SK284114B6 - Fenylheterocyklické deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom - Google Patents

Fenylheterocyklické deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK284114B6
SK284114B6 SK1502-95A SK150295A SK284114B6 SK 284114 B6 SK284114 B6 SK 284114B6 SK 150295 A SK150295 A SK 150295A SK 284114 B6 SK284114 B6 SK 284114B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
furanone
methylsulfonyl
formula
compound
Prior art date
Application number
SK1502-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK150295A3 (en
Inventor
Yves Ducharme
Jacques Yves Gauthier
Petpiboon Prasit
Yves Leblanc
Zhaoyin Wang
Serge Leger
Michel Therien
Original Assignee
Merck Frosst Canada & Co. / Merck Frosst Canada & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26767192&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK284114(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Frosst Canada & Co. / Merck Frosst Canada & Cie filed Critical Merck Frosst Canada & Co. / Merck Frosst Canada & Cie
Publication of SK150295A3 publication Critical patent/SK150295A3/sk
Publication of SK284114B6 publication Critical patent/SK284114B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Opísané sú fenylheterocyklické deriváty všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená skupinu SO2CH3 alebo SO2NH2, R2 znamená mono- alebo disubstituovaný fenyl a substituenty sú vybrané zo skupiny obsahujúcej metyl, metoxy, atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, ktoré sú inhibítormi cyklooxygenázy-2 a sú vhodné na výrobu liečiva na liečenie chorôb sprostredkovaných pôsobením tohto enzýmu. Opísané sú tiež farmaceutické prostriedky s ich obsahom, ich použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov s nesteroidným protizápalovým účinkom a spôsoby výroby derivátov všeobecného vzorca (I).ŕ

Description

Vynález sa týka fenylheterocyklických derivátov, ktoré sú inhibítormi cyklooxygenázy-2. Tieto látky je možné použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, určených na liečenie chorôb, sprostredkovaných pôsobením cyklooxygenázy-2.
Doterajší stav techniky
Nesteroidné protizápalové látky, ktoré majú protizápalový, analgetický a antipyretický účinok a ktoré spôsobujú inhibíciu maternicových sťahov, hormonálne vyvolaných a tiež tlmia rast niektorých nádorov, vyvolávajú tieto svoje účinky najmä cez inhibíciu syntetázy prostaglandínu G/H, uvedený enzým je známy ako cyklooxygenáza. Až dosiaľ bola úplne charakterizovaná len jedna forma cyklooxygenázy, označovaná ako cyklooxygenáza-1, enzým bol pôvodne nájdený v semenných vačkoch hovädzieho dobytka. V poslednom čase bol klonovaný gén pre druhú formu cyklooxygenázy, ktorá bola označená ako cyklooxygenáza2, enzým bol izolovaný z kurčiat, myší a človeka. Tento enzým je odlišný od cyklooxygenázy-1, ktorá bola teraz tiež klonovaná a charakterizovaná svojím reťazcom z oviec, myší aj z ľudského zdroja. Druhou formou cyklooxygenázy, cyklooxygenázu-2 je možné ľahko a rýchlo indukovať rôznymi látkami, ako sú mitogény, endotoxíny, hormóny, cytokíny a rastové faktory. Vzhľadom na to, že prostaglandíny majú fyziologickú a patologickú úlohu, je pravdepodobné, že konštitutívny enzým cyklooxygenáza-1 je z väčšej časti zodpovedný za endogénne uvoľnenie prostaglandínov a je preto dôležitý pre fyziologickú funkciu týchto látok, ako je prietok krvi obličkami a udržovanie funkcie žalúdočného a črevného systému. Na druhej strane boli urobené závery, že indukovateľná forma, cyklooxygenáza-2 je hlavne zodpovedná za patologické účinky prostaglandínov, najmä v tých prípadoch, kedy dochádza k rýchlej indukcii tvorby enzýmu ako reakcie na látky, vyvolávajúce zápal, hormóny, rastové faktory a cytokíny. To znamená, že selektívny inhibitor cyklooxygenázy-2 by mal mať podobné protizápalové, antipyretické a analgetické vlastnosti ako bežné nesteroidné protizápalové látky a okrem toho by mal spôsobovať inhibíciu hormonálne vyvolaných sťahov maternice a okrem toho by mal mať aj potenciálny protinádorový účinok, takýto inhibitor by však mal vyvolať menšie množstvo vedľajších účinkov vzhľadom na to, že mechanizmus jeho pôsobenia je odlišný. Najmä by takáto látka mala pravdepodobne nižšiu toxicitu vzhľadom na žalúdočný a črevný systém, nižšie vedľajšie účinky na obličky, menší účinok na čas krvácavosti a zrejme tiež nižšiu schopnosť vyvolať astmu u astmatikov, citlivých na acylpirín.
Niektoré látky zo skupiny fenylheterocyklických derivátov sú známe. Napr. v patentovom spise EP 0087629 a medzinárodnej prihláške vynálezu WO 91/19708 sa opisujú obdobné deriváty, ktoré obsahujú v heterocyklickom kruhu ako heteroatóm atóm síry. Podobne, v medzinárodnej prihláške vynálezu WO 94/15932 sa opisujú príbuzné látky, obsahujúce ako heteroatóm v päťčlennom kruhu atóm kyslíka.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria fenylheterocyklické deriváty všeobecného vzorca (I)
R1
kde
R1 znamená
a) SO;CH,,
b) SO2NH2,
R2 znamená mono alebo disubstituovaný fenyl, v ktorom sú substituenty vybrané zo skupiny zahŕňajúcej
1. vodík,
2. atóm halogénu zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór alebo bróm,
3. metoxyskupinu,
4. metyl a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnými derivátmi sú najmä nasledujúce látky:
Ako príklady zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť nasledujúce látky: 3-(4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón, 3-(4-fluórfenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-2-(5/ŕ)-furanón,
5,5-dimetyl-3-(4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-2-(5/7)-furanón, 3-(2,4-difluórfcnyi)-4-(4-(metylsu]fonyl)fcnyl)-2-(5//)-furanón, 3-(3,4-difluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5.//)-furanón, 3-(2,6-difluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-fúranón, 3-(2,5-difluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-fúranón, 3-(3,5-difluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón, 3-í4-brómľenyl)-4-('4-ímetylsulfonyl)fcnyl)-2-(5//)-ľuranón: 3-(4-chlÓTfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanón, 3-(4-metoxyfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/7)‘furanón, 3-(fenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón, 3-(2-chlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón, 3-(2-bróm-4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(57ŕ)-furanón, 3-(4-chlór-4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5Z/)-furanón, 3-(3-bróm-4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(57/)-furanón, 3-(3-chlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanón, 3-(2-chlór-4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón, 3-(2,4-dichlórfcnyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)’fu· ranón, 3-(3,4-dichlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón, 3-(2,6-dichlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón, 3-(3-chlór-4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5ŕ/)-furanón, 3-(4-trifluórmetylfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanón, 3-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón, 3-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanón,
3-(3-brór-4-metoxyfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón,
3-(2-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5W)-furanón,
-(3 -fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón,
3-(2-chlór-6-fluórfenyl)-4-(4-(rnetylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón,
3-(3-bróm-4-metylfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/7)- furanón,
3-(4-bróm-2-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/7)-furanón,
3-(3,4-dibrómfenyl)-4-(4-(mctylsulfonyl)fenyl)-2(5//)-furanón,
3-(4-chlór-3-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón,
3-(4-bróm-3-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón,
3-(4-bróm-2-chlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/7)-furanón.
Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické prostriedky na inhibíciu cyklooxygenázy a na liečenie chorôb, sprostredkovaných cyklooxygenázou, tieto prostriedky obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku netoxické množstvo derivátu všeobecného vzorca (I).
Ide najmä o prostriedky na inhibíciu cyklooxygenázy-2 a na liečenie chorôb, sprostredkovaných týmto typom cyklooxygenázy.
Podstatu vynálezu tvorí aj použitie fenylheterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca (I) na výrobu uvedených farmaceutických prostriedkov.
Na účely vynálezu sa určitá látka považuje za selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 (COX-2) v porovnaní s účinkom na cyklooxygenázu-1 (COX-1) v prípade, že pomer koncentrácie IC50 na inhibíciu COX-1 a inhibíciu COX-2 je 100 alebo je vyšší.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahujú ako svoju účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a okrem toho môžu obsahovať farmaceutický nosič, pomocné látky a prípadne ďalšie účinné látky. Farmaceutický prijateľnou soľou sa rozumie soľ, pripravená s použitím netoxických báz a to anorganických alebo organických báz. Soli, odvodené od anorganických báz zahrnujú soli hlinité, amónne, vápenaté, meďnaté, železité, železnaté, lítne, horečnaté, manganičité, manganaté, draselné, sodné, zinočnaté a podobne. Zvlášť vhodné sú soli amónne, vápenaté, horečnaté, draselné a sodné. Soli, odvodené od farmaceutický prijateľných organických netoxických báz sú soli s primárnymi, sekundárnymi a terciámymi amínmi, so substituovanými amínmi, včítane prírodné sa vyskytujúcich substituovaných amínov, soli s cyklickými amínmi a soli s bázickými ionomeničovými živicami, ide teda napríklad o soli s arginínom, betaínom, kofeínom, cholínom, A,A-dibenzyletyléndiamínom, dietylamínom, 2-dietylaminoetanolom, 2-dimetylaminoetanolom, etanolamínom, etyléndiamínom, TV-etylmorfolínom, /V-ctylpiperidínom, glukamínom, glukozamínom, histidínom, hydrabaminom, izopropylaminom, lyzínom, metylglukamínom, morfolínom, piperazínom, piperidínom, polyamínovými živicami, prakaínom, purínmi, teobromínom, trietylamínom, trimetylamínom, tripropylamínom, trometamínom a podobne.
Je zrejmé, že v nasledujúcom texte sa pri opise liečebných postupov tam, kde sa uvádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), môžu použiť aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné použiť na zníženie pocitu bolesti, zníženie teploty a upokojenie zápalu v priebehu celého radu chronických stavov, včítane reumatickej horúčky, príznakov, spojených s chrípkou alebo ďalšími vírusovými infekciami, v prípade bežného nachladnutia, pri bolestiach chrbtice a za krkom, pri bolestivej menštruácii, pri bolestiach hlavy a zubov, pri svalových bolestiach, myozitíde, neuralgii a pri liečení ďalších ochorení, ako sú synovitis, artritis, včítane reumatoidnej artritídy, degeneratívne kĺbové ochorenie (osteoartritis), dna a ankylozujúci spondylitis, bursitis, popáleniny, úrazy a stavy po chirurgických a zubno-lekárskych zákrokoch. Okrem toho majú uvedené látky schopnosť spôsobiť inhibíciu transformácie zdravých buniek na nádorové a obmedziť rast metastatických nádorov. Okrem toho je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použiť aj na liečenie demencie, včítane presenilnej a senilnej demencie, zvlášť v spojení s Alzheimerovou chorobou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu tiež spôsobiť inhibíciu zmrštením hladkých svalov, ktoré bolo vyvolané prostanoidnými látkami tým spôsobom, že v organizme bránia produkcii týchto prostanoidných látok a je preto možné ich použiť na liečenie bolestivej menštruácie, predčasného pôrodu a astmy.
Vzhľadom na vysokú účinnosť proti COX-2 a/alebo vysokej produktivite pre tento enzým v porovnaní s účinnosťou proti COX-1 je možné používať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako náhradu za bežné nesteroidné protizápalové zlúčeniny (NSAID), zvlášť tam, kde nie je možné známe nesteroidné protizápalové látky použiť, ako je tomu napríklad u chorých s vredovou chorobou, zápalom žalúdočnej sliznice a črevnej sliznice, u chorých s ulceratívnou colitis, diverticulitis, alebo s opakovaným ochorením žalúdočnej a črevnej sústavy, po krvácaní do zažívacej sústavy, pri poruchách zrážanlivosti krvi včítane chudokrvnosti, ako hypoprotrombinémic, hemofílie alebo v prípadoch iných problémov s krvácavosťou, včítane porušenej funkcie krvných doštičiek, v prípade ochorenia obličiek, pred chirurgickým zákrokom alebo v prípade dlhodobého podávania antikoagulačných látok a tiež v prípade astmy, ktorá bola vyvolaná podávaním NSAID.
Je teda možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použiť ako čiastočnú alebo úplnú náhradu za bežné látky typu NSAID vo farmaceutických prostriedkoch, kde je možné ich podávať spolu s ďalšími látkami alebo zložkami. Podstatu vynálezu preto tvoria aj farmaceutické prostriedky na liečenie chorôb, sprostredkovaných cyklooxygenázou-2, ktoré obsahujú účinné množstvo zlúčenín všeobecného vzorca (I) a okrem toho aspoň jednu zložku, ktorá má podobný alebo príbuzný účinok, napríklad ďalšiu látku, tlmiacu bolesť, ako acetaminofenón alebo fenacetín, látku, zvyšujúcu účinky iných látok, ako kofeín, látku, antagonizujúcu H2-receptory, hydroxid hlinitý alebo horečnatý, simethicon, látku, tlmiacu prekrvenie, ako fenylefrin, fenylpropanolamín, pseudoefedrín, oxymetazolín, epinefrín, nafazolín, xylometazolin, propylhexedrín alebo levodesoxyefedrín, látky proti kašľu, ako kodeín, hydrokodón, caramifén, carbepentán alebo dextrametorfan, diuretické látky, upokojujúce látky alebo antihistaminové látky. Tieto kombinácie jc možné použiť na liečenie rôznych typov ochorení, súvisiacich s porušenou hladinou cyklooxygenázy.
Ako už bolo uvedené, sú zlúčeniny podľa vynálezu inhibítory cyklooxygenázy-2 a je preto nutné ich použiť pri liečení uvedených chorôb, pri vzniku ktorých sa cyklooxygenáza-2 zúčastňuje. Účinnosť uvedených látok je možné vyjadriť ich schopnosťou spôsobiť selektívnu inhibíciu cyklooxygenázy-2 v porovnaní s inhibíciou cyklooxygená zy-1. Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu spôsobiť inhibíciu cyklooxygenázy je možné dokázať meraním množstva prostaglandínu E2 (PGE2), syntetizovaného v prítomnosti kyseliny arachidonovej, cyklooxygenázy-1 alebo cyklooxygenázy-2 a zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Koncentrácia IC50 znamená tu koncentráciu inhibítora, ktorá je potrebná na zníženie syntézy PGE2 na 50 % v porovnaní s neinhibovanou kontrolou. Pri tejto skúške bolo dokázané, že zlúčeniny, uvedené ďalej v jednotlivých príkladoch, sú viac než 100-krát účinnejšie pri inhibícii COX-2 než pri inhibícii COX-1. Ich IC5q pre enzým COX-2 je v rozmedzí 1 nM až 1 TM. Na porovnanie je možné uviesť, že IC50 ibuprofénu pre COX-2 je 1 TM a IC50 indometacinu pre COX-2 je približne 100 nM. Pri liečení chorôb, sprostredkovaných pôsobením cyklooxygenázy je možné podávať zlúčeniny všeobecného vzorca (1) perorálne, miestne, parenterálne, inhaláciou vo forme spreja alebo rektálne spolu s bežnými netoxickými farmaceutickými nosičmi a pomocnými látkami. Parenterálne podanie zahŕňa podkožné injekcie, injekcie vnútrožilové, vnútrosvalové, intrastemálne a infúzie. Okrem toho je možné zlúčeniny podľa vynálezu použiť okrem v ľudskom lekárstve aj vo veterinárnom lekárstve na liečenie teplokrvných živočíchov, ako myší, potkanov, koní, hovädzieho dobytka, oviec, psov, mačiek a podobne.
Ako už bolo uvedené, môžu farmaceutické prostriedky na liečenie chorôb, sprostredkovaných cyklooxygenázou-2 obsahovať len zlúčeniny podľa vynálezu alebo ešte ďalšie uvedené účinné látky.
Farmaceutické prostriedky s obsahom uvedených látok môžu byť určené na perorálne použitie, napríklad vo forme tabliet, kosoštvorčekových tabliet, suspenzií vo vode alebo v oleji, dispergovateľných práškov, granulátov, emulzií, kapsúl z tvrdej alebo mäkkej želatíny alebo sirupov a elixírov. Tieto prostriedky je možné pripraviť akýmkoľvek bežným spôsobom s použitím bežných pomocných látok, ako sú sladidlá, látky na úpravu chuti, farbivá a konzervačné látky tak, aby výsledkom bol pre chorého prijateľný farmaceutický prostriedok. Tablety môžu obsahovať účinnú zložku v zmesi s netoxickými pomocnými látkami, vhodnými na výrobu tabliet. Týmito pomocnými látkami môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný, granulačné a dezintegračné činidlá, ako kukuričný škrob alebo kyseliny alginová, spojivá, ako škrob, želatína ako akáciová guma a klzné látky, ako stearan horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tieto tablety môžu byť potiahnuté alebo môžu byť vybavené známym spôsobom napríklad povlakom na oneskorený rozpad tablety a na riadené uvoľnenie účinnej látky v zažívacej sústave v priebehu ďalšieho časového obdobia. Pre oneskorené uvoľnenie je možné použiť napríklad glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát. Na tvorbu povlakov je tiež možné použiť spôsob podľa US patentových spisov č. 4 256 108,4 166 452 a 4 265 874, čím sa získa tableta, pri ktorej sa pri riadenom uvoľnení účinnej látky využíva osmotický tlak.
Prostriedky na perorálne podanie sú tiež napríklad kapsuly z tvrdej želatíny, v ktorých je účinná zložka obsiahnutá v zmesi s inertným tuhým riedidlom, napríklad uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom alebo môže ísť o kapsuly z mäkkej želatíny, v ktorých je účinná zložka zmiešaná s vodným alebo olejovým prostredím, napríklad v arašidovom oleji, kvapalnom parafíne alebo v olivovom oleji.
Vodné suspenzie obsahujú účinnú látku v zmesi s pomocnými látkami, vhodnými na výrobu vodných suspenzií. Týmito pomocnými látkami môžu byť suspenzné činidlá, ako sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hyd roxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragakantová a akáciová guma, dispergačným činidlom alebo zmáčadlom môžu byť prírodné sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad lecitín alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami, ako polyoxyetylénstearát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickým alkoholom s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanol alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi, odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, napríklad polyoxyetylénsorbitolmonooleát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi, odvodenými od mastných kyselín a hexitolanhydridov, napríklad polyetylénsorbitanmonooleát. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať konzervačné činidlá, ako etyl-, n-propyl- alebo p-hydroxybenzoát, farbivá, látky na úpravu chuti a sladidlá, ako sacharózu, sacharín alebo aspartam.
Suspenzie v oleji je možné pripraviť tak, že sa účinná zložka uvedie do suspenzie v rastlinnom oleji, napríklad arašidovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo kokosovom oleji alebo tiež v minerálnom oleji, ako napríklad v kvapalnom parafíne. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovadlá, ako včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Zo sladidiel je možné použiť uvedené sladidlá a okrem toho sa zvyčajne používajú látky na úpravu chuti tak, aby bol získaný prijateľný prostriedok na perorálne podanie. Tiež tieto prostriedky môžu obsahovať ako konzervačné činidlo antioxidačné činidlo, napríklad kyselinu askorbovú.
Dispergovateľné prášky a granuláty, vhodné na prípravu vodnej suspenzie budú obsahovať účinnú zložku v zmesi s dispergačným činidlom alebo zmáčadlom, suspenzným činidlom a najmenej jedným konzervačným činidlom. Vhodné dispergačné činidlá, zmáčadlá a suspenzné činidlá už boli uvedené. Je možné pridať aj ďalšie pomocné látky, ako sladidlá, látky na úpravu chuti a farby.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu tiež mať formu emulzie typu olej vo vode. Olejová suspenzia môže byť napríklad rastlinný olej, ako olivový olej alebo arašidový olej, alebo tiež minerálny olej, napríklad kvapalný parafín alebo zmesi týchto látok. Vhodným emulgačným činidlom môže byť prírodné sa vyskytujúci fosfatid, napríklad zo sójových bôbov, lecitín a estery alebo parciálne estery, odvodené od mastných kyselín a hexitolanhydridu, ako sorbitanmonooleát, alebo tiež kondenzačné produkty týchto parciálnych esterov s etylénoxidom, napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzia môže tiež obsahovať sladidlá a látky na úpravu chuti.
Sirupy a elixíry môžu obsahovať sladidlá, napríklad glycerol, propylénglykol, sorbitol alebo sacharózu. Obsiahnuté môžu byť aj konzervačné prostriedky, zmäkčovadlá, látky na úpravu chuti a farbivá. Ďalej môžu mať farmaceutické prostriedky formu sterilných injekčných suspenzií vo vodnom alebo olejovom prostredí. Tieto suspenzie môžu byť spracované známym spôsobom s použitím uvedených dispergačných činidiel, zmáčadiel a suspenzných činidiel. Sterilnými injekčnými prostriedkami môžu byť aj sterilné injekčné roztoky alebo suspenzie v netoxickom, na parenterálne podanie prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, môže ísť o napríklad o roztok v 1,3-butándiole. Z vhodných nosných prostredí a rozpúšťadiel je možné uviesť vodu, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho je možné bežne použiť sterilné fixované oleje ako rozpúšťadlá pre roztoky alebo na tvorbu suspenzie. Na tento účel je možné použiť akýkoľvek vhodný fixovaný olej, včítane syntetických mono- alebo diglyceridov. Ďalej je možné použiť mastné kyseliny, napríklad kyselinu olejovú.
SK 284114 Β6
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné podávať rektálne vo forme čapíkov. Tieto liekové formy je možné pripraviť zmiešaním účinnej látky s vhodným nedráždivým základom, ktorý sa nachádza v tuhom stave pri bežných teplotách, ale pri teplote konečníka je kvapalný, roztopí sa a uvoľní účinnú látku. Vhodným materiálom je napríklad kakaové maslo a polyetylénglykoly.
Na miestne podanie je možné použiť krémy, masti, želé, roztoky alebo suspenzie s obsahom zlúčenín všeobecného vzorca (I). Prostriedky na miesme podanie zahrnujú tiež ústne vody a kloktadlá.
Vhodná denná dávka sa bude pohybovať pri liečení uvedených chorôb v rozmedzí 0,01 až 140 mg/kg hmotnosti alebo 0,5 mg až 7 g na chorého denne. Napríklad zápaly je možné účinne liečiť podaním 0,01 až 50 mg zlúčeniny vzorca (I) na 1 kg hmotnosti denne alebo je možné podať 0,5 mg až 3,5, výhodne 2,5 mg až 1 g chorému za deň.
Uvedené množstvo účinnej látky je možné miešať s nosičom na liekovú formu s obsahom jednotlivej dávky, ktorá sa bude meniť v závislosti od liečebného subjektu a od spôsobu podania. Prostriedok na perorálne podanie človeku môže napríklad obsahovať 0,5 mg až 5 g účinnej látky a 5 až 95 % celkovej hmotnosti tablety potom tvorí príslušný nosič. Dávka pre jednotlivé podanie môže obsahovať 1 mg až 500 mg účinnej látky, typicky 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg alebo 1000 mg.
Je zrejmé, že špecifická dávka pre určitého chorého bude závisieť od celého radu faktorov, ako sú vek, hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, spôsob stravovania, čas podania, spôsob podania, rýchlosť vylučovania, použitie kombinácie rôznych látok a závažnosť ochorenia.
R1
kde R1 a R2 majú uvedený význam a3) na zlúčeninu všeobecného vzorca (A) sa v nevodnom polárnom rozpúšťadle pôsobí silnou bázou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Rovnaké deriváty je možné pripraviť tiež tak, že sa bl) uvedie do reakcie acetylénová zlúčenina všeobecného vzorca (XLVII1)
kde R1 a R2 majú uvedený význam, s oxidom uhoľnatým a vodou v prítomnosti vhodného katalyzátora za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXIII)
(XXXIII),
Spôsob výroby
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť tak, že sa al) v organickom rozpúšťadle nechá reagovať zlúčenina kde R1 a R2 majú uvedený význam.
Uvedené deriváty je možné získať aj tak, že sa cl) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (LIII) všeobecného vzorca (XXXIľ)
(XXXI ľ)
(Llll) kde R1 má uvedený význam, s bromačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXII) s reakčným činidlom všeobecného vzorca (HO)2BR2, kde R2 znamená fenyl, vo vodnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodného katalyzátora za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (LV)
(XXXII), kde R1 má uvedený význam, a2) zlúčenina vzorca (XXXII) sa v nevodnom polárnom rozpúšťadle uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného
vzorca
R2^co2H, kde R2 znamená fenyl, v prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (A) kde R2 znamená fenyl, c2) zlúčenina všeobecného vzorca (LV) sa oxiduje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Príklad
SO2Me
SO2Me
SOzNH2
kde Me znamená metylovú skupinu.
Skúšky na stanovenie biologickej aktivity
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné podrobiť skúškam nasledujúcim spôsobom tak, aby bolo možné stanoviť ich inhibičnú účinnosť na cyklooxygenázu-2.
Inhibícia účinnosti cyklooxygenázy
Zlúčeniny boli podrobené skúškam na svoju účinnosť pri pokusoch s neporušenými bunkami a s použitím mikrozómov. Pri oboch týchto skúškach bola meraná syntéza prostaglandínu E2, PGE2 ako odpoveď na prívod kyseliny arachidonovej rádioimunologickou skúškou. Bunkový materiál, z ktorého boli tiež pripravené mikrozómy, bol ľudský osteosarkóm 143, pri ktorom špecificky dochádza k expresii cyklooxygenázy-2 a ľudská bunková línia U-937, pri ktorej dochádza k expresii cyklooxygenázy-1. Pri týchto skúškach je 100 % účinnosť definovaná ako rozdiel medzi syntézou prostaglandínu E2 v neprítomnosti a v prítomnosti soli kyseliny arachidonovej. Hodnota ICS0 znamená tu koncentráciu potenciálneho inhibítora, ktorú je nutné použiť na zníženie syntézy PGE2 o 50 % v porovnaní s neinhibovanou kontrolou. Výsledky týchto skúšok sú uvedené v tabuľke 2.
Skúška s edémom potkanej labky
Potkanie samce kmeňa Sprague-Dawley s hmotnosťou 150 až 200 g boli ponechané cez noc na lačno a potom o 9 až o 10 hodine ráno bolo týmto samcom podané nosné prostredie (5 % Tween 80 alebo 1 % Methocel) alebo skúmaná látka. Po ďalšej hodine bola naznačená nad členkom jednej zadnej labky čiara tak, aby bolo možné definovať sledovanú oblasť labky. Potom bol zmeraný objem labky VOh s použitím pletyzmometra (Ugo-Basile, Taliansko) na báze vytlačenia určitého objemu vody labkou. Potom bola zvieratám subplantárne podaná injekcia 50 mikrolitrov 1 % roztoku carrageenanu vo fyziologickom roztoku chloridu sodného (FMC Corp., Maine) injekčnou striekačkou na podávanie inzulínu, vybavenú ihlou č. 25 (bolo podaných vždy 500 mikrogramov carrageenanu do jednej labky). Po ďalších troch hodinách bol znova zmeraný objem labky a označený V3h a bol vypočítaný vzostup objemu labky ako hodnota V3h - Voh. Potom boli zvieratá usmrtené oxidom uhličitým a bola sledovaná prítomnosť alebo neprítomnosť poškodenia žalúdočnej sliznice. Poškodenie sliznice bolo vyjadrené ako celkový rozsah poškodenia v mm. Údaje pre opuch labky boli porovnané s rovnakými údajmi v kontrolnej skupine, ktorej bolo podané len nosné prostredie a bola vypočítaná inhibícia v percentách, pričom hodnoty pre kontrolnú skupinu boli považované za 100 %. Vzhľadom na to, že s použitím štandardných liečiv typu NSAID bola dosiahnutá 60 až 70 % inhibícia opuchu labky, boli na porovnanie použité hodnoty ED30. Všetky skupiny boli vybavené len kódom tak, aby nedošlo k ovplyvneniu hodnotiacich pracovníkov. Pri tomto postupe je hodnota ED30 pre indometacín 1,0 mg/kg. Výsledky pre jednotlivé zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.
Tabuľka 2
Neporušené bunky Mikrozómy
príklad kone. (nM) COX-2 % inhib, COX-1 % inhib. kone. (nM) COX-2 % inhib. COX-1 % inhib.
1 100 96 12 100 53 8
2 10 69 0 10 49 25
3 10 42 10 33 19
3 100 100 100 76 12
4 10 47 2
5 10 0 0 10 43 31
6 100 78 100 19 16
7 100 74 0 1000 58 16
8 10 41
8 100 89
9 100 83 100 37 9
10 100 95 100 71 12
11 100 39 100 46 7
12 100 54
13 10 41 10 52 7
13 100 84 10 58 10
14 10 73 10 45 29
14 100 89 100 63 0
14 1000 101 1000 69 0
15 20 39
15 80 76
15 160 95
16 20 41
16 40 50
16 160 85
17 40 41
17 160 77
18 40 24
18 160 58
19 40 21
19 160 59
20 10 70
20 40 91
21 10 50
21 40 94
22 20 39
22 160 98
23 20 50
23 160 88
24 40 43
24 160 78
25 160 40
26 80 27
26 160 39
27 20 38
27 160 97
28 20 48
28 160 69
29 20 78
29 160 85
30 160 30
31 20 49
31 160 87
32 5 43
32 10 73
32 40 92
32 80 99
33 160 6
34 10 30
34 40 80
34 160 102
35 20 32
35 40 57
35 160 83
36 10 11
36 40 50
36 160 89
37 10 53
37 40 82
37 160 93
38 10 25
38 40 63
38 160 88
39 10 17
39 160 84
40 10 43
40 40 72
40 160 96
41
41
42 20 10
42 160 44
43 10 78
43 40 101
44 20 14
44 40 55
44 160 106
45 10 16
45 40 61
45 160 101
46 10 76
46 40 94
46 160 97
47 10 61
47 40 74
47 160 101
48 10 7
48 160 47
49 10 53
49 40 91
49 80 99
50 80 42
51 5 49
51 20 95
51 40 102
52 10 50
52 40 82
52 160 102
53 10 54
53 40 96
53 160 102
54 10 81
54 80 91
54 160 99
55 10 48
55 80 59
55 160 65
Pri testoch s neporušenými bunkami je IC50 Ibuprofénu 1000 nM v prípade COX-1 a 3000 nM v prípade COX-2. Podobne IC50 Indometacínu je 100 nM pre COX-1 a 10 nM pre COX-2.
Tabuľka 3
ED 30
Rfruktnra
(mg/kg)
SO2Me
-3,00 H
j
F
r .SOjMe r
J)
>10,00 s n |)
II F
SO2NH2
1,40
M
SO2Me
A/
2,80
(v 1 % metocel) of J
0,72 o F
SK 284114 Β6
ŕ .SOjMe r
v
0,43 0 A
F
^x<so2nh2
V
-3,00 -J J Λ
HC) S' A
Uk
F
SO2NH2
j
>3,00
3,00 ň
A 11 f
SO2Me H
Ύζ j)
1,10
S \a |)
A II F
F
ŕ'
v
<0,30 A
s \ά |l
11 SO2NH2
A02Me |
J
0,42
0 Yz F
s.SO2NH2 u
A, J
0,034 °vX
0 % ^F
z- SO2Me H
/>z Az-
2,03 °A Ύ' s
0 X 1
F F
1,49 Z''' 0 o F A xSO2Me
SO2Me
0,35 °Q o zAz F r F
A ^.SC^Me
0,33 of} 0 AJ Yz^ Gz Br
A ,SO2Ms
0,90 ¥ ÁJ X) sci
A /O2Me
0,38 Az
0 Ό
zSO2Me
0,88 Br' AJ D ¥
Z^ SO2Me íl
0,47 ofj zAz 1)
0 fA f Cl
SOgMe
0,71 °CI o AJ P
Cl
,SO2Me
0,55 of} O AJ1 V F Ar
SO2Me
0,25 O AJ
Cl
^x,SO2Me
°'yX AJ
0,1-3 0 U
U
SO2Me
-0,10 O AJ A F F
A .SOjMe
0,13 oz 0 .A^ T \a a, c J Cl
At SO2Me
0,07 of} AJ
O Xi Cl
Vynález bude ďalej vysvetlený príkladmi uskutočnenia, v ktorých pokiaľ nie je vyslovene uvedené inak, boli všetky reakcie vykonávané pri teplote miestnosti, to znamená pri teplote v rozmedzí 18 až 25 °C. Rozpúšťadlá boli odparované s použitím rotačného odparovača za zníženého tlaku 600 až 4000 Pa pri teplote kúpeľa až 60 °C. Priebeh reakcie bol sledovaný chromatografiou na tenkej vrstve, TLC, čas reakcie je uvádzaný len na ilustráciu. Teploty topenia sú u vádzané bez opravy, v niektorých prípadoch môže dôjsť pri izolácii materiálov k polymorfizmu a tým aj k získaniu produktov s odlišnými teplotami topenia. Štruktúra a čistota všetkých výsledných produktov bola overená najmenej raz z nasledujúcich metód: TLC, hmotnostná spektrometri a, nukleárna magnetická rezonancia NMR alebo mikroanalýza, výsledky sú uvedené na ilustráciu. NMR je uvedená vo forme hodnôt t pre väčšinu diagnostických protónov v ppm s použitím tctrametylsilánu TMS, ako vnútorného štandardu, stanovenie bolo vykonávané pri 300 alebo 400 MHz s použitím uvedeného rozpúšťadla. Sú použité bežné skratky pre tvar signálu: s = singlet, d = dublet, t- triplet, m = multiplet, br = široký a podobne. Okrem toho Ar znamená aromatický signál. Okrem toho sú uvádzané ešte nasledujúce skratky: v = objem, w = hmotnosť, b.p. = teplota varu, m.p. = teplota topenia, 1 = liter, ml = mililiter, g = gram, mg = miligram, eq = ekvivalent.
Ďalej sú v priebehu prihlášky používané nasledujúce skratky:
AA = arachidonová kyselina
Ac = acetyl
Bn = benzyl
CHO = vaječník čínskeho morčaťa
CMC - 1 -cyklohexyl-3-(2-morfolinoetyl)karbodiimidmeto-p-toluénsulfonát
COX = cyklooxygenáza
DBU = l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en DIBAL = diizobutylalumíniumhydrid DMAP = 4-(dimetylamino)pyridín DMF = Α,Λ'-dimetylformamid
HBSS = Hankov rovnovážny soľný roztok
HEPES = N-[2-hydroxyetyl]piperizín-N'-[2-etánsulfónová kyselina]
HWB = ľudská úplná krv LPS = lipopolysacharid Et3N = trietylamín
LDA = litiumdiizopropylamid
m.CPBA = kyselina metachlórperbenzoová MMPP = kyselina monoproxyftálová
MPPM = horečnatá soľ kyseliny monoperoxyftálovej x 6 H2O Ms = metánsulfonyl = mesyl = SO2Me
MsO = metánsulfonát = mesylát
NSAID = nesteroidná protizápalová látka OxonR = 2KHSO5.KHSO4.K2SO4 PCC = pyridíniumchlórchroman PDC = pyridíniumdichroman
Ph = fenyl
Phe = benzéndiyl Pye = pyridí ndiyl r.t. = teplota miestnosti rac. = racemický
SAM = aminosulfonyl alebo sulfónamid, alebo SO2NH2 TBAF = tetra-n-butylamóniumfluorid
Th = 2- alebo 3-tienyl
TFAA = anhydrid kyseliny trifluóroctovej
THF = tetrahydrofúrán
Thi = tioféndiyl
TLC = chromatografia na tenkej vrstve TMS-CN = trimetylsilylkyanid Tz = IH (alebo 2H)-tetrazol-5-yl
C3H5 = alyl
Skratky pre alkylové skupiny:
Me = metyl Et = etyl n-Pr = n-propyl í-Pr = izopropyl n-Bu = n-butyl i-Bu = izobutyl s-Bu = sec-butyl t-Bu = terc-butyl c-Pr = cyklopropyl c-Bu = cyklobutyl c-Pen = cyklopentyl c-Hex = cyklohexyl.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 3-(4-Fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón
Stupeň 1: 2-bróm-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)etanón
K roztoku 197 g 4-(metyltio)acetofenónu (JACS, 1952, 74, str. 5475) v 700 ml MeOH a 3500 ml metylénchloridu sa v priebehu 30 minút pridá 881 g MMPP. Po 3 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa premyje 2 1 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1 litrom nasýteného roztoku chloridu sodného. Potom sa vodná fáza extrahuje 2 litrami metylénchloridu. Extrakty sa spoja, vysušia síranom sodným a odparia, čím sa získa 240 g 4-(metylsulfonyl)acetofenónu vo forme bielej tuhej látky.
K roztoku 4-(metylsulfonyl)acetofenónu v 2,5 litroch chloroformu, ochladenému na -5 °C sa pridá 20 mg chloridu hlinitého a potom ešte roztok 40 ml brómu v 300 ml chloroformu. Potom sa pridá ešte 1,5 1 vody a chloroform sa odparí. Vodná vrstva sa extrahuje jedným litrom etylacetátu. Extrakty sa spoja, vysušia sa síranom sodným a odparia sa. Surový produkt sa nechá prekryštalizovať zo zmesi etylacetátu a hexánu 50 : 50, čím sa získa 210 g 2-bróm-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)etanónu vo forme bielej tuhej látky.
Stupeň 2:
Roztok 216 mg produktu z predchádzajúceho stupňa v 4 ml acetonitrilu sa zmieša s 0,26 ml Et3N a potom sa pridá 102 mg kyseliny 4-fluórfenyloctovej. Po 1,5 hodinách pri teplote miestnosti sa pridá ešte 0,23 ml DBU, reakčná zmes sa mieša ešte 45 minút a potom sa pridá 5 ml 1 M HCI. Produkt sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím 40 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa 150 mg výsledného produktu vo forme tuhej látky.
'H-NMR (CD3COCD3): δ 3,15 (3H, s), 5,36 (3H, s), 7,18 (2H, J = 8,9 Hz, t), 7,46 (2H, m), 7,7 (2H, J = 8,65 Hz, d), 7,97 (2H, J = 8,68 Hz, d).
Príklad 2 3-(4-Fluórfenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-2-(277)-fúranón 'H-NMR (CD3COCD3): δ 5,34 (2H, s), 6,67 (2H, bd), 7,18 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,61 (2H, m), 7,90 (2H, m).
Teplota topenia: 187 až 188 °C (d).
Príklad 3
5,5-Dimetyi-3-(4-fluórfenyl)-4-(4-metylsulfonylfenyl)-2-(5ŕ/)-furanón
Stupeň 1: metyl-2-trimetylsilyloxyizobutyrát
K roztoku 1,2 ml, 10,4 mmol metyl-2-hydroxyizobutyrátu v 50 ml metylénchloridu sa pridá 1,2 g, 17,6 mmol imidazolu a 2,1 ml, 16,6 mmol TMSC1. Zmes sa mieša 1,2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pridá 20 ml vody na zastavenie reakcie. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, odparí sa a odparok sa nechá prejsť krátkym stĺpcom silikagélu s použitím zmesi hexánu a etylacetátu
9:1. Odparením rozpúšťadla sa získa 1,27 g produktu ako bezfarebného oleja.
'H-NMR (CD3COCD3): δ 0,08 (9H, s), 1,38 (6H, s), 3,67 (3H, s).
Stupeň 2: 2-trimetylsilyloxy-4'-(metyltio)izobutyrofenón
Roztok 204 mg, 1,0 mmol 4-brómtioanizolu v 2,5 ml THF sa ochladí na -78 °C a pridá sa 0,42 ml, 2,5 M roztoku n-BuLi v hexáne. Zmes sa 1 hodinu mieša pri -78 °C a potom sa pridá roztok 380 mg, 2,0 mmol metyl-2-trimetylsilyloxy-izobutyrátu v 2 ml THF. Výsledná zmes sa mieša pri -78 °C ešte 2 hodiny a potom sa reakcia zastaví pridaním pufra NH4OAc. Produkt sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím zmesi hexánu a etylacetátu 19:1, čím sa získa 95 mg produktu.
'H-NMR (CD3COCD3); δ 0,05 (9H, s), 1,52 (6H, s), 2,53 (3H, s), 7,33 (2H, d), 8,12 (2H, d).
Stupeň 3: 2-hydroxy-4’-(metyltio)izobutyrofenón
K roztoku 40 mg, 0,14 mmol 2-trimetylsilyloxy-4'-(metyltio)izobutyrofenónu v 2 ml THF sa pridá 0,2 ml 1 M roztoku n-Bu4NF v THF. Výsledná zmes sa 30 minút mieša a potom sa pridá 10 ml pufra NH4OAc na zastavenie reakcie. Produkt sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa čistí rýchlou chromatografíou s použitím zmesi hexánu a etylacetátu 4:1, čím sa získa 25 mg výsledného produktu.
'H-NMR (CD3COCD3): δ 1,50 (6H, s), 2,54 (3H, s), 4,68 (1H, s), 7,30 (2H, d), 8,15 (2H, d).
Stupeň 4: 2-(4-fluórfenylacetoxy)-4'-(metyltio)izobutyrofenón
K roztoku 72 mg, 0,34 mmol 2-hydroxy-4'-(metyltio)izobutyrofenónu v 1,7 ml metylénchloridu sa pridá 0,2 ml pyridínu a 140 mg, 0,81 mmol 4-fluórfenylacetylchloridu. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa reakcia skončí pridaním pufra NH4OAc. Produkt sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím hexánu a etylacetátu 8:1, čím sa získa 95 mg produktu. 'H-NMR (CD3COCD3): δ 1,62 (3H, s), 1,67 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,79 (2H, s), 7,0 - 7,3 (6H, m), 7,78 (2H, d).
Stupeň 5: 5,5-dimetyl-3-(4-fluórfenyl)-4-(4-metyltiofenyl)-2-(5rí)furanón
K roztoku 95 mg, 2-(4-fluórfenylacetoxy)-4'-(metyltio)izobutyrofenónu v 4 ml metylénchloridu sa pridá 0,2 ml l,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-enu. Zmes sa 4 hodiny mieša a potom sa zriedi pufrom NH4OAc. Produkt sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou toluénu a etylacetátu 20:1, čím sa získa 75 mg produktu.
'H-NMR (CD3COCD3): δ 1,58 (6H, s), 2,50 (3H, s), 7,03 (2H, dd), 7,25 - 7,35 (4H, m), 7,41 (2H, dd).
Stupeň 6: 5,5-dimetyl-3-(4-fluórfenyl)-4-(4-metylsulfonylfenyl)-2-(5/7)furanón
K roztoku 81 mg 5,5-dimetyl-3-(4-fluórfenyl)-4-(4-metyltiofenyl)-2-(5W)furanónu v 1,8 ml metylénchloridu á 0,2 ml metanolu sa pridá 250 mg MPPM. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a reakcia sa zastaví pridaním vodného hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa
SK 284114 Β6 extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou, na elúciu sa použije zmes hexánu a etylacetátu 1:1, čím sa získa 73 mg produktu.
'H-NMR (CDjCOCDj): δ 1,62 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,02 (2H, dd), 7,40 (2H, dd), 7,65 (2H, d), 8,03 (2H, d).
Príklad 4 3-(2,4-Difluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5Z/)-furanón
Analýza pre C1?Hrf 2O4S vypočítané C 58,28, H 3,45, S 9,15 % nájdené C 58,27, H 3,50, S 9,27 %.
Príklad 5 3-(3,4-Difluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-fúranón
K roztoku 10 g kyseliny 3,4-difluórfenyloctovej (Aldrich Chimicai) a 17,3 g 2-bróm-l-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-etanónu zo stupňa 1, príkladu 9 v 200 ml acetonitrilu sa pri teplote miestnosti pomaly pridá 20,2 ml trietylamínu. Po 1 hodine pri teplote miestnosti sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa 17,4 ml DBU. Po 2 hodinách pri teplote 0 °C sa pridá ešte 200 ml 1 M HC1, produkt sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Odparok sa nanesie na vrchol krátkeho stĺpca silikagélu (sintrovaný sklenený lievik) a na elúciu sa použije 75 % etylacetát v hexáne, po odparení rozpúšťadla sa získa 10 g produktu.
Analýza pre Ci7H]2F2O4S vypočítané C 58,28, H 3,45, S 9,15 % nájdené C 58,02, H 3,51, S 9,35 %.
Príklad 6 3-(2,6-Difluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5J/)-furanón
Analýza pre C17H12F2O4S vypočítané C 58,28, H 3,45, S 9,15 % nájdené C 58,18, H 3,50, S 9,44 %.
Príklad 7 3-(2,5-Difluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/f)-furanón
Analýza pre C17H12F2O4S vypočítané C 58,28, H 3,45, S 9,15 % nájdené C 58,89, H 3,51, S 9,11 %.
Príklad 8 3-(3,5-Difluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón
Analýza pre CI7H12F2O4S vypočítané C 58,28, H 3,45, S 9,15 % nájdené C 58,27, H 3,62, S 9,32 %.
Príklad 9 3-(4-Brómfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón Analýza pre C i 7H 13BrO4S vypočítané C 51,94, H 3,33, S 8,16 % nájdené C 51,76, H 3,42, S 8,21 %.
Príklad 10 3-(4-Chlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(57/)-furanón 'H-NMR (300 MHz, CDCIj): δ 7,93 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,35 (4H, m), 5,16 (2H, s), 3,06 (3H, s).
Príklad 11 3-(4-Metoxyfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón
Analýza pre ClgHlsO3S vypočítané C 62,78, H 4,68, S 9,31 % nájdené C 62,57, H 4,72, S 9,39 %.
Príklad 12 3-(Fenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/7)-furanón
K roztoku 27,4 g, 201 mmol kyseliny fenyloctovej a 60 g, 216 mmol, 1,075 ekvivalentov 2-bróm-l-(4-metylsulfonyl)fenyl)etanónu zo stupňa 1, príkladu 9, v 630 ml acetonitrilu sa pri teplote 25 °C pomaly pridá 30,8 ml, 1,1 ekvivalentu trietylamínu. Zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa ochladí v ľadovom kúpeli. Potom sa pomaly pridá 60,1 ml 3 ekvivalenty DBU. Potom sa zmes ešte 20 minút mieša v ľadovom kúpeli, čim je reakcia skončená a zmes sa okyslí 1 M HC1 (farba sa zmení z tmavohnedej na žltú). Pridá sa 2,4 1 zmesi vody a ľadovej drviny, zmes sa niekoľko minút mieša, potom sa zrazenina odfiltruje a premyje sa vodou, čím sa získa 64 g surového vlhkého produktu, ktorý sa rozpustí v 750 ml dichlórmetánu. Roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a potom sa pridá 300 g silikagélu. Rozpúšťadlo sa odparí takmer do sucha tak, aby sa stal silikagél málo lepivým a potom sa materiál nanesie v sintrovanom sklenenom lieviku na vrchol krátkeho stĺpca silikagélu a na elúciu sa použije 10 % etylacetát v metylénchloride. Po odparení rozpúšťadla a prepláchnutí etylacetátom sa vo výťažku 58 % získa 36,6 g produktu.
Analýza pre C17H14O4S vypočítané C 64,95, H 4,49, S 10,20 % nájdené C 64,63, H 4,65, S 10,44 %.
Príklad 13 3-(2-Chlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5ff)-furanón Analýza pre C|7H13C1O4S vypočítané C 58,54, H 3,76, S 9,19 % nájdené C 58,59, H 3,80, S 9,37 %.
Príklad 14 3-(2-Bróm-4-fenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón
Analýza pre C|7H12BrFO4S vypočítané C 49,75, H 2,93 % nájdené C 49,75, H 3,01 %.
Príklad 15 3-(2-Bróm-4-chlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)ťenyl)-2-(5/7)-fúranón 'H-NMR (300 MHz, acetón-d6): δ 7,95 (2H, d), 7,85 (IH, d), 7,63 (2H, dd), 7,55 (IH, dd), 7,45 (IH, d), 5,50 (2H, s), 3,15 (3H, s).
Príklad 16 3-(4-Chlór-2-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-25//)-furanón 'H-NMR (300 MHz, acetón-d6): δ 8,00 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,50 - 7,30 (3H, m), 5,35 (2H, s), 3,15 (3H, s).
Príklad 17 3-(3-Bróm-4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón
Analýza pre Cl7H12BrFO4S vypočítané C 49,75, H 2,93 % nájdené C 49,44, H 2,98 %.
Príklad 18
3-(3-Chlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón
Analýza pre C]7H13C1O4S vypočítané C 58,54, H 3,76 % nájdené C 58,29, H 3,76 %.
Príklad 19
3-(2-Chlór-4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón
Analýza pre C|7H12C1FO4S vypočítané C 55,67, H 3,30 % nájdené C 55,67, H 3,26 %.
Príklad 20
3-(2,4-Dichlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5.ff)-furanón
Analýza pre Ci7H12C12O4S vypočítané C 53,28, H 3,16, S 8,37 % nájdené C 52,89, H 3,23, S 8,58 %.
Príklad 21 3-(3,4-Dichlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5ŕl)-furanón
Analýza pre C17H12C12O4S vypočítané C 53,28, H 3,16, S 8,37 % nájdené C 53,07, H 3,32, S 8,51 %.
Príklad 22
3-(2,6-Dichlórfenyl)-4-(4-(mctylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón
Analýza pre Ci7H|2CI2O4S vypočítané C 53,28, H 3,16, S 8,37 % nájdené C 52,99, H 3,22, S 8,54 %.
Príklad 23 3-(3-Chlór-4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/7)-furanón 'H-NMR (300 MHz, acetón-d6): δ 8,00 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,60 (IH, d), 7,25 - 7,40 (2H, m), 5,35 (2H, s), 3,15 (3H, s).
Príklad 24 3-(4-Trifluórmetylfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(57/)-furanón 'H-NMR (CDjCOCDj): δ 8,10 (2H, d), 7,82 - 7,93 (4H, m), 7,75 (2H, d), 5,55 (2H, s), 3,30 (3H, s).
Príklad 25 3-(3-Fluór-4-metoxyfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón
Analýza pre CigH|5FO5S vypočítané C 59,66, H 4,17 % nájdené C 59,92, H 4,37 %.
Príklad 26
3-(3-Chlór-4-metoxyfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón
Analýza pre C1sH15C1O5S vypočítané C 57,07, H 3,99 % nájdené C 57,29, H 4,15%.
Príklad 27 3-(3-Bróm-4-metoxyfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón
Analýza pre C18H15BrO5S vypočítané C 51,08, H 3,57 % nájdené C 51,38, H 3,62%.
Príklad 28
3-(2-Fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5W)-furanón Analýza pre C17H13FO4S vypočítané C 61,44, H 3,94 % nájdené C 61,13, H 3,85%.
Príklad 29 3-(3-Fluórfcnyl)-4-(4-(rnetylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,93 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,35 (IH, m), 7,12 (3H, m), 5,18 (2H, s), 3,06 (3H, s).
Príklad 30 3-(2-Chlór-6-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5W)-furanón 'H-NMR (300 MHz, acetón-d6): δ 8,00 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,55-7,65 (IH, m), 7,40 (IH, d), 7,30 (IH, m), 5,60 (2H, s), 3,15 (3H, s).
Príklad 31
3-(3-Bróm-4-metylfenyl)-4-(4-(mctylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón
Analýza pre Ci8Hi5BrO4S vypočítané C 53,08, H 3,71 % nájdené C 53,06, H 3,83 %.
Príklad 32 3-(4-Bróm-2-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón
Analýza pre C|7H|2BrFO4S vypočítané C 49,65, H 2,94 % nájdené C 49,76, H 3,00%.
Príklad 33
3-(3,4-Dibrómfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón 'H-NMR (300 MHz, acetón-d6): δ 8,00 (2H, d), 7,80 (IH, d), 7,75 (3H, m), 7,25 (IH, d), 5,35 (2H, s), 3,15 (IH, s).
Príklad 34 3-(4-Chlór-3-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-5//)-furanón
Analýza pre Ci7HI2C1FO4S vypočítané C 55,67, H 3,30 % nájdené C 55,45, H 3,30 %.
Príklad 35
3-(4-Bróm-3-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón
Analýza pre C|7HI2BrFO4S vypočítané C 49,66, H 2,94, S 7,80 % nájdené C 49,79, H 3,01, S 7,51 %.
Príklad 36 3-(4-Bróm-2-chlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyI)-2-)5//)-furanón
Analýza pre C|7Hl2BrC104S vypočítané C 47,74, H 2,83, S 7,50 % nájdené C 47,92, H 2,84, S 7,42 %.
Príklad 37
3-(3,4-Dichlórfenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-2-(2//)-furanón 'H-NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 7,92 (2H, dd), 7,64 (3H, dm), 7,60 (IH, dd), 7,32 (IH, dd), 6,70 (IH, bs), 5,38 (2H, s).
Príklad 38
3-(3,4-Difluórfenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-2-(2í/)-furanón ‘H-NMR (400 MHz,CD3COCD3):7,92 (2H, dd), 7,64 (2H, dd), 7,30-7,45 (2H, m), 7,22 (IH, m), 6,68 (2H, bs), 5,37 (2H, s).
Príklad 39
3-(3-Chlór-4-metoxyfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(2//)-furanón
Analýza pre C17H>4CINO5S vypočítané C 53,76, H 3,72, N 3,69 % nájdené C 53,32, H 3,84, N 3,59 %.
Hmotnostné spektrum DCI, CH4) vypočítané pre M+, 379 nájdené pre M++l, 380.
Príklad 40
3-(3-Bróm-4-metoxyfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(2//)-furanón
Analýza pre C17H|4BrNO5S vypočítané C 48,13, H 3,33, N 3,30 % nájdené C 48,26, H 3,40, N 3,28 %.
Hmotnostné spektrum DCI, CH4) vypočítané pre M+, 423 nájdené pre M'+l, 424.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fenylheterocyklické deriváty všeobecného vzorca (1)
    R’ o. 9 kde R1 znamená a) SO2CH3, b) SO2NH2,
    R2 znamená mono alebo disubstituovaný fenyl, v ktorom sú substituenty vybrané zo skupiny zahŕňajúcej
    1. vodík,
  2. 2. atóm halogénu zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór alebo bróm,
  3. 3. metoxyskupinu,
  4. 4. metyl a ich farmaceutický prijateľné soli.
    2. Fenylheterocyklické deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I)
    R1 kde
    R1 znamená
    a) SO2CH3,
    b) SO2NH2>
    R2 znamená mono alebo disubstituovaný fenyl, v ktorom sú substituenty vybrané zo skupiny zahŕňajúcej
    1. vodík,
    2. atóm halogénu zo skupiny obsahujúcej fluór, chlór alebo bróm.
    3. Fenylheterocyklické deriváty podľa nároku 1, vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje 3-(4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/ŕ)-furanón, 3-(4-fluórfenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón,
  5. 5,5-dimetyl-3-(4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)-fenyl)-2-(5//)-furanón, 3-(2,4-difluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(577)-furanón, 3-(3,4-difluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanón, 3-(2,6-difluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(577)-furanón, 3-(2,5-difluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón, 3-(3,5-difluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón, 3-(4-brómfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(57/)-furanón, 3-(4-chlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/ŕ)-furanón, 3-(4-metoxyfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5ŕŕ)-furanón, 3-(fenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/7)-furanón, 3-(2-chlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/ŕ)-furanón, 3-(2-bróm-4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón, 3-(2-bróm-4-chlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón, 3-(4-chlór-4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/ŕ)-furanón, 3-(3-bróm-4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5Z/)-furanón, 3-(3-chlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fcnyl)-2-(5//)-furanón, 3-(2-chlór-4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón, 3-(2,4-dichlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón,
    3-(3,4-dichlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón,
    3-(2,6-dichlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5ŕ/)-furanón,
    3-(3-chlór-4-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(577)-furanón,
    3-(4-trifluórmetylfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanón,
    3-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/7)-furanón,
    3-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/ŕ)-furanón,
    3-(3-brór-4-metoxyfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5Z7)-furanón,
    3-(2-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/ŕ)-furanón, 3-(3-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-fúranón, 3-(2-chlór-6-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5ŕŕ)-furanón,
    3-(3-bróm-4-metylfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5ŕŕ)-furanón,
    3-(4-bróm-2-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón,
    3-(3,4-dibrómfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón,
    3-(4-chlór-3-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5ŕ/)-furanón,
    3-(4-bróm-3-fluórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5/ŕ)furanón,
    3-(4-bróm-2-chlórfenyl)-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5//)-furanón.
    4. Fcnylheterocyklické deriváty podľa nároku 1, vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje
    a) 3-(3,4-difluórfenyl)-4-(4-metylsulfonyl)fenyí)-2-(5Z7)' -furanón alebo
    b) 3-fenyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanón.
    5. Fenylheterocyklický derivát podľa nároku 1, ktorým je 3-fenyl-4-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-2-(577)-furanón.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok na liečenie zápalových ochorení, ktoré je možné zmierniť nesteroidnými protizápalovými prostriedkami, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje fenylheterocyklický derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  7. 7. Spôsob výroby derivátu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 a3) na zlúčeninu všeobecného vzorca (A) sa v nevodnom polárnom rozpúšťadle pôsobí silnou bázou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca (A)
    R’ kde
    R1 znamená SO2CH3,
    R2 znamená fenyl, ako medziprodukt na prípravu derivátu vzorca (I), podľa nároku 1.
  9. 9. Spôsob výroby derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1
    R'
    U)
    R’ alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, kde
    R1 znamená SO2CH3,
    R2 znamená fenyl, vyznačujúci sa tým, že sa al) v organickom rozpúšťadle nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (XXXIľ) □1 kde
    R1 znamená SO2CH3,
    R2 znamená fenyl, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie acetylénová zlúčenina vzorca (XLVIII) (XXXIľ), kde R1 má uvedený význam, s bromačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXII), (XXXII), kde R1 má uvedený význam, a2) zlúčenina vzorca (XXXII) sa v nevodnom polárnom rozpúšťadle uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca r2-xxco2h , kde R2 znamená fenyl, v prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (A)
    R1 kde R1 a R2 majú uvedený význam všeobecného (XLVIII), kde R1 a R2 majú uvedený význam, s oxidom uhoľnatým a vodou v prítomnosti vhodného katalyzátora za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXIII) (XXXIII), kde R1 a R2 majú uvedený význam.
  10. 10. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1
    R’ kde
    R1 znamená skupinu SO2CH3,
    R2 znamená fenyl, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (LIII)
    SK 284114 Β6 sch3
    O (Llll) s reakčným činidlom všeobecného vzorca (HO)2BR2, kde R2 znamená fenyl, vo vodnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodného katalyzátora za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (LV) sch3
    Z (LV), kde R2 znamená fenyl, a zlúčenina všeobecného vzorca (LV) sa oxiduje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
  11. 11. Fenylheterocyklické deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie na liečenie zápalových ochorení liečiteľných nesteroidnými protizápalovými látkami.
  12. 12. Fenylheterocyklický derivát podľa nároku 5 na použitie na liečenie zápalových ochorení liečiteľných nesteroidnými protizápalovými látkami.
  13. 13. Použitie fenylheterocyklických derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie zápalových ochorení liečiteľných nesteroidnými protizápalovými látkami.
  14. 14. Použitie fenylheterocyklického derivátu podľa nároku 5 na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie zápalových ochorení liečiteľných nesteroidnými protizápalovými látkami.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok s nesteroidným protizápalovým účinkom, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje protizápalové množstvo fenylheterocyklického derivátu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, spolu s farmaceutickým nosičom.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok s nesteroidným protizápalovým účinkom, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje protizápalové množstvo fenylheterocyklického derivátu podľa nároku 5, spolu s farmaceutickým nosičom.
SK1502-95A 1993-06-24 1994-06-09 Fenylheterocyklické deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom SK284114B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8219693A 1993-06-24 1993-06-24
US08/179,467 US5474995A (en) 1993-06-24 1994-01-10 Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
PCT/CA1994/000318 WO1995000501A2 (en) 1993-06-24 1994-06-09 Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK150295A3 SK150295A3 (en) 1997-01-08
SK284114B6 true SK284114B6 (sk) 2004-09-08

Family

ID=26767192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1502-95A SK284114B6 (sk) 1993-06-24 1994-06-09 Fenylheterocyklické deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom

Country Status (36)

Country Link
US (5) US5474995A (sk)
EP (4) EP0980866A3 (sk)
JP (1) JP2977137B2 (sk)
KR (1) KR100215358B1 (sk)
CN (2) CN1058008C (sk)
AT (1) ATE165825T1 (sk)
AU (1) AU6967494A (sk)
BG (1) BG63161B1 (sk)
BR (1) BR9406979A (sk)
CA (5) CA2176973C (sk)
CY (1) CY2098B1 (sk)
CZ (1) CZ288175B6 (sk)
DE (1) DE69410092T2 (sk)
DK (1) DK0705254T3 (sk)
ES (1) ES2115237T3 (sk)
FI (2) FI112222B (sk)
HK (1) HK1027474A1 (sk)
HR (1) HRP940373A2 (sk)
HU (1) HU227913B1 (sk)
IL (3) IL110031A (sk)
LV (1) LV12209B (sk)
MX (1) MX9404749A (sk)
NO (1) NO307253B1 (sk)
NZ (1) NZ267386A (sk)
PL (1) PL178203B1 (sk)
RO (1) RO115354B1 (sk)
RU (1) RU2131423C1 (sk)
SA (1) SA94150039B1 (sk)
SG (1) SG52703A1 (sk)
SI (1) SI0705254T1 (sk)
SK (1) SK284114B6 (sk)
TW (1) TW326042B (sk)
UA (1) UA48939C2 (sk)
WO (1) WO1995000501A2 (sk)
YU (1) YU49053B (sk)
ZA (1) ZA944501B (sk)

Families Citing this family (466)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663180A (en) * 1983-10-29 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Substituted cyclopentenes for the treatment of inflammation
US6492413B2 (en) * 1993-01-15 2002-12-10 G.D. Searle & Co. 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
CA2297592A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
GB9420616D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Merck Sharp & Dohme Method, compositions and use
US6090834A (en) * 1993-05-21 2000-07-18 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
GB9602877D0 (en) * 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
AU1269495A (en) * 1994-01-10 1995-08-01 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
WO1996003392A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6426360B1 (en) * 1994-07-28 2002-07-30 G D Searle & Co. 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US6239172B1 (en) * 1997-04-10 2001-05-29 Nitrosystems, Inc. Formulations for treating disease and methods of using same
GB2294879A (en) * 1994-10-19 1996-05-15 Merck & Co Inc Cylcooxygenase-2 Inhibitors
WO1996013483A1 (en) * 1994-10-27 1996-05-09 Merck Frosst Canada Inc. Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JPH10511089A (ja) * 1994-12-21 1998-10-27 メルク フロスト カナダ インコーポレーテツド Ｃｏｘ−２阻害剤としてのジアリール−２−（５ｈ）−フラノン
AU699593B2 (en) * 1995-02-13 1998-12-10 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5691374A (en) * 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
WO1996038418A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6156776A (en) * 1995-06-08 2000-12-05 Yu; Dingwei Tim Diaryl substituted thiazoles useful in the treatment of fungal infections
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
ES2247604T3 (es) * 1995-06-12 2006-03-01 G.D. SEARLE &amp; CO. Composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa.
US6342510B1 (en) 1995-06-12 2002-01-29 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5968974A (en) 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5786515A (en) * 1995-09-15 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Synthesis of α-chloro or fluoro ketones
WO1997011701A1 (en) * 1995-09-27 1997-04-03 Merck-Frosst Canada Inc. Compositions for treating inflammation containing certain prostaglandins and a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
WO1998041516A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Merck Frosst Canada & Co. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones with oxygen link as cox-2 inhibitors
UA57002C2 (uk) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
KR19990064310A (ko) * 1995-10-17 1999-07-26 윌리암스 로저 에이 시클로옥시게나제-2의 검출방법
CA2234642C (en) * 1995-10-30 2005-07-26 Merck Frosst Canada Inc. 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6222048B1 (en) * 1995-12-18 2001-04-24 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors
ATE346849T1 (de) * 1996-01-26 2006-12-15 Searle Llc Ein verfahren zur herstellung von 4- 2-(aryl oder heterocyclo)-1h-imidazol-1-ylöbenzolsulfonamide
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
DE69702182T2 (de) * 1996-02-01 2001-03-01 Merck Frosst Canada & Co., Halifax Alkylierte styrole als prodrugs zu cox-2-inhibitoren
US5733909A (en) * 1996-02-01 1998-03-31 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
PL328225A1 (en) * 1996-02-01 1999-01-18 Merck Frosst Canada Inc Diphenylstilbenes as pro-medications used to produce cox-2-inhibitors
ATE296114T1 (de) 1996-02-13 2005-06-15 Searle & Co Zubereitungen, enthaltend einen cyclooxygenase-2- inhibitor und einen leukotrien-b4-rezeptor- antagonisten
ATE223732T1 (de) 1996-02-13 2002-09-15 Searle & Co Arzneimittelkombinationen mit immunosuppressiven wirkungen welche cyclooxygenase-2 inhibitoren und leukotrien lta4 hydrase-inhibitoren enthalten
AU1850597A (en) 1996-02-13 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Combinations having immunosuppressive effects, containing cyclooxygenase-2-inhibitors and 5-lipoxygenase inhibitors
WO1997034869A1 (fr) * 1996-03-18 1997-09-25 Eisai Co., Ltd. Derives de l'acide carboxylique a cycles fusionnes
ES2182035T3 (es) * 1996-03-29 2003-03-01 Merck Frosst Canada Inc Derivados del bisarilciclobuteno como inhibidores de ciclooxigenasa.
US5807873A (en) * 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
FR2747123B1 (fr) * 1996-04-04 1998-06-26 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylidene tetrahydrofurane, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US6180651B1 (en) * 1996-04-04 2001-01-30 Bristol-Myers Squibb Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
EP1288206B1 (en) * 1996-04-12 2008-09-17 G.D. Searle LLC Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
EP0900201A1 (en) * 1996-04-23 1999-03-10 Merck Frosst Canada Inc. Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
KR100373622B1 (ko) * 1996-05-17 2003-07-12 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 사이클로옥시게나제-2로매개된질환의1일1회치료용조성물
AU775030B2 (en) * 1996-05-17 2004-07-15 Merck Frosst Company Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
WO1997044027A1 (en) * 1996-05-17 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
HRP970289A2 (en) * 1996-05-31 1998-04-30 Merck & Co Inc Process for preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US6677364B2 (en) 1998-04-20 2004-01-13 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
JP3418624B2 (ja) * 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
GB9615867D0 (en) * 1996-07-03 1996-09-11 Merck & Co Inc Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
PL191313B1 (pl) 1996-08-14 2006-04-28 Searle & Co Postać krystaliczna 4-[5-metylo-3-fenyloizoksazol-4-ilo] benzenosulfonamidu, sposób jej otrzymywania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowania
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6586458B1 (en) * 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US5939069A (en) * 1996-08-23 1999-08-17 University Of Florida Materials and methods for detection and treatment of immune system dysfunctions
FR2753449B1 (fr) * 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
IL154501A0 (en) 1996-10-15 2003-09-17 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2 inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of neoplasia
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5985930A (en) 1996-11-21 1999-11-16 Pasinetti; Giulio M. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide
ES2208964T3 (es) * 1996-12-10 2004-06-16 G.D. SEARLE &amp; CO. Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion.
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
CA2283399C (en) * 1997-03-14 2006-02-21 Merck Frosst Canada & Co. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6307047B1 (en) * 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CN1155600C (zh) 1997-09-05 2004-06-30 葛兰素集团有限公司 2,3-二芳基吡唑并[1,5-b]哒嗪衍生物,其制备方法和用作环氧酶2抑制剂
US6004950A (en) * 1997-09-12 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
ES2239402T3 (es) * 1997-09-12 2005-09-16 MERCK FROSST CANADA &amp; CO. 2-aminopiridinas como inhibidores de ciclooxigenasa-2.
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6034089A (en) * 1997-10-03 2000-03-07 Merck & Co., Inc. Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors
US6020339A (en) * 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6080876A (en) * 1997-10-29 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
EP1028951A1 (en) * 1997-10-30 2000-08-23 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5h)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
EP1027048A2 (en) * 1997-10-31 2000-08-16 G.D. Searle & Co. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors against premature labor
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
CA2313049A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
PT1685839E (pt) 1997-12-22 2013-07-08 Euro Celtique Sa Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide
NZ333399A (en) * 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
FR2775477B1 (fr) * 1998-02-27 2000-05-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene heterocycliques, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
US6531488B1 (en) * 1998-08-31 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Method of treating neurodegenerative diseases
DE19842833B4 (de) 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
EP1124798A4 (en) * 1998-10-27 2002-08-28 Merck & Co Inc SYNTHESIS OF METHYLTHIOPHENYL HYDROXYKETONES
DE69922688T2 (de) * 1998-11-02 2005-12-01 Merck & Co. Inc. Zusammensetzungen aus einem 5ht1b/1d agonisten und einem selektiven cox-2 hemmer zur behandlung von migräne
WO2000026216A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives as selective cox-2 inhibitors
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US6155267A (en) * 1998-12-31 2000-12-05 Medtronic, Inc. Implantable medical device monitoring method and system regarding same
ATE425749T1 (de) * 1999-01-27 2009-04-15 Cornell Res Foundation Inc Behandlung von mit her-2/neu-uberexprimierung einhergehendem krebs
JP2002538157A (ja) 1999-02-27 2002-11-12 グラクソ グループ リミテッド ピラゾロピリジン
US20010000178A1 (en) 1999-03-25 2001-04-05 Yu Dingwei Tim Pyridyl substituted thiazoles
DZ3265A1 (fr) * 1999-04-14 2000-10-19 Pacific Corp Derives de 4,5-diaryl-3(2h)-furanone comme inhibiteurs de cyclo-oxygenase-2
KR20010094161A (ko) * 2000-04-04 2001-10-31 서경배 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
CO5261541A1 (es) * 1999-05-14 2003-03-31 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de la migrana
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
US6066667A (en) * 1999-08-17 2000-05-23 Ashbrook; Charles D. Substituted furanones, compositions and antiarthritic use
WO2001017996A1 (en) * 1999-09-08 2001-03-15 Merck Frosst Canada & Co. 1,2,3-thiadiazoles and their use as cox-2 inhibitors
US6585995B1 (en) * 1999-09-21 2003-07-01 Hanson Stephen R Methods and compositions for treating platelet-related disorders
PT1090915E (pt) * 1999-10-08 2009-08-03 Merial Sas Forma polimórfica b de 3-(ciclopropilmetoxi)-4-[-4-(metilsulfonil)fenil]-5,5-dimetil-5h-furan-2-ona
EP1099695A1 (en) * 1999-11-09 2001-05-16 Laboratoire Theramex S.A. 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
ES2200787T3 (es) 1999-12-03 2004-03-16 Pfizer Products Inc. Derivados de acetileno como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
CN1423646A (zh) 1999-12-03 2003-06-11 辉瑞产品公司 作为抗炎/镇痛剂的杂环－烷基磺酰基吡唑衍生物
DK1104760T3 (da) 1999-12-03 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolforbindelser som anti-inflammatoriske/analgetiske midler
PT1104759E (pt) 1999-12-03 2004-01-30 Pfizer Prod Inc Compostos heteroaril-fenil-pirazole como agentes anti-inflamatorios e analgesicos
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
ES2236007T3 (es) 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
GB9930358D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
JP2003523958A (ja) * 1999-12-23 2003-08-12 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤、組成物ならびに使用法
DE10001166A1 (de) 2000-01-13 2001-07-19 Merckle Gmbh Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung
WO2001056596A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Children's Hospital Research Foundation Use of lysosomal acid lipase for treating atherosclerosis and related diseases
ATE405264T1 (de) 2000-02-08 2008-09-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung, die einen opioid agonist und antagonist enthalten
AU776904B2 (en) 2000-02-08 2004-09-23 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH &amp; CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
US6600052B1 (en) 2000-04-25 2003-07-29 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
US6686390B2 (en) * 2000-05-22 2004-02-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Compounds having antiinflamatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6924303B2 (en) 2000-06-13 2005-08-02 Wyeth Analgesic and anti-inflammatory compositions containing COX-2 inhibitors
US6465509B2 (en) 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US20020128267A1 (en) * 2000-07-13 2002-09-12 Rebanta Bandyopadhyay Method of using COX-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular COX-2 mediated disorders
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
ES2290157T3 (es) * 2000-07-20 2008-02-16 Lauras As Uso de inhibidores de cox-2 como inmunoestimulantes en el tratamiento de vih o sida.
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
US8680081B2 (en) * 2000-08-29 2014-03-25 Peter Van Patten Prophylactic treatment of migraine
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
JP2004508401A (ja) * 2000-09-18 2004-03-18 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤およびインテグリンアルファ−ｖアンタゴニストの組合せを用いる炎症の治療
DE10057366A1 (de) * 2000-11-18 2002-05-23 Mahle Gmbh Verfahren zur gießtechnischen Herstellung eines Kolbens mit einem gekühlten Ringträger
JP2004515550A (ja) 2000-12-15 2004-05-27 グラクソ グループ リミテッド 治療用化合物
US6919352B2 (en) 2000-12-15 2005-07-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
JP4092203B2 (ja) 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
AUPR283801A0 (en) * 2001-02-01 2001-03-01 Australian National University, The Chemical compounds and methods
CA2435350A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
DE10107683A1 (de) 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
AU2002248531A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyriadine derivatives
EP1372643A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
ATE332301T1 (de) 2001-04-10 2006-07-15 Smithkline Beecham Corp Antivirale pyrazolopyridin verbindungen
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
ES2242028T3 (es) 2001-04-27 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina.
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
JP2005503346A (ja) * 2001-05-04 2005-02-03 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 片頭痛を治療するための方法及び組成物
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
CZ20033241A3 (cs) * 2001-05-31 2004-08-18 Pharmaciaácorporation Kůži prostupující přípravek obsahující selektivně inhibující cyklooxygenázu@@ a jednosytný alkohol
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
CN1518550A (zh) 2001-06-21 2004-08-04 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 用于预防和治疗疱疹病毒感染的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
ES2241964T3 (es) 2001-07-05 2005-11-01 Pfizer Products Inc. Heterocicloalquilsulfufonilpirazoles como agentes antiinflamatorios/abnalgesicos.
WO2003007802A2 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
JP4504013B2 (ja) 2001-08-06 2010-07-14 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
GB0119477D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
WO2003018575A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
CA2461044A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Pharmacia Corporation Intraorally disintegrating valdecoxib compositions
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
EP1432712B1 (en) 2001-10-05 2006-05-17 SmithKline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
KR100810468B1 (ko) 2001-10-10 2008-03-07 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
KR100824233B1 (ko) 2001-10-10 2008-04-24 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난3,4-디하이드로-1ｈ-나프탈렌 유도체
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
ATE424388T1 (de) 2001-12-06 2009-03-15 Merck & Co Inc Mitotische kinesinhemmer
FR2833164B1 (fr) * 2001-12-07 2004-07-16 Oreal Compositions cosmetiques antisolaires a base d'un melange synergique de filtres et utilisations
AU2002357740A1 (en) 2001-12-11 2003-06-23 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents
DE10162120A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Dihydrofuranone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20040082940A1 (en) * 2002-10-22 2004-04-29 Michael Black Dermatological apparatus and method
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US7985771B2 (en) * 2002-01-31 2011-07-26 Monsanto Technology Llc Furanone derivatives
US6667330B2 (en) 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
DE20308437U1 (de) 2002-04-05 2003-11-13 Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
CA2481035A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-16 Glaxo Group Limited (2-((2-alkoxy) -phenyl) -cyclopent-1-enyl) aromatic carbo and heterocyclic acid and derivatives
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
US7329401B2 (en) 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
CA2481941A1 (en) 2002-04-17 2003-10-30 The Cleveland Clinic Foundation Systemic marker for monitoring anti-inflammatory and antioxidant actions of therapeutic agents
EP1497280A1 (en) * 2002-04-22 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Indol-2-ones as selective inhibitors of cyclooxygenase-2
GB0210121D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
DK2336359T3 (en) 2002-05-09 2016-05-30 Brigham & Womens Hospital 1L1RL-1 as cardiovascular disease marker
WO2003095623A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof
KR100804827B1 (ko) * 2002-05-17 2008-02-20 씨제이제일제당 (주) 티아졸리딘-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20030225054A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Jingwu Duan Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents
KR100478467B1 (ko) 2002-06-24 2005-03-23 씨제이 주식회사 피라졸-3-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100465455B1 (ko) * 2002-06-24 2005-01-13 씨제이 주식회사 2-티옥소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US7087630B2 (en) * 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1539679A4 (en) * 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
AU2003248759A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-23 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
KR100467668B1 (ko) 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
ES2263058T3 (es) * 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
DE10238045A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
EP2422775A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US8303511B2 (en) * 2002-09-26 2012-11-06 Pacesetter, Inc. Implantable pressure transducer system optimized for reduced thrombosis effect
WO2004033454A1 (en) 2002-10-03 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
WO2005000194A2 (en) 2002-10-08 2005-01-06 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
BR0315164A (pt) * 2002-10-08 2005-08-23 Rinat Neuroscience Corp Métodos para tratar dor pós-cirúrgica administrando um antagonista de fator de crescimento nervoso e composições contendo o mesmo
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
AU2003284981B2 (en) * 2002-10-30 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
GB0225548D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003283096A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-07 Merck Frosst Canada And Co. Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
US20040185110A1 (en) * 2002-11-08 2004-09-23 Ronald Harland Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
KR100470075B1 (ko) 2002-11-21 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
KR100491317B1 (ko) 2002-11-26 2005-05-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100470076B1 (ko) 2002-11-27 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR20050085563A (ko) 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
EP1572186A2 (en) * 2002-12-19 2005-09-14 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the treatment of herpes virus infections using cyclooxygenase-2 selective inhibitors or cyclooxygenase-2 inhibitors in combination with antiviral agents
WO2004058354A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
SI1575517T1 (sl) 2002-12-24 2012-06-29 Rinat Neuroscience Corp Protitelesa proti ĺ˝iväśnemu rastnemu dejavniku in metode njihove uporabe
EP1575566B1 (en) * 2002-12-26 2012-02-22 Pozen, Inc. Multilayer dosage forms containing naproxen and triptans
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20070265606A1 (en) * 2003-02-14 2007-11-15 Reliant Technologies, Inc. Method and Apparatus for Fractional Light-based Treatment of Obstructive Sleep Apnea
ATE491444T1 (de) 2003-02-19 2011-01-15 Rinat Neuroscience Corp Verfahren zur behandlung von schmerzen durch verabreichung eines nervenwachstumsfaktor- antagonisten und eines nsaid und diese enthaltende zusammensetzung
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
ES2270361T3 (es) * 2003-03-20 2007-04-01 Pharmacia Corporation Formulacion dispersable de un agente antiinflamatorio.
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
WO2004093895A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20060135506A1 (en) * 2003-04-22 2006-06-22 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
WO2004105699A2 (en) * 2003-05-28 2004-12-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
JP4901474B2 (ja) 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
BRPI0410807A (pt) * 2003-06-06 2006-06-27 Glaxo Group Ltd composição farmacêutica, e, método pata tratar um mamìfero sofrendo de ou susceptìvel a condições associadas com dor cefálica
US20060173062A1 (en) * 2003-06-20 2006-08-03 Boice Judith A Use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of endometriosis
EP1643995A1 (en) * 2003-06-24 2006-04-12 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea
US20050101597A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-12 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitior and a non-NMDA glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050075341A1 (en) * 2003-07-17 2005-04-07 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an IKK inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20070010571A1 (en) * 2003-08-20 2007-01-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
WO2005023183A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Nitromed, Inc. Nitrosated ad nitrosylated diuretic compouds, compositions and methods of use
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
JP2007504171A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド 細胞壊死インヒビター
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
PL1663229T3 (pl) 2003-09-25 2010-09-30 Euro Celtique Sa Farmaceutyczne kombinacje hydrokodonu i naltreksonu
GB0323581D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0323584D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2860792B1 (fr) * 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US20050100594A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nilendu Sen Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
EP2306192B1 (en) 2003-12-05 2015-10-14 The Cleveland Clinic Foundation Risk Markers For Cardiovascular Disease
US7070816B2 (en) * 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
US7067159B2 (en) * 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
AU2005207037A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
WO2005081960A2 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b
US7521473B2 (en) * 2004-02-25 2009-04-21 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
ES2338344T3 (es) * 2004-04-07 2010-05-06 Rinat Neuroscience Corporation Procedimiento de tratamiento del dolor de cancer de hueso mediante la administracion de una antagonista del factor de crecimiento neuronal.
BRPI0510340A (pt) * 2004-04-28 2007-10-30 Pfizer derivados de 3-heterociclil-4-feniltriazol como inibidores do receptor via da vasopressina
GB0410121D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
US20080138282A1 (en) * 2004-06-03 2008-06-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Radiolabeled Arylsulfonyl Compounds and Uses Thereof
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
CA2569958C (en) 2004-06-12 2016-03-22 Jane C. Hirsh Abuse-deterrent drug formulations
JP2008505085A (ja) 2004-07-01 2008-02-21 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害剤
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
BRPI0513695A (pt) * 2004-07-22 2008-05-13 Pharmacia Corp composições para o tratamento de inflamação e dor que empregam uma combinação de um inibidor seletivo de cox-2 e um antagonista de receptor ltb4
US20080096927A1 (en) 2004-08-24 2008-04-24 Simon Thomas J Combination Therapy for Treating Cyclooxygenase-2 Mediated Diseases or Conditions in Patients at Risk of Thrombotic Cardiovascular Events
US7622142B2 (en) * 2004-09-14 2009-11-24 New Chapter Inc. Methods for treating glioblastoma with herbal compositions
US8271093B2 (en) * 2004-09-17 2012-09-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Systems and methods for deriving relative physiologic measurements using a backend computing system
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
ES2439229T3 (es) 2004-10-06 2014-01-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevancia de niveles logrados de marcadores de inflamación sistémica tras el tratamiento
CA2576279A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
JP2008520578A (ja) * 2004-11-15 2008-06-19 ニトロメッド インコーポレーティッド 複素環式の酸化窒素供与体基を含む利尿化合物、組成物および使用方法
AU2005318372A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
US8481565B2 (en) 2004-12-27 2013-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
EP1846380A4 (en) * 2005-01-21 2010-02-17 Nicox Sa HETEROCYCLIC NITROGEN MONOXIDE DONOR COMPOSITIONS CONTAINING CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, AND METHODS OF USING THE SAME
NZ560386A (en) * 2005-01-31 2009-12-24 Mylan Lab Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
WO2007086884A2 (en) * 2005-02-16 2007-08-02 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US20090012057A1 (en) * 2005-02-28 2009-01-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular Compounds Comprising Nitric Oxide Enhancing Groups, Compositions and Methods of Use
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
US20090215838A1 (en) * 2005-03-09 2009-08-27 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use
WO2006110918A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
NZ562120A (en) * 2005-04-28 2010-07-30 Eisai R&D Man Co Ltd Composition comprising donepezil and memantine as antidementia agents
US20060251702A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-09 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
WO2006123242A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP1883614A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-14 Nicox Sa ORGANIC NITRIC OXIDES IMPROVING SALTS FROM NON-SUBSTITUTE INFLAMMATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
AP2896A (en) 2005-05-31 2014-05-31 Mylan Lab Inc Compositions comprising nebivolol
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
PE20070427A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
WO2007041681A2 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
WO2007059311A2 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
TW200735866A (en) 2005-11-18 2007-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for the treatment of proliferative disorders
EP1968584A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-17 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
WO2007075542A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
EP1978964A4 (en) 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
DK3279663T3 (da) 2006-03-15 2021-10-18 Brigham & Womens Hospital Inc Anvendelse af gelsolin til diagnosticering og behandling af inflammationssygdomme
WO2007126609A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
US7553854B2 (en) 2006-04-19 2009-06-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
WO2007146229A2 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
SI2484346T1 (sl) 2006-06-19 2017-05-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
AU2007300627B2 (en) 2006-09-22 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008052198A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-02 Reliant Technologies, Inc. Methods of increasing skin permeability by treatment with electromagnetic radiation
US8513329B2 (en) 2006-10-31 2013-08-20 Bio-Tec Environmental, Llc Chemical additives to make polymeric materials biodegradable
DK2087033T3 (da) 2006-10-31 2020-03-16 Bio Tec Env Llc Kemiske additiver til at gøre polymermaterialer biologisk nedbrydelige
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
WO2008077599A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited COMBINATION THERAPY OF LOWER URINARY TRACT DISORDERS WITH α2δ LIGANDS AND NSAIDS
AU2008204380B2 (en) 2007-01-10 2013-08-15 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
WO2008091530A2 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
CN102317786A (zh) 2007-04-18 2012-01-11 特提斯生物科学公司 糖尿病相关性生物学标记物及其使用方法
US8293769B2 (en) 2007-05-21 2012-10-23 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CN101801188A (zh) 2007-07-12 2010-08-11 特拉加拉医药品公司 治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法和组合物
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
JP5411141B2 (ja) 2007-09-10 2014-02-12 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
CA2717509A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
GB2462022B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods thereof
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2010027875A2 (en) 2008-08-27 2010-03-11 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
CN101429181A (zh) * 2008-12-18 2009-05-13 毛近隆 对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
PT2405915T (pt) 2009-03-10 2019-01-29 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo oxicodona e naloxona
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8586624B2 (en) 2009-12-16 2013-11-19 N30 Pharmaceuticals, Inc. Thiophene inhibitors of S-nitrosoglutathione reductase
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2531163A1 (en) 2010-02-01 2012-12-12 The Hospital For Sick Children Remote ischemic conditioning for treatment and preventon of restenosis
KR20130040851A (ko) 2010-03-31 2013-04-24 더 호스피탈 포 식 칠드런 심근 경색 후 결과를 개선시키기 위한 원격 허혈 처치의 사용
PL2563776T3 (pl) 2010-04-27 2017-01-31 Calcimedica Inc Związki, które modulują wewnątrzkomórkowy wapń
US8754219B2 (en) 2010-04-27 2014-06-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
ES2529233T3 (es) 2010-07-09 2015-02-18 Convergence Pharmaceuticals Limited Compuestos tetrazol como bloqueadores de canales de calcio
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
ES2665954T3 (es) 2010-08-19 2018-04-30 Zoetis Belgium S.A. Anticuerpos anti-NGF y su uso
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
CN103180316A (zh) 2010-08-27 2013-06-26 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
PE20181177A1 (es) 2010-12-22 2018-07-20 Purdue Pharma Lp Formas de dosis de liberacion controlada encerradas resistentes a manipulaciones indebidas
CN103327969A (zh) 2010-12-23 2013-09-25 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
ES2541416T3 (es) 2011-01-19 2015-07-20 Convergence Pharmaceuticals Limited Derivados de piperazina como bloqueadores de los canales de calcio Cav2.2
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
LT2710039T (lt) 2011-05-20 2019-04-25 Alderbio Holdings Llc Anti-cgrp kompozicijos ir jų panaudojimas
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2773207B1 (en) 2011-10-31 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
AU2013259294B2 (en) 2012-05-11 2017-04-06 Synchronicity Pharma, Inc. Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
WO2013184871A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Zoetis Llc Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP6290237B2 (ja) 2012-11-28 2018-03-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌を処置するための組成物および方法
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EA201500742A1 (ru) 2013-02-05 2015-12-30 Пердью Фарма Л.П. Защищенные от нецелевого использования фармацевтические композиции
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US9725452B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Presidents And Fellows Of Harvard College Substituted indoles and pyrroles as RIP kinase inhibitors
TWI634114B (zh) 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
WO2015006181A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
NZ716267A (en) 2013-07-23 2017-05-26 Euro Celtique Sa A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US10413520B2 (en) 2014-01-29 2019-09-17 Crystalgenomics, Inc. Oral pharmacological composition including 5-{4-(amino sulfonyl)phenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2H)-furanone having crystalline structure with excellent stability
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
RU2563876C1 (ru) * 2014-11-11 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) Способ получения 2,2-диалкил-4,5-диарилфуран-3(2н)-онов
WO2016144846A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
EP3268003B1 (en) 2015-03-12 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
WO2016177776A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
EP3426686A4 (en) 2016-04-15 2019-11-06 Alder Biopharmaceuticals, Inc. HUMANIZED ANTI-PACAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
BR112019001134A2 (pt) 2016-07-21 2019-04-30 Unilever N.V. uso de lactama e composição farmacêutica
EP3487496A1 (en) 2016-07-21 2019-05-29 Unilever PLC 4-(4-chlorophenyl)-5-methylene-pyrrol-2-one and 5-methylene-4-(p-tolyl)pyrrol-2-one for use in the treatment of gram negative bacterial infections
WO2018015278A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Unilever Plc Lactams for use in the treatment of skin lesions
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
BR112020017701A2 (pt) 2018-03-12 2020-12-29 Zoetis Services Llc Anticorpos anti-ngf e métodos dos mesmos
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
MA53652A (fr) 2018-09-19 2021-07-28 Modernatx Inc Lipides peg de haute pureté et leurs utilisations
US20220047518A1 (en) 2018-09-19 2022-02-17 Moderna TX, Inc. Peg lipids and uses thereof
MX2021005967A (es) 2018-11-21 2021-10-13 Tremeau Pharmaceuticals Inc Formas purificadas de rofecoxib, métodos de fabricación y uso.
CN110452199B (zh) * 2019-09-03 2021-03-30 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452198B (zh) * 2019-09-03 2021-03-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
US10945992B1 (en) 2019-11-13 2021-03-16 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of rofecoxib and related methods
EP4077282A4 (en) 2019-12-17 2023-11-08 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS
CN114014824B (zh) * 2020-12-09 2023-06-13 上海科技大学 一种杂环化合物的应用
EP4306520A1 (en) * 2021-03-11 2024-01-17 Medshine Discovery Inc. Thiophene compound and application thereof
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof
WO2023026245A1 (en) 2021-08-27 2023-03-02 H. Lundbeck A/S Treatment of cluster headache using anti-cgrp antibodies

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH423473A (de) * 1963-01-19 1966-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines photographischen Farbenbildes unter Verwendung neuer Thiophenverbindungen als Farbstoffbildner für Purpurfarbstoffe
GB1263940A (en) * 1968-08-02 1972-02-16 Innothera Lab Sa 0-phenyl-pyrroles
US3743656A (en) * 1969-05-01 1973-07-03 Wyeth John & Brother Ltd Thiophene and furan lower alkanoic acids and derivatives
GB1381860A (en) * 1971-06-03 1975-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Tetrazole derivatives
JPS4891061A (sk) * 1972-03-10 1973-11-27
JPS4891058A (sk) * 1972-03-10 1973-11-27
US3957791A (en) * 1972-09-25 1976-05-18 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-piperazino-quinoline nitrates
JPS50121261A (sk) * 1974-03-12 1975-09-23
GB1479297A (en) * 1974-07-04 1977-07-13 Beecham Group Ltd 4-substituted butan-2-ones but-3-en-2-ones butan-2-ols and but-3-en-2-ols and pharmaceutical compositions containing them
US4229207A (en) * 1975-08-15 1980-10-21 Ciba-Geigy Corporation Esters of 1,2-diphenyl-cyclohex-1-ene-4-carboxylic acid
GB2000170B (en) * 1977-06-06 1982-02-24 Eastman Kodak Co Electrophoretic migration imaging materials and process
EP0003002B1 (de) * 1977-12-22 1984-06-13 Ciba-Geigy Ag Verwendung von aromatisch-aliphatischen Ketonen als Photoinitiatoren, photopolymerisierbare Systeme enthaltend solche Ketone und neue aromatisch-aliphatische Ketone
US4206220A (en) * 1978-07-13 1980-06-03 Interx Research Corporation Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4302461A (en) * 1979-08-09 1981-11-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
US4381311A (en) * 1980-12-29 1983-04-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols
US4427693A (en) * 1981-08-05 1984-01-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
US4820827A (en) * 1982-03-03 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2,3-diaryl-5-bromothiophene compounds of use for the treatment of inflammaton and dysmenorrhea
CA1242725A (en) * 1982-03-03 1988-10-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
US4432974A (en) * 1982-03-04 1984-02-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-silyl thiophenes
US4477463A (en) * 1982-05-10 1984-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles
JPS5916884A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規フラン化合物
US4543207A (en) * 1982-12-25 1985-09-24 Nippon Petrochemicals Company, Limited Electrical insulating oil and oil-filled electrical appliances
US4539332A (en) * 1983-11-14 1985-09-03 Merck & Co., Inc. 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4968817A (en) * 1984-07-27 1990-11-06 National Distillers And Chemical Corporation Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol
US4652582A (en) * 1985-01-09 1987-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
JPS6368581A (ja) * 1986-09-11 1988-03-28 Sekisui Chem Co Ltd α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
DE3718527A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen
EP0300688A1 (en) * 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3817808A1 (de) * 1987-07-21 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen
DE3739882A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Bayer Ag Substituierte hydroxylamine
US4929525A (en) * 1987-12-08 1990-05-29 Fuji Electric Co., Ltd. Photoconductor for electrophotography containing azo or disazo compound
US5217971A (en) * 1989-01-05 1993-06-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5145860A (en) * 1989-01-05 1992-09-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5229386A (en) * 1989-01-05 1993-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
CA2012716A1 (en) * 1989-03-22 1990-09-22 Akito Tanaka Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
EP0407217A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-09 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US5207817A (en) * 1989-09-23 1993-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 5H-furan-2-one derivatives
DE4014420A1 (de) * 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag 5h-furan-2-on-derivate
JPH05506215A (ja) * 1990-04-17 1993-09-16 アラーガン、インコーポレイテッド 抗炎症剤としての５および／または４位で置換した２（５ｈ）―フラノン
GB9012936D0 (en) * 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH04279672A (ja) * 1991-03-06 1992-10-05 Mita Ind Co Ltd フェニレンジアミン系化合物およびそれを用いた電子写真感光体
JP3014162B2 (ja) * 1991-04-24 2000-02-28 積水化学工業株式会社 α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
IT1254558B (it) * 1992-03-26 1995-09-25 Mini Ricerca Scient Tecnolog Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3
US5274072A (en) * 1992-05-04 1993-12-28 Eastman Kodak Company Polyester composition having copolymerized therein a light absorbing compound
CA2297592A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
KR960703901A (ko) * 1993-08-19 1996-08-31 로즈 암스트롱 치환된 2(5H)푸라논, 2(5H)티오페논 및 2(5H)피롤론 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 길항제로서의 그의 용도(Substituted 2(5H)Furanone, 2(5H)Thiophenone and 2(5H)Pyrrolone Derivatives, Their Preparation and Their Use as Endothelin antagonists)
AU1269495A (en) 1994-01-10 1995-08-01 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0705254B1 (en) 1998-05-06
LV12209A (lv) 1999-01-20
ZA944501B (en) 1995-03-13
CZ288175B6 (en) 2001-05-16
EP0822190A1 (en) 1998-02-04
SG52703A1 (en) 1998-09-28
FI956119A (fi) 1995-12-19
CN1125944A (zh) 1996-07-03
EP0980866A2 (en) 2000-02-23
YU49053B (sh) 2003-08-29
RO115354B1 (ro) 2000-01-28
HUT74070A (en) 1996-10-28
CA2176974C (en) 1999-08-24
IL110031A (en) 2000-01-31
CN1058008C (zh) 2000-11-01
BG63161B1 (bg) 2001-05-31
HU9503319D0 (en) 1996-01-29
CA2176973C (en) 2000-08-22
SK150295A3 (en) 1997-01-08
CA2278241C (en) 2006-03-14
DE69410092T2 (de) 1998-12-17
FI112222B (fi) 2003-11-14
US5474995A (en) 1995-12-12
CN1129576C (zh) 2003-12-03
NO307253B1 (no) 2000-03-06
ES2115237T3 (es) 1998-06-16
NZ267386A (en) 1998-02-26
CZ314695A3 (en) 1996-05-15
CA2176973A1 (en) 1994-12-25
US5710140A (en) 1998-01-20
CA2176974A1 (en) 1994-12-25
AU6197096A (en) 1996-10-31
EP0705254A1 (en) 1996-04-10
DE69410092D1 (en) 1998-06-10
FI20012510A (fi) 2001-12-19
DK0705254T3 (da) 1999-01-25
NO955256L (no) 1996-02-23
CY2098B1 (en) 2002-04-05
FI956119A0 (fi) 1995-12-19
ATE165825T1 (de) 1998-05-15
HU227913B1 (en) 2012-05-29
AU691119B2 (en) 1998-05-07
TW326042B (en) 1998-02-01
CA2364039A1 (en) 1995-01-05
EP0754687A1 (en) 1997-01-22
JP2977137B2 (ja) 1999-11-10
BG100247A (bg) 1996-06-28
NO955256D0 (no) 1995-12-22
US5536752A (en) 1996-07-16
CA2278241A1 (en) 1994-12-25
SA94150039B1 (ar) 2005-09-19
WO1995000501A2 (en) 1995-01-05
IL123002A0 (en) 1998-08-16
WO1995000501A3 (en) 1995-04-13
HK1027474A1 (en) 2001-01-12
IL123002A (en) 2001-04-30
UA48939C2 (uk) 2002-09-16
US5550142A (en) 1996-08-27
LV12209B (en) 1999-03-20
PL312196A1 (en) 1996-04-01
KR100215358B1 (ko) 1999-08-16
US6239173B1 (en) 2001-05-29
FI114913B (fi) 2005-01-31
RU2131423C1 (ru) 1999-06-10
EP0980866A3 (en) 2000-03-08
PL178203B1 (pl) 2000-03-31
YU40394A (sh) 1997-08-22
HRP940373A2 (en) 1996-12-31
IL110031A0 (en) 1994-10-07
CN1295065A (zh) 2001-05-16
JPH09500372A (ja) 1997-01-14
BR9406979A (pt) 1996-03-05
SI0705254T1 (en) 1998-08-31
MX9404749A (es) 1995-01-31
AU6967494A (en) 1995-01-17
CA2163888A1 (en) 1995-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284114B6 (sk) Fenylheterocyklické deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
US5409944A (en) Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5849943A (en) Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors
US5925631A (en) Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5436265A (en) 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
EP0828724B1 (en) Diaryl-5-oxygenated-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
US5817700A (en) Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
CA2234642C (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
WO1995018799A1 (en) Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
CZ79297A3 (en) Process for preparing phenylheterocyclic compounds
US7199154B2 (en) Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
AU2005206229A1 (en) Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5H)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
EP0889878B1 (en) Bisarylcyclobutene derivates as cyclooxygenase inhibitors
US6486194B2 (en) Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
CZ241698A3 (cs) Difenylstilbenové deriváty a farmaceutický prostředek
AU6818298A (en) Alpha-methylene gamma lactones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
WO2005042476A2 (en) Prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanone cyclooxygenase-2 inhibitors
AU2004240700A1 (en) Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5H)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120609