) ved 15 °C. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, behandlet med eddiksyre og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, tørret og konsentrert. Den som residuum erholdte olje (1,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (50 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (4:1). Det rensede produkt ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (2:1) for å oppnå krystaller av 2'-(2,4-difluorfenyltio)-4'-(1-hydroksy-etyl)metansulfonanilid (1,03 g), smp. 118 til 120"C.
IR (Nujol) : 3450, 3100, 1595, 1485 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,43 (3H, d, J=6Hz), 1,87 (1H, s), 2,92 (3H, s), 4,85 (1H, q, J=6Hz), 6,7-7,8 (7H, m)
Massespektrum (m/e) : 359 (M<+>), 344, 341, 280
EKSEMPEL 5
En blanding av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluorfenyltio)-metansulfonani-lid (1,16 g), semikarbazid-hydroklorid (0,4 g) og pyridin (0,29 ml) i etanol (15 ml) ble omrørt og tilbakeløpskjølt i 2 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble triturert med vann, filtrert, vasket med vann og omkrystallisert fra metanol for å oppnå et pulver av 3'-(2,4-difluorfenyltio)-4'-metansulfonamidoacetofenon-semikarbazon (0,92 g), smp. 201 til 203°C (spaltning).
IR (Nujol) : 3520, 3400, 1675, 1600, 1570 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,05 (3H, s), 3,05 (3H, s), 6,33 (2H, S) , 7,0-8,0 (6H, m) , 9,39 (2H, s)
Massespektrum (m/e) : 414 (M<+>), 397, 371, 242
EKSEMPEL 6
En blanding av 5-acetyl-2-amino-2',4'-difluorbenzofenon (3,3 g), metansulfonylklorid (5,5 ml) og pyridin (1 ml) i benzen (30 ml) ble tilbakeløpskjølt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Ekstrakten ble vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, tørret og konsentrert. Residuet (5 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (120 g) under eluering med en blanding av toluen og etylacetat (20:1) og omkrystallisert fra etanol for å oppnå gule krystaller av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluorbenzoyl)metansulfonanilid (1,5 g), smp. 114 til 117°C.
IR (Nujol) : 3100, 1690, 1640, 1615, 1600, 1500 cm-<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,55 (3H, s), 3,21 (3H, s), 6,7-8,3 (6H, m) , 10,95 (1H, s)
Massespektrum (m/e) : 353 (M<+>), 338, 255, 240
EKSEMPEL 7
Natriumborhydrid (0,2 g) ble satt porsjonsvis til en oppløsning av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluorfenylamino)metansulfonanilid
(1,5 g) i metanol (15 ml) ved 5 til 10°C. Blandingen ble omrørt i 10 timer ved romtemperatur, behandlet med eddiksyre og konsentrert. Residuet ble triturert med vann og filtrert. Det faste stoff (1,6 g) ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat for å oppnå farveløse nåleformede krystaller av 2'-(2,4-difluorfenylamino)-4'-(1-hydroksyetyl)metansulfon-anilid (0,89 g), smp. 192 til 193'C.
IR (Nujol) : 3450, 3150, 1610, 1580, 1530, 1500 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 1,25 (3H, d, J=7Hz), 2,94 (3H, s), 4,4-4,7 (1H, m), 5,07 (1H, d, J=3,5Hz), 6,8-7,5 (7H, m), 9,0 (1H, s)
EKSEMPEL 8
En blanding av 4-amino-3-(2,4-difluorfenylamino)benzonitril (1,2 g) og metansulfonylklorid (0,45 ml) i pyridin (12 ml) ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Pyridin ble avdampet, og residuet ble omrørt med en vandig oppløsning av natriumhydroksyd (5%; 40 ml) i 10 minutter. Oppløsningen ble vasket med toluen, gjort sur til pH 3 med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet (1,4 g) ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå farveløse prismer av 4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenylamino)metan-sulfonanilid (1,2 g), smp. 167 til 169°C.
IR (Nujol) : 3350, 3260, 2240, 1600, 1580, 1515 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) = 3,10 (3H, s), 6,9-7,6 (7H, m), 9,47 (1H, s)
Massespektrum (m/e) : 323 (M<+>), 244, 224
EKSEMPEL 9
En oppløsning av m-klorperbenzoesyre (80%; 0,76 g) i diklormetan (12 ml) ble dråpevis satt til en omrørt oppløsning av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluorfenyltio)metansulfonanilid (1,2 g) i diklormetan (12 ml) ved 5 til ICC. Oppløsningen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur, vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert. Det oljeaktige residuum (0,9 g) ble krystallisert fra etanol for å oppnå krystaller av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluor-fenylsulfinyl)metansulfonanilid (0,73 g), smp. 151 til 152°C.
IR (Nujol) : 3100, 1685, 1600, 1500 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 2,60 (3H, s), 3,08 (3H, s), 7,1-7,8 (7H, m)
Massespektrum (m/e) : 373 (M<+>), 357
EKSEMPEL 10
Til en omrørt oppløsning av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluorfenyltio)-metansulfonanilid (1,2 g) i eddiksyre (7 ml) ble dråpevis tilsatt 30% hydrogenperoksyd (1 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time ved 70"C, avkjølt til romtemperatur og behandlet med en vandig oppløsning av natriumhydrogensulfitt for å nedbryte overskudd av hydrogenperoksyd. Den resulterende blanding ble hellet i vann (50 ml), og bunnfallene ble filtrert fra, vasket med vann og tørret. De rå krystaller (1,3 g) ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat (1:1) for å oppnå rene nåleformede krystaller av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluorfenyl-sulfonyl)metansulfonanilid (1,1 g), smp. 183 til 184°C.
IR (Nujol) : 3280, 1690, 1600, 1495 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 2,60 (3H, s), 3,25 (3H, s), 7,2-8,5 (7H, m)
Massespektrum (m/e) : 389 (M<+>), 374
EKSEMPEL 11
En blanding av etyl 4-amino-3-(2,4-difluorfenyltio)benzoat (1,1 g) og metansulfonylklorid (0,93 g) i pyridin (5 ml) ble omrørt ved 60'C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet. Residuet ble oppløst i metanol og behandlet med kaliumhydroksyd (2 g). Blandingen ble konsentrert, og residuet ble oppløst i vann og vasket med kloroform. Den vandige fase ble gjort sur med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet. Det faste residuum ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå 3-(2,4-difluorfenyltio)-4-(metansulfonamido)benzoesyre (0,66 g), smp. 185 til 187°C.
IR (Nujol) : 3240, 1690, 1600 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 3,17 (3H, s), 7,1-8,0 (7H, m)
Massespektrum (m/e) : 359 (M<+>)
EKSEMPEL 12
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 11.
N-Metyl-3-(2,4-difluorfenyltio)-4-(metansulfonamido)benzamid, smp. 154 til 155°C.
IR (Nujol) : 3400, 3325, 1630, 1600, 1550 cm"<1>
NMR (CDC13): 5 (ppm) = 3,00 (3H, d, J=6Hz), 3,00 (3H, s), 6,2-6,5 (1H, m), 6,7-8,1 (7H, m)
Massespektrum (m/e) : 372 (M<+>), 342
EKSEMPEL 13
En blanding av 4-amino-3-(2,4-difluorfenyltio)benzamid (0,82 g), metansulfonylklorid (0,64 g) og trietylamin (0,6 g) i diklormetan (10 ml) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet. Til residuet ble satt metanol (10 ml) og kaliumhydroksyd (0,6 g). Blandingen fikk stå natten over og ble inndampet. Residuet ble behandlet med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og konsentrert. Residuet oppnådd ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå 3-(2,4-difluorfenyltio)-4-(metansulfonamido)-benzamid (0,54 g), smp. 176 til 178°C.
IR (Nujol) : 3420, 3250, 3200, 1660, 1615 cm"<1>
NMR (DMSC~d6): 5 (ppm) = 3,13 (3H, s), 7,1-8,1 (8H, m), 9,50 (1H, s)
Massespektrum (m/e) : 358 (M<+>)
EKSEMPEL 14
En blanding av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluorfenyltio)metansulfon-anilid (0,9 g), metoksylaminhydroklorid (0,21 g) og pyridin (0,2 g) i etanol (15 ml) ble tilbakeløpskjølt i 4 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble triturert med vann for å oppnå et pulver. Pulveret ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå 2'-(2,4-difluorfenyltio)-4'-[l-(metoksyimino)etyl]metansulfonanilid (0,8 g), smp. 110 til lll*c.
IR (Nujol) : 3300, 1600, 1490 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) =2,07 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,87 (3H, s), 7,0-7,8 (6H, m), 9,42 (1H, s)
Massespektrum (m/e) : 386 (M<+>), 307
EKSEMPEL 15
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 14.
2'-(2,4-Difluorfenyltio)-4'-[1-(hydroksyimino)etyl]metansulfon-anilid, smp. 196 til 197"C.
IR (Nujol) : 3250, 1595, 1485 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,07 (3H, s), 3,12 (3H, s), 7,1-7,8 (6H, m), 9,43 (1H, S), 11,10 (1H, s)
Massespektrum (m/e) : 372 (M<+>), 356
EKSEMPEL 16
En oppløsning av brom (0,81 g) i kloroform (5 ml) ble dråpevis satt til en omrørt oppløsning av 4'-acetyl-2'-(2,4-difluor-fenyltio) metansulf onanilid (1,8 g) og benzoylperoksyd (8 mg) i kloroform (20 ml). Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen vasket med vann og en vandig oppløsning av natriumhydrogensulfitt efter hverandre. Den organiske fase ble tørret og konsentrert for å oppnå 4'-bromacetyl-2'-(2,4-dif luorfenyltio)metansulf onanilid.
IR (Nujol) : 3290, 1680, 1590, 1485 cm'<1>
EKSEMPEL 17
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte beskrevet i eksempel 13.
5'-Acetyl-2'-(2,4-difluorfenyltio)metansulfonanilid, smp. 131 til 132'C.
IR (Nujol) : 3250, 1675, 1595 cm"<1>
NMR (CDC13): 5 (ppm) = 2,60 (3H, s), 3,07 (3H, s), 6,8-8,3 (7H, m)
Massespektrum (m/e) : 357 (M<+>)
EKSEMPEL 18
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 13.
2'-(2,4-Difluorfenyltio)-4'-metyltiometansulfonanilid, smp. 86 til 88°C.
IR (Nujol) : 3250, 1600, 1590 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,47 (3H, s), 2,95 (3H, s), 6,7-7,8 (7H, m)
Massespektrum (m/e) : 361 (M<+>)
EKSEMPEL 19
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 13.
2'-(2,4-Difluorfenyltio)-4'-metylsulfonylmetansulfonanilid, smp. 179 til 180°C.
IR (Nujol) : 3250, 1590, 1480 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) = 3,20 (6H, s), 7,1-8,1 (6H, m) , 9,82 (1H, S)
Massespektrum (m/e) : 392
EKSEMPEL 20
Metansulfonylklorid (2,2 ml) ble dråpevis satt til en isavkjølt oppløsning av 4-amino-5-(2,4-difluorfenyltio)-2-metylbenzonitril (3,9 g) og trietylamin (3,9 ml) i pyridin (40 ml). Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og konsentrert til tørrhet. Til residuet ble tilsatt pyridin (10 ml) og 5% vandig oppløsning av natriumhydroksyd (50 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer og vasket med toluen (50 ml). Den vandige fase ble gjort sur med saltsyre, og det erholdte bunnfall ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat for å oppnå et lysebrunt pulver av 4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenyltio)-5'-metylmetansulfonanilid (2,6 g), smp. 137 til 139°C.
IR (Nujol) : 3230, 2220, 1600, 1550 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,52 (3H, s), 3,01 (3H, S), 6,7-7,5 (3H, m) , 7,58 (1H, S) , 7,73 (1H, s) , 7,83 (1H, s) .
Massespektrum (m/e) : 353, 275
EKSEMPEL 21
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 20.
4'-Acetyl-2'-(2,4-diklorfenyltio)metansulfonanilid, smp. 190 til 193"C.
IR (Nujol): 3250, 1675, 1590 cm-<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,50 (3H, s), 3,11 (3H, s) , 6,77(1H, d, J=8HZ), 7,2-8,1 (5H, m), 9,48 (1H, S)
Massespektrum (m/e) : 389 (M<+>), 275
EKSEMPEL 22
Natriumborhydrid (0,22 g) ble satt porsjonsvis til en oppløsning av 4'-acetyl-2'-(2,4-diklorfenyltio)metansulfonanilid (1,5 g) i tetrahydrofuran (20 ml) og metanol [10 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 9 timer, behandlet med eddiksyre og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og tørret. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann for å oppnå farveløse nåleformede krystaller av 2'-(2,4-diklorfenyltio)-4'-(1-hydroksyetyl)metansulfonanilid (1,3 g), smp. 91 til 94°C.
IR (Nujol) : 3380, 3250, 1605, 1550, 1490 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 1,47 (3H, d, J=8Hz), 1,95 (1H, d, J=4Hz), 2,89 (3H, s), 4,7-5,0 (1H, m), 6,55 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,8 (6H, m)
Massespektrum (m/e) : 391 (M<+>), 373
EKSEMPEL 23
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 22.
2'-(2,4-Difluorfenylsulfonyl)-4'-(1-hydroksyetyl)metansulfon-anilid, smp. 116 til 117°C.
IR (Nujol) : 3520, 3270, 1605, 1500 cm-<1>
NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) = 1,32 (3H, d, J=7Hz), 3,10 (3H, s), 4,78 (1H, q, J=7Hz), 5,35 (1H, bred s), 7,2-8,3 (6H, m), 8,87 (1H. s)
Massespektrum (m/e) : 391 (M<+>), 376
EKSEMPEL 24
En blanding av 4'-amino-3</->[N-metyl-N-(2,4-difluorfenyl)amino]-acetofenon (1,2 g) og metansulfonylklorid (0,6 g) i pyridin ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Blandingen ble inndampet, og residuet ble omrørt med 5% natriumhydroksyd (30 ml) natten over. Blandingen ble vasket med toluen, og den vandige fase ble gjort sur med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble konsentrert, og residuet ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå lysebrune prismer av 4'-acetyl-2'-[N-metyl-N-(2,4-difluorfenyl)amino]metansulfonanilid (0,49 g), smp. 152 til 154°C.
IR (Nujol) : 3270, 1680, 1600, 1505 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,51 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,06 (3H, s), 6,6-7,2 (3H, m), 7,6-7,9 (4H, m)
Massespektrum (m/e) : 354 (M<+>), 275
EKSEMPEL 25
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 24.
4'-Acetyl-2'-(2,4-diklorfenylamino)metansulfonanilid, smp. 103 til 104"C.
IR (Nujol) : 3400, 3140, 1670, 1605, 1575, 1490 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,53 (3H, s), 3,07 (3H, s), 5,97 (1H, S), 6,45 (1H, d, J=8HZ), 7,0-8,0 (6H, m)
Massespektrum (m/e) : 372 (M<+>), 293, 258
EKSEMPEL 26
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 20.
4'-Acetyl-2'-(4-klorfenyltio)metansulfonanilid, smp. 120 til 121°C.
IR (Nujol) : 3250, 1680, 1595, 1560, 1490 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,60 (3H, s), 2,93 (3H, s), 7,0-8,3 (8H, m)
Massespektrum (m/e) : 355 (M<+>), 241
EKSEMPEL 27
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 20.
4'-Acetyl-2'-[2-(trifluormetyl)fenyltio]metansulfonanilid, smp. 155 til 157<0>C.
IR (Nujol) : 3280, 1680, 1590, 1560 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,50 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,0-8,2 (7H, m), 9,45 (1H, s)
Massespektrum (m/e) : 389 (M<+>), 310
EKSEMPEL 28
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 20.
4'-Acetyl-2'-(2-klorfenyltio)metansulfonanilid, smp. 139 til 142°C.
IR (Nujol) : 3280, 1675, 1590, 1560 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,53 (3H, s), 3,16 (3H, S), 6,7-8,2 (7H, m), 9,52 (1H, s)
Massespektrum (m/e) : 355 (M<+>), 241
EKSEMPEL 29
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 20.
4'-Acetyl-2(2-metoksyfenyltio)metansulfonanilid, smp. 107 til 109°C.
IR (Nujol) : 3260, 1670, 1590, 1560 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,45 (3H, s), 3,06 (3H, S), 3,79(3H, s), 6,7-8,0 (7H, m), 9,17 (1H, s)
Massespektrum (m/e) : 351 (M<+>), 214
EKSEMPEL 30
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte beskrevet i eksempel 13.
2'-(2,4-Difluorfenyltio)-4'-propionylmetansulfonanilid, smp. 95 til 97°C.
IR (Nujol) : 3310, 3240, 1685, 1595, 1490 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 1,03 (3H, t, J=7Hz), 2,97 (2H, q, J=7HZ), 3,18 (3H, s), 7,0-8,1 (6H, m), 9,62 (1H, s)
Massespektrum (m/e) : 371 (M<+>)
EKSEMPEL 31
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 20.
4'-Acetyl-2'-(pentafluorfenyltio)metansulfonanilid, smp. 122 til 123°C.
IR (Nujol) : 3280, 1685, 1640, 1590, 1510, 1495 cm-<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,53 (3H, S), 3,20 (3H, s), 7,5-8,1 (3H, m), 9,80 (1H, bred s)
Massespektrum (m/e) : 411 (M<+>), 396
EKSEMPEL 32
En blanding av N-etyl-4-amino-3-(2,4-difluorfenyltio)benzamid (0,84 g) og metansulfonylklorid (0,57 g) i pyridin (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med fortynnet saltsyre, tørret og inndampet. Det erholdte residuum ble oppløst i metanol og behandlet med kaliumhydroksyd (0,4 g). Oppløsningen ble konsentrert, og residuet ble oppløst i vann. Den vandige oppløsning ble gjort sur med fortynnet saltsyre og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet. Det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå N-etyl-3-(2,4-difluorfenyltio)-4-(metansulfonamido)benzamid (0,67 g), smp. 174 til 176°C.
IR (Nujol): 3300, 1630, 1600, 1545, 1485 cm"<1>
NMR (CDC13): 5 (ppm) = 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,0 (3H, s), 3,2-3,8 (2H, m), 6,1-6,4 (1H, m), 6,7-8,1 (7H, m)
Massespektrum (m/e) : 386 (M<+>), 342
EKSEMPEL 33
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 32.
N-Isopropyl-3-(2,4-difluorfenyltio)-4-(metansulfonamido)benzamid, smp. 200 til 201°C.
IR (Nujol) : 3280, 1630, 1600, 1540, 1485 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 1,13 (6H, d, J=6Hz), 3,13 (3H, s), 3,7-4,3 (1H, m), 7,0-8,4 (7H, m), 9,47 (1H, s)
Massespektrum (m/e) : 400 (M<+>)
EKSEMPEL 34
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 32.
N-Fenyl-3-(2,4-difluorfenyltio)-4-(metansulfonamido)benzamid, smp. 187 til 188"C.
IR (Nujol) : 3325, 3275, 1650, 1600, 1530, 1480 cm"<1>
NMR (DMSO-d6) : S (ppm) = 3,17 (3H, s) , 7,0-8,1 (11H, m) , 9,57 (1H, s), 10,27 (1H, s)
Massespektrum (m/e) : 434 (M<+>)
EKSEMPEL 35
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 32.
N-Benzyl-3-(2,4-difluorfenyltio)-4-(metansulfonamido)benzamid, smp. 166 til 168'C.
IR (Nujol) : 3360, 3300, 1630, 1600, 1550, 1485 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 3,13 (3H, s), 4,43 (2H, d, J=6Hz), 7,0-8,0 (11H, m), 9,03 (1H, t, J=6Hz), 9,50 (1H, s)
Massespektrum (m/e) : 448 (M<+>)
EKSEMPEL 3 6
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 32.
N,N-Dimetyl-3-(2,4-difluorfenyltio)-4-(metansulfonamido)benzamid mp. 145 til 146°C.
IR (Nujol) : 3240, 1630, 1600 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 3,00 (3H, s), 3,04 (6H, s), 6,7-7,8 (7H, m)
Massespektrum (m/e) : 386 (M<+>), 342
EKSEMPEL 37
Natriumborhydrid (0,11 g) ble satt porsjonsvis til en oppløsning av 2'-(2,4-difluorfenyltio)-4'-formylmetansulfonanilid (1 g) i metanol (10 ml) ved 10'C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og inndampet. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket suksessivt med fortynnet saltsyre og vann, tørret og konsentrert til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå farveløse krystaller av 2'-(2,4-difluorfenyl-tio) -4'-(hydroksymetyl)metansulfonanilid (0,74 g), smp. 78 til 79"C.
IR (Nujol) : 3250, 1600, 1485 cm"<1>
NMR (CDC13): 5 (ppm) = 1,82 (1H, bred s), 2,97 (3H, s), 4,69 (2H, s), 6,7-7,9 (7H, m)
EKSEMPEL 38
En blanding av 4'-acetyl-2(2,4-difluorfenylamino)metan-sulfonanilid (1,5 g), metoksylaminhydroklorid (0,4 g) og pyridin (0,43 ml) i etanol (15 ml) ble tilbakeløpskjølt i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Bunnfallet ble filtrert fra, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol for å oppnå farveløse nåleformede krystaller av 2'-(2,4-difluor-fenylamino) -4'-[1-(metoksyimino)etyl]metansulfonanilid (1,4 g), smp. 150 til 152°C.
IR (Nujol) : 3410, 3260, 1615, 1575, 1535, 1510 cm"<1>
NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,13 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,95 (3H, S), 5,90 (1H, S), 6,6-7,5 (7H, m)
Massespektrum (m/e) : 369 (M<+>), 290
EKSEMPEL 39
En blanding av 4'-acetyl-2<7->(2,4-difluorfenyltio)metansulfon-anilid (2,5 g), ammoniumacetat (5,4 g) og natriumcyanoborhydrid (0,96 g) i metanol (50 ml) ble tilbakeløpskjølt i 5 timer. Blandingen ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret og inndampet. Residuet (2,6 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (70 g) under eluering med en blanding av kloroform og metanol (9:1) for å oppnå et hvitt pulver av 4'-(1-aminoetyl)-2'-(2,4-difluorfenyltio)metansulfonanilid (0,84 g), smp. 165 til 166"C.
IR (Nujol) : 3120, 1595, 1485 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) = 1,23 (3H, d, J=7Hz), 2,73 (3H, s), 3,98 (1H, q, J=7Hz), 5,88 (3H, bred s), 6,78 (1H, s), 6,9-7,5 (5H, m)
Massespektrum (m/e) : 358 (M<+>), 343
EKSEMPEL 4 0
En blanding av 4-amino-2-klor-5-(2,4-difluorfenyltio)benzonitril (1,5 g), metansulfonylklorid (1,9 ml) og trietylamin (2,8 ml) i pyridin (14 ml) ble omrørt ved 5°C i 3 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret og inndampet til tørrhet.
Det resulterende residuum (2,8 g) ble behandlet med 4N natriumhydroksyd (3,7 ml) i tetrahydrofuran (28 ml) ved romtemperatur i 1 time. Etylacetat og vann ble tilsatt, og blandingen ble skilt. Den vandige fase ble gjort sur med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat for å oppnå lysebrune krystaller av 5'-klor-4'-cyano-2'-(2,4-difluorfenyltio)metansulfonanilid (0,9 g), smp. 159 til 162°C.
IR (Nujol) : 3250, 2240, 1600, 1545, 1485 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 3,27 (3H, s), 7,1-7,7 (3H, m), 7,76 (2H, s)
Massespektrum (m/e) : 374 (M<+>), 295, 260
EKSEMPEL 41
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 37.
2'-(2,4-Difluorfenyltio)-4'-(l-hydroksypropyl)metansulfonanilid; en olje.
IR (film) : 3500, 3300, 1600, 1480 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 0,93 (3H, t, J=7Hz), 1,5-2,1 (3H, m), 2,98 (3H, s), 4,4-4,8 (1H, m), 6,7-7,9 (7H, m)
Massespektrum (m/e) : 373 (M<+>), 343
EKSEMPEL 42
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 20.
4,-Acetyl-2</->(2-pyridyltio)metansulfonanilid, smp. 115 til 116'C.
IR (Nujol) : 3240, ,1680, 1600, 1580 cm"<1>
NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 2,54 (3H, s), 3,00 (3H, s), 0-8,4 (7H, m) , 8,87 (1H, bred s)
Massespektrum (m/e) : 322 (M<+>)
EKSEMPEL 43
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 20.
4'-Acetyl-2(2-tiazolyltio)metansulfonanilid, smp. 126 til 128°C.
IR (Nujol) : 3260, 1680, 1600, 1560 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): § (ppm) = 2,57 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,6-8,2 (5H, m), 9,77 (1H, bred s)
Massespektrum (m/e) : 328 (M<+>), 249
EKSEMPEL 44
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 20.
4'-Acetyl-2'-(2-tienyltio)metansulfonanilid, smp. 98 til 99"C.
IR (Nujol) : 3300, 1675, 1590, 1490 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,47 (3H, s), 3,17 (3H, s), 7,1-8,0 (6H, m), 9,66 (1H, bred s)
Massespektrum (m/e) : 327 (M<+>)
EKSEMPEL 4 5
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 20.
4'-Acetyl-2'-(2-kinolyltio)metansulfonanilid, smp. 158 til 159°C.
IR (Nujol) : 3250, 1675, 1595, 1560, 1495 cm-<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,60 (3H, s), 3,02 (3H, s), 7,2-8,3 (9H, m) , 9,14 (1H, s)
EKSEMPEL 46
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 20.
4'-Acetyl-2'-(5-metylbenzimidazolyl-2-tio)metansulfonanilid, smp. 187 til 189°C.
IR (Nujol) : 3300, 1685, 1595, 1490 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,39 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,13 (3H, s), 6,9-8,1 (6H, m), 8,07 (1H, s), 11,3 (1H, bred s)
Massespektrum (m/e) : 375 (M<+>), 296
EKSEMPEL 47
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 40.
4'-Cyano-2'-(tiofen-2-tio)metansulfonanilid, smp. 146 til 147°C.
IR (Nujol) : 3250, 2220, 1595, 1480 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 3,18 (3H, s), 7,1-8,0 (6H, m), 9,8 (1H, bred s)
Massespektrum (m/e) : 310 (M<+>), 231
EKSEMPEL 48
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 32.
3-(2,4-Difluorfenylamino)-4-(metansulfonamido)benzamid, smp. 197 til 199°C.
IR (Nujol) : 3400, 3290, 3220, 1650, 1620, 1580, 1535, 1505 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 3,03 (3H, s), 7,0-7,6 (8H, m), 7,90 (1H, bred s), 9,18 (1H, s)
Massespektrum (m/e) : 341 (M<+>)
EKSEMPEL 49
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 32.
N-Metyl-3-(2,4-difluorfenylamino)-4-(metansulfonamido)benzamid, smp. 147 til 149'C.
IR (Nujol): 3400, 3270, 1615, 1580, 1525, 1505 cm-<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,73 (3H, d, J=7Hz) , 3,03 (3H, s) , 7,0-7,6 (7H, m), 8,32 (1H, q, J=7Hz), 9,17 (1H, s)
Massespektrum (m/e) : 355 (M<+>), 276
EKSEMPEL 50
En blanding av 4'-amino-3'-klor-5'-(2,4-difluor-fenyltio)aceto-fenon (1 g) og metansulfonsyreanhydrid (1,2 g) i pyridin (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble konsentrert. Residuet ble oppløst i kloroform, vasket med fortynnet saltsyre, tørret og inndampet. Residuet ble oppløst i metanol (30 ml) og behandlet med kaliumhydroksyd (0,4 g) i 30 minutter. Oppløsningen ble konsentrert, og residuet ble oppløst i vann og vasket med kloroform. Den vandige fase ble gjort sur med saltsyre og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet. Den som residuum erholdte olje ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå krystaller av 4'-acetyl-2'-klor-6'-(2,4-difluorfenyltio)metansulfonanilid (0,54 g), smp. 145 til 146'C.
IR (Nujol) : 3270, 1690, 1600, 1550 cm"<1>
NMR (CDC13): S (ppm) = 2,48 (3H, s), 3,41 (3H, s), 6,6-8,0 (6H, m)
Massespektrum (m/e) : 390, 312
EKSEMPEL 51
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 37.
2'-(2,4-Difluorfenyltio)-4'-(l-hydroksy-2-fenyletyl)metansulfon-anilid, smp. 83 til 84°C.
IR (Nujol) : 3450, 3270, 1595, 1485 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) =2,80 (2H, d, J=6Hz), 3,03 (3H, s), 4,5-4,9 (1H, m), 5,31 (1H, d, J=5Hz), 6,9-7,6 (11H, m), 9,23 (1H, s)
Massespektrum (m/e) : 435 (M<+>), 343
EKSEMPEL 52
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 40.
4'-Acetyl-2'-(fenyltio)metansulfonanilid, smp. 76 til 78'C.
IR (Nujol) : 3360, 1685, 1595, 1485 cm"<1>
NMR (DMSO-d6): S (ppm) =2,52 (3H, s), 3,13 (3H, s), 7,40 (5H, S), 7,5-8,1 (3H, m), 9,42 (1H, s)
Massespektrum (m/e) :321 (M<+>), 242
EKSEMPEL 53
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 40.
4'-Acetyl-2'-(l-metyltetrazol-5-tio)metansulfonanilid, smp. 167 til 168°C.
IR (Nujol) : 3270, 1685, 1595, 1565 cm"<1>.
NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,51 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,61 (1H, d, J=9HZ), 7,9 -8,1 (2H, m), 9,7 (1H, s).
EKSEMPEL 54
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 32.
N-(N,N-Dietylaminoetyl)-3-(2,4-difluorfenyltio)-4 -^tansulfon-amido) benzamid-hydroklorid.
IR (film) : 3300, 2625, 2500, 1660, 1645, 1600, 1540, 1485 cm"<1>.
NMR (CDCI3-CD3OD): 5 (ppm) = 1,32 (6H, t, J=7Hz), 3,03 (3H, s), 3,17 (4H, q, J=7Hz), 3,1-3,8 (4H, m) , 6,7-8,0 (6H, m) .
EKSEMPEL 55
En blanding av 4'-acetyl-2'-(2-tiazolyltio)metansulfonanilid (0,74 g), eddiksyre (7,4 ml) og 30% hydrogenperoksyd (0,67 ml) ble omrørt ved 70<*>C i halvannen time. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og bunnfallet ble filtrert fra, vasket med etylacetat og tørret for å oppnå farveløse krystaller av 4'-acetyl-2'-(2-tiazolylsulfonyl)metansulfonanilid (0,52 g), smp. 222 til 223"C (spaltning)
IR (Nujol) : 1690, 1580, 1510 cm"<1>
NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,65 (3H, s), 3,88 (3H, s), 7,1-8,6 (6H, m)
Massespektrum (m/e) : 360 (M<+>)
EKSEMPEL 56
En blanding av 3-(2,4-difluorpentyltio)-4-(metansulfonamido) benzamid (2 g) og 30% hydrogenperoksyd (1 ml) i eddiksyre (10 ml) ble omrørt i 2 timer ved 70°C. Blandingen ble avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi krystaller av 3-(2,4-difluorpentylsulfinyl)-4-(metansulfonamido)benzamid (1,6 g).
Smp: 174 til 175°C
IR (Nujol): 3460, 3400, 3300, 3200, 1650, 1610,
1500 cm"<2>
NMR (DMSO-d6, S) : 3,08 (3H, s), 7,2-8,3 (8H, m), 9,70 (1H, bred s)
MASS (m/e): 374 (M<+>), 358.
EKSEMPEL 57
En blanding av 3-(2,4-difluorpentyltio)-4-(metansulfon-amido) -benzamid (2 g) og 30% hydrogenperoksyd (2 ml) i eddiksyre (10 ml) ble omrørt i 5 timer ved 70"C. Blandingen ble avkjølt. Bunnfallene ble filtrert, vasket med etanol og omkrystallisert fra tetrahydrofuran for å gi krystaller av 3-(2,4-difluorpentyl-sulfonyl)-4-(metansulfonamido)benzamid (1,47 g).
Smp: 215 til 217<*>C
IR (Nujol): 3425, 1650, 1600, 1510 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 5): 3,23 (3H, s) , 7,2-8,6 (8H, m) , 9.0 (1H, bred s)
MASS (m/e): 390 (M<+>)

Claims (2)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen I hvor Ar er en gruppe med formelen hvor R<4>, R<5>, R<6> og R<7> hver er hydrogen, halogen, halogen-(lavere)alkyl eller lavere alkoksy, eller pyridyl, tiazolyl, kinolyl, benzimidazolyl som kan bære lavere alkyl, tienyl som kan bære halogen, eller tetrazolyl som kan bære lavere alkyl, hvor n er 0, 1 eller 2, R<8> er hydrogen eller lavere alkyl, og R<9> er hydroksy, R<1> er lavere alkyl, R<2> er C2-Cg alkanoyl, karbamoyl, mono- eller di-(lavere)alkyl-karbamoyl, mono- eller di-(lavere)alkylamino(lavere)alkyl-karbamoyl, fenylkarbamoyl, fenyl(lavere)alkylkarbamoyl, cyano, karboksy, lavere alkyl som har én eller flere substituenter valgt blant amino, benzyl og hydroksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfonyl, lavere alkanoyl-(lavere)alkenyl, tiazolyl eller imidazopyrimidinyl som kan bære amino eller lavere alkylsulfonylamino, eller en gruppe med formelen hvor R<10> er hydroksy, ureido eller lavere alkoksy, og R<11 >er lavere alkyl, og R<3> er hydrogen, nitro, lavere alkyl eller halogen, eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen II eller et salt derav omsettes med et sulfonyleringsmiddel med formelen R-^C^-OH eller et reaktivt derivat derav for å oppnå en forbindelse med formelen Ia eller et salt derav eller en forbindelse med formelen Ib eller et salt derav omsettes med en aminforbindelse med formelen H2N-R<10> eller et salt derav for å oppnå en forbindelse med formelen I<c> eller et salt derav eller en forbindelse med formelen Id eller et salt derav reduseres for å danne en forbindelse med formelen Ie eller et salt derav eller en forbindelse med formel Ix eller et salt derav oksyderes for å danne en forbindelse med formel Iv eller et salt derav i hvilke formler Ar, X, R<1>, R<2> og R<3> er som definert ovenfor, X' er som definert for X unntatt X" er som definert for X unntatt -CO-, R<12>' er hydrogen, lavere alkyl eller benzyl, R<13> er hydroksy eller amino, R<2>' er som definert for R<2> unntatt lavere alkyl som bærer hydroksy eller amino, tiazolyl eller imidazopyrimidinyl som bærer amino, og en gruppe med formelen R<2>" er som definert for R<2>, bortsett fra lavere alkyltio, og n' er 1 eller 2.
  2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 3-(2,4-difluorfenyltio)-4-(metansulfonylamido)benzamid, karakterisert ved at man anvender '. lsvarende utgangsmaterialer.
NO882334A 1987-05-29 1988-05-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilid-derivater. NO168243C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878712647A GB8712647D0 (en) 1987-05-29 1987-05-29 2'-phenoxyalkanesulfonanilide derivatives
GB878724903A GB8724903D0 (en) 1987-10-23 1987-10-23 2-phenoxyalkanesulfonanilide derivatives
GB888800871A GB8800871D0 (en) 1988-01-15 1988-01-15 New alkanesulfonanilide derivatives processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO882334D0 NO882334D0 (no) 1988-05-27
NO882334L NO882334L (no) 1988-11-30
NO168243B true NO168243B (no) 1991-10-21
NO168243C NO168243C (no) 1992-01-29

Family

ID=27263443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO882334A NO168243C (no) 1987-05-29 1988-05-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilid-derivater.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5034417A (no)
EP (1) EP0292979B1 (no)
JP (1) JPS63313765A (no)
KR (1) KR880013886A (no)
CN (1) CN1019388B (no)
AT (1) ATE91682T1 (no)
DE (1) DE3882438T2 (no)
DK (1) DK291488A (no)
ES (1) ES2058177T3 (no)
FI (1) FI882477A (no)
HU (1) HU204780B (no)
IL (1) IL86462A (no)
NO (1) NO168243C (no)
PH (1) PH25181A (no)
PT (1) PT87578B (no)
RU (1) RU2012557C1 (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02138168A (ja) * 1988-11-18 1990-05-28 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc スルホンアニリド誘導体
US5521311A (en) * 1993-02-19 1996-05-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-aminoacetylaminosulfonanilide compounds
DK0906279T3 (da) * 1996-05-30 2003-02-03 Hoffmann La Roche Pyrrolderivater
WO2000002866A1 (de) * 1998-07-09 2000-01-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte phenyluracile
US6867203B2 (en) 1998-12-29 2005-03-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
AR030911A1 (es) * 1999-07-20 2003-09-03 Smithkline Beecham Corp Uso de n-aril-2-sulfonamidobenzamidas para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia renal cronica y composiciones farmaceuticas
JP3921056B2 (ja) * 2001-03-13 2007-05-30 善二郎 小柳津 弾性発泡砥石材及びその製造方法
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
WO2004110418A2 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Kalypsys, Inc. Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
US7470722B2 (en) 2004-06-10 2008-12-30 Kalypsys, Inc. Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
MX2007015729A (es) * 2005-06-09 2008-02-21 Schering Plough Ltd Control de parasitos en animales con derivados de n-[(feniloxi)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n[(fenilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida.
US7868001B2 (en) * 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
GB0813403D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators & uses thereof
EP3040329B1 (en) * 2013-08-29 2018-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Aromatic compound and use thereof in the treatment of disorders associated with bone metabolism

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH364248A (de) * 1957-12-24 1962-09-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung neuer Aminobenzoesäure-Derivate
BE618643A (no) * 1961-06-07 1900-01-01
USRE29032E (en) * 1969-06-12 1976-11-09 Riker Laboratories, Inc. 3-Benzoylfluoro-methanesulfonanilides
US3972926A (en) * 1971-01-04 1976-08-03 Riker Laboratories, Inc. Substituted trifluoromethanesulfonanilides
US3840597A (en) * 1971-02-24 1974-10-08 Riker Laboratories Inc Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides
JPS5223080B2 (no) * 1971-08-16 1977-06-22
US3755605A (en) * 1972-06-13 1973-08-28 Riker Laboratories Inc Diphenylamine derivatives
AR206496A1 (es) * 1972-07-03 1976-07-30 Riker Laboratories Inc Procedimiento para la preparacion de 2-fenoxi-4-nitro-alquil o haloalquilsulfonanilidas
US3856859A (en) * 1973-06-08 1974-12-24 Riker Laboratories Inc Selective nitration process
US4349378A (en) * 1978-07-25 1982-09-14 Fbc Limited Compounds useful as pesticides
DE2833202A1 (de) * 1978-07-27 1980-02-14 Schering Ag Neue indanyl- und tetralinylamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2845997A1 (de) * 1978-10-23 1980-04-30 Bayer Ag Pflanzenwachstumsregulierende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur regulierung des pflanzenwachstums
DE2845996A1 (de) * 1978-10-23 1980-04-30 Bayer Ag Herbizide mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von unkraeutern
JPS55124753A (en) * 1979-03-19 1980-09-26 Fuji Photo Film Co Ltd Preparation of aminophenol and aminonaphthol derivative
US4465508A (en) * 1979-07-18 1984-08-14 Imperial Chemical Industries Plc Diphenyl ether herbicides
US4780128A (en) * 1979-07-18 1988-10-25 Imperial Chemical Industries Plc Herbicides
ZA804076B (en) * 1979-07-18 1981-06-24 Ici Ltd Herbicides
JPS56154452A (en) * 1980-04-11 1981-11-30 Sumitomo Chem Co Ltd Trifluoromethanesulfonanilide derivative, its salt and preparation and herbicide containing the same as active constituent
JPS57175154A (en) * 1981-04-23 1982-10-28 Mitsui Toatsu Chem Inc Selective n-substitution of aromatic aminohydroxy compound
JPS57200340A (en) * 1981-06-03 1982-12-08 Mitsui Toatsu Chem Inc Process for selective n-substitution of aromatic aminohydroxy compound
JPS5835989A (ja) * 1981-08-28 1983-03-02 Sanyo Electric Co Ltd 非晶質光半導体装置
JPS5850984A (ja) * 1981-09-24 1983-03-25 松下電工株式会社 電気カミソリ
JPS5916871A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shionogi & Co Ltd スルホンアミド系ベンズアミド類
JPS5944311A (ja) * 1982-09-07 1984-03-12 Santen Pharmaceut Co Ltd 徐放性顆粒およびその製造法
DE3466979D1 (en) * 1983-12-16 1987-12-03 Ciba Geigy Ag Process for the protection of keratinic material against the attack of keratin eating insects and phenoxytrifluoromethane sulfonanilides
JPS6110548A (ja) * 1984-06-27 1986-01-18 Mitsui Petrochem Ind Ltd スルホンアミド類
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
PT86407B (pt) * 1986-12-31 1990-11-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Processo para a preparacao de novos derivados de alcano-sulfonanilida, e de composicoes farmaceuticas compreendendo os mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
HUT47241A (en) 1989-02-28
PT87578B (pt) 1992-09-30
EP0292979A3 (en) 1989-11-23
RU2012557C1 (ru) 1994-05-15
PT87578A (pt) 1989-05-31
NO882334L (no) 1988-11-30
EP0292979A2 (en) 1988-11-30
FI882477A (fi) 1988-11-30
CN1019388B (zh) 1992-12-09
DK291488D0 (da) 1988-05-27
FI882477A0 (fi) 1988-05-26
NO882334D0 (no) 1988-05-27
IL86462A0 (en) 1988-11-15
ATE91682T1 (de) 1993-08-15
PH25181A (en) 1991-03-27
JPS63313765A (ja) 1988-12-21
HU204780B (en) 1992-02-28
AU1656588A (en) 1988-12-01
EP0292979B1 (en) 1993-07-21
KR880013886A (ko) 1988-12-22
DK291488A (da) 1988-11-30
IL86462A (en) 1992-12-01
DE3882438D1 (de) 1993-08-26
CN88103277A (zh) 1988-12-07
NO168243C (no) 1992-01-29
AU609480B2 (en) 1991-05-02
DE3882438T2 (de) 1993-12-02
ES2058177T3 (es) 1994-11-01
JPH0548221B2 (no) 1993-07-20
US5034417A (en) 1991-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2125044C1 (ru) Производные 1,2-дифенилпиррола, фармацевтическая композиция
FI87922C (fi) Foerfarande foer framstaellning 5-lipoxygenas inhiberande fenoltioetrar
NO168243B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkansulfonanilid-derivater.
HU213605B (en) Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
GB2143530A (en) Leukotriene antagonists
SK284114B6 (sk) Fenylheterocyklické deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
TW520365B (en) Novel 3,4-diarylthiazolin-2-one or -2-thione derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
EP0273369B1 (en) New alkanesulfonanilide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2404439A1 (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
US4371537A (en) Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
Yadav et al. Studies in 3, 4-diaryl-1, 2, 5-oxadiazoles and their N-oxides: Search for better COX-2 inhibitors
JPH0291056A (ja) オキシムエーテル及びこれを含有する殺菌剤
US3337576A (en) Arylthioalkyltetrazoles
JP2738578B2 (ja) 硫黄含有オキシムエーテルならびにこれを含有する殺菌剤
US3987038A (en) Process for the preparation of {1-[5-(4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}ethanone S,S-dioxide
US4914101A (en) 3,4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl-2H-(1)benzo-thieno(3,2-e)-1,2-thiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides
US3709938A (en) 2,6-dihalo-m-substituted-benzoic acid amides
US3828073A (en) 4-hydroxy-2h-1-benzothiopyran-3-carboxamides and their corresponding s-oxides
JPS63190869A (ja) 新規アルカンスルホンアニリド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
PL99354B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych alfa-/aminofenylo/-alifatycznych kwasow karboksylowych
MXPA97002504A (en) Derivatives of 1,2-difenil pirrol, its preparation and its therapeutic uses
MXPA01004180A (en) 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
JPS615072A (ja) 新規な３，５−ジ置換１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体