RO115354B1 - Compusi fenilheterociclici, procedee pentru prepararea acestora, intermediar de preparare, compozitie farmaceutica si metoda pentru tratamentul unei afectiuni inflamatorii - Google Patents

Compusi fenilheterociclici, procedee pentru prepararea acestora, intermediar de preparare, compozitie farmaceutica si metoda pentru tratamentul unei afectiuni inflamatorii Download PDF

Info

Publication number
RO115354B1
RO115354B1 RO95-02214A RO9502214A RO115354B1 RO 115354 B1 RO115354 B1 RO 115354B1 RO 9502214 A RO9502214 A RO 9502214A RO 115354 B1 RO115354 B1 RO 115354B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
phenyl
methylsulfonyl
furanone
group
formula
Prior art date
Application number
RO95-02214A
Other languages
English (en)
Inventor
Yves Ducharme
Jacques Yves Gauthier
Petpiboon Prasit
Yves Leblanc
Zhaoyin Wang
Serge Leger
Michel Therien
Original Assignee
Merck Frosst Canada Inc Kirkla
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26767192&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO115354(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Frosst Canada Inc Kirkla filed Critical Merck Frosst Canada Inc Kirkla
Publication of RO115354B1 publication Critical patent/RO115354B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la compuși fenilheterociclici, inhibitori de 2-ciclooxigenază, la procedee pentru prepararea acestora, la un intermediar de preparare, la compoziție farmaceutică care îi cuprind și la o metodă pentru tratamentul unei afecțiuni inflamatorii, mediată de ciclooxigenază.
Medicamentele antiinflamatorii, nesteroidice, exercită cea mai mare parte din activitatea lor antiinflamatoare, analgezică și antipiretică și inhibă contracțiile uterine induse de hormoni și dezvoltarea unor diverse tipuri de cancer prin inhibarea sintezei prostaglandinei G/H, cunoscută, de asemenea, ca ciclooxigenază. Până recent, numai o formă de ciclooxigenază a fost caracterizată, aceasta corespunzând 1-ciclooxigenazei sau enzimei constitutive, care inițial a fost identificată în veziculele seminale bovine. Recent, gena pentru o formă secundară, producătoare de ciclooxigenază (2ciclooxigenază), a fost donată, secvențiată și caracterizată, de la pui și surse umane. Această enzimă este diferită de 1-ciclooxigenază care acum, de asemenea, a fost donată, secvențiată și caracterizată din ovine, șoareci și surse umane.
A doua formă de ciclooxigenază, 2-ciclooxigenaza, este rapid și ușor produsă de un număr de agenți care includ mitogene, endotoxină, citochine și factori de creștere. Așa cum prostaglandinele au ambele roluri fiziologice și patologice, se concluzionează că enzima constitutivă, 1-ciclooxigenază, este responsabilă, în mare parte, de punerea în libertate, endogenică, a prostaglandinelor și de aici, este importantă în funcțiunile lor fiziologice, cum ar fi, în menținerea integrității gastrointestinale și fluxul de sânge renal. In contrast, se concluzionează că forma produsă, 2-ciclooxigenaza, este, în principal, responsabilă de efectele patologice ale prostaglandinelor în care inducția rapidă a enzimei va avea loc ca răspuns la astfel de agenți, cum sunt agenții inflamatori, hormonii, factorii de creștere și citochinele. Astfel, un inhibitor selectiv al
2-ciclooxigenazei va avea proprietăți antiinflamatorii, antipiretice și analgezice, într-un medicament convențional, nesteroidic, antiinflamator și, în plus, va inhiba contracțiile uterine, induse de hormoni și va avea efecte potențiale, anticancer, dar va prezenta o abilitate diminuată de inducere a unor efecte bazate pe mecanismul acestora. In special, un astfel de compus ar avea un potențial redus pentru toxicitatea gastrointestinală, un potențial redus pentru efectele renale, un efect redus asupra timpului de sângerare și, posibil, o abilitate scăzută pentru a induce crizele de astm la persoanele astmatice, sensibile la aspirină.
Sunt cunoscuți diferiți compuși, pe bază de tiofen, furan, pirol, tiazol, precum și procedee pentru prepararea acestora și compoziții farmaceutice care îi conțin și metode, utilizați pentru proprietățile lor antiinflamatoare și analgezice ( EP 0087629, 0388909, W091/19708, WO 94/15932).
în aceste scopuri sunt incluși compuși, utilizabili în tratamentul bolilor mediate de 2-ciclooxigenază, care prezintă formula I:
(i) în care X - Y - Z este ales din grupa formată din: (a) -CH2CH2CH2-, (b) - C(O)CH2CH2-, (c) -CH2CH2C(0)-, (d) -CR5 (R5 ')-O-C(O)-, (e) -C(0)-0-CR5 (R5 (f) -CH2 -NR3 -CH2-, (g)
-CR5 (R5 ')-NR-C(O)-, (h) -CR4 =CR4 -S-, (i) -S-CR4 -CR4 (j) -S-N=CH-, (k) -CH=N-S-, (I)
-N=CR4 -0-, (m) -0-CR4 =N-, (n) -N=CFT -NH-, (o) -N-CR4 -S-, (p) -S-CR4=N-, (q) -CfOJ-NR3
RO 115354 Bl
-CR5 (R5 ')-, (r) -R3 N-CH=CH-, cu condiția ca R1 să nu fie -S(0)2 Me, (s) -CH=CH-NR3, 50 cu condiția ca R1 să nu fie -S(0)2Me, când partea b este o legătură dublă și părțile a și c sunt legături simple; și
X-Y-Z este ales dintr-un grup constând din:
(a) =CH-0-CH= și (b) =CH-NR3 -CH=, (c) =N-S-CH=, (d) =CH-S-N=, (e) =N-0-CH=, (f) =CH0-N=, (g) =N-S-N=, (h) =N-O-N=, când părțile a și c sunt legături duble și partea b este 55 o legătură simplă;
R4 este ales dintr-un grup constând din:
(a) S(0)2CH3, (b) S(0)2NH2, (c) S(0)2NHC(0)CF3, (d) S(0)(NH)CH3, (e) S(O)(NH)NH2, (fj S(0)(NH)NHC(0)CF3, (g) P(0)(CH3)0H și (h) P(0)(CH3)NH2 ;
R2 este ales dintr-un grup constând din: 60 (a) alchil C1O, [b] cicloalchil Cg, C4, CȚ, Q și C?, (c) fenil sau naftil mono-, di- sau trisubstituit, în care substituentul este ales dintr-un grup constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alcoxi Cw, (4) tioalchil 01Έ, (5] CN, [6] CF3, (7) alchil Cw, (8) Nț, (9) -COgH, (10] -COs-alchil CM, (11) -C(R5](RB)-0H, (12) -C(R5](R6)-0-alchil și (13)-alchil C16 -C02-R5 ; 65 (d) heteroaril mono-, di- sau trisubstituit, în care heteroarilul este un inel aromatic monociclic cu 5 atomi, acest inel având un heteroatom care este S, O sau N și, eventual, 1, 2 sau 3 atomi de N adiționali sau heteroarilul este un inel monociclic cu 6 atomi, acest inel având un heteroatom care este N și, opțional, 1,2,3 sau 4 atomi de azot adiționali; acești substituenți sunt selectați dintr-un grup constând din: 70 (1) hidrogen, (2) halo, incluzând fluor, clor, brom sau iod, (3) alchil C^g, (4) alcoxi Cw, (5) tioalchil C143, (6) CN, (7) CF3, (8) N3, (9) -C(R5)(R6)-0H și (10) -C(R5)(R6)O-alchil C1j4 ;
(e) benzoheteroaril care include analogi benzofuzionați ai (d);
R3 este ales dintr-un grup constând din: 75 (a) hidrogen, (b) CF3, (c) CN, (d) alchil C^g.fe) hidroxialchil C^g, (f) -C(O)-alchil C% e, (g) opțional substituit cu:
(1) alchil 0π_5 -Q, (2) -alchil C1<3 -O-alchil C1<3 -Q, (3) -alchil C1<3 -S-alchil C^ -Q, (4) -alchil C-j.5 -0-Q sau (5) -alchil CV5 -S -Q, în care resturile de substiuent pe alchil și substituentul sunt alchil C1<3 ; 80 (h)-Q R4 și R4 ‘ sunt fiecare, independent, aleși dintr-un grup constând din:
(a) hidrogen, (b) CF3, (c) CN, (d) alchil C1O, (e) -Q, (f) -0-Q; (g) -S-Q și (h) opțional substituit cu:
(1) -alchil C^ -Q sau (2) -O-alchil Ο,_5 -S-Q, (3) -S-alchil-C15 -Q, (4) -alchil C1<3 -O- 85 alchil C1<3 -Q, (5) -alchil C1<3 -S-alchil C1<3 -Q, (6) -alchil C^ -O - Q, (7) -alchil Cn.5 -S-Q, în care resturile de substituent pe alchil și substituentul sunt alchil C1<3 și R5, R5', R6, R7 și R8 sunt, independent, aleși dintr-un grup constând din:
(a) hidrogen, (b) alchil C^g sau R5 și R6 sau R7 și R8 împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați formează un inel monociclic saturat de 3, 4, 5, 6 sau 7 90 atomi de carbon;
Q este C02H, CO2-alchil CM, tetrazolil-5-il, C(R7)(R8)(0H) sau C(R7)(R8) (OJ-alchil CM; cu condiția ca atunci când X-Y-Z este -S-CR4 =CR4 ‘, atunci R4 si R4 ‘ sunt diferiți de
CF3.
Intr-un alt aspect, sunt compușii cu formula I: 95
(l)
RO 115354 Bl sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, în care: X-Y-Z este ales dintr-un grup constând din: -C(O)-O-CR5 (R5 ‘)-în care partea b este o dublă legătură și părțile a și c sunt legături simple și R1 este ales dintr-un grup constând din:
(a) S(0)2CH3, (b) S(O)2NH2,
R2 este ales dintr-un grup constând din:
(a) alchil C^g, (b) cicloalchil C3, C4, C5, CB și C7, (c) heteroaril, (d) benzoheteroaril, (e) fenil mono- sau disubstituit, în care substituentul este ales dintr-un grup constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alcoxi C^g, (4) tioalchil Cw, (5) CN, (6) CF3, (7) alchil C16, (8) N3, (9) -CO2H, [10] -C02-alchil CM, (11) -C(R5)(RB)-0H, (12) -C(R5)(RB)-0-alchil și (13) -alchil -C02-R5 ;
R5, R5 ‘ și Rs sunt fiecare, independent, aleși dintr-un grup care constă din:
(a) hidrogen, (b) alchil C^g, sau R5 și RB,împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați, formează un inel monociclic saturat de 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi de carbon.
Intr-un alt aspect, este compusul cu formula I în care X-Y-Z - este ales dintr-un grup constând din:
(a) -CH2CH2CH2, (b) -C(O)CH2CH2 -, (c) -CH2CH2C(O)-, (d) -CR5(R5 ‘)-O-C(OJ-, (e) -C[0)-0-CR5 (R5 >, (f) -CHg-NR3 -CfȚ, (g) -CF? (FP r)-NF? -C(0)-, (h) -CRf = CR1, -S-, (i) -SCR4 =CR4 ‘ -, (j) -S-N=CH-, (k) -CH=N-S-, (I) -N =CFL -O-, (m) -O-CR4 =N-, (n) -N-CR4 -NH-, (o) -N=CR4 -S- și (p) -S-CR4 =N-, (q) -C(O)-NR3 -CR5(R5 ')-, (r) -NR3 -CH=CH-, cu condiția ca R1 să fie diferit de -S(0]2Me.
In acest aspect este un subaspect al compușilor cu formula I, în care R1 este ales dintr-un grup care constă din:
(a) S(0)2CH3, (b) SfOȚNH,, (c) S(0ȚNHC(0)CF3, (d) SfONHCHj, (e) SfOJNHNH, și (f) S(O)NHNHC(O)CF3;
R2 este ales dintr-un grup care constă din:
(a) alchil CM, (b) cicloalchil C3, C4, C5, C6 și C7, (c) fenil mono- sau disubstituit, în care substituentul este ales dintr-un grup constând din:
(1) hidrogen, (2) fluor, clor, brom, (3) alcoxi C^, (4) tioalchil CM, (5) CN, (6) CF3, (7) alchil CM, (8) N3, (9) -C02H, (10) -CO2-alchil C1<3, (11) -C[R5)(R6)-0H, (12) C(R5)(RB)-0-alchil C1<3 (d) heteroaril mono- sau disubstituit, ales dintr-un grup care constă din:
(1) furanil, (2) diazinil, triazinil și tetrazinil, (3) imidazolil, (4) izooxazolil, (5) izotiazolil, (6) oxadiazolil, (7) oxazolil, (8) pirazolil, (9) pirolil, (10) tiadiazolil, (11) tiazolil, (12) tienil, (13) triazolil și (14) tetrazolil, în care substituenții acestora sunt selectați dintr-un grup constând din:
(a) hidrogen, (b) fluor, clor, brom, (c) alcoxi C14, (5) tioalchil CM, (e) CN, (f) CF3, (g) alchil C14, (h) N3, (i) -C(R5)(RB)-0H și (j) -C(R5)(RB)-0-alchil CM .
In acest subaspect este clasa de compuși cu formula I, în care
R2 este ales dintr-un grup constând din:
(a) ciclohexil și (b) fenil mono- sau disubstituit și în care substituenții sunt aleși dintr-un grup constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alcoxi C14, (4) tioalchil C1-4, (5) CN, (6) CF3, (7) alchil
CM, (8) N3, și (9) -C(R5)(R6)-OH,
R3 este ales dintr-un grup constând din:
(a) hidrogen, (b) CF3, (c) alchil C13 și hidroxialchil C1<3, (d) CN,
R4 și R4 ‘ sunt fiecare, independent, aleși dintr-un grup constând din:
(a) hidrogen, (b) CF3, (c) CN, (d) alchil C1<3, (e) clor sau fluor și R5, R5 ', R6,
RO 115354 Bl sunt, independent, aleși dintr-un grup constând din:
(a) hidrogen, (b) metil sau etil sau.R5 și R6 împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați formează un inel monociclic saturat de 4, 5 sau 6 atomi de carbon.
In cadrul acestei clase este subclasa de compuși cu formula I în care: X-Y-Z- este ales dintr-un grup constând din:
(a) -CH2-0-C[0J-, (b) -C(0HJ-CH2 - și (c) -CH2 -NR3 -C(O)-;
R1 este ales dintr-un grup care constă din:
(a) S(0)2CH3, (b) S(0)2NH2, (c) S(0)NHCH3 și (d) S(0)NHNH2 ;
R2 este ales dintr-un grup constând din: fenil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt aleși dintr-un grup constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, ales dintre fluor, clor, brom, (3) alcoxi C1<3, [4] tioalchil -i_3, [5) CN și (6) alchil C1<3 ;
R3 este ales dintr-un grup constând din:
[a] hidrogen, (b) CF3, (c) alchil C1<3 și hidroxialchil C13 .
In cadrul acestei subclase este grupul de compuși cu formula I, în care X-Y-Z- este selectat din grupul care constă în:
(a) -CH2 -O-C(O)- și (b) -C(O)-O-CH2 - și
R1 este ales dintr-un grup constând din:
(a) S(0)2CH3, (b) S(O)2NH2, (c) S(0)NHCH3 și (d) S(0)NHNH2 ;
R2 este fenil mono- sau disubstituit în care substituenții sunt aleși dintr-un grup constând din:
(1) hidrogen, [2] halo, ales dintr-un grup constând din fluor, clor, brom, [3] metoxi și (4) metil.
Acest grup poate fi, în mod particular, definit drept compuși cu formula I în care
X-Y-Z- este ales dintr-un grup constând din:
[a] -CH2-C(O)- și (b) -C(O)-O-CH2 și R1 este ales dintr-un grup care constă din:
[a] S(O]2CH3 și (b) S(O)2NH2,
R2 este fenil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt aleși dintr-un grup constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, ales dintr-un grup constând din fluor, clor, brom.
In cadrul acestui sub-aspect descris mai sus, există clasa de compuși cu formula I în care:
R2 este un heteroaril mono- sau disubstituit, în care heteroarilul este ales dintr-un grup constând din:
(1) furanil, (2) diazinil, triazinil și tetrazinil, (3) imidazolil, (4) izooxazolil, (5) izotiazolil, (6) oxadiazolil, [7] oxazolil, (8) pirazolil, (9) pirolil, (10) tiadiazolil, (11) tiazolil, (12) tienil, (13) triazolil și (14) tetrazolil, în care substituenții acestora sunt selectați dintr-un grup constând din:
(a) hidrogen, (b) fluor sau clor, (c) alcoxi C1<3, (d) tioalchil C^g, (e) CN, (f) CF3, (g) alchil C1<3, (h) N3, (i) -C(R5)(RB)-0H și (j) -C(R5)(RB)-0-alchil CM .
In această clasă există subclasa de compuși cu formula I în care:
R2 este un heteroaril mono- sau disubstituit, în care heteroarilul este ales dintr-un grup care constă din:
(1) 2-furanil, (2) 3-furanil, (3) 2-tienil, (4) 3-tienil, (5) 3-izoxazolil, (6) 4-izoxazolil, (7) 5-izoxazolil, (8) 3-izotiazolil, (9) 4-izotiazolil, (10) 5-izotiazolil, (11] 2-oxazolil, (12)
4-oxazolil, (13) 5-oxazolil, (14) 2-tiazolil, (15) 4-tiazolil, (16) 5-tiazolil, (17) 1,2,3tiadiazol-4-il, (18) 1,2,3-tiadiazol-5-il, (19) 1,2^-tiadiazol-S-il, (20) 1,2,4-tiadiazol-5-il,
150
155
160
165
170
175
180
185
190
195
RO 115354 Bl (21) 1,3,4-tiadiazol-2-il, (22) 1,2,5-tiadiazol-3-il, (23) 1,2,3-oxadiazol-4-il, (24) 1,2,3oxadiazol-5-il, (25) 1,2,4-oxadiazol-3-il, (26) 1,2,4-oxadiazol-5-il, (27) 1,3,4-oxadiazol-2il, (28) 1,2,5-oxadiazol-3-il, (29) pirazol-4-il, (30) pirazol-5-il, (31) 1,2,3-triadiazol-4-il, (32) 1,2,3-triadiazol-5-il, (33) 1,2J4-triadiazol-3-il, (34) 1,2,5-triadiazol-5-il, (35) 1,2diazinil, (36) 1,3-diazinil, (37) 1,4-diazinil, (38) 1,2,3,4-tetrazin-5-il, (39) 1,2,4,5tetrazin-4-il, (40) 1,3,4,5-tetrazin-2-il și (41) 1,2,3,5-tetrazin-4-il.
In această subclasă există grupul de compuși cu formula I în care heteroarilul este ales dintr-un grup care constă din:
(1) 3-izoxazolil, (2) 4-izoxazolil, (3) 5-izoxazolil, (4) 3-izotiazolil, (5) 4-izotiazolil, (6) 5-izotiazolil, (7) 2-oxazolil, (8) 4-oxazolil, (9) 5-oxazolil, (10) 2-tiazolil, (11) 4-tiazolil, (12) 5-tiazolil, (13) 1,2,3-tiadiazol-4-il, (14) 1,2,3-tiadiazol-5-il, (15) 1,2,4-tiadiazol-3-il, (16) 1,2,4-tiadiazol-5-il, (17) 1,3,4-tiadiazol-2-il, (18) 1,2,5-tiadiazol-3-il, (19) 1,2,3oxadiazol-4-il, (20) 1,2,3-oxadiazol-5-il, (21) 1,2,4-oxadiazol-3-il, (22) 1,2,4-oxadiazol-5il, (23) 1,3,4-oxadiazol-2-il, (24) 1,2,5-oxadiazol-3-il, (25) 1,2-diazinil, (26 ) 1,3-diazinil și (27) 1,4-diazinil.
Acești heteroarili pot fi, în mod mai deosebit, definiți ca fiind aleși dintr-un grup constând din:
(1) 3-izotiazolil, (2) 4-izotiazolil, (3) 5-izotiazolil, (4) 2-oxazolil, (5) 4-oxazolil, (6) 5-oxazolil, (7) 2-tiazolil, (8) 4-tiazolil, (9) 5-tiazolil, (10) 1,2-diazinil, (11)1,3-diazinil și (12] 1,4-diazinil și în care substitutenții sunt aleși dintr-un grup care constă din:
(1) hidrogen, (2) fluor sau clor, (3) alcoxi C1<3, (4) tioalchil C^, (e) CN, (6) alchil CK3, și (7) -C(R5)(R6)-0H, în care R5 și R6 sunt fiecare, independent, hidrogen, metil sau etil și pot fi mai departe particularizați.
Date fiind, în mod deosebit, aceste definiții pentru heteroaril, compușii cu formula I includ grupul în care:
X-Y-Z- este ales dintr-un grup constând din:
(a) -CH2 -O-C(O)-, (b) -C(0)-0-CH2 - și (c) -CH2 -NR3 -C(0)- ;
R1 este ales dintr-un grup constând din:
(a) S(O)2CH3, (b) S(O)2NHa, (c) S(O)NHCH3 și (d) S(O)NHNH2 și
R3 este ales dintr-un grup constând din:
(a) hidrogen, (b) CF3, (c) alchil C1<3 și hidroxialchil C1<3 și (d) CN.
Un al doilea aspect îl constituie compușii cu formula I în care:
X-Y-Z- este ales dintr-un grup care constă din:
(a) =CHO-CH= și (b) =CH-NR3 -CH=, (c) =N-S-CH=, (d) =CH-S-N-, (e) =N-O-CH=, (f) =CH-0-N=, (g) =N-S-N=, (h) =N-0-N=.
In cadrul acestui aspect este un sub-aspect al compușilor cu formula I în care: R1 este ales dintr-un grup care constă din:
(a) S(O)2CH3, (b) S(O)2NH2, (c) S(O)2NHC(O)CF3, (d) S(O)(NH)CH3, (e) S(0)(NH)NH2 și (f) S(0)(NH)NHC(D)CF3;
R2 este ales dintr-un grup care constă din:
(a) alchil C^, (b) cicloalchil Cg, C4, 0=,, Cg și C?, (c) fenil mono sau disubstituit, în care substituentul este ales dintr-un grup constând din:
(1) hidrogen, (2) fluor, clor și brom, (3) alcoxi C^, (4) tioalchil C14, (5) CN, (6) CF3, (7) alchil CM, (8) N3, (9) -C02H, (10) -CO2-alchil C1<3, (11) -C(R5)(R6)-0H și (12) C(R5)(RS) O-alchil C1<3, (d) heteroaril mono sau disubstituit, în care heteroarilul este ales dintr-un grup constând din:
(1) furanil, (2) diazinil, triazinil și tetrazinil, (3) imidazolil, (4) izooxazolil, (5) izotiazolil, (6) oxadiazolil, (7) oxazolil, (8) pirazolil, (9) pirolil, (10) tiadiazolil, (11) tiazolil, (1 2)
RO 115354 Bl tienil, (13) triazolil și (14) tetrazolil, în care substituenții acestora sunt selectați dintrun grup constând din:
(a) hidrogen, (b) fluor,clor, brom, (c) alcoxi C1-4, (d) tioalchil CM, (e) CN, (f) CF3, (g) alchil CM, (h) N3, (i) -C(R5)(R6)OH și (j) -C(R5)(R6)O-alchil CM .
Heteroarilii din acest sub-aspect pot fi, în mod particular, descriși în oricare din modurile descrise mai sus.
In cadrul acestui aspect există clasa de compuși cu formula I în care: R2 este ales dintr-un grup constând din:
(a) ciclohexil și (b) fenil mono- sau disubstituit și în care substituenții sunt aleși dintr-un grup care constă din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alcoxi CM, (4) tioalchil CM, (5) CN, (6) CF3, (7) alchil C^, (8) N3 și (9) -C(R5)(R6)-CH,
R3 este ales dintr-un grup constând din:
(a) hidrogen, (b) CF3, (c) alchil C1<3 și hidroxialchil C1O, (d) CN;
R5, R5 ', R6 sunt fiecare, independent, aleși dintr-un grup care constă din:
(a) hidrogen, (b) metil sau etil sau R5 și R6 împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați formează un inel de carbon, saturat, cu 4, 5 sau 6 atomi.
In cadrul acestei clase există o subclasă de compuși cu formula I în care: X-Y-Z- este ales dintr-un grup constând din:
(a) =CH-O-CH=, (b) =N-S-N=, (c) =N-O-N=;
R1 este ales dintr-un grup constând din:
(a) S(0)2CH3 și (b) S(O)2NH2 ;
R2 este ales dintr-un grup constând din:
fenil mono- sau disubstituit și în care substituenții sunt aleși dintr-un grup care constă din:
(1) hidrogen, (2) halo, ales dintr-un grup constând din fluor, clor, brom, (3) alcoxi C1<3, (4) tioalchil C^, (5) CF3, (6) alchil C1<3, R3 este ales dintr-un grup constând din:
(a) hidrogen, (b) CF3, (c) alchil C1<3 și hidroxialchil C1<3 ;
R5 și R6 sunt,fiecare, aleși dintr-un grup care constă din:
(a) hidrogen, (b) metil sau etil sau R5, R5 ' și R6 împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați formează un inel de carbon, saturat, cu 5, 6 sau 7 membri.
Termenul alchil” include structuri lineare, ramificate și ciclice, iar alchil Cw include metil, etil, propil, 2-propil, sec-și terț-butil, butii, pentil, hexil, 1,1-dimetiletil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil și ciclohexil. In mod similar, alcoxi Cr6 este considerat să includă grupări alcoxi cu 1 până la 6 atomi de carbon, cu structură lineară, ramificată sau ciclică. Exemple de grupări alcoxi inferioare includ metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, ciclopropoxi, ciclohexiloxi și altele asemenea. De asemenea, tioalchil 0Ί_6 este considerat a include grupări tioalchilice de la 1 la 6 atomi, cu o configurație lineară, ramificată sau ciclică.
Exemple de grupări tioalchil inferior includ metiltio, propiltio, izopropiltio, cicloheptiltio etc. Pentru ilustrare, gruparea propiltio semnifică -SCH2CH2CH3.
Heteroaril include furan, tiofen, pirol, izoxazol, izotiazol, pirazol, oxazol, tiazol, imidazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,3,4-triazol,
1.2.5- oxadiazol, 1,2,5-tiadiazol, piridină, piridazină, pirimidină, pirazină, 1,2,4-triazină,
1.3.5- triazină, 1,2,4,5-tetrazină și altele asemenea.
Benzoheteroaril include inelele de heteroaril de mai sus, la care este posibil să se atașeze un inel benzenic.
Ca exemplificare sunt compușii:
250
255
260
265
270
275
280
285
290
295
RO 115354 Bl (a) 3-(4-[aminosulfonil)fenil)-2-[4-fluorofenil)-5-(2-hidroxi-2-propil)tiofen, (b) 3-(4-(aminosulfonil)fenil)-2-(4-fluorofenil)tiofen, (c) 3-(4-(aminosulfonil)fenil]-2-(4-fluorofenil)-5-(2-propil)tiofen, (d) 3-(4-(aminosulfonil)fenil)-2-ciclohexiltiofen, (e) acid 5-(4-(carboxifenil)-4-(metilsulfonil)fenil)tiofen-2-carboxilic, (f) 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazol, (g) 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-ciclopenten-1-onă, (h) 4-(4-(metilsulfonil]fenil)-5-{4-fluorofenil)-izotiazol, (i) 3-(4-fluorofenil]-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (j) 3-(4-fluorofenil)-4-(4-(aminosulfonil)fenil]-2-(5H)-furanonă, (k) 3-(4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil)furan, (l) 5,5-dimetil-3-(4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil)-2-(5H]-furanonă, (m) 2-(4-(aminosulfonil)fenil)-3-(4-fluorofenil)tiofen, (n) 3-(4-trifluoroacetilaminosulfonil)fenil)-2-(4-fluorofenil)tiofen, (o) 3-(3-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil)2-(5Hj-furanonă, (p) 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil)2-(5H]-furanonăJ (q) 5,5-dimetil-3-(3-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil)2-(5H]-furanonă, (r) 3-(3,4-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil]2-(5H)-furanonă, (s) 3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)2-(5H)-furanonă, (t) 5,5-dimetil-3-(3,4-difluorofenil]-4-(4-(metilsulfonil)fenil)2-(5H)-furanonă, (u) 5,5-dimetil-3-(3,4-diclorofenil]-4-(4-(metilsulfonil)fenil]2-(5H]-furanonă, (v) 5,5-dimetil-3-(4-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)2-(5H]-furanonă, (w) 3-(2-naftil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)2-(5H)-furanonă, (x) 5,5-dimetil-3-(2-naftil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)2-(5HHuranonă, (y) 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil]2-(5H)-furanonă.
Invenția lărgește gama compușilor cu proprietăți antiinflamatoare și analgezice, cu noi derivați fenilheterociclici cu formula generală I:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, în care X - Y - Z este ales din grupa formată din:
(a) - C(0)CH2CH2 (b) -C(0)-0-CR5(R5')-,
R1 este ales din grupa constând din:
(a) S(O)2CH3> (b) S(O]2NH2> (c) S(O)2NHC(O]CF3, (d) S(0)(NH)CH3, (e) S(0)(NH)NH2 și (f) S(0)NHNHC(0)CF3, și anume
R2 este ales din grupul format din:
(a) ciclohexil și (b) fenil mono- sau disubstituit, cu substituenți aleși din grupul constând din:
RO 115354 Bl
345 (1) hidrogen, (2) halogen (3) alcoxi CM, (4) tioalchil CM, (5) CN, (6) CF3, (7) alchil C^, (8) N3 și (9) -C(H](RB) - OH;
R3 este ales din grupul constând din:
(a) hidrogen, (b)CF (c) alchil C1<3 și hidroxialchil C1<3, (d)CN,
R4 și R4 sunt fiecare, independent, aleși din grupul format din:
(al hidroqen, (b)CF (c) alchil C1<3, (d)CN, (e) cloro și fluoro și
R5 și R6 sunt fiecare, independent, aleși din grupul format din:
(a) hidrogen, (b) metil sau etil și
R5 ' este metil sau etil.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea unui compus susmenționat, care prezintă formula XXXIII:
350
355
360
365
370
375 sau a unei sări a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în care R1 este ales din grupul format din:
(a) S(0)2CH3, (b) S(O)2NH2, (c) S(0)2NHC(0)CF3, (d) S(O)(NH)CH3, (e) S(O)(NH)NH2 și (f) S(0)NHNHC(0)CF3 și
R2 este ales din grupul format din fenil mono- sau disubstituit, cu substituenți aleși din grupul format din:
(1) hidrogen, (2j halogen (3) alcoxi CM, (4) tioalchil C1j4, (5) CN, (6) CF3,
380
385
390
RO 115354 Bl (7) alchil C14, (8) N3 și (9) -C(H)(R6) - OH;
R5 și R6 sunt fiecare, independent, aleși din grupul format din:
(a) hidrogen, (b) metil sau etil sau
R5 și R6, împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați, formează un carbociclu saturat cu 4, 5 sau 6 atomi, prin tratarea într-un solvent neapos a unui compus cu formula A:
în care R1 și R2 au semnificațiile sus-menționate, într-un solvent polar, neapos, în prezența unei baze tari.
Compușii cu formula XXXIII, conform invenției, se obțin, de asemenea, prin (a) reacționarea unui compus cu formula XXXII:
cu un compus cu formula:
CO2H într-un solvent polar, neapos, în prezența unei baze, pentru a se obține compusul cu formula A:
care se tratează într-un solvent polar neapos, cu o bază tare. Compusul cu formula XXXIII:
se pot obține, conform invenției, prin: (a1) reacționarea într-un solvent organic a unui compus cu formula ΧΧΧΙΓ:
RO 115354 Bl
445 cu un reactiv pe bază de brom, obținându-se un compus cu formula XXXII:
450
455 (a2) reacționarea într-un solvent polar neapos a compusului cu formula XXXII cu un compus cu formula:
CO2H în prezența unei baze, pentru a se obține compusul cu formula A:
460
465 în care R1 și R2 au semnificațiile sus-menționate, care (a3) se tratează într-un solvent polar, neapos cu o bază tare.
Compușii cu formula XXXI sau sărurile acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care R1 este ales din grupul format din:
(a) S(0]2CH3, (b) S(O]2NH2, (c) S(0)2NHC(0]CF3, (d) S(0](NH)CH3, (e) S(O](NH)NHa și (f) S(0)NHNHC(0)CF3 și
R2 este ales din grupul format din fenil mono- sau disubstituit, cu substituenți aleși din grupul format din:
(1) hidrogen, (2) halogen (3) alcoxi C1vl, (4) tioalchil C^, (5) CN, (6) CF3, (7) alchil C^, (8) N3 și (9) -C(R5)(R6] - OH;
R5 și R6 sunt fiecare, independent, aleși din grupul format din:
(a) hidrogen, (b) metil sau etil sau
470
475
480
485
490
RO 115354 Bl
R5 și Re împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați formează un carbociclu saturat cu 4, 5 sau 6 atomi, se obțin, conform invenției, prin (b1 ] reacția unei acetilene cu formula XLVIII:
(XLVUI) cu monoxid de carbon și apă, în prezența unui catalizator adecvat, cu obținerea unui compus cu formulele XXXIII și XXXV:
o (XXXIII)
Compusul cu formula XXXIII:
în care R1 este S(0]2CH3,
R2 este ales din grupul format din fenil mono- sau disubstituit, cu substituenți aleși din grupul format din (1) hidrogen, (2) halogen (3) alcoxi C^, (4) tioalchil C14l, (5) CN, (6) CF3, (7) alchil C^, (8) N3 și (9) -C(R5)(R6) - OH;
R5 și R6 sunt fiecare, independent, aleși din grupul format din:
(a) hidrogen, (b) metil sau etil sau
R5 și R6.împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați, formează un carbociclu saturat cu 4, 5 sau 6 atomi, se obține, conform invenției, prin reacția unui compus cu formula Llll:
cu un reactiv cu formula (H0)2BR2 într-un solvent apos și în prezența unui catalizator
RO 115354 Bl
545
550 care se supune oxidării.
Invenția constă și în intermediarul de preparare a compușilor cu formula I, care prezintă formula generală A:
555
560 în care R1 este ales din grupul format din:
(a) S(0)2CH3, (b) S(0)2NH2, (c) S(O)2NHC(O)CF3, (d) S(0](NH]CH3, (e) S(O)(NH)NH2 și (f) S(0]NHNHC(0jCF3 și
R2 este ales din grupul format din fenil mono- sau disubstituit, cu substituenți aleși din grupul format din:
(1) hidrogen, (2) halogen (3) alcoxi CM, (4) tioalchil C^, (5) CN, (6) CF3, (7) alchil C1j4, (8) N3 și (9) -C(R5)(R6] - OH;
R5 și R6 sunt fiecare, independent, aleși din grupul format din:
(a) hidrogen, (b) metil sau etil sau
R5 și R6, împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați, formează un carbociclu saturat cu 4, 5 sau 6 atomi.
Invenția constă și într-o compoziție farmaceutică pentru tratamentul unei afecțiuni inflamatorii susceptibilă la tratament cu un agent antiinflamator nesteroid, care cuprinde de la 5 până la 95% din compoziția totală, de compus cu formula I, împreună cu un material de suport adecvat și convențional.
Invenția constă și într-o metodă de tratament a unei afecțiuni inflamatorii susceptibilă la tratament cu un agent antiinflamator nesteroid, care cuprinde administrarea la un pacient care necesită un astfel de tratament a 0,01 mg până la 140 mg/kg greutate corporală sau alternativ de la 0,5 mg până la 7 g per pacient și zi, într-o formă de dozare unitară, de 1 mg până la 500 mg, dintr-un compus cu formula generală I și un material de suport acceptabil farmaceutic.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi, cu proprietăți terapeutice superioare.
Intr-o formă de realizare a invenției, în compușii sus-menționați -X-Y-Z reprezintă
-C(0)-0-CH2 astfel încât formula I este:
565
570
575
580
585
590
595
RO 115354 Bl
în care R1 este ales din grupul constând din:
(a) S(0)2CH3 (b) S(0]2NH2 (c) S(0)NHCH3 și (d) S(O]NHNH2 ;
R2 este fenil mono sau disubstituit, în care substituenții sunt aleși din grupa formată din:
(1) hidrogen, (2) halogen, ales din grupul format din fluor, clor și brom, (3) metoxi și (4) metil
Intr-un alt aspect, invenția constă în compuși în care X-Y-Z reprezintă -C(0)-0-CH2 -, astfel încât formula I este:
în care R1 este ales din grupul constând din:
(a) S(0)2CH3 (b) S(0)2NH2
R2 este fenil mono sau disubstituit, în care substituenții sunt aleși din grupa formată din:
(1) hidrogen, (2) halogen, ales din grupul format din fluor, clor și brom.
In definirea compușilor cu formula I, termenul alchil include catene lineare, ramificate și ciclice,cum ar fi metil, etil, propil, 2-propil, sec- și terț-butil, butii, 1,1dimetiletil, ciclopropil, ciclobutil. In mod similar, alcoxi include grupări cu catenă lineară, ramificată sau ciclică, ca metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, ciclopropoxi și altele asemenea. De asemenea, tioalchil include grupări lineare, ramificate sau ciclice, ca metiltio, propiltio, izopropiltio, cum este -SCH2CH2CH3 .
Din compușii cu formula l prezentați mai sus, sunt preferați compușii aleși dintre:
(1) 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil)tiazol, (2) 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-ciclopenten-1-onă, (3) 2'-(3,5'-difluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-ciclopenten-1-onă, (4) 4-(4-(metilsulfonil]-5-(4-fluorofenil]izotiazol, (5) 3-(4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H]-furanonă, (6) 3-(4-fluorofenil)-4-(4-[aminosulfonil)fenil)-2-[5H]-furanonă, (7) 3-(4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)furan, (8) 5,5-dimetil-3-(4-fluorofenilM-(4-[metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (9) 3-(2,4-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă,
RO 115354 Bl
650 (10) 3-(3,4-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (11) 3-(2,6-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (1 2) 3-(2,5-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (13) 3-(3,5-difluorofenilM-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (14) 3-(4-bromofenil}-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-{5H)-furanonă, (15) 3-(4-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (16) 3-(4-metoxif e n il )-4-(4-( m eti Isu If o η i I )f e n i I )-2-( 5 H )-f u ra η o n ă, (17) 3-(fenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (18) 3-(2-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (19) 3-{2-bromo-4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (20) 3-(2-bromo-4-clorofenil)-4-(4-(metilsulfoml)fenil)-2-(5H)-furanonă, (21) 3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H]-furanonă, (22) 3-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil)-2-(5H]-furanonă, (23) 3-(3-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (24) 3-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (25) 3-(2,4-diclorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (26) 3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonâ, (27) 3-(2,6-diclorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanonă, (28) 3-(3-cloro^1-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (29) 3-(4-trifluorometilfenil)-4-(4-[metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (30) 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (31) 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (32) 3-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (33) 3-(2-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (34) 3-(4-metiltiofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (35) 3-(3-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (36) 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (37) 3-(3-bromo-4-metilfenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (38) 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)feml)-2-(5H)-furanonă, (39) 3-(3,4-dibromofenil)-4-(4-(metiÎsulfonil)fenil)-2-{5H]-furanonă, (40) 3-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (41) 3-(4-bromo-3-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (42) 3-(4-bromo-2-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (43) 3-(2-naftil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (44) 3-(7-chinolinilM-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă.
Sunt preferați, de asemenea, compușii:
(a) 3-(3,4-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă sau (b) 2'-(3,5'-difluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-ciclopenten-1-onă .
Sunt preferați compușii: 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă și în deosebi compușii cu formula generală:
655
660
665
670
675
680
685
690 în care X-Y-Z este -C(0)-0-CR5 (R5 ' )- și R5 și R5' este fiecare alchil C1 . Sunt astfel preferați compușii aleși dintre:
695
RO 115354 Bl (1) 5,5-dimetil-3-(4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (2) 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil}fenil)-2-(5H)-furanonă, (3) 5,5-dimetil-3-(3-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (4) 5,5-dimetil-3Ț3,4-difluorofenil)^-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (5) 5,5-dimetil-3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (6) 5,5-dimetil-3-(4-clorofenil)-4-(4-{metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (7) 5,5-dimetil-3-(2-naftil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil]-2-(5HHuranonă și în special
5,5-dimetil-3-(3-fluorofenilM-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă.
Unii dintre compușii descriși mai sus conțin unul sau mai multe centre asimetrice și pot astfel să dea naștere la diastereoizomeri și izomeri optici. Se înțelege că prezenta invenție cuprinde asemenea diastereomeri posibili, la fel ca și racemicii acestora, și după rezoluție, forme pure, din punct de vedere enantiomeric și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.
Unii dintre compușii descriși mai sus conțin legături duble olefinice și dacă nu se specifică altfel, înseamnă că includ ambii izomeri geometrici E și Z.
Termenul săruri acceptabile farmaceutic se referă la săruri preparate din baze netoxice, acceptabile farmaceutic, incluzând baze anorganice și baze organice. Săruri derivate din baze anorganice includ săruri de aluminiu, amoniu, calciu, cupru, ferice, feroase, de litiu, magneziu, manganice, manganoase, de potasiu, sodiu, zinc și altele asemenea. In special, sunt preferate sărurile de amoniu, calciu, magneziu, potasiu și sodiu. Sărurile derivate din baze organice, netoxice, acceptabile farmaceutic includ săruri de amine primare, secundare și terțiare, amine substituite, incluzând amine substituite, amine ciclice și rășini schimbătoare de ioni, cum sunt arginina, betaina, cafeina, colina, Ν,Ν-dibenziletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucozamina, histidina, hidrabamina.izopropilamina, lizina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, rășini poliaminice, tripropilamina, trometamina și altele.
Compușii prezentei invenții pot fi preparați prin următoarele metode:
Metoda A:
β-clorovinilaldehida cu formula III poate fi obținută din cetona cu formula II și reactivul Vilsmeier (DMF - P0CI3 ) folosind metoda generală descrisă de Weissenfels [Z.Chem., 1966, 6, 471). Derivatul de tiofen cu formula IV este obținut din compusul III folosind metoda generală descrisă de Weissenfels [Z.Chem., 1973, 13, 57). Derivatul de tiol cu formula V poate fi obținut după oxidarea compusului cu formula IV (Ra = -SMe) cu un echivalent de m-CPBA, urmată de tratarea sulfoxidului rezultat cu TFAA, la reflux. Gruparea de sulfonamidă VI poate fi, apoi, formată prin metoda lui Kharash [J.Amer.Chem.Soc. 1951, 73, 3240). Prin hidroliza compusului cu formula VI și decarboxilarea cu bronz de cupru în chinolină, se obține compusul cu formula VII. Compusul cu formula VII (R4 = H) poate fi tratat cu un agent de halogenare, cum este bromul în acid acetic, pentru a permite prepararea 5-bromotiofenului (VII, R4 = Br).
Când se dorește o grupare nitril la C-5, aceasta se poate realiza din compusul cu formula VI, trecând prin formarea amidei, folosind metodologia Weinreb [Tetrahedron Letters, 1977, 4171), urmată de dehidratare cu TFAA.
Gruparea CF3 poate fi introdusă la C-5 al compusului cu formula VII trecând prin metoda lui Girard [J.Org.Chem.1983, 48, 3220).
Introducerea unei grupări alchil la C-5 poate fi realizată printr-o reacție FriedelCrafts a compusului cu formula VII (R4 = H) cu o clorură acidă de alchil inferior și un catalizator cum este TiCI4, urmată de reducere. Pentru R4 = Me, aceasta poate fi realizată dintr-un ester (R4 = C02Me), trecând printr-o reducere DIBAL-H urmată de
RO 115354 Bl deoxigenare, folosind metoda lui Lau (J.Org.Chem. 1986, 51, 3038).
Alcoolii terțiari R4 = -C(CH3)20H) pot fi obținuți din compusul cu formula VI și MeMgBr. Acești alcooli terțiari pot fi deoxigenați folosind metoda lui Lau. Similar, tiofenul cu formula IX poate fi preparat din cetona cu formula VIII.
750
DMF-POCI
Py/Et3N = SO,Me .-.PnCOJ-'e
Metoda A
755
1,2-dicloroetaxi
760
R“=SO2Me R2 =PhCO,H
765
770
Metoda A (continuare)
775
VII
R< Br
R4 =CrCe alchil
R4 =CF3
780 .amidare . _________ VI R4=CN
2.TFAA
785
MeMgBr VI ---------VI (R4 = -C(CH3)2OH)
VIII
790
RO 115354 Bl
Metoda B:
Cetona X poate fi transformată în compusul de tiofen cu formula XI, folosind metode generale, descrise deja în metoda A. Tiofenul cu formula XII poate fi preparat prin metilarea compusului cu formula XI cu n-BuLi și calmarea reacției cu diclorură metilfosfonică, urmată de adăugare de apă sau amoniac (X' = OH sau NH2). Similar, un alt izomer de rezoluție cu formula XIV poate fi preparat din cetona cu formula XIII.
Metoda B
Metoda C:
Prin bromurarea cetonei cu formula II se obține α-bromocetona cu formula XV, care este apoi transformată în tiazolul cu formula XVI, după tratarea cu tioamidă.
Similar, cetona cu formula VIII poate fi transformată în tiazolul cu formula XVII.
Metoda C
XVII
RO 115354 Bl
Metoda D:
Cetona cu formula XV poate fi transformată în compusul de imidazol cu formula XVIII după tratarea cu formamidă, folosind metoda de preparare a lui Brederick ș.a., Chem. Ber. 1953, pag. 88.
840
Metoda D
845 (XV)
O
R4x^NH2
850
Metoda E:
Compusul de pirol cu formula XX poate fi obținut din dicetona cu formula XIX folosind procedeele generale ale lui Friedman ș.a., J. Org. Chem. 1965, 30, pag. 854, K. Dimroth ș.a., Ber. 1956, 56, 2602, K. Dimroth ș.a., Ann. 1961, 634, 102. Gruparea NH liberă a pirolului poate fi acilată cu Cl-CO-alchil inferior în prezența unei baze, cum este EtgN. De asemenea, produșii alchilați pot fi preparați folosind halogenuri de alchil ca reactanți, cu o bază ca NaH.
855
860
865
180° C ^eO Y° o
MeO
NaH/DMF O°C la temperatura de reacție
870
Metoda F:
Compușii cu formula XXV pot fi preparați din cloruri de fenilacetil 4-substituit, cu formula XXIa, ușor accesibile. Reacția compusului d/ț3-butenil)cadmiu cu o clorură de fenilacetil 4-substituită duce la formarea cetonei cu formula XXI. Prin ozonoliza compusului cu formula XXI se obține cetoaldehida cu formula XXIb, care este ciclizată cu ajutorul unei baze, pentru a se obține ciclopentenona cu formula XXII. Prin adiția bromurii de arilmagneziu sau arillitiu la compusul cu formula XXII se obține alcoolul alilic XXIV. Oxidarea compusului cu formula XXIV cu clorocromat de piridinium permite obținerea ciclopentenonei 2,3-disubstituite cu formula XXV, dorite. Pentru prepararea compusului cu formula XXV (R1 = S02Me), este utilizat 4-metiltiofenillitiu, urmat de oxidarea cu sarea de magneziu a acidului monoperoxiftalic (MMPPj sau acidul mcloroperoxibenzoic (mCPBA), pentru introducerea grupării necesare de metilsulfonil în compusul cu formula XXV.
875
880
885
RO 115354 Bl
Metoda F o
(XXIa)
(XXI)
(XXIV)
(XXII) (XXIII)
o (XXV)
Metoda G:
Succesiunea reacțiilor din metoda G este aceeași ca în metoda F, cu excepția folosirii ca reactant inițial a R1 conținând clorură acidă. R2 este introdus la o fază mai îndepărtată, printr-o reacție de adiție carbonil, urmată de oxidarea PCC.
Metoda G
Metoda H:
Izotiazolii 4,5-disubstituiți și izotiazol-3(2)-on-1,1-dioxizii pot fi preparați printr-o metodă generală descrisă de B. Schulze ș.a., Helvetica Chimica Acta, 1991, 74, 1059.
Astfel, aldehida cu formula III (Ra = S02Me) sau XXVII este tratată cu un exces de NH4SCN, în acetonă, la reflux, obținându-se izotiazolii 4,5-disubstituiți cu formula
XXX și XXVIII, prin oxidarea cărora cu peroxid de hidrogen se obțin compușii cu formulele XXXI și XXIX.
RO 115354 Bl
Metoda H
935 (Ra = SO2Me)
MeO2S (VIII)
(XXVII)
940
SO,Me
O (XXIX)
III (Ra = SO2Me) nh4scn
945
S'N (XXX)
H2O2, AcOH
(XXXI)
950
Metoda I: 955 □ arilbromometilcetonă substituită corespunzător este reacționată cu un acid arilacetic corespunzător, într-un solvent cum este acetonitrilul, în prezența unei baze, cum este trietilamiina și apoi tratată cu 1,8-diazabiciclo[5,4,O]-undec-7-enă (DBU) pentru a se obține lactona cu formula XXXIII sau cu formula XXXV.
960
Metoda I
R'
(XXXII)
Rz co2h
Bază
O
Bază ho2c (XXXIV)
R
965
v° 0 (XXXIII) R1 970
ίΓ^Ί \-o 975
(XXXV)
R2 este un fenil mono- sau disubstituit sau un heteroaril mono- sau disubstituit
Metoda J: 980
Oricare dintre lactonele XXXIII sau XXXV, într-un solvent cum este THF, este reacționată cu un agent de reducere cum este hidrură de diizobutilaluminiu sau borohidrură de litiu, la -78°C, pentru a se obține furanul cu formula XXXVI.
RO 115354 Bl
Metoda J (XXXIII) sau (XXXV)
Metoda K:
Prepararea lactamelor cu formulele XXXVII și XXXIX poate fi realizată prin aceeași reacție descrisă la metoda I, cu excepția că se folosește o amidă corespunzătoare, cu formula XXXVIII.
Metoda K;
(XXXII)
R2 CONHR3
Bază
(XXXVII)
R1
R1
CONHR3 (XXXVIII)
O BH%Br
Bază
(XXXIX)
Metoda L:
2-Hidroxiizobutiratul de metil este sililat cu TMSCI pentru a se obține eterul TMS al compusului cu formula XLI, care se tratează cu 4-metiltiofenillitiu, pentru a se obține cetona cu foormula XLII. Desililarea urmată de acilare duce la formarea cetoesterului cu formula XLIV, care poate fi ciclizat la lactona cu formula XLV prin cataliză bazică.
Oxidarea compusului cu formula XLV cu MMPP sau m-CPBA permite obținerea produsului dorit XLVI.
RO 115354 Bl
Metoda L
1030
SMe
1035 (XL) (XLI)
1040
1045 (XLIV)
1050
1055 □ metodă de preparare alternativă a hidroxicetonei cu formula XLIII este oxidarea cunoscută [J.Org.Chem. 1991, 56, 5955-8; Sulfur Lett. 1991, 12, 12332) a cetonei cu formula XLVII. Un amestec de compus cu formula XLVII, soluție apoasă de bază, cum este NaOH, solvenți organici cum este tetraclorura de carbon/toluen și un catalizator de transfer de fază cum este ALIQUAT 336 se agită, sub aer, la temperatura camerei, pentru a se obține compusul XLIII. Acesta este descris în US 4321118 și Org. Coat. 1986, 6, 175-95.
Metoda N:
1060
1065
(XXXIII)
1070
1075
Prin reacționarea unei acetilene cu formula XLVIII cu monoxid de carbon și apă, în prezență de catalizatori corespunzători, se obține un amestec de compus cu
RO 115354 Bl formula XXXIII și izomerul său cu formula XXXV. Izomerii sunt separabili prin procedee convenționale, cum sunt cromatografia sau cristalizarea. Exemple de catalizatori și condiții utilizabile sunt PdCI2 în soluție apoasă de HCI și EtOH, încălzit la 5O...15O°C și 50...150 at sau Rh4(CO)12 sau RhB(C0)15 în soluție apoasă de THF (sau acetonă, acetonitril, benzen, toluen, EtOH, MeOH] care conține o trialchilamină, la 50...150°C și presiune 20. ..300 at. (Takahashi ș.a., Organomettalics 1991, 10, 2493-2498 și Tsuji ș.a., J.Am.Chem.Soc., 1966, 88, 1289-1292.
Metoda: O
o
(XLIX)
Adiția 1,4 la compusul cu formula XLIX a reactivilor 4-metiltiofenilorganometalici cu formula I, în prezență de săruri de cupru și blocarea enolatului rezultat cu clorură de trialchilsilil cum este TMSCI sau TIPSCI duce la formarea cetenacetalului cu formula LI. Cetenacetalul poate fi apoi oxidat la butenolida substituită cu formula LII prin metoda lui Ito, utilizând cantități catalitice de Pd2(0Ac)2 și Cu(CAc)2 și 02 în MeOH sau prin metoda lui Magnus folosind și Cu(OAc)2 și 02 în MeOH sau prin metoda Iu Magnus utilizând PhlO/TMSN3 și Bu4NF. Introducerea iodului poate fi realizată prin tratarea compusului cu formula LII cu l2, în prezența piridinei, pentru a se obține compusul cu formula Llll.
Cuplarea Susuki sau Stille, catalizată de paladiu a compusului cu formula Llll cu un reactant arii sau alchil corespunzător, așa cum este acidul boric cu formula LIV, determină obținerea butenolidei cu formula LV. Sulfura poate fi oxidată la o sulfonă cu diferiți agenți de oxidare cum este acidul peracetic, MPPM, MMPP sau H202, pentru a se obține compusul dorit cu formula LVI (Y.lto ș.a., J.Am.Chem.Soc., 1979, 101, 494 și P.Magnus ș.a., Tet. Lett., 1992,2933).
Conform unui alt aspect al invenției, așa cum s-a arătat mai sus, este descris un procedeu pentru obținerea unui compus cu formula XXXIII:
RO 115354 Bl care cuprinde:
(a1 ] reacționarea într-un solvent organic, a unui compus cu formula XXXII':
1130 (XXXII) cu un reactant cu brom pentru a se obține un compus cu formula XXXII:
1135
1140
Conform invenției, solventul organic va fi astfel definit încât să includă, dar nu să se limiteze la, clorură de metilen, cloroform, tetraclorura de carbon și acidul acetic. Similar, reactivul cu brom va fi definit să includă, dar nu se limitează la, brom, bromhidrat perbromură de piridiniu, CuBr2 și N-bromosuccinimida;
(a2) reacționarea într-un solvent polar neapos a unui compus cu formula XXXII cu un compus cu formula:
R2'x^CO2H în prezența unei baze, pentru a se obține compusul cu formula A:
1145
1150
1155 (a3) tratarea într-un solvent polar neapos a unui compus cu formula A cu o bază tare, pentru a se obține un compus cu formula XXXIII.
Pentru scopurile acestei invenții, solventul polar neapos va include, dar nu se va limita la, acetonitril, propionitril, acetonă, 2-butanonă și tetrahidrofuran. Similar, baza este definită să includă, dar nu se limitează la alchilamină C13 cum este trietilamină. Mai mult, baza tare este definită să includă, dar nu se limitează la, o amidină, o guanidină, diizopropilamida de litiu și bis(trimetilsilil)amida de potasiu.
Intr-o alternativă, invenția cuprinde un procedeu pentru obținerea unui compus cu formula XXXIII:
1160
1165
1170
RO 115354 Bl prin (b1 ] reacționarea unui compus de acetilenă cu formula XLVIII:
fXT.vnn cu monoxid de carbon și apă, în prezența unui catalizator corespunzător, pentru a se obține un compus cu formula XXXIII și XXXV.
(XXXV)
Pentru scopurile acestei invenții, catalizatorii corespunzători includ, dar nu se limitează la, Ru4(C0)12, Co2(CO)8 sau PdCI2, în soluție apoasă de THF sau acetonă, acetonitril, benzen, toluen, alcool metilic sau alcool etilic.
Intr-o a doua alternativă, invenția cuprinde un procedeu pentru obținerea unui compus cu formula XXXIII:
prin [c1) reacționarea unui compus cu formula Llll:
cu un reactiv cu formula (H0)2BR2 într-un solvent apos, cum este benzenul, toluenul, THF, MeOH, DME sau EtOH și în prezență unui catalizator de paladiu corespunzător, pentru a se obține un compus cu formula LV și
(c2) oxidarea compusului cu formula LV, pentru a se obține un compus cu formula XXXIII.
RO 115354 Bl
1230
Pentru scopurile acestei invenții, catalizatorul este definit să includă, dar nu se limitează la, catalizatorii de paladiu.
Similar, solventul include, dar nu se limitează la, benzen, toluen, THF, MeOH, DME și EtOH.
In toate procedeele, R1 și R2 sunt cei definiți la compușii cu formula I.
Se dau în continuare compușii cu formula I.
Tabel I
Exemplu
Metodă
SO2Me
1235
1240
1245
1250
1260
1265
RO 115354 Bl
Metodă
Exemplu
Exemplu
Metodă
RO 115354 Bl
Exemplu Metodă
1320
1325
1330
-,Br Exemplu Metodă
O JJ
Λ 20 1
^ll
11 /^SOjMe
îl ([
Q. IJ
Ml 1 21
11
,OMe H
ck_ Jj
/ /Mi 22 I
H ^^SOgMe
I
1335
1340
1345
1350
1355
1360
1365
SO2Mo
RO 115354 Bl
Br-^ Exemplu Metodă
0 J]
o. A Ol 25 1
[1 '^SOpMe
o J
c\ y Oi 26 1
J#^SO2Me
Fx -^Cl li
o y 1]
0. Oi 27 1
(I 'i=#>^O2Me
^.F
0 y Ϊ Br
o. of 28 1
II so2Me
Exemplu
Metodă
SO2Me
RO 115354 Bl
1420
Exemplu Metodă
Metodă
1425
1430
1435
1440
1445
1450
1455
1460
1465
SO2Me
RO 115354 Bl
Metodă
Exemplu
Exemplu
SO2NH2
Metodă
RO 115354 Bl
1515
Metodă
Exemplu
H
L + M
1520
1525
1530
1535
1540
1545
Exemplu Metodă
59 L + M
60 L + M
1550
1555
1560
RO 115354 Bl
OH
Tabel II
OMe
OMe
RO 115354 Bl
1615
OH
OH
1620
1625
1630
1635
1640
1645
1650
1655
1660
RO 115354 Bl so2nh2
RO 115354 Bl
1715
1720
1725
1730
1735
1740
1745
1750
1755
RO 115354 Bl
1810
RO 115354 Bl
1815
1820
1825
1830
1835
1840
1845
1850
1855
RO 115354 Bl
Se dau în continuare mai multe exemple de preparare a compușilor cu formula generală I, în care, dacă nu există altă condiție, toate operațiile sunt efectuate la temperatura camerei sau temperatura ambiantă, adică, la o temperatură în intervalul
1O...25°C; evaporarea solventului se efectuează utilizând un evaporator rotativ, sub presiune redusă (600...4000 Ps; 4,5...30 mm Hg), cu o temperatură de baie până la 60°C; decurgerea reacțiilor este urmărită prin cromatografie în strat subțire (TLC) și timpii de reacție sunt dați numai pentru ilustrare; punctele de topire date sunt cele obținute pentru substanțele preparate așa cum se descrie; polimorfismul poate rezulta la izolarea compușilor cu diferite puncte de topire în unele preparări; structura si puritatea tutror produselor finale a fost asigurată prin cel puțin una dintre următoarele metode: TLC, spectrometrie de masă, rezonanță magnetică nucleară (RMN) sau date microanalitice; randamentele sunt date numai pentru ilustrare; când se menționează date RMN, acestea sunt date sub formă de valori delta (δ) pentru protonii majori diagnosticați, date în părți per milion (ppm) retaltiv la tetrametilsilan (TMS) ca standard intern, determinate la 300 MHz sau 400 MHz, utilizând solventul indicat; abrevierile convenționale folosite pentru profilul de semnal sunt: s, singlet; d, dublet: t, triplet ; m, multiplei; br, larg etc; în plus, Ar semnifică un semnal aromatic.
Următoarele abrevieri au semnificațiile indicate:
Ac = acetil
Bn = benzii
DBU = 1,8-diazabiciclo[5,4,O]undec-7-enă
DIBAL = hidrură de diizobutilaluminiu
DMAP = 4-(dimetilamino)piridină
DMF = N,N-dimetilformamida
EtgN = trietilamină
LDA = diizopropilamida de litiu m-CPBA = acid m-clorobenzoic
MMPP = acid monoperoxiftalic
MPPM = sare de magneziu a acidului monoperoxiftalic. 6H20
Ms = metansulfonil = mezil = S02Me
MsO = metansulfonaz = mezilat
NSAID = medicament antiinflamator nesteroidic
OXONER
POC PDC Ph
Phe
Pye
SAM
TBAF Th
TFAA
THF
Thi
TLC
TMS-CN
Tz c3h5
2KHS03 · KHS04 · K2S04 clorocromat de piridinium dicromat de piridinium fenil benzendiil piridindiil aminosulfonil sau sulfonamidă sau SO2NHa fluorura de tetra-n-butilamoniu
2- sau 3-tienil anhidrida acidului trifluoracetic tetrahidrofuran tiofendiil cromatografie în strat subțire cianură de trimetilsilil 1H sau 2H-tetrazol-5-il alil
RO 115354 Bl
Abrevierile grupărilor alchil
Me = metil
Et = etil n-Pr = n-propil
APr = izopropil /t-Bu = n-butil
ABu = izobutil s-Bu = butii secundar t-Bu = butii terțiar c-Pr = ciclopropil c-Bu = ciclobutil c-Pen = ciclopentil c-Hex = ciclohexil
Exemplul 1. 3-{4-Aminosulfonil)fenil)-2-(4-fluorofenil)-5-(2-hidroxi-2-propil)tiofen
Etapa 1: 1 -(4-Fiuorofenil)-2-[4-metiltio)feni!]etanona
La 5,40 g de 4-fluorobenzaldehidă în 43,50 ml de 1,2-dicloroetan se adaugă 4,32 g de TMS-CN și 44 mg Znl2 . După 0,5 h la temperatura camerei, solventul este îndepărtat sub vacuum. La cianhidrina TMS rezultată, în cantitate de 9,20 g, în 42,0 ml de THF, la -78°C, se adaugă, în picături, 88,9 ml soluție de LDA 0,51 M în THF. După o perioadă de 0,5 h, se adaugă 30,0 ml soluție de 9,93 g 4-(clorometil) tioanisol în THF, prin picurare, timp de peste 0,5 h. După 18 h la +5°C, amestecul rezultat este tratat cu 57,5 ml TBAF, urmat de 100 ml soluție apoasă 25% de NH40Ac și se extrage cu 2 x 150 ml EtOAc. După evaporare, se adaugă 200 ml de amestec 10:1 de Et20 și hexan la cetona brută. După agitare timp de 10 h și filtrare se obține produsul din titlu, sub formă solidă, în cantitate de 2,40 g, prin filtrare. 1H RMN (CD3C0D3 ):δ 2,45 (3H,s), 4,34 (2H,s), 7,19-7,29 (6H,m), 8,14 (2H,q).
Etapa 2: cis, trans-3-cloro-3-[4-fluorofenil}-2-[4-metiltio]fenil)propenal
Intr-o soluție de 2,50 g 1-(4-fluorofenil)-2-(4-(metiltio)feniletanonă în 27,0 ml 1,2-dicloroetan se introduc 11,6 ml reactiv Vilsmeier (catalog Aldrich, 1992-1993) 3,3M și 1,17 g DMAP. După o perioadă de 4 h la 80°C, amestecul de reacție se extrage cu EtOAc și soluție apoasă 25% de NH40Ac. După evaporarea în vacuum și uscare timp de câteva ore, produsul din titlu, obținut, este folosit așa cum s-a obținut, în etapa următoare.
1H RMN (CD3C0D3 ):δ 2,40 și 2,48 (3H,2s), 6,90-7,80 (8H,m), 9,55 ((1H,s).
Etapa 3: Esterul metilic al acidului 5-{4-fluorofenil]-4-(4-metHtio]fenil)tiofen-2carboxilic
La o soluție de 3,00 g de cis,trans 3-cloro-3-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltio]fenil)propenal în 12,0 ml piridină se adaugă 1,16 ml metiltioglicolat și 4,09 ml EtgN. Amestecul rezultat este apoi încălzit la 80°C, timp de 2 h. După extracție cu EtOAc și spălare cu soluție 3N de HCI, produsul din titlu, în cantitate de 2,00 g, este purificat prin cromatografie flash (30% EtOAc în hexan).
1H RMN (CD3C0D3 ):δ 2,48 (3H,s), 3,88 (3H,s), 7,11 (2H,t), 7,21 (4H,s), 7,37 (2H,q), 7,80 (1H,s).
Etapa 4: Esterul metilic al acidului 5-(4-fluorofenil]-4-(4-metilsulfinil]fenil]tiofen-2carboxilic
La o soluție de 5,60 g ester metilic al acidului 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metiltio) fenil)tiofen-2-carboxilic în 84,0 ml CH2CÎ2, la 0°C, se adaugă, în porțiuni, 5,39 g mCPBA 50 până la 60%. Prin TLC se indică completarea reacției (50% EtOAc în hexan] șl amestecul de reacție este extras cu soluție saturată de NaHCO3, se usucă peste
1910
1915
1920
1925
1930
1935
1940
1945
1950
RO 115354 Bl
NaaS04, se filtrează și se evaporă la sec, obținându-se produsul din titlu, sub formă de 5,00 g spumă albă.
1H RMN [CD3C0D3 ):δ 2,75 (3H,s), 3,92 (3H,s), 7,15 (2H,t), 7,40 (2H,q), 7,52 (2H,d), 7,66 (2H,d), 7,90 (1H,s).
Etapa 5: Esterul metilic al acidului 4-[4-[aminosulfonil)fenil)-5-(4-fluorofenil) tiofen-2-carboxilic
Se dizolvă 0,50 g ester metilic al acidului 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfinil)fenil)tiofen-2-carboxilicîn 10,0 ml TFAA și se refluxează timp de 0,5 h. Solventul este apoi îndepărtat în vacuum și reziduul rezultat este coevaporat de 10 ori cu o soluție de 100,0 ml EtgN-MeOH (1:1), obținându-se un ulei viscos, după uscare la sec, timp de câteva ore. Uleiul se dizolvă în 10,0 ml HOAc și se tratează la +10°C, cu Cl2 în 3,5 ml HOAc 1,9M. După 20 min, solventul este îndepărtat sub presiune redusă și după aducere la sec, se adaugă 20,0 ml THF la produsul rezultat. După barbotare cu amoniac timp de câteva minute la 0°C, amestecul de reacție se agită timp de 0,5 h la temperatura camerei. După extracție cu EtOAc - soluție 25% de NH40Ac și cromatografie flash (30 până la 40% EtOAc în hexan), se obțin 0,210 g de produs din titlu, sub formă de solid alb.
1H RMN (CD3COD3 ):δ 3,90 (3H,s), 6,55 (2H,bs), 7,13 (2H,t), 7,40 (2H,q), 7,46 (2H,d), 7,83 (2H,d), 7,90 (1H,s).
Etapa 6. 3J4~Aminosulfonil)fenil)-2-[4-fluorofenil]-5-(2-hidroxi-2-propil)tiofen
La 0,460 g ester metilic al acidului 4-(4-(aminosulfonil)fenil)-5-(4-fluorofenil) tiofen-2-carboxilic în 5,70 ml THF, la 0°C, se adaugă 5,00 ml soluție de MeMgBr 1,4M în toluen-THF. Amestecul este apoi agitat la temperatura camerei timp de câteva ore. Reacția este stopată prin adăugare de soluție de NH40Ac 25%, se extrage cu EtOAc și se usucă peste sulfat de sodiu. Compusul din titlu, obținut în cantitate de 0,300 g, este purificat prin cromatografie flash [40 până la 50% EtOAc în hexan).
1H RMN (CDgCODțs ):δ 1,65 (6H,s), 4,52 ((1H,s), 6,55 (2H,bs), 7,09 (3H,m), 7,34 (2H,dd), 7,30 (2H,m), 7,43 (2H,d), 7,82 (2H,d).
Analiză: Calculat pentru CigH18FNO3S2: C, 58,31; H, 4,60; N, 3,58.
Găsit: C, 57,94; H, 4,66; N, 3,44.
Exemplul 2. 3-(4-Aminosulfonil)fenil)-2-{4-fluorofenil]tiofen
Etapa 1: Acidul 4-(4-(aminosulfonil]fenil]-5-[4-fluorofenil]tiofen-2-carboxilic
La o soluție de 0,210 g ester metilic al acidului 4-(4-(aminosulfonil)fenil)-5-(4fluorofenil)tiofen-2-carboxilic din exemplul 1, etapa 5, în 2,0 ml de THF se adaugă 1,0 ml MeOH, 1,0 ml soluție 1N de NaOH și câteva picături de soluție 10N de NaOH. Amestecul rezultat este încălzit la 45°C, timp de 2 h, și apoi se porționează între EtOAc și HCI 3N, obținându-se 0,200 g de produs din titlu, sub formă de solid alb. 1H RMN (CD3C0D3 ):δ 6,60 (2H,s), 7,15 (2H,t), 7,35 (2H,q), 7,45 (2H,d), 7,82 (2H,d), 7,87 (1H,s).
Etapa 2: 3-(4-Aminosulfonil)fenil)-2J4-fluorofenil]tiofen
La o soluție de 0,280 g acid 4-(4-(aminosulfonil)fenil)-2-(4-fluorofenil)tiofen-2carboxilicîn 4,0 ml chinolină se adaugă 0,300 g bronz de Cu. După 0,5 h la 180°C, sub atmosferă de azot, amestecul de reacție se extrage cu EtOAc și soluție HCI 3N, se usucă peste Na2S04 și se purifică prin cromatografie flash (30% EtOAc în hexan), obținându-se 0,180 g compus din titlu, sub formă de solid alb.
1H RMN [CD3C0D3 ):δ 6,60 (2H,bs), 7,15 (2H,t), 7,29 (1 H,d), 7,35 (2H,q), 7,45 (2H,d), 7,60 (1H,d), 7,83 (2H,d).
Analiză: Calculat pentru C16H12FN02S2: C, 57,65; H, 3,60; N, 4,20.
Găsit: C, 57,62; H, 3,59; N, 4,15.
RO 115354 Bl
Exemplul 3. 3-(4-Aminosulfonil]fenil)-2-(4-fluorofenil)-5-(2-propil)tiofen 2005 1H RMN (CDgCODg ):δ 1,40 (6H,d),37,25 (1H,septuplet), 6,58 (2H,bs), 7,05 (1H,s), 7,15 (2H,t), 7,32 (2H,dd), 7,46 (2H,d), 7,80 (2H,d).
Analiză: Calculat pentru C1gH1BFNO2S2: C, 60,80; H, 4,80; N, 3,73.
Găsit: C, 60,59; H, 4,45; N, 3,60.
Exemplul 4. 3-{4-Aminosulfonil)fenil]-2-ciclohexiltiofen 2010 1H RMN (CD3C0D3 ):δ 1,24 - 1,40 (3H,m), 1,40-1,56 (2H,m), 1,65-1,85 (3H,m), 1,90-2,0 (2H,m), 3,18 (1H,m), 6,58 (2H,bs), 7,05 (1H,d), 7,37 (1H,d), 7,58 (2H,d), 7,97 (2H,d).
Exemplul 5. Acidul 5-(4-carboxifenil]-4-{4-metilsulfonil]fenil]tiofen-2-carboxilic
Etapa 1: Esterul metilic al acidului 4-{2-{4-metiltiofenil]-1-oxo-etil)benzoic 2015
La 10,30 g 4-formilbenzoat de metil în 1,2-dicloroetan, la temperatura camerei, se adaugă 6,58 ml TMS-CN și 2,00 g Znl2 și după 0,5 h la temperatura camerei, solventul se îndepărtează în vacuum. La cianhidrina TMS rezultată, în cantitate de 5,00 g în 22,0 ml THF, la -78QC, se adaugă, prin picurare, o soluție de 26,2 ml LDA 0,87 Mîn THF. După o perioadă de 0,5 h, se adaugă, prin picurare, 10,0 ml soluție 2020 în THF de 4-(clorometil)-tioanisol, timp de peste 0,5 h. Temperatura este scăzută apoi lent la -20°C, apoi la 5°C, timp de 2 h, și se adaugă 50,0 ml TBAF 1M în THF. După adăugarea soluției apoase 25% de NH40Ac, amestecul de reacție se extrage cu EtOAc, se usucă peste Na2SO4, se evaporă în vacuum și se purifică prin cromatografie flash (20 până la 30% EtOAc în hexan), obținându-se 7,00 g de compus din titlu, sub 2025 formă de solid alb.
Etapa 2: Esterul metilic al acidului 4-{ 1-oxo-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etH]benzoic
La 7,10 g ester metilic al acidului 4-(2-(4-metiltiofenil)-1-oxoetil)benzoic în 100 ml MeOH se adaugă 21,0 g oxonă în 20,0 ml apă, la 0°C. După câteva ore la temperatura camerei, amestecul de reacție este extras cu EtOAc și apă obținându-se, după 2030 cromatografie flash (50 până la 100% EtOAc în hexan), 3,20 g produs din titlu, sub formă de solid alb.
1H RMN (GD3C0D3 ):δ 3,10 (3H,s), 3,95 (3H,s), 4,65 (2H,s), 7,60 (2H,d), 7,96 (2H,d), 8,20 (4H,q).
Etapa 3: cis.trans ester metilic al acidului 4-{ 1-cloro-3-oxo-2-[4-[metilsulfonil] 2035 fenil]-1-propeniljbenzoic
La o soluție de 1,70 g acid 4-(1-oxo-2-((4-metilsulfonil)fenil)etil)benzoic în 15,0 ml 1,2-dicloretan se adaugă 6,2 ml reactiv Vilsmeier 3,3M și 0,624 g DMAP. Amestecul rezultat se încălzește la 80°C, timp de 4 h. Amestecul de reacție este apoi extras cu soluție apoasă 25% de NH40Ac și EtOAc. După uscare peste Na2SO4 și 2040 evaporare, se obține compusul din titlu, sub formă de ulei, care se folosește, așa cum se obține, la următoarea etapă.
Etapa4: Esterul metilic al acidului 5-[4-[metoxicarbonil]fenil]-4-{4-(metilsulfonil] fenil]tiofen-2-carboxilic
Acest compus se prepară din esterul metilic al acidului 4-(1-cloro-3-oxo-2-(4- 2045 (metilsulfonil)fenil)-1-propenil)benzoic ca în exemplul 1, etapa 3.
1H RMN (CD3C0D3 ):δ 3,13 (3H,s), 3,85 și 3,92 (6H,2s), 7,50 (2H,d), 7,55 (2H,d), 7,90 (2H,d), 7,92 (1H,s), 7,92 (2H,d).
Etapa 5: Acidul 5-{4-[carboxifenil)-4-{4-[metilsulfonil]fenil)tiofen-2-carboxilic
Acest compus se prepară din esterul metilic al acidului 5-(4-(metoxicarbonil)- 2050 fenil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil)tiofen-2-carboxilic ca în exemplul 2, etapa 1.
1H RMN (CD3COD3 ):δ 3,15 (3H,s), 7,50 (2H,d), 7,62 (2H,d), 7,95 (2H,d), 7,98 (1H,s9, 8,05 (2H,d).
RO 115354 Bl
Analiză: Calculat pentru C1gH1406S2.0,1 H20: C, 56,46;
Găsit: C, 56,18;
H, 3,51.
H, 3,51.
Exempl ul 6. 4-(4-Fluorofenil]-2-meti 1-5-(4-metilsulfonilJfenilJtiazol
Etapa 1: 1 -{4-Fluorofenil)-2-(4-{metilsulfoniljfenilJetanonă
La 17,9 g 1-(4-fluorofenil)-2-(4-(metiltio)fenil)etanonă din exemplul 1, etapa 1, într-o soluție de CH2CI2 -MeOH (272,0 ml/27,0 ml), la 0°C, se adaugă 28,0 g MPPM. Baia de răcire este apoi îndepărtată și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Materialul insolubil se filtrează, urmat de evaporarea solvenților, reziduul este apoi extras cu CH2CI2 -NaHC03. După evaporarea în vacuum, solidul rezultat se spală cu eter - hexan 1: 1 și se filtrează, obținându-se 16,8 g din compusul din titlu.
Ή RMN (CD3CCD3 ):δ 3,13 (3H,s), 3,58 (2H,s), 7,29 (2H,t), 7,55 (2H,d), 7,88 (2H,d), 8,20 (2H,dd).
Etapa 2: 2-Bromo-1 -(4-fluorofenil}-2-(4-(metilsulfonil)fenil]etanonă
La 1,00 g de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)etanonă în 1,0 ml CH2CI2 cu conținut de 1,0 ml CHCI3 și 1,0 ml CCI4 se adaugă 0,614 g de brom. După o iradiere ușoară timp de 1 h, reacția se stopează cu Na2S204, se extrage cu CH2CI2, se usucă peste Na2S04 și se evaporă, obținându-se 1,10 g din compusul din titlu, care se folosește în etapa următoare.
1H RMN (CD3C0D3 ):δ 3,10 (3H,s),7,05 (1H,s), 7,30 (2H,t), 7,87 (2H,d), 7,95 (2H,d), 8,25 (2H,dd).
Etapa 3: 4-f4-Fluorofenil]-2-metil-5-(4-(metilsulfonil]fenil)tiazol
La 1,10 g 2-bromo-1-(4-fluorofenil)-2-84-(metilsulfonil)fenil)etanonă în 15,0 ml etanol se adaugă 0,266 g tioacetamidă și 0,300 ml piridină. După refluxare timp de h, amestecul de reacție se extrage cu EtOAc, NH40Ac 25% și se purifică prin cromatografie flash (50% EtOAc în hexan apoi 90% Et2O în hexan) și se obține 0,320 g din compusul din titlu.
1H RMN (CD3C0D3 ):δ 2,72 (3H,s), 3,15 (3H,s), 7,09 (2H,t), 7,52 (2H,dd), 7,60 (2H,d), 7,92 (2H,d).
Analiză: Calculat pentru C17H14FN02S2: C, 58,78; H, 4,03; N, 4,03.
Găsit: C, 58,71; H,4,17; N, 3,85.
Exemplul 7. 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil]fenil]-2-ciclopenten-1 -onă
Etapa 1: 1 -(4-Fluopofenil)-5-hexen-2-onă
La o suspensie de 14,6 g (80 mmoli) de CdCI2 în 200 ml eter, răcită la 0°C, se adaugă 115 ml soluție 1,3M de bromură de 3-buten-1-magneziu, prin picurare. Amestecul este refluxat timp de 1 h și eterul este apoi îndepărtat prin distilare. Se introduc 500 ml benzen, urmat de o soluție de 17,5 g (100 mmoli) clorură de 4fluorofenilacetil. După refluxare timp de 1h, amestecul de reacție este calmat cu 200 ml soluție apoasă saturată de NH4CI, 50 ml soluție HCI 1N și se extrage cu 200 ml hexan/EtOAc 1:1. Faza organică se usucă peste MgSO4 și se concentrează. Reziduul este purificat prin cromatografie flash și se eluează cu hexan/EtOAc 4:1, obținânduse 15 g de produs din titlu.
Ή RMN (CDCI3 ):δ 2,40 (2H,t), 2,53 (2H,t), 3,63 (2H,s), 4,90-4,98 (2H,m), 5,675,78 (1H,m), 6,98 (2H,t), 7,13 (2H,m).
Etapa 2: 1 -(4-Fluorofenil]-5-oxo-2-pentanonă □ soluție de 14 g de 1-(4-fluorofenil]-5-hexen-2-onă în 200 ml CH2CI2/MeOH . 1 se răcește la -78°C și se tratează cu exces de ozon. Amestecul rezultat se tratează cu 15 g trifenilfosfină și se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Amestecul de reacție se concentrează și se supune cromatografiei flash cu
RO 115354 Bl hexan/EtOAc 3: 1, obținându-se 8 g de cetoaldehidă din titlu.
1H RMN (CDCI3 ]:δ 2,72 (4H,s), 3,71 (2H,s), 6,99 (2H,t), 7,14 (2H,m), 9,73 (1H,s).
Etapa 3: 2-[4-Fluorofenil)-2-ciclopenten-1-onă soluție de 8 g 1-(4-fluorofenil)-5-oxo-2-pentanonă în 3OO ml MeOH se tratează cu 2 g NaOMe. Amestecul se agită timp de 2 h și apoi se calmează cu 5 ml HOAc. Solventul se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie flash, eluând cu hexan/EtOAc 3: 1, obținându-se produsul din titlu.
1H RMN (CDCI3 ]:δ 2,57 (2H,m), 2,68 (2H,m), 7,04 (2H, J=8,8 Hz, t), 7,67 (2H,J=8,8, 5,5 Hz, dd), 7,77 (1H,m).
Etapa 4: 1-(4-(Metiltio]fenil]-2-(4-fluorofenil]-2-ciclopenten-1-ol
La o soluție de 3,86 g (19 mmoli) de 4-bromotioanisol în 90 ml Et2O, răcită la -78°C, se adaugă 22 ml soluție 1,7M de 38 mmoli, t-BuLiîn picături. Amestecul de reacție se agită timp de 15 min, la -78°C, și se adaugă o soluție de 2,23 g 2-(4fluorofenil)-2-ciclopenten-1-onă în 10 ml Et20. După agitare timp de 1 5 min la -78°C, amestecul de reacție se încălzește la 0°C și se calmează cu 50 ml soluție saturată de NH4CI. Produsul se extrage cu 100 ml EtOAc, se usucă peste Na2S04 și se purifică prin cromatografie flash, se eluează cu hexan/EtOAc 4: 1, obținându-se 3,4 g produs dorit.
Ή RMN (CDCI3 ):δ 2,12 (1H,s), 2,34 (2H,m), 2,44 (3H,s), 2,45-2,52 (1 H,m], 2,562,65 (1H,m), 6,37 (1H,m), 6,84 (2H, J=8,7 Hz, t), 7,17 (2H, J=8,3 Hz, d), 7,247,33 (4H,m).
Etapa 5: 2-(4-Fluorofenil)-3-[4-[metiltio)fenil]-2-ciclopenten-1-onă
La o soluție de 4,5 g (20,9 mmoli) de PCC și 10 g site moleculare  anhidre în 150 ml CH2CI2 se adaugă o soluție de 2,2 g (7,3 mmoli) de 1-[4-(metiltio)fenil)-2-(4fluorofenil)-2-ciclopenten-1 -ol în 20 ml CH2CI2. Amestecul se agită timp de 1 h la temperatura camerei și apoi se diluează cu 300 ml Et20. După filtrare și concentrare, reziduul este supus cromatografiei flash cu hexan/EtOAc 2: 1 și se obțin 1,5 g produs din titlu.
1H RMN (CDCI3 ):δ 2,45 (3H,s), 2,68 (2H,m), 3,00 (2H,m), 7,02 (2H, J=8,6 Hz, t), 7,11 (2H, J=8,6 Hz, d), 7,15-7,23 (4H,m).
Etapa 6: 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(metHsulfonil)fenil]-2-ciclopenten- 1-onă
La o soluție de 50 mg (0,17 mmoli) de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(metiltio)fenil)-2ciclopenten-1-onă în 8 ml CH2CI2/MeOH 10:1 se adaugă 124 mg (0,2 mmoli) de MPPM. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 2 h, și apoi se diluează cu 10 ml hexan/EtOAc 1:1. După filtrare și concentrare, reziduul se purifică prin cromatografie flash.se eluează cu EtOAc/hexan 2: 1, obținându-se 45 mg produs din titlu.
1H RMN (acetonă-d6 ):δ 2,67 (2H,m), 3,14 (3H,s), 3,16 (2H,m), 7,05-7,10 (2H,m), 7,20-7,25 (2H,m), 7,63 (2H,d), 7,93 (2H,d).
Exemplul 8. 4-(4-(Metilsulfonil]fenil]-5-(4-fluorofenil)izotiazol
La o soluție de 338 mg (1 mmol) de cis.trans 3-cloro-3-(4-fluorofenil)-2-(4(metilsulfoniljfenil)propenal în 5 ml acetonă se adaugă 230 mg (3 mmoli) NH4SCN. Amestecul de reacție este refluxat timp de 3 h și apoi se calmează cu 20 ml soluție saturată de NaHC03 . Produsul se extrage cu 100 ml EtOAc, se usucă peste Na2S04, se concentrează și se purifică prin cromatografie flash, eluție cu hexan/EtOAc 3: 2, obținându-se 250 mg produs din titlu.
1H RMN (CDCI3 ):δ 8,57 (1H,s), 7,93 (3H,d), 7,50 (2H,d), 7,30 (2H,t), 7,08 (2H,t).
2105
2110
2115
2120
2125
2130
2135
2140
2145
2150
RO 115354 Bl
Exemplul 9. 3-[4-Fluorofenil)/T4-metilsulfonil]-2-(5H]-furanonă
Etapa 1: 2-Bromo-1-[4-{metilsulfonil]fenil)etanonă
La o soluție de 197 g 4-(metiltio)acetofenonă (conform JACS 1952, 74, pag. 5475) în 700 ml MeOH și 3500 ml CH2CI2 se adaugă 881 g MMPP, timp de peste 30 min. După 3 h la temperatura camerei, amestecul de reacție se filtrează și filtratul se spală cu 2 I soluție apoasă saturată de NaHC03 și 1 I saramură. Faza apoasă este apoi extrasă cu 2 I CH2CI2 . Extractele reunite se usucă peste Na2S04 și se concentrează, obținându-se 24D g 4-(metilsulfonil)acetofenonă, sub formă de solid alb.
La o soluție răcită la -5°C, de 174 g de 4-(metilsulfonil)acetofenonă în 2,5 I CHCIg se adaugă 20 mg AICI3, urmată de o soluție de 40 ml Brs în 300 CHCI3 . Amestecul de reacție se tratează apoi, cu 1,5 I apă și CHCI3 și este separat. Stratul apos se extrage cu 1 I de EtOAc. Extractele reunite se usucă peste Na2S04 și se concentrează. Produsul brut se recristalizează din EtOAc/hexan 50/50, obținându-se 210 g 2-2-bromo-1-(4-(metilsulfonil)fenil)etanonă, sub formă de solid alb.
Etapa 2:
La produsul obținut în etapa 1, în cantitate de 216 mg, dizolvat în 4 ml acetonitril, se adaugă 0,26 ml EtgN, urmat de 102 mg acid 4-fluorofenilacetic. După 1,5 h la temperatura camerei se adaugă 0,23 DBU. Amestecul de reacție se agită încă 45 min și, apoi, se tratează cu 5 ml soluție 1N de HCI. Produsul se extrage cu EtOAc, se usucă peste Na2S04 și se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie flash (40% EtOAc în hexan] obținându-se compusul din titlu, sub formă de solid.
1H RMN (CD3C0D3 ):δ 3,15 (3H,s),5,36 (3H,s), 7,18 (2H, J=8,9 Hz, t), 7,46 (2H,m), 7,7 (2H, J=8,65 Hz, d), 7,97 (2H,J=8,68, d).
Exemplul 10. 3-(4-(Fluorofenil]-4-(4-[aminosulfonil)fenil)-2-(2H]-furanonă 1H RMN (CDgCODg ]:δ 5,34 (2H,s),6,67 (2H, bd), 7,18 (2H,m), 7,46 (2H,m), 7,61 (2H,m), 7,90 (2H,m).
Punct topire = 187...188°C (descompunere).
Exemplul 11. 3-{4-Fluorofenil]-4-[4-(metilsulfonil)fenil]furan
Etapa 1:
Folosind 0,2 g din produsul din exemplul 10, în 5 ml THF și 3 ml toluen se adaugă lent, la -78°C, o soluție de 0,72 ml DIBAL 1M în toluen. După 15 min, soluția se încălzește la 0°C, timp de încă alte 15 min. Acest amestec este apoi turnat într-o soluție apoasă, răcită, de tartrat de sodiu și potasiu și EtOAc. Stratul organic se agită timp de 0,5 h cu câteva cristale de acid camforsulfonic. Această soluție este apoi concentrată și purificată prin cromatografie flash, obținându-se compusul din titlu.
1H RMN (CDCI3 ):δ 3,1 (3H,s), 7,02 (2H, J=8,9, t), 7,18 (2H,m), 7,4 (2H, J=8,8 Hz, d), 7,58 (1H,s), 7,68 (1H,s), 7,85 (2H, J=8,8 Hz,d).
Exemplul 12. 5,5-Dimetil-3-(4-fluorofenil]-4-(4-{metilsulfonilfenil]-2-(5H]-furanonă
Etapa 1: 2-trimetilsililoxiiizobutirat de metil
La o soluție de 1,2 ml (10,4 mmoli) de 2-hidroxiizobutirat de metil în 50 ml CH2CI2 se adaugă 1,2 g (17,6 mmoli) imidazol și 2,1 ml (16,6 mmoli] de TMSCI. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1,5 h și se calmează cu 20 ml H20. Stratul organic se usucă peste MgS04, se concentrează și se trece prin dop scurt de silicagel, se eluează cu hexan/EtOAc 9: 1. Prin evaporarea solventului se obțin 1,27 g compus din titlu, sub formă de ulei incolor.
1H RMN (CD3C0D3 ):δ 0,08 (9H,s), 1,38 (6H,s), 3,67 (3H,s).
Etapa 2: 2-Trimetilsililoxi-4'-(metiltio]izobutirofenonă ϋ soluție de 204 mg (1,0 mmol) de 4-bromotioanisol în 2,5 ml THF se răcește la -78°C și se tratează cu 0,422 ml de soluție 2,5M n-BuLi în hexan.
RO 115354 Bl
După agitare la -78°C, timp de 1 h, se adaugă o soluție de 380 mg (2,0 mmoli) de 2-trimetilsililoxiizobutirat de metil în 2 ml THF. Amestecul se agită la -78°C, timp de 2 h, și apoi se calmează cu tampon NH40Ac. Produsul se extrage cu EtOAc, se usucă peste MgS04 și se concentrează. Reziduul este purificat prin cromatografie flash, eluând cu hexan/EtOAc 19:1 și se obțin 95 mg produs din titlu.
1H RMN (CD3C0D3 ):δ 0,05 (9H,s), 1,52 (6H,s), 2,53 (3H,s), 7,33 (2H,d), 8,12 (2H,d).
Etapa 3: 2-Hidroxi-4'-(metiltio]izobutirofenonă
La o soluție de 40 mg (0,14 mmoli) de 2-trimetilsililoxi-4'-(metiltio) izobutirofenonăîn 2 ml THF se adaugă 0,2 ml soluție 1M de n-Bu4NFîn THF. Amestecul rezultat se agită timp de 30 min și apoi se calmează cu 10 ml tampon NH40Ac. Produsul se extrage cu EtOAc, se usucă peste MgS04 și se concentrează. Reziduul este purificat prin cromatografie flash, eluând cu hexan/EtOAc 4:1 și se obțin 25 mg produs din titlu.
1H RMN (CD3C0D3 ):δ 1,50 (6H,s), 2,54 (3H,s), 4,68 (1H,s), 7,30 (2H,d), 8,15 (2H,d).
Etapa 4: 2-(4-Fluorofeni!acetoxi-4 /metiltiojizobutirofenonă
La o soluție de 72 mg (0,34 mmoli) de 2-hidroxi-4'-(metiltio)izobutirofenonă în 1,7 ml CH2CI2 se adaugă 0,2 ml piridină și 140 mg (0,81 mmoli) clorură de 4-fluorofenilacetil. Amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte și apoi se calmează cu tampon NH40Ac. Produsul se extrage cu EtOAc, se usucă peste MgS04 și se concentrează. Reziduul este purificat prin cromatografie flash, eluând cu hexan/EtOAc 8:1 și se obțin 95 mg produs din titlu.
Ή RMN (CD3CODț3 j:6 1,62 (3H,s), 1,67 (3H,s),2, 48 (3H,s), 3,79 (2H,s), 7,0-7,3 (6H,m), 7,78 (2H,d).
Etapa 5: 5,5-Dimetil-3-[4-fluorofenil-4-{4-metiltiofenil]-2-(5H]-furanonă
La o soluție de 95 g de 2-[4-fluorofenilacetoxi)-4'-(metiltio)izobutirofenonă în 4 ml CH2CI2 se adaugă 0,2 ml 1,8-diazabiciclo(5,4,O)undec-7-enă. Amestecul se agită timp de 4 h și se diluează cu tampon NH40Ac. Produsul se extrage cu EtOAc, se usucă peste MgS04 și se concentrează. Reziduul este purificat prin cromatografie flash, eluând cu hexan/EtOAc 20:1 și se obțin 75 mg produs din titlu.
1H RMN [CDgCODj ):6 1,58 (6H,s), 2,50 (3H,s), 7,03 (2H,dd), 7,25 - 7,35 (4H,m), 7,41 (2H,dd).
Etapa 6: 5,5-Dimetil-3-(4-fluorofenîl)-4-(4-metilsulfonilfenil]-2-(5H]-furanonă
La o soluție de 81 mg de 5,5-dimetil-3-(4-fluorofenil)-4-{4-metiltiofenil)-2-oxo-2Hdihidrofuran în 1,8 ml CH2CI2 și 0,2 ml MeOH se adaugă 250 mg MPPM. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h, și apoi se calmează cu soluție apoasă de NaHC03 . Produsul se extrage cu EtOAc, se usucă peste MgS04 și se concentrează. Produsul brut este purificat prin cromatografie flash, eluând cu hexan/EtOAc 1:1 și se obțin 73 mg produs din titlu.
1H RMN(CD3COD3 ):6 1,62 (6H,s), 3,15 (3H,s), 7,02 (2H,dd), 7,40 (2H,dd), 7,65 (2H,d), 8,03 (2H,d).
Exemplul 13. 2-((4-Aminosulfonil)fenil)-3-{4-fluorofenil)tiofen 1H RMN (CD3C0D3 ):δ 6,60 (2H,bs), 7,12 (2H,t), 7,25 (1H,d), 7,35 (2H,m), 7,45 (2H,d), 7,65 (1H,d), 7,85 (2H,d).
Analiză: Calculat pentru C16H12FNS2O2: C, 57,65; H, 3,60; N, 4,20.
Găsit: C, 57,55; H, 3,79; N, 4,03.
Exemplul 14. 2-{4-(Trifluoroacetilaminosulfonil]fenil)-2-[4-fluorofenil]tiofen 1H RMN (300 MHz, CD3C0D3 ):δ 7,15 (2H,t),7,3O (3H,m), 7,45 (2H,d), 7,65 (1H,d), 7,95 (2H,d).
2200
2205
2210
2215
2220
2225
2230
2235
2240
2245
RO 115354 Bl
Exemplul 15. 3-(2,4-Difluorofenil]-4-(4-{metîlsulfonil]fenil]-2-(5H]-furanonă Analiză: Calculat pentru C17H12F204S: C, 58,28; H, 3,45; S, 9,15.
Găsit: C, 58,27; H, 3,50; S, 9,27
Exemplul 1S. 3-(3,4-Difluorofenil]-4-{4-(metilsulfonil)fenil)-2T5HFfuranonă
La o soluție de 10 g acid 3,4-difluorofenilacetic și 17,3 g de 2-bromo-1-(4metilsulfonil]fenil)etanonă (exemplul 9, etapa 1) în 200 ml acetonitril, la temperatura camerei, se adaugă lent 20,2 ml trietilamină. După 1 h la temperatura camerei, amestecul se răcește pe o baie de gheață și se tratează cu 17,4 ml DBU După 2 h la 0°C, amestecul se tratează cu 200 ml soluție 1N de HCI și produsul se extrage cu EtOAc, se usucă peste MgS04 și se concentrează. Reziduul se aplică pe partea superioară a unui strat de silicagel (pâlnie de sticlă de siliciu) se eluează cu EtOAc/hexan 75%, obținându-se după evaporarea solventului și după ce s-a prelins în acetat de etil, 10 g compus din titlu.
Analiză: Calculat pentru C17H12F204S: C, 58,28; H, 3,45; S,9,15.
Găsit: C, 58,02; H, 3,51; S,9,35.
Exemplul 17. 3-(2,6-Difluorofenil]-4-(4-{metilsulfonil]fenil)-2-[5H]-furanonă Analiză: Calculat pentru C17H12F204S: C, 58,28; H, 3,45; S,9,15.
Găsit: C, 58,18; H, 3,50; S,9,44.
Exemplul 18. 3-[2,5-Difluorofenil]-4-{4Trnetilsulfonil]fenil]-2-[5H]-furanonă Analiză: Calculat pentru C17H12F2O4S: C, 58,28; H, 3,45; S,9,15.
Găsit: C, 58,89; H, 3,51; S,9,11.
Exemplul 19. 3-(3,5-Difluorofenil]-4-(4-{metilsulfonil]fenil]-2-(5H]-furanonă Analiză: Calculat pentru C17H12F204S: C, 58,28; H, 3,45; S,9,15.
Găsit: C, 58,27; H, 3,62; S,9,32.
Exemplul 20. 3-(4-Bromofenil)-4-(4-[metilsulfonil}fenil)-2-(5H)-furanonâ Analiză: Calculat pentru C17H13BrO4S: C, 51,94; H, 3,33; S,8,16.
Găsit: C, 51,76; H, 3,42; S,8,21.
Exemplul 21. 3-{4-Clorofenil)-4-[4-[metilsulfonil]fenil)-2-(5H)-furanonă 1H RMN (300 MHz, CDCI3 ):δ 7,93 (2H,d), 7,49 (2H,d), 7,35 (4H,m), 5,16 (2H,s), 3,06 (3H,s).
Exemplul 22. 3-f4-Metoxifenil]-4-[4-(metilsulfonilJfenil]-2-[5H]-furanonă Analiză: Calculat pentru C18H1605S: C, 62,78; H, 4,68; S, 9,31.
Găsit: C, 62,75; H, 4,72; S, 9,39.
Exemplul 23. 3-(Fenil)-4-(44metilsulfonil)fenil]-2-(5H]-furanonă
La o soluție de 27,4 g (201 mmoli) și 60 g (216 mmol, 1,075 echivalenți) 2bromo-1-(4-(metilsulfonil)fenil)etanonă (exemplul 9, etapa 1) în 630 ml la 25°C, se adaugă lent 30,8 ml (1,1 echivalenți) trietilamină. Amestecul se agită timp de 20 min, la temperatura camerei, și apoi se răcește pe o baie de gheață. Se adaugă lent 60,1 ml (3 echivalenți) DBU. După agitare timp de 20 min pe baie de gheață, reacția este completă și amestecul se acidulează cu soluție 1N HCI, culoarea se schimbă de la brun-închis la galben. Apoi, se adaugă 2,4 I gheață și apă, se agită timp de câteva minute, apoi precipitatul se filtrează și se clătește cu apă, obținându-se 64 g produs brut, umed. Solidul se dizolvă în 750 ml diclorometan, se usucă peste MgS04, se filtrează și se adaugă 300 g silicagel. Solventul se evaporă până aproape de sec (un strat vâscos de silicagel) și reziduul se aplică pe partea superioară a unui strat de silicagel (pâlnie de sticlă silicioasă), se eluează cu EtOAc/CH2CI2 10%, obținându-se după evaporarea solventului și introducere în acetat de etil, 36,6 g (58%) din compusul din titlu.
Analiză: Calculat pentru C17H1404S: C, 64,95; H, 4,49; S, 10,20.
Găsit: C, 64,63; H, 4,65; S, 10,44.
RO 115354 Bl
Exemplul 24. 3-(2-(ClorofenH}-4-(4-(metilsulfonil]feni/-2-(5HJ-furanonă 2300
Analiză: Calculat pentru C17H13CI04S: C, 58,54; H, 3,76; S, 9,19.
Găsit: C, 58,59; H, 3,80; S, 9,37.
Exemplul 25. 3-(2-(Bromo-4-fluorofenil]-4-(4-(metilsulfonil]fenil-2-(5H]-furanonă
Analiză:Calculat pentru C17H12BrF04S: C, 49,75; H, 2,93. Găsit: C, 49,75; H,3,01.
Exemplul 26. 3-(2-(Bromo-4-clorofenil]-4-(4-(metilsulfonil]fenil-2-(5H]-furanonă 2305 1H RMN (300 MHz, acetonă-ds) δ 7,95 (2H,d), 7,85 (1H,d), 7,63 (2H,dd), 7,55 (1H,dd), 7,45 (1 H.d], 5,50 (2H,s), 3,15 (3H,s).
Exemplul 27. 3-{2-{Cloro-2-fluorofenil]-4-{4-{metilsulfonil]fenil-2-[5H)-furanonă 1H RMN (300 MHz, acetonă-d6) δ 8,0 (2H,d), 7,70 (2H,d), 7,50-7,30 (3H,m), 5,35 (2H,s), 3,15 (3H,s).2310
Exemplul 28. 3-(3-{Bromo-4-fluorofenil]-4-(4-(met;ilsulfonil]fenil-2-(5H]-furanonă Analiză: Calculat pentru C17H12BrF04S: C, 49,75; H,2,93.
Găsit: C, 49,44; H,2,98.
Exemplul 29. 3-(3-Clorofenil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil-2-[5H)-furanonă
Analiză: Calculat pentru C17H13CIC4S: C, 58,54; H, 3,76.2315
Găsit: C, 58,29; H,3,76.
Exemplul 30. 3-[2-{Cloro-4-fluorofenil]-4-(4-(metilsulfonil]fenil-2-(5H]-furanonă
Analiză: Calculat pentru C17H12CIF04S: C, 55,67; H,3,30.
Găsit: C, 55,67; H,3,26.
Exemplul 31.3-(2,4-Diclorofenil]-4-(4-(metilsulfonil]fenil-2-(5HFfuranonă 2320 Analiză: Calculat pentru C17H12CI2C4S: C, 53,28; H, 3,16; S,8,37.
Găsit: C, 52,89; H,3,23; S,8,58.
Exemplul 32. 3-(3,4-Diclorofenil}-4-(4-(metilsulfonil)fenil-2-(5H]-furanonă
Analiză: Calculat pentru C17H12CI2C4S: C, 53,28; H, 3,16; S,8,37.
Găsit: C, 53,07; H, 3,32; S, 8,51.2325
Exemplul 33. 3-(2,6-Diclorofenîl)-4-[4-(metilsulfonil]fenil-2-(5H]-fLiranonă
Analiză: Calculat pentru C17H12CI2O4S: C, 53,28; H, 3,16; S,8,37.
Găsit: C, 52,99; H, 3,22; S,8,54.
Exemplul 34. 3-(3-(Cloro-4-fluorofenil]-4-[4-(metilsulfonil]fenil-2-(5H]-furanonă 1H RMN (300 MHz, acetonă-d6) δ 8,0 (2H,d), 7,70 (2H,d), 7,60 (1 H,d), 7,25-7,40 2330 (2h,m), 5,35 (2H,s), 3,15 (3H,s).
Exemplul 35. 3-(4-Trifluorometilfenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil-2-[5H]-furanonă 1H RMN (CD3C0CD3 ] δ 8,10 (2H,d), 7,82-7,93 (4H,m), 7,75 (2H,d), 5,55 (2H,s), 3,30 (3H,s).
Exemplul 36. 3-(3-Fluoro-4-metoxifenil]-4-(4-(metilsulfonH]fenil-2-(5H]-furanonă 2335 Analiză: Calculat pentru C18H15F05S: C, 59,66; H,4,17.
Găsit: C, 59,92; H,4,37.
Exemplul 37. 3-[3-(Cloro-4-metoxifenil]-4-(4-(nnetilsulfonil]fenil-2-(5H)-furanonă Analiză: Calculat pentru C18H15CI05S: C, 57,07; H,3,99.
Găsit: C, 57,29; H, 4,15.2340
Exemplul 38. 3-[3-(Bromo-4-metoxifenil)-4-{4-(metJilsulfonil]fenil-2-(5H]-furanonă Analiză: Calculat pentru C18H15BrO5S: C, 51,08; H,3,57.
Găsit: C, 51,38; H,4,62.
Exemplul 39.3-(2-Fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil-2-(5H]-furanonă
Analiză: Calculat pentru C17H13F04S: C, 61,44; H, 3,94.2345
Găsit: C, 61,13; H,3,85.
RO 115354 Bl
Exemplul 40. 3-f4-Metiltiofenil)-4-(4-{metilsulfonil]fenil-2-(5H)-furanonă 1H RMN (300 MHz, acetonă-dB) δ 8,0 (2H,d), 7,70 (2H,d), 7,35 (2H,d), 7,25 (2H,d), 5,35 (2H,s), 3,15 (3H,s), 2,55 (3H,s).
Exemplul 41. 3-(3-Fluorofenil]-4-(4-(metilsulfonil]fenil)-2-(5H)-furanonă 1H RMN (300 MHz, CDCIJ: δ 7,93 (2H,d), 7,49 (2H,d), 7,35 (1H,m), 7,12 (3H,m), 5,18 (2H,s), 3,06 (3H,s).
Exemplul 42. 3-(2-Cloro-6-fluorofenil)-4-(4-{metilsulfonil]fenil-2-[5H]-furanonă 1H RMN (300 MHz, acetonă-d6) δ 8,0 (2H,d), 7,70 (2H,d), 7,55-7,65 (1H,m), 7,40 (1H,d), 7,40 (1H,d), 7,30 (1H,m), 5,60 (2H,s), 3,15 (3H,s).
Exemplul 43. 3-{3-Bromo-4-metilfeni!)-4-{4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-fLiranonă Analiză: Calculat pentru C18H15Br04S: C, 53,08; H,3,71.
Găsit: C, 53,06; H,3,83.
Exemplul 44. 3-(4-Bromo-2-fluorofenil]-4-(4-{metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanonă Analiză: Calculat pentru C17H12BrF04S: C, 49,65; H,2,94.
Găsit: C, 49,76; H,3,00.
Exemplul 45. 3-(3,4-Dibromofenil]-4-(4-(metilsulfonil]fenil]-2-[5H)-furanonă 1H RMN (300 MHz, acetonă-dB) δ 8,0 (2H,d), 7,80 (1H,d), 7,75 (3H,m), 7,25 (1 H,d), 5,35 (2H,s), 3,15 (3H,s).
Exemplul 46. 3-(4-Cloro-3-fluorofenil]-4-(4-(metilsulfonH]fenil]-2-(5H]-furanonă Analiză: Calculat pentru C17H12CIF04S: C, 55,67; H, 3,30.
Găsit: C, 55,45; H, 3,30.
Exemplul 47. 3-(4-Bromo-3-fluorofenil]-4-(4-(metilsulfonil]fenil]-2-[5H]-furanonă Analiză: Calculat pentru C17H12BrF04S: C, 49,66; H, 2,94; S,7,80.
Găsit: 0,49,79; H, 3,01; S,7,51.
Exemplul 48. 3-(4-Bromo-2-clorofenil]-4-(4-(metilsulfonil)fenîl}-2-(5H)-furanonă Analiză: Calculat pentru C17H12BrCI04S: C, 47,74; H, 2,83; S,7,50.
Găsit: C, 47,92; H, 2,84; S,7,42.
Exemplul 49. 3-(2-Naftil]-4-(4-{metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-fura nonă
Analiză: Calculat pentru C21H1604S: C, 69,227; H,4,43.
Găsit: C, 69,22; H,4,46.
Exemplul 50. 3-{7-Chinolinil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil]-2-{5H]-furanonă
Analiză: Calculat pentru C20H15N04S: C, 65,74; H, 4,14; N,3,83.
Găsit: C, 65,34; H, 4,40; N,3,80.
MS (DCI, CH4] calculat pentru M+, 365 . Găsit pentru M+ +1,366
Exemplul 51. 3-(3,4-Diclorofenil)-4-(4-(aminosulfonil)fenil)-2-(5H]-furanonă 1H RMN (400 MHz, CD3C0CD3 ) δ 7,92 (2H,dd), 7,64 (3H,m), 7,60 (1H,dd, 7,32 (1 H,dd), 6,70 (1H,bs), 5,38 (2H,s).
Exemplul 52. 3-{3,4-Difluorofenil)-4-(4-(aminosulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă Ή RMN (400 MHz, CD3C0CD3 ) δ 7,92 (2H,dd), 7,64 (2H,dd, 7,30-7,45 (2H,m), 7,22 (1H,m), 6,68 (2H,bs), 5,37 (2H,s).
Exemplul 53. 3-(3-Cloro^-metoxifenil]-4-(4-(aminosulfoniljfenil)-2-(5H)-fura nonă Analiză: Calculat pentru C17H14CIN05S: C, 53,76; H, 3,72; N, 3,69.
Găsit: C, 53,32; H, 3,84; N, 3,59.
MS (DCI, CH4) calculat pentru M+, 379 . Găsit pentru M+ +1,380.
Exemplul 54. 3-[3-Bromo-4-metoxifenil)-4-(4-(aminosulfonil]fenil)-2-(5H]-furanonă
Analiză: Calculat pentru C17H14BrNO5S: C, 48,13; H,3,33; N, 3,30.
Găsit: C, 48,26; H,3,40; N, 3,28.
MS (DCI, CH4) calculat pentru M+, 423 . Găsit pentru M+ +1,424
RO 115354 Bl
Exemplul 55. 3JFenil]-4J4-(metilsulfonil]fenil]-2-(5H]-furanonă
Intr-o fiolă de sticlă de 20 ml se introduc 1 g de 2-(4-(metilsulfonil)fenil)fenilacetilenă, 20 mg Rh4(C0)12, 1,5 g de Et^N, 10 ml THF, 1 ml apă sub atmosferă de azot și fiola este plasată într-o autoclavă de oțel inoxidabil de 100 ml. Sistemul de reacție este spălat de trei ori cu CO și apoi este adus la temperatura camerei la o presiune inițială de 100 at. Reacția este efectuată la 100°C, timp de 5 h. Soluția este apoi diluată cu 50 ml benzen și spălată cu saramură și soluție 1N de HCI. Soluția benzenică este uscată peste Na2S04 și se concentrează. Produsele brute sunt separate prin coloană cromatografică pe silicagel și eluate cu EtOAc/hexan 2: 1, obținându-se compusul din titlu și regioizomerul său.
Exemplul 56. 3-{Fenil)-4-{4-{metilsulfonil]fenil]-2-{5H]-furanonă
Etapa Ί: 2-TrimetilsiliIoxi-4-[4-(metiltio]fenil)-3,4-dihidrofuran
La o soluție de 3,86 g (19 mmoli) de 4-bromotioanisol în 90 ml Et.,Q, răcită la -78°C, se adaugă 22 ml soluție 1,7M de t-BuLi în 38 mmoli pentan, prin picurare. Amestecul de reacție este agitat timp de 15 min la -78°C și se adaugă 3,8 g Cui și amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la -40°C, timp de peste 30 min. Se adaugă o soluție de 1,7 g 2(5H)-furanonă în 10 ml de THF. După agitare timp de 1 h, se adaugă, prin picurare, 2 ml TMSCI, proaspăt distilat. Amestecul de reacție este apoi tratat cu 2 ml EtaN și 50 ml soluție saturată de NaHC03 și se extrage cu 100 ml eter. Stratul eteric este uscat peste Na2S04 și concentrat până ce se obține compusul din titlu, care este folosit în etapa următoare, fără altă purificare.
Etapa 2: 4-(4-(Metiltio]fenil)-2-(5H]-furanonă
La o soluție de 4 g Pd(OAc)aîn 100 ml acetonitril se adaugă, în picături, produsul brut obținut în etapa 1, în cantitate de 5 g, sub atmosferă de azot, la temperatura camerei. După 10 h la temperatura camerei, amestecul de reacție este condensat sub presiune redusă și reziduul este purificat prin cromatografie flash, pe silicagel și eluat cu hexan/EtOAc 2: 1, obținându-se compusul din titlu.
Etapa 3: 34odo-4-(4-[metiltio]fenil]-2-(5H]-furanonă
La o soluție de 3 g produs din etapa 2 în 30 ml piridină se adaugă 8,7 g l2 . Amestecul este agitat timp de 24 h și apoi este diluat cu 200 ml eter, se spală cu 100 ml soluție 5N de HCI și 50 ml soluție 5N de Na2S203 . Stratul eteric este uscat peste Na2S04 și concentrat până ce se obține compusul din titlu.
Etapa 4: 3-(Fenil)-4-(4-{metiltio)fenil)-2T5H)-furanonă
Un amestec de 4 g produs din etapa 3, 3,7 g PhB(0H)2, 0,4 g Ph3As, 0,4 g de PdCI2(PhCN)2 în 100 ml benzen și 15 ml soluție 2N de NaOH este refluxat timp de 6 h. Este adăugat apoi, 200 ml, eter și amestecul este spălat cu 100 ml soluție saturată de NaHC03 .Stratul organic este uscat peste MgS04 și concentrat. Reziduul este purificat prin cromatografie flash, pe silicagel și eluat cu hexan/EtOAc 4:1, obținându-se compusul din titlu.
Etapa 5: 3-(Fenil)-4-(4-{metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanonă
La o soluție de 3 g din produsul obținut în etapa 4, în 80 ml CH2CI2/MeOH 10: 1 se adaugă 5,5 g de MPPM, Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 2 h, apoi este diluat cu 100 ml hexan/EtOAc 1: 1. După filtrare și concentrare, reziduul este purificat prin cromatografie flash și eluat cu EtOAc/hexan 2: 1, obținându-se produsul din titlu.
Intr-o altă formă de realizare, invenția cuprinde compoziții farmaceutice pentru inhibarea ciclooxigenazei și pentru tratarea bolilor mediate de ciclooxigenază, așa cum s-a menționat mai sus, conținând un material de suport acceptabil farmaceutic și o cantitate eficientă, terapeutic netoxică, dintr-un compus cu formula generală I, așa
2395
2400
2405
2410
2415
2420
2425
2430
2435
2440
RO 115354 Bl cum este descris mai sus.
In cadrul acestui obiect, invenția cuprinde compoziții farmaceutice pentru inhibarea 2-ciclooxigenazei și pentru tratarea bolilor mediate de 2-ciclooxigenază, așa cum s-a specificat mai sus, cuprinzând un material de suport, acceptabil farmaceutic, și o cantitate eficientă, terapeutic netoxică, dintr-un compus cu formula generală I, așa cum este descris mai sus.
Un alt obiect al invenției cuprinde o metodă pentru inhibarea ciclooxigenazei și tratarea bolilor mediate de ciclooxigenază, în mod avantajos, tratate cu un agent activ care inhibă selectiv COX-2, de preferință la COX-1, așa cum s-a descris mai sus cuprinzând:administrarea la un pacient care necesită un asemenea tratament a unei cantități eficace, terapeutic netoxică, dintr-un compus cu formula I, descris mai sus.
Pentru scopurile acestei invenții, un compus este considerat că inhibă selectiv COX-2, pe preferință față de COX-1, dacă raportul concentrației IC50 pentru inhibarea lui COX-1 față de inhibarea lui COX-2 este de 100 ori mai mare.
Compozițiile farmaceutice din prezenta invenție cuprind un compus cu formula generală I ca ingredient activ sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, și pot, de asemenea, conține un material de suport acceptabil farmaceutic și,eventual, alte ingrediente terapeutice.
Este de înțeles că în discutarea metodelor de tratament care urmează, referirele la compușii cu formula I includ, de asemenea, sărurile acceptabile farmaceutic.
Compusul cu formula I este utilizabil pentru potolirea durerii, febrei și inflamațiilor într-o varietate de condiții, incluzând febra reumatică, simptome asociate cu gripa sau alte infecții virale, dureri de spate și de gât, dismenoree, dureri de cap, dureri de dinți, luxații, nevralgie, sinuzite, artrite, incluzând boli degenerative de artrită reumatoidă (osteoatrită), guta și spondilita anchilozantă, bursitis, arsuri, leziuni, care apar după proceduri dentare și chirurgicale. In plus, un astfel de compus poate inhiba transformările neoplastice și creșterea tumorilor metastatice și, deci, poate fi folosit în tratamentul cancerului.
Compușii cu formula generală I pot, de asemenea, fi utilizați pentru tratamentul demenței, incluzând demența senilă și presenilă și, în particular, demența asociată cu boala lui Alzheimer (adică demența Alzheimer).
Compușii cu formula generală I vor inhiba, de asemenea, contracțiile ușoare de mușchi prostanoid induse, prin prevenirea sintezei prostanoidelor contractile și deci pot fi utilizați în tratamentul dismenoreei, oboselii premature și astmului.
Datorită înaltei lor activități pentru 2-ciclooxigenaza (COX-2) și/sau selectivității lor pentru 2-ciclooxigenază față de 1-ciclooxigenază (COX-1), așa cum s-a definit mai sus, compușii cu formula I se vor dovedi utilizabili ca o alternativă la medicamentele antiinflamatorii, nesteroidice, în special, atunci când astfel de medicamente antiinflamatorii, nesteroidice pot fi contraindicate, cum sunt la pacienți cu ulcere peptice, gastrite, enterite zonale, colite ulcerative, diverticulitis sau cu o recurență a leziunilor gastrointestinale; sângerare Gl, tulburări de coagulare, incluzând anemia, cum este hipoprotrombinemia, hemofilia și alte probleme de sângerare (incluzând acelea referitoare la funcțiunea redusă sau deteriorată a plachetelor); boli renale (de exemplu, funcțiune renală deteriorată); acestea anterior intervențiilor chirurgicale și administrării de anticoagulante; și în cazuri susceptibile de astm indus de SIDA.
Similar, compușii cu formula generală I, vor fi utilizați ca un substitut parțial sau complet în preparatele convenționale anti-SIDA în care aceștia sunt în prezent coadministrați cu alți agenți sau ingrediente. Astfel, în alte aspecte, invenția cuprinde compoziții farmaceutice pentru tratarea bolilor mediate de 2-ciclooxigenază, așa cum
RO 115354 Bl s-a definit mai sus, cuprinzând o cantitate eficientă, terapeutic netoxică, de compus cu formula I, așa cum s-a definit mai sus, și unul sau mai mulți ingredienți, cum sunt alte medicamente care îndepărtează durerea, incluzând acetominofena sau fena- 2495 cetina; un potențiator incluzând cafeina; un antagonist H2, hidroxid de aluminiu sau magneziu, simeticona, un decongestiv incluzând fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudifedrina, oximetazolina, efinefrina, nafozolina, xilometazolina, propilhexedrina sau levodezoxiefedrina; un antitusiv incluzând codeina, hidrocodona, caramifenul, carbetapentan sau dextrametorfan; un diuretic; o antihistamină de sedare sau nesedativă. In 2500 plus, invenția cuprinde o metodă pentru tratarea bolilor mediate de ciclooxigenază cuprinzând: administrarea la un pacient care necesită un astfel de tratament a unei cantități eficiente, terapeutic netoxice, din compusul cu formula I, opțional co-administrat cu unul sau mai mulți ingredienți care au fost prezentați mai sus.
Compușii cu formula generală I, conform prezentei invenții, sunt inhibitori ai 2505 ciclooxigenazei și sunt utilizabili în tratamentul bolilor mediate de 2-ciclooxigenază, așa cum s-a enumerat mai sus. Această activitate este ilustrată prin abilitatea lor de a inhiba selectiv 2-ciclooxigenaza față de 1-ciclooxigenază. Prin urmare, printr-o experiență, abilitatea compușilor acestei invenții de a trata bolile mediate de ciclooxigenază poate fi demonstrată prin determinarea cantității de prostaglandină E2 (PGE2) sinte- 2510 tizatăîn prezența acidului arachidonic, 1-ciclooxigenazei sau 2-ciclooxigenazei și a unui compus cu formula i.Valorile IC50 reprezintă concentrația inhibitorului necesar pentru a micșora PGE2 la 50%, în comparație cu un control neinhibat.
Ilustrând acest aspect, s-a găsit că compușii din exemple sunt de 10 de ori mai eficienți în inhibarea COX-2 decât sunt la inhibarea de COX-1. In plus, ei prezintă un 2515 IC50 pentru COX-2 de 1nM până la 1 μΜ. Prin comparație, Ibuprofen prezintă un IC50 pentru COX-2 de 1 pM și Indometacinul prezintă un IC50 pentru COX-2 de aproximativ 100nM.
Pentru tratamentul oricăreia din aceste boli mediate de ciclooxigenază, compușii cu formula I pot fi administrați oral, topic, parenteral, prin spray de inhalare sau 2520 rectal în formulări unitare de dozare care conțin substanțe de suport acceptabile farmaceutic, netoxice, adjuvanți și vehiculanți. Termenul parenteral folosit aici include injecții subcutanate, intravenoase, intramusculare, injecție intrasternală sau metode de infuzie. In plus, față de tratamentul la animale cu sânge cald, cum sunt șoareci, șobolani, cai, vite, ovine, câini, pisici etc., compusul, conform invenției, este eficace 2525 în tratamentul uman.
Așa cum s-a indicat mai sus, compozițiile farmaceutice pentru tratarea bolilor mediate de 2-ciclooxigenază, așa cum s-au definit, pot, opțional, include unul sau mai mulți ingredienți, care au fost prezentați mai sus.
Compozițiile farmaceutice care conțin ingredientul activ pot fi într-o formă 2530 corespunzătoare pentru folosire orală, ca tablete, suspensii apoase sau uleioase, pulberi dispersabile sau granule, emulsii, capsule tari sau moi sau siropuri sau elixiruri.
Compozițiile pentru folosire orală pot fi preparate prin metode cunoscute în domeniul producerii de compoziții farmaceutice și astfel de compoziții pot conține unul sau mai mulți agenți, aleși dintr-un grup constând din agenți de îndulcire, agenți de 2535 aromatizare, agenți de colorare și agenți de conservare, pentru a se obține preparate farmaceutice elegante și cu gust. Tabletele conțin agentul activ în amestec cu excipienți acceptabili farmaceutic, netoxici, care sunt corespunzători pentru producerea tabletelor. Acești excipienți pot fi, de exemplu, diluanți inerți, cum sunt carbonatul de calciu, carbonatul de sodiu, lactoza, fosfatul de calciu sau fosfatul de sodiu; agenți de 2540 granulare și de dezintegrare, de exemplu, amidonul de porumb sau acidul alginic;
RO 115354 Bl agenți lianți, de exemplu, amidonul, gelatina sau acacia și agenți de lubrifiere, de exemplu, stearatul de magneziu, acidul stearic sau talcul. Tabletele pot fi neacoperite sau pot fi acoperite prin metode cunoscute, pentru a împiedica dezintegrarea și absorbția în traectul gastrointestinal și pentru a produce o acțiune susținută, o perioadă mai lungă de timp. De exemplu, un material cu întârziere în timp, cum ar fi monostearatul de gliceril sau distearatul de gliceril, poate fi folosit. Acestea pot fi, de asemenea, acoperite printr-o metodă descrisă în brevetele US 4256108, 4166452 și 4265874 pentru a forma tablete terapeutice, osmotice, cu scutire de control.
Compozițiile pentru folosire orală pot fi, de asemenea, prezentate sub formă de capsule tari, de gelatină, în care ingredientul activ este amestecat cu un diluant solid, inert, de exemplu, carbonatul de calciu, fosfatul de calciu sau caolina sau sub formă de capsule de gelatină, moi, în care ingredientul activ este amestecat cu apă sau cu un mediu uleios, de exemplu, uleiul de arahide, parafina lichidă sau uleiul de măsline.
Suspensiile apoase conțin materialul activ în amestec cu excipienți corespunzători pentru producerea suspensiilor apoase. Astfel de excipienți sunt agenți de suspendare, de exemplu, carboximetilceluloza de sodiu, metilceluloza, hidroxipropiImetilceluloză, alginat de sodiu, polivinilpirolidonă, gumă tragacant și gumă accacia; agenți de dispersare sau de umectare: o fosfatidă obținută natural, de exemplu, lecitina sau produse de condensare a unui alchilenoxid cu acizi grași, de exemplu, stearatul de polioxietilenă sau produse de condensare ale oxidului de etilenă cu alcooli alifatici cu lanț lung, de exemplu, heptadecaetilenoxicetanol sau produși de condensare ai oxidului de etilenă cu esteri parțiali, derivați din acizi grași și un hexitol.cum este monooleatul de polioxietilensorbitol sau produși de condensare ai oxidului de etilenă cu esteri parțiali, derivați din acizi grași și hexitol anhidride, de exemplu, monooleatul de polioxietilensorbitan. Suspensiile apoase pot, de asemenea, conține unul sau mai mulți agenți de protecție, de exemplu, p-hidroxibenzoatul de etil sau n-propil, unul sau mai mulți agenți de colorare, unul sau mai mulți agenți de aromatizare și unul sau mai mulți agenți de îndulcire, cum ar fi zaharoza, zaharina sau aspartamul.
Suspensiile uleioase pot fi formulate prin suspendarea ingredientului activ întrun ulei vegetal, de exemplu, uleiul de arahide, uleiul de măsline, uleiul de sesam sau uleiul de cocos sau un ulei mineral, cum este parafina lichidă. Suspensiile uleioase conțin un agent de îngropare, de exemplu, ceara de albine, parafina solidă sau alcoolul cetilic. Agenții de îndulcire cum sunt cei descriși mai sus și agenții de aromatizare pot fi adăugați pentru a se obține preparate orale cu gust. Aceste compoziții pot fi protejate în timp prin adăugarea unui antioxidant, cum este acidul ascorbic.
Pulberile dispersabile și granulele corespunzătoare pentru prepararea unei suspensii apoase prin adăugare de apă conțin ingredientul activ în amestec cu un agent de dispersare sau de înmuiere, prin suspendarea agentului și a unuia sau mai multor agenți de protecție. Agenți corespunzători de dispersare sau de înmuiere și agenți de suspendare sunt exemplificați prin cei mai sus menționați. Excipienți adiționali, de exemplu, agenți de îndulcire, aromatizare și de colorare pot fi, de asemenea, prezenți.
Compozițiile farmaceutice, conform invenției, pot, de asemenea, fi sub formă de emulsii ulei în apă. Faza uleioasă poate fi un ulei vegetal, de exemplu, uleiul de măsline sau uleiul de arahide sau un ulei mineral, de exemplu, parafina lichidă sau amestecurile acestora. Agenți de emulsifiere corespunzători pot fi fosfatidele obținute natural, de exemplu, soia, lecitina și esteri sau esteri parțiali, derivați din acizi grași și hexitol anhidride, de exemplu, monooleatul de sorbitan și produși de condensare ai acestor
RO 115354 Bl
2595 esteri parțiali cu etilenoxidul, de exemplu, monooleatul de polioxietilensorbitan. Emulsiile pot, de asemenea, conține agenți de îndulcire și de aromatizare.
Siropurile și elixirurile pot fi formulate cu agenți de îndulcire, de exemplu, glicerol, propilenglicol, sorbitol sau zaharoză. Astfel de compoziții pot, de asemenea, conține un agent de protecție a membranei mucoase, un agent de păstrare în timp și agenți de aromatizare și de colorare. Compozițiile farmaceutice pot fi sub formă de suspensii injectabile, sterile, apoase sau uleioase. 0 astfel de suspensie poate fi formulată printr-o metodă cunoscută în domeniu, folosind acei agenți corespunzători de dispersie și se înmuiere, care au fost menționați mai sus. Preparatul injectabil, steril, poate fi, de asemenea, o soluție injectabilă, sterilă sau o suspensie într-un diluant sau solvent acceptabil parenteral, netoxic, de exemplu, o soluție în 1,3-butandiol. Printre vehiculanții și solvenții acceptabili care pot fi folosiți sunt apa, soluția Ringer și soluția izotonică de clorură de sodiu. In plus, sunt folosiți, în mod convențional, uleiuri stabilizate, sterile, ca solvent sau mediu de suspendare. In acest scop, orice ulei stabilizat, ușor, poate fi folosit, incluzând mono- sau digliceridele sintetice. In plus, acizii grași, ca acidul oleic, își găsesc utilizare în prepararea compozițiilor injectabile.
Compușii cu formula I pot fi, de asemenea, administrați sub forma unor supozitoare pentru administrarea rectală a medicamentului. Aceste compoziții pot fi preparate prin amestecare medicamentului cu un excipient neiritant, corespunzător, care este solid la temepraturi obișnuite, dar lichid la temperatura rectală și care se va topi în rect, pentru a elibera medicamentul. Astfel de materiale sunt butircacao și polietilenglicolii.
Pentru administrare locală sunt folosite creme, unguente, jeleuri, soluții sau suspensii etc., care conțin compusul cu formula I (pentru scopurile acestei aplicări, aplicarea locală va include apele de gură și de gargară].
Sunt folosite niveluri de dozare de ordinul de la 0,01 mg până la circa 140 mg/kg greutate corporală pe zi, în tratarea condițiilor indicate mai sus sau alternativ, de la circa 0,5 mg până la 7 g per pacient per zi. De exemplu, inflamația poate fi efectiv tratată prin administrarea de la circa 0,01 până la 50 mg compus per kg greutate corporală per zi sau alternativ circa 0,5 mg până la circa 3,5 g per pacient per zi, preferabil 2,5 mg până la 1 g per pacient per zi.
Cantitatea de ingredient activ care poate fi combinată cu materiale de suport pentru a produce o formă de dozare singulară va depinde de pacient și de modul particular de administrare. De exemplu, doza care se intenționează a fi administrată oral la pacienți umani poate conține de la 0,5 mg până la 5 g agent activ amestecat cu o cantitate adecvată și convenabilă de material de suport, care poate varia de la circa 5 până la circa 95% din compoziția totală. Formele unitare de dozare vor conține, în general, între circa 500 mg ingredient activ, în mod caracteristic 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg sau 1000 mg.
Este de înțeles, totuși, că nivelul de doză specifici pentru un anumit pacient va depinde de o varietate de factori, incluzând vârsta, greutatea corporală, starea de sănătate generală, sexul, dieta, timpul de administrare, calea de administrare, viteza de excreție, amestecul de medicamente și severitatea bolii supuse terapiei.
Teste pentru determinarea activității biologice
Compusul cu formula I poate fi testat folosind următoarele experimente pentru a determina activitatea de inhibare a 2-ciclooxigenazei'.
Inhibarea activității ciclooxigenazei
Compușii au fost testați ca inhibitori ai activității ciclooxigenazei prin probe de ciclooxigenază în întreaga celulă și microsomal. In ambele aceste probe s-a determinat
2600
2605
2610
2615
2620
2625
2630
2635
2640
RO 115354 Bl sinteza prostaglandinei E2 (PGE2) ca răspuns la acidul arachidonic, utilizând o probă de radioimunitate. Celulele folosite pentru probele pentru celula întreagă și din care s-au preparat microzomii pentru probele microzomale au fost celule de osteosarcom 143 (care în mod specific exprimă 1-ciclooxigenază). In aceste probe, activitatea de 100% este definită ca diferența dintre sinteza prostaglandinei E2, în absență și în prezență de adiție de arachidonat. Valorile IC50 reprezintă concentrația unui inhibitor presupus necesară pentru a întoarce sinteza PGE2 la 50% de la cât a fost obținută, în comparație cu un control neinhibat. Rezultatele reprezentative sunt date în tabelul III. Probă - protocol reprezentativă pentru edemul labei de șobolan.
Șobolani masculi Sprague-Dawley (150...200 g) au fost fixați peste noapte și li s-a administrat per os fie un lichid (5% Tween 80 sau methocel 1%), fie un compus de testare la 9 - 10 am.O oră mai târziu, s-a trasat o linie folosind un marker permanent la nivelul deasupra gleznei, la o labă posterioară pentru a defini suprafața de labă care trebuie monitorizată. Volumul labei [VOh ) a fost măsurat folosind un pletismometru, bazat pe principii deplasării apei. Animalele au fost apoi injectate subplantar cu 50 pl soluție salină de carageenină 1%în labă, folosind o seringă de insulină cu un ac de 25 (de exemplu 500 pg carageenină per labă). După 3 h mai târziu, volumul labei (V3h) și s-au calculat creșterile de volum ale labei (V3h - VOh). Animalele au fost supuse eutanasiei prin asfixie cu C02 și s-a marcat absența sau prezența leziunilor stomacale. Semnele stomacale au fost exprimate ca sumă a leziunilor totale în mm. Datele pentru edemul labei s-au comparat cu grupul de control la care s-a administrat lichid și inhibiția procentuală calculată, luând în considerare valorile în grupul de control ca 100%. întrucât un maximum de 60...70% inhibiție (edemul labei) s-a obținut cu NSAID standard, valorile ED30 au fost folosite pentru comparație. Toate grupele de tratament au fost marcate cu un cod pentru a elimina observațiile duble. Cu acest protocol, ED30 pentru Indometacin este 1,0 mg/kg.
Rezultatele reprezentative sunt date în tabelul IV.
Tabel III
Toate celulele Microzomi
Exemplu Conc. (nM) COX-2 % inhib. COX-1 % inhib. Contr. (nM) COX-2 % inhib. COX-I % inhib.
1 100 96 12 100 53 8
2 10 69 0 10 49 25
3 10 42 10 33 19
3 100 100 100 76 12
4 10 47 2
5 10 0 0 10 43 31
6 100 78 100 19 16
7 100 74 0 1000 58 16
8 10 41
8 100 89
9 100 83 100 37 9
10 100 95 100 71 12
11 100 39 100 46 7
12 100 54
13 10 41 10 52 7
13 100 84 10 58 10
14 10 73 10 45 29
14 100 89 100 63 0
14 1000 101 1000 69 0
RO 115354 Bl
2690
Exemplu Conc. (nM) COX-2 % inhib. COX-1 % inhib. Conc. (nM) COX-2 % inhib. COX-1 % inhib.
15 20 39
15 80 76
15 160 95
16 20 41
16 40 50
16 160 85
17 40 41
17 160 77
18 40 24
18 160 58
19 40 21
19 160 59
20 10 70
20 40 91
21 10 50
21 40 94
22 20 39
22 160 98
23 20 50
23 160 88
24 40 43
24 160 78
25 160 40
26 80 27
26 160 39
27 20 38
27 160 97
2695
2700
2705
2710
Exemplu Conc. (nM) COX-2 % inhib. COX-1 % inhib. Conc. (nM) COX-2 % inhib. COX-1 % inhib.
28 20 48
28 160 69
29 20 78
29 160 85
30 160 30
31 20 49
31 160 87
32 5 43
32 10 73
32 40 92
32 80 99
33 160 6
34 10 30
3^ 40 80
34 160 102
35 20 32
35 40 57
35 160 83
36 10 1 1
36 40 50
36 160 89
37 10 53
37 40 82
37 160 93
38 IO 25
38 40 63
38 160 88
39 10 17
2715
2720
2725
2730
2735
RO 115354 Bl
Exemplu Conc. (nM) COX-2 % inhib. cOx-i % inhib. Conc. (nM) COX-2 % inhib. COX-1 % inhib.
39 160 84
40 10 43
40 40 72
40 160 96
41
41
42 20 10
42 160 44
43 10 78
43 40 101
44 20 14
44 40 55
44 160 106
45 10 16
45 40 61
45 160 101
46 10 76
46 40 94
46 160 97
47 IO 61
47 40 74
47 160 101
48 10 7
48 160 47
49 10 53
49 40 91
49 80 99
50 80 42
Exemplu Conc. (nM) COX-2 % inhib. COX-1 % inhib. Conc. (nM) COX-2 % inhib. COX-1 % inhib.
51 5 49
51 20 95
51 40 102
52 10 50
52 40 82
52 160 102
53 10 54
53 40 96
53 160 102
54 10 81
54 80 91
54 160 99
55 10 48
55 80 59
55 160 65
* In testul pe celula întreagă Ibuprofen are un IC50 pentru COX-1 de 1000 nM și un IC50 pentru COX-2 de 3000 nM. Similar, (ndometacin are un IC50 pentru COX-1 de 100 nM și un IC50 pentru COX-2 de 10 nM.
RO 115354 Bl
Tabel IV
2790
STRUCTURĂ
-3.00 s Ι^Ίΐ F
2795
2800
1.40
2.80 ( în 1 % metocel)
0.72
2805
2810
2815
2820
2825
2830
2835
0.43
RO 115354 Bl
<0.30
0.42
0.034
RO 115354 Bl
2885
2.03
2890 .49
2895
2900
0.35
2905
2910
2915
2920
2925
2930
0.38
RO 115354 Bl
0-88 cX Λ. o _ SO2Me
X Br> o l Ci
0.47 o T o „SO2Mî;
o F' Ci
0.71 o J X o ^SO2Me
Π o C'* CI
-1.00 SO2Me 1 H
o jl . Br
o
1.85 o .X JJ . .. SO2Me J
o Cl-^^ CI
0.22 0.23 .X ..._xSO2Mb J
c> rr JT Cf
o CI
RO 115354 Bl
2985
2990
2995
3000
3005
3010
3015
3020
3025
3030
RO 115354 Bl
0.33 O o F ^SO2Me
0.46 ^SOzMe
θζΧ
o 1
CH-.
Er
0.76 ^SO2Mg
°ςχ
Br
o Ϊζ
Br
RO 115354 Bl
3085
3090
3095
3100
3105
3110
3115
3120
3125
RO 115354 Bl

Claims (22)

1. Compuși fenilheterociclici cu formula generală I:
sau o sare a acestora acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în care X Y - Z este ales din grupa formată din;
(a) - C(O)CH2CH2-, (b) - C(0)-0-CR5(R5'
R1 este ales dintr-un grup constând din:
(a) S(O]2CH3, (b) S(0)2NH2, (c) S(0)2NHC(0)CF3, (d) S(0)(NH)CH3, (e) S(0)(NH)NH2 și (f) S(0)NHNHC(0]CF3, caracterizați prin aceea că:
R2 este ales din grupul constând din:
(a) ciclohexil și (b) fenil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt aleși din grupul format din:
(1) hidrogen, (2) halogen, (3) alcoxi Cg4, (4) tioalchil C1j4, (5) CN, (6) CF3, (7) alchil CM, (8) N3 și (9) -C(H)(R6) - OH;
R3 este ales din grupul constând din:
(al hidroqen, (b)CF (c) alchil C1<3 și hidroxialchil C1<3, (d)CN,
R4 și R4 sunt fiecare, independent, aleși din grupul constând din:
(a) hidrogen, (b)CF (c) alchil C1<3, (d)CN, (e) cloro și fluoro și
R5 și RB sunt fiecare, independent, aleși din grupul constând din:
(a) hidrogen, (b) metil sau etil și
R5 ‘ este metil sau etil.
RO 115354 Bl
2. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că -X-Y-Zreprezintă
-C(O)-O-CH2 astfel că formula I este:
3180
R1
O
3185
R1 este ales din grupul constând din:
(a) S(0)2CH3, (b) S(0)2l\IH2, (c) SfdJNHCHg și (d) S(O)NHNH2 ;
R2 este fenil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt aleși din grupa constând din:
(1 ] hidrogen, (2) halogen, ales din grupul constând din fluoro, cloro și bromo, (3) metoxi și (4) metil.
3. Compus, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că -X-Y-Zreprezintă
-C(0)-0-CH2 astfel că formula I este:
3190
3195
3200
R1
O
3205
3210
R1 este ales din grupul constând din:
(a) S(0)2CH3, (b) S(0)2NH2,
R2 este fenil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt aleși din grupa constând din:
(1) hidrogen, (2) halogen, ales din grupul constând din fluoro, cloro și bromo.
4. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este ales dintre:
(1 ] 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-(4-metilsulfonil)fenil)tiazol, (2) 2-(4-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil]fenil)-2-ciclopenten-1-onă, (3) 2'-(3,5'-difluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-ciclopenten-1-onă, (4) 4-(4-(metilsulfonil)-5-(4-fluorofenil)izotiazol, (5) 3-[4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (6) 3-(4-fluorofenil]-4-(4-(aminosulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (7) 3-(4-fluorofenil]-4-(4-(metilsulfonil]fenil)furan,
3215
3220
3225
RO 115354 Bl (8) 5,5-dimetil-3-(4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil)-2-(5H)-furanonă, (9) 3-(2,4-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (10) 3-(3,4-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (11) 3-(2,6-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanonă, (12) 3-(2J5-difluorofenil)/-(4-(metilsulfoni!)fenil)-2-(5H)-furanonă1 (13) 3-(3,5-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (14) 3-(4-bromofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (15) 3-(4-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil)-2-(5H)-furanonă, (16) 3-(4-metoxifenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (17) 3-(fenilHH4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (18) 3-(2-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (19) 3-(2-bromo-4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (20) 3-(2-bromo-4-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (21) 3-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (22) 3-(3-bromo-4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (23) 3-(3-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (24) 3-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H]-furanonă, (25) 3-(2,4-diclorofenil)^4-(4-(metilsulfonil]fenil)-2-(5H)-furanonă, (26) 3-(3,4-diclorofenilpl-(4-(rnetilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (27) 3-(2,6-diclorofenil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil)-2-(5H)-furanonă, (28) 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfQnil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (29) 3-(4-trifluorometilfenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (30) 3-(3-fluoro-4-rnetoxifenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (31) 3-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (32) 3-(3-bromo-4-metoxifenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanonă, (33) 3-(2-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H]-furanonă, (34) 3-(4-metiltiofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H]-furanonă, (35) 3-(3-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (36) 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (37) 3-(3-bromo-4-metilfenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H]-furanonă, (38) 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (39) 3-(3,4-dibromofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (40) 3-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil)-2-(5H)-furanonă, (41) 3-(4-bromo-3-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H]-furanonă, (42) 3-(4-bromo-2-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (43) 3-(2-naftil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (44) 3-(7-chinolinil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă.
5. Compus conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că este:
(a) 3-(3,4-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonii)fenil]-2-(5H]-furanonă sau (b) 2'-(3,5'-difluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-ciclopenten-1-onă .
6. Compus conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că este:
3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă.
7. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula generală:
RO 115354 Bl
3280 în care X-Y-Z este -C(0]-0-CR5 (R5' ) -.
8. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, R5 și R5 ' este fiecare alchil C1 .
9. Compus conform revendicărilor 7 și 8, caracterizat prin aceea că este ales dintre:
(1) 5,5-dimetil-3-(4-fluorofenil]-4-(4-(metilsulfonil]fenil)-2-(5H)-furanonă, (2) 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonîl)fenil)-2-(5H)-furanonă, (3) 5,5-dimetil-3-[3-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (4) 5,5-dimetil-3-(3,4-difluorofenil)-4-(4-{metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanonă, (5) 5,5-dimetil-3-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanonă, (6) 5,5-dimetil-3-(4-clorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanonă, (7) 5,5-dimetil-3-(2-naftil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H]-furanonă.
10. Compus conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că este:
5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil]fenil)-2-(5H)-furanonă.
11. Compus conform revendicărilor 1...10, caracterizat prin aceea că se folosește sub formă de sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
12. Compus conform revendicărilor 1...10, caracterizat prin aceea că se folosește pentru tratamentul unei afecțiuni inflamatorii susceptibile la tratament cu un agent antiinflamator nesteroid.
13. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula XXXIII:
3285
3290
3295
3300
3305 sau a unei sări a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în care R1 este ales din grupul constând din:
(a) S(0)2CH3, (b) S(0)2NH2, (c) S(0)2NHC(0)CF3, (d) S(O)(NH)CH3, (e) S(0)(NH)NH2 și (f) S(O)NHNHC(O)CF3 și
R2 este ales din grupul constând din fenil mono- sau disubstituit, cu substituenți aleși din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halogen, (3) alcoxi C^, (4) tioalchil C^, (5) CN, (6) CF3, (7) alchil C14, (8) N3 și (9) -C(R5 ](R6) - CH;
3310
3315
3320
3325
RO 115354 Bl
R5 și R6 sunt fiecare, independent, aleși din grupul constând din:
(a) hidrogen, (b) metil sau etil sau
R5 și R6, împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați, formează un carbociclu saturat cu 4, 5 sau 6 atomi, caracterizat prin aceea că se tratează într-un solvent neapos un compus cu formula A:
în prezența unei baze tari, cu obținerea unui compus cu formula XXXIII.
14. Procedeu conform revendicării 13, caracterizat prin aceea că cuprinde etapele de:
(a) reacție, într-un solvent polar neapos, a unui compus cu formula XXXII:
cu un compus cu formula:
CO2H în prezența unei baze, pentru a se obține compusul cu formula A:
(b) tratarea într-un solvent polar neapos a compusului cu formula A cu o bază tare, pentru a se obține compusul cu formula XXXIII.
15. Procedeu conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că cuprinde etapa de:
(a1) reacție într-un solvent organic a unui compus cu formula XXXII’:
R1
O (XXXII)
RO 115354 Bl cu un reactiv cu brom, cu obținerea unui compus cu formula XXXII:
3375
3380 (a2) reacția, într-un solvent polar neapos, a unui compus cu formula XXXII cu un compus cu formula:
3385
R2 CO2H în prezența unei baze, cu obținerea unui compus cu formula A:
3390
3395 (a3) tratarea, într-un solvent polar neapos a compusului cu formula A cu o bază tare, pentru a se obține compusul cu formula XXXIII.
16. Procedeu conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că: R1 este ales din grupul constând din:
(a) S(0)2CH3> (b) S(0)2NH2, (c) S(0)(NH)CH3 și (d) S(O)NHN2 ;
R2 este ales din grupul constând din fenil mono- sau disubstituit, cu substituenți aleși din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halogen, ales din grupul constând din fluoro, cloro și bromo, (3) metoxi și (4) metil.
17. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula generală XXXIII:
3400
3405
3410
3415
3420 în care R1 este ales din grupul constând din:
(a) S(O)2CH3, (b) S(O)2NH2,
RO 115354 Bl (c) S(0)2NHC(0)CF3, (d) S(0)(NH)CH3, (e) S(O)(NH)NH2 și (f) S(0)NHNHC(0)CF3 și
R2 este ales din grupul constând din fenil mono- sau disubstituit, cu substituenți aleși din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halogen, (3) alcoxi C14, (4) tioalchil C1J}, (5) CN, (6) CF3, (7) alchil CM, (8) N3 și (9) -C(R5 )(RB) - OH;
R5 și R6 sunt fiecare, independent, aleși din grupul constând din (a) hidrogen, (b) metil sau etil sau
R5 și R6, împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați, formează un carbociclu saturat cu 4, 5 sau 6 atomi, caracterizat prin aceea că cuprinde:
(b1) reacția unui derivat de acetilenă cu formula XLVIII:
cu monoxid de carbon și apă, în prezența unui catalizator adecvat, cu obținerea unui compus cu formulele XXXIII și XXXV:
O (XXXIII)
18. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula XXXIII:
în care R1 este S(O)2CH3,
R2 este ales din grupul constând din fenil mono- sau disubstituit, cu substituenți aleși
RO 115354 Bl din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halogen (3) alcoxi CM, (4) tioalchil C14, (5) CN,
3475 (6) CF3, (7) alchil C^, (8) N3 și (9) -C(R5)(RB] - OH;
R5 și Re sunt fiecare, independent, aleși din grupul constând din:
(a) hidrogen, (b) metil sau etil sau
R5 și R6, împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați, formează un carbociclu saturat cu 4, 5 sau 6 atomi, caracterizat prin aceea că cuprinde:
3480
3485 (c1) reacția unui compus cu formula Llll:
3490
3495 cu un reactiv cu formula (HO)2BR2 într-un solvent apos și în prezența unui catalizator adecvat, obținându-se un compus cu formula LV:
3500
3505 (c2) oxidarea compusului cu formula LV, cu obținerea unui compus cu formula XXXIII.
19. Procedeu, conform revendicărilor 13, 14, 15, 16, 17 sau 18, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula XXXIII este
3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil]-2-(5H)-furanonă.
20. Intermediar pentru prepararea compușilor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că prezintă formula generală A:
3510
O
3515
3520
RO 115354 Bl în care R1 este ales din grupul constând din:
(a) S(0)2CH3, (b) S(0)2NH2, (c) S(O)2NHC(O)CF3, (d) S(0)(NH)CH3, (e) S(0)(NH)NH2 și (f) S(0]NHNHC(0)CF3,
R2 este ales din grupul constând din fenil mono- sau disubstituit, cu substituenți aleși din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halogen (3) alcoxi CM, (4) tioalchil C1jț, (5) CN, (6) CF3, (7) alchil CM, (8) N3 și (9) -C(R5)(R6) - OH;
R5 și R6 sunt fiecare, independent, aleși din grupul constând din (a) hidrogen, (b) metil sau etil sau
R5 și R6 .împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați, formează un carbociclu saturat cu 4, 5 sau 6 atomi.
21 .Compoziție farmaceutică pentru tratamentul unei afecțiuni inflamatorii susceptibilă la tratament cu un agent antiinflamator nesteroid, caracterizată prin aceea că cuprinde de la 5 până la 95% din compoziția totală, dintr-un material de suport adecvat și convențional, împreună cu un compus cu formula I, definit în revendicările 1 la 16.
22. Metodă pentru tratamentul unei afecțiuni inflamatorii susceptibilă la tratament cu un agent antiinflamator nesteroid, caracterizată prin aceea că cuprinde administrarea la un pacient care necesită un astfel de tratament a 0,01 mg până la 140 mg/kg greutate corporală sau alternativ de la 0,5 mg până la 7 g per pacient și zi, într-o formă de dozare unitară, de 1 mg până la 500 mg, dintr-un compus cu formula generală I, definit în revendicările 1 la 11, și un material de suport, acceptabil farmaceutic.
RO95-02214A 1993-06-24 1994-06-09 Compusi fenilheterociclici, procedee pentru prepararea acestora, intermediar de preparare, compozitie farmaceutica si metoda pentru tratamentul unei afectiuni inflamatorii RO115354B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8219693A 1993-06-24 1993-06-24
US08/179,467 US5474995A (en) 1993-06-24 1994-01-10 Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
PCT/CA1994/000318 WO1995000501A2 (en) 1993-06-24 1994-06-09 Phenyl heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115354B1 true RO115354B1 (ro) 2000-01-28

Family

ID=26767192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-02214A RO115354B1 (ro) 1993-06-24 1994-06-09 Compusi fenilheterociclici, procedee pentru prepararea acestora, intermediar de preparare, compozitie farmaceutica si metoda pentru tratamentul unei afectiuni inflamatorii

Country Status (36)

Country Link
US (5) US5474995A (ro)
EP (4) EP0980866A3 (ro)
JP (1) JP2977137B2 (ro)
KR (1) KR100215358B1 (ro)
CN (2) CN1058008C (ro)
AT (1) ATE165825T1 (ro)
AU (1) AU6967494A (ro)
BG (1) BG63161B1 (ro)
BR (1) BR9406979A (ro)
CA (5) CA2176974C (ro)
CY (1) CY2098B1 (ro)
CZ (1) CZ288175B6 (ro)
DE (1) DE69410092T2 (ro)
DK (1) DK0705254T3 (ro)
ES (1) ES2115237T3 (ro)
FI (2) FI112222B (ro)
HK (1) HK1027474A1 (ro)
HR (1) HRP940373A2 (ro)
HU (1) HU227913B1 (ro)
IL (3) IL123002A (ro)
LV (1) LV12209B (ro)
MX (1) MX9404749A (ro)
NO (1) NO307253B1 (ro)
NZ (1) NZ267386A (ro)
PL (1) PL178203B1 (ro)
RO (1) RO115354B1 (ro)
RU (1) RU2131423C1 (ro)
SA (1) SA94150039B1 (ro)
SG (1) SG52703A1 (ro)
SI (1) SI0705254T1 (ro)
SK (1) SK284114B6 (ro)
TW (1) TW326042B (ro)
UA (1) UA48939C2 (ro)
WO (1) WO1995000501A2 (ro)
YU (1) YU49053B (ro)
ZA (1) ZA944501B (ro)

Families Citing this family (465)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5663180A (en) * 1983-10-29 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Substituted cyclopentenes for the treatment of inflammation
DE9422447U1 (de) * 1993-01-15 2002-10-17 G D Searle Llc Chicago 3,4-Diarylthiophene und Analoga davon, sowie deren Verwendung als entzündungshemmende Mittel
US6492413B2 (en) * 1993-01-15 2002-12-10 G.D. Searle & Co. 3.4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
GB9420616D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Merck Sharp & Dohme Method, compositions and use
US6090834A (en) * 1993-05-21 2000-07-18 G.D. Searle & Co. Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
GB9602877D0 (en) * 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
CN1143365A (zh) * 1994-01-10 1997-02-19 麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司 作为cox-2抑制剂的苯基杂环类化合物
CA2195847A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 John J. Talley Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US6426360B1 (en) * 1994-07-28 2002-07-30 G D Searle & Co. 4,5-substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6239172B1 (en) * 1997-04-10 2001-05-29 Nitrosystems, Inc. Formulations for treating disease and methods of using same
GB2294879A (en) * 1994-10-19 1996-05-15 Merck & Co Inc Cylcooxygenase-2 Inhibitors
ES2139959T3 (es) * 1994-10-27 2000-02-16 Merck Frosst Canada Inc Derivados de estilbeno utiles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
DE69529690T2 (de) * 1994-12-21 2003-11-13 Merck Frosst Canada Inc Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
PL185544B1 (pl) * 1995-02-13 2003-05-30 Nowa pochodna podstawionego izoksazolu i środek farmaceutyczny
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5691374A (en) * 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP0828718A1 (en) 1995-06-02 1998-03-18 G.D. SEARLE &amp; CO. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6156776A (en) * 1995-06-08 2000-12-05 Yu; Dingwei Tim Diaryl substituted thiazoles useful in the treatment of fungal infections
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
AU6269496A (en) * 1995-06-12 1997-01-09 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotrien e b4 receptor antagonist for the treatment of infla mmations
DE69635048T2 (de) * 1995-06-12 2006-02-16 G.D. Searle & Co. Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
US5968974A (en) * 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5786515A (en) * 1995-09-15 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Synthesis of α-chloro or fluoro ketones
CA2231550A1 (en) * 1995-09-27 1997-04-03 Merck Frosst Canada Inc. Compositions for treating inflammation containing certain prostaglandins and a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
UA57002C2 (uk) * 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
EP0859642A2 (en) * 1995-10-17 1998-08-26 G.D. Searle & Co. Method of detecting cyclooxygenase-2
EP0904269B1 (en) * 1995-10-30 2002-01-23 Merck Frosst Canada &amp; Co. 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6222048B1 (en) * 1995-12-18 2001-04-24 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-2-(5H)-furanones as Cox-2 inhibitors
DK0880504T3 (da) * 1996-01-26 2003-07-21 Searle & Co Heterocyclosubstituerede imidazoler til behandling af inflammation
DE69702182T2 (de) * 1996-02-01 2001-03-01 Merck Frosst Canada Inc Alkylierte styrole als prodrugs zu cox-2-inhibitoren
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5733909A (en) * 1996-02-01 1998-03-31 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
CZ241698A3 (cs) * 1996-02-01 1998-12-16 Merck Frosst Canada & Co. Difenylstilbenové deriváty a farmaceutický prostředek
ATE210461T1 (de) 1996-02-13 2001-12-15 Searle & Co Zusammensetzungen mit immunosuppressiven wirkungen, welche 5-lipoxygenase-inhibitoren und cyclooxygenase-2-inhibitoren enthalten
PT880363E (pt) 1996-02-13 2002-12-31 Searle & Co Combinacoes com efeitos imunossupressores cntendo um inibidor da ciclooxigenase-2 e um inibidor da hidrolase do leucotrieno a4
AU2250097A (en) 1996-02-13 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist
HUP9902645A3 (en) * 1996-03-18 1999-12-28 Eisai Co Ltd Fused-ring carboxylic acid derivatives
WO1997036863A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Merck Frosst Canada Inc. Bisarylcyclobutene derivates as cyclooxygenase inhibitors
FR2747123B1 (fr) * 1996-04-04 1998-06-26 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylidene tetrahydrofurane, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5807873A (en) * 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
US6180651B1 (en) * 1996-04-04 2001-01-30 Bristol-Myers Squibb Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
CA2249009C (en) * 1996-04-12 2003-09-16 G.D. Searle & Co. Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors
EP0900201A1 (en) * 1996-04-23 1999-03-10 Merck Frosst Canada Inc. Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU3122597A (en) * 1996-05-17 1997-12-09 Merck & Co., Inc. Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
AU775030B2 (en) * 1996-05-17 2004-07-15 Merck Frosst Company Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
EE03746B1 (et) * 1996-05-17 2002-06-17 Merck & Co., Inc. Farmatseutiline kompositsioon tsüklooksügenaas-2 vahendatud haiguste raviks, 3-fenüül-4-(4-(metüülsulfonüül) fenüül)-2-(5H)-furanooni kasutamine ja ühikuline oraalne doseerimisvorm
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US6677364B2 (en) 1998-04-20 2004-01-13 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
HRP970289A2 (en) * 1996-05-31 1998-04-30 Merck & Co Inc Process for preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
JP3418624B2 (ja) * 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
GB9615867D0 (en) * 1996-07-03 1996-09-11 Merck & Co Inc Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
ATE228117T1 (de) * 1996-08-14 2002-12-15 Searle & Co Kristalline form von 4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)benzolsulfona id
US6586458B1 (en) * 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US5939069A (en) * 1996-08-23 1999-08-17 University Of Florida Materials and methods for detection and treatment of immune system dysfunctions
FR2753449B1 (fr) * 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
WO1998016227A1 (en) 1996-10-15 1998-04-23 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5985930A (en) 1996-11-21 1999-11-16 Pasinetti; Giulio M. Treatment of neurodegenerative conditions with nimesulide
AU5377698A (en) * 1996-12-10 1998-07-03 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
JP2001514668A (ja) * 1997-03-14 2001-09-11 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー Ｃｏｘ−２阻害薬としての酸素連結部を有する（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
CA2283399C (en) * 1997-03-14 2006-02-21 Merck Frosst Canada & Co. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) * 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
DE69833464T2 (de) 1997-09-05 2006-08-24 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 2,3-Diaryl-PyrazoloÄ1,5-bÜPyridazin Derivate
CA2301590C (en) * 1997-09-12 2007-05-01 Merck Frosst Canada & Co. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6004950A (en) * 1997-09-12 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6020339A (en) * 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
US6034089A (en) * 1997-10-03 2000-03-07 Merck & Co., Inc. Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US5972986A (en) * 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6080876A (en) * 1997-10-29 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
AU741790B2 (en) * 1997-10-30 2001-12-06 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
WO1999022720A2 (en) * 1997-10-31 1999-05-14 G.D. Searle & Co. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors against premature labor
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
EP1039914A4 (en) * 1997-12-17 2007-06-27 Cornell Res Foundation Inc CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITION
HU1500214D0 (hu) 1997-12-22 2002-03-28 Euro Celtique Sa Opioid agonista és antagonista hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
FR2775477B1 (fr) * 1998-02-27 2000-05-19 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene heterocycliques, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
US6727238B2 (en) * 1998-06-11 2004-04-27 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6294558B1 (en) 1999-05-31 2001-09-25 Pfizer Inc. Sulfonylbenzene compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
JP2002523461A (ja) * 1998-08-31 2002-07-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 神経変性疾患の治療方法
DE19842833B4 (de) 1998-09-18 2005-04-14 Merckle Gmbh 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung
CA2347768A1 (en) * 1998-10-27 2000-05-04 Merck & Co., Inc. Synthesis of methylthiophenyl hydroxyketones
CA2348979A1 (en) * 1998-11-02 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Method of treating migraines and pharmaceutical compositions
KR20010075673A (ko) 1998-11-03 2001-08-09 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈 선택적 ｃｏｘ-2 억제제로서의 피라졸로피리딘 유도체
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6155267A (en) * 1998-12-31 2000-12-05 Medtronic, Inc. Implantable medical device monitoring method and system regarding same
CA2357525A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 Cornell Research Foundation, Inc. Treating cancers associated with overexpression of her-2/neu
US6498166B1 (en) 1999-02-27 2002-12-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines
US20010000178A1 (en) 1999-03-25 2001-04-05 Yu Dingwei Tim Pyridyl substituted thiazoles
CA2369979C (en) 1999-04-14 2009-12-08 Pacific Corporation 4,5-diaryl-3(2h)-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
KR20010094161A (ko) * 2000-04-04 2001-10-31 서경배 2,2-디메틸-4,5-디아릴-3(2ｈ)퓨라논의 유도체 및 이를함유하는 선택적인 시클로옥시게네이즈-2 저해제로서약제학적 조성물
CO5261541A1 (es) * 1999-05-14 2003-03-31 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de la migrana
CO5190664A1 (es) 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
US6066667A (en) * 1999-08-17 2000-05-23 Ashbrook; Charles D. Substituted furanones, compositions and antiarthritic use
AU6976400A (en) * 1999-09-08 2001-04-10 Merck Frosst Canada & Co. 1,2,3-thiadiazoles and their use as cox-2 inhibitors
JP2003509478A (ja) * 1999-09-21 2003-03-11 エモリー・ユニバーシティ 血小板関連障害を処置する方法および組成物
ES2326849T3 (es) 1999-10-08 2009-10-20 Merial sin titulo.
EP1099695A1 (en) 1999-11-09 2001-05-16 Laboratoire Theramex S.A. 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
ES2193921T3 (es) 1999-12-03 2003-11-16 Pfizer Prod Inc Compuestos de sulfamoilheteroaril-pirazol como agentes antinflamatorios/analgesicos.
TR200302047T4 (tr) 1999-12-03 2004-01-21 Pfizer Products Inc. Anti-iltihabik / analjezik maddeler olarak heteroaril fenil pirazol bileşikleri.
IL149581A0 (en) 1999-12-03 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
DE60004001T2 (de) 1999-12-03 2004-04-15 Pfizer Products Inc., Groton Acetylenderivate zur Verwendung als schmerzstillendes oder entzündungshemmendes Mittel
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
CO5261556A1 (es) 1999-12-08 2003-03-31 Pharmacia Corp Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico
ES2236011T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Formas cristalinas polimorficas de celecoxib.
GB9930358D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
EP1246621A4 (en) * 1999-12-23 2004-11-24 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE
DE10001166A1 (de) 2000-01-13 2001-07-19 Merckle Gmbh Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung
BR0108077A (pt) 2000-02-04 2002-10-22 Children S Hospital Res Founda Processo para reduzir placas ateroscleróticas em um mamìfero, método para tratamento da aterosclerose em um mamìfero, composição, métodos para prover proteìna ou polipeptìdeo hidrolisante de lipìdeo biologicamente ativo ou mistura deles, para células de um mamìfero tendo deficiência na proteìna ou polipeptìdeo hidrolisante de lipìdeo biologicamente ativo , para prover lipase de ácido lisossomal biologicamente ativa para células de um mamìfero tendo deficiência de lipase de ácido lisossomal biologicamente ativa, para prover lipase de ácido lisossoal biologicamente ativa para células de um mamìfero com aterosclerose, para tratamento da doença de wolman em um mamìfero, para tratamento de doença de armazenagem de colesteril éster em um mamìfero, e, para tratamento da aterosclerose em um mamìfero
PL357158A1 (en) 2000-02-08 2004-07-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
OA12215A (en) 2000-02-08 2006-05-09 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations.
AU2001253749A1 (en) 2000-04-25 2001-11-07 Pharmacia Corporation 2-fluorobenzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH &amp; CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
AU2001258677A1 (en) * 2000-05-22 2001-12-03 Dr. Reddy's Research Foundation Novel compounds having antiinflammatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA200802070A1 (ru) * 2000-06-13 2009-06-30 Вайет Болеутоляющее и противовоспалительные составы, содержащие ингибиторы циклооксигеназы-2
US6465509B2 (en) * 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US20020128267A1 (en) * 2000-07-13 2002-09-12 Rebanta Bandyopadhyay Method of using COX-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular COX-2 mediated disorders
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
RU2303452C2 (ru) * 2000-07-20 2007-07-27 Леурас Ас Применение ингибиторов сох-2 для предупреждения иммунодефицита
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
AU2001285334A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-13 Peter Van Patten Combination for the treatment of migraine comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and acetylsalicylic acid
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
US20050004199A1 (en) * 2000-09-18 2005-01-06 George Hartman Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
DE10057366A1 (de) * 2000-11-18 2002-05-23 Mahle Gmbh Verfahren zur gießtechnischen Herstellung eines Kolbens mit einem gekühlten Ringträger
US6919352B2 (en) 2000-12-15 2005-07-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
EP1377573B1 (en) 2000-12-15 2005-07-27 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
JP4092203B2 (ja) 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
AUPR283801A0 (en) * 2001-02-01 2001-03-01 Australian National University, The Chemical compounds and methods
WO2002062391A2 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
DE10107683A1 (de) 2001-02-19 2002-08-29 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
AU2002248531A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyriadine derivatives
WO2002078700A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapteutic compounds
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
ATE332301T1 (de) 2001-04-10 2006-07-15 Smithkline Beecham Corp Antivirale pyrazolopyridin verbindungen
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
WO2002088124A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo'1,5-a!pyridine derivatives
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
EP1423114A4 (en) * 2001-05-04 2006-05-17 Merck & Co Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING MIGRAINE
ES2361148T3 (es) 2001-05-11 2011-06-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso.
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
CN1547474A (zh) * 2001-05-31 2004-11-17 含选择性环加氧酶-2抑制剂及一元醇的可渗透皮肤的组合物
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
CN1518550A (zh) 2001-06-21 2004-08-04 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 用于预防和治疗疱疹病毒感染的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
ATE298749T1 (de) 2001-07-05 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole als entzündungshemmende/analgetische mittel
DE60230632D1 (de) 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
IS7142A (is) 2001-08-06 2004-02-05 Euroceltique S.A. Lyfjasamsetningar, sem innihalda morfíngerandaefni, ásamt losanlegu en hömdu mótlyfi
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
GB0119477D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
WO2003018575A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Wyeth Holdings Corporation 5-substituted-3(2h)-furanones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
YU34804A (sh) * 2001-09-26 2006-08-17 Pharmacia Corporation Organoleptički prihvatljivi preparati sa oralnim razlaganjem
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
EP1432712B1 (en) 2001-10-05 2006-05-17 SmithKline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
KR100810468B1 (ko) 2001-10-10 2008-03-07 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
KR100824233B1 (ko) 2001-10-10 2008-04-24 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난3,4-디하이드로-1ｈ-나프탈렌 유도체
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
WO2003049678A2 (en) 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
FR2833164B1 (fr) * 2001-12-07 2004-07-16 Oreal Compositions cosmetiques antisolaires a base d'un melange synergique de filtres et utilisations
ATE373000T1 (de) 2001-12-11 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolopyridin-derivate als antiherpesmittel
US20040082940A1 (en) * 2002-10-22 2004-04-29 Michael Black Dermatological apparatus and method
DE10162120A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-18 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte substituierte Dihydrofuranone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US6667330B2 (en) 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
US7985771B2 (en) * 2002-01-31 2011-07-26 Monsanto Technology Llc Furanone derivatives
EP2425823A1 (en) 2002-04-05 2012-03-07 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
CN1659131A (zh) * 2002-04-08 2005-08-24 葛兰素集团有限公司 2－((2－烷氧基)－苯基)－环戊－1－烯基)芳香碳－以及杂环羧酸及其衍生物
IL164163A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
US7329401B2 (en) 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
WO2003088814A2 (en) 2002-04-17 2003-10-30 The Cleveland Clinic Foundation Systemic marker for monitoring anti-inflammatory and antioxidant actions of therapeutic agents
AU2003215867A1 (en) * 2002-04-22 2003-11-03 Pfizer Products Inc. Indol-2-ones as selective inhibitors of cyclooxygenase-2
GB0210121D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
HUE027779T2 (en) 2002-05-09 2016-11-28 Brigham & Womens Hospital Inc 1L1RL-1 is a marker of cardiovascular disease
US7273616B2 (en) * 2002-05-10 2007-09-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating Varicella zoster virus and methods of use thereof
KR100804827B1 (ko) * 2002-05-17 2008-02-20 씨제이제일제당 (주) 티아졸리딘-4-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20030225054A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Jingwu Duan Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents
KR100478467B1 (ko) 2002-06-24 2005-03-23 씨제이 주식회사 피라졸-3-온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100465455B1 (ko) 2002-06-24 2005-01-13 씨제이 주식회사 2-티옥소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US7087630B2 (en) * 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7211598B2 (en) * 2002-06-28 2007-05-01 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrozone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US20040063697A1 (en) * 2002-07-02 2004-04-01 Isakson Peter C. Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
KR100467668B1 (ko) 2002-08-07 2005-01-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
EP1546128B1 (en) * 2002-08-19 2006-05-03 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
DE10238045A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
EP1551372B8 (en) 2002-09-20 2018-08-01 Alpharma Pharmaceuticals LLC Sequestering subunit and related compositions and methods
US8303511B2 (en) * 2002-09-26 2012-11-06 Pacesetter, Inc. Implantable pressure transducer system optimized for reduced thrombosis effect
EP1546148A1 (en) 2002-10-03 2005-06-29 SmithKline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
DE60335957D1 (de) * 2002-10-08 2011-03-17 Rinat Neuroscience Corp Verfahren zur behandlung von postoperativen schmerzen durch verabreichung eines antikörpers gegen nervenwachstumsfaktor und diesen enthaltende zusammensetzungen
WO2005000194A2 (en) 2002-10-08 2005-01-06 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
CA2501365C (en) * 2002-10-30 2011-05-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
GB0225548D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003283096A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-07 Merck Frosst Canada And Co. Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
US20040185110A1 (en) * 2002-11-08 2004-09-23 Ronald Harland Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
KR100470075B1 (ko) 2002-11-21 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
KR100491317B1 (ko) 2002-11-26 2005-05-24 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
KR100470076B1 (ko) 2002-11-27 2005-02-05 씨제이 주식회사 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
CN1726018A (zh) * 2002-12-19 2006-01-25 法玛西雅公司 使用环加氧酶－2选择性抑制剂或环加氧酶－2抑制剂联合抗病毒剂治疗疱疹病毒感染的方法和组合物
AU2003300264A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
KR101250818B1 (ko) * 2002-12-24 2013-04-15 리나트 뉴로사이언스 코프. 항-ｎｇｆ 항체 및 그것을 이용하는 방법
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
ES2215474B1 (es) 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
AU2003303631B2 (en) * 2002-12-26 2008-05-29 Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20070265606A1 (en) * 2003-02-14 2007-11-15 Reliant Technologies, Inc. Method and Apparatus for Fractional Light-based Treatment of Obstructive Sleep Apnea
US7655231B2 (en) 2003-02-19 2010-02-02 Pfizer Inc. Methods for treating pain by administering a nerve growth factor antagonist and an NSAID
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
RU2325189C2 (ru) * 2003-03-20 2008-05-27 Фармация Корпорейшн Способ и фармацевтическая композиция для доставки противовоспалительного средства
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US20040220187A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004100895A2 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
GEP20084406B (en) 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
BRPI0410807A (pt) * 2003-06-06 2006-06-27 Glaxo Group Ltd composição farmacêutica, e, método pata tratar um mamìfero sofrendo de ou susceptìvel a condições associadas com dor cefálica
US20060173062A1 (en) * 2003-06-20 2006-08-03 Boice Judith A Use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of endometriosis
EP1643995A1 (en) * 2003-06-24 2006-04-12 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea
US20050101597A1 (en) * 2003-07-10 2005-05-12 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitior and a non-NMDA glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
US20070010571A1 (en) * 2003-08-20 2007-01-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1667643A4 (en) * 2003-08-28 2008-03-05 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYL CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
HUE027546T2 (en) 2003-08-29 2016-10-28 Brigham & Womens Hospital Inc Hydantoin derivatives as cell necrosis inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
PL1663229T3 (pl) 2003-09-25 2010-09-30 Euro Celtique Sa Farmaceutyczne kombinacje hydrokodonu i naltreksonu
GB0323581D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0323584D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2860792B1 (fr) * 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US20050100594A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nilendu Sen Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
AU2004296829A1 (en) 2003-12-05 2005-06-23 The Cleveland Clinic Foundation Risk markers for cardiovascular disease
US7070816B2 (en) * 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
US7067159B2 (en) * 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
US20090131342A1 (en) * 2004-01-22 2009-05-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
WO2005081954A2 (en) * 2004-02-25 2005-09-09 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b
US20050203081A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-15 Jinbo Lee Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
NZ549990A (en) 2004-04-07 2009-08-28 Rinat Neuroscience Copr Methods for treating bone cancer pain by administering a nerve growth factor antagonist
MXPA06012510A (es) * 2004-04-28 2006-12-15 Pfizer Derivados de 3-heterociclil-4-fenil-triazol como inhibidores del receptor de vasopresina via.
GB0410121D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
US20080138282A1 (en) * 2004-06-03 2008-06-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Radiolabeled Arylsulfonyl Compounds and Uses Thereof
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
LT1765292T (lt) 2004-06-12 2018-01-10 Collegium Pharmaceutical, Inc. Nuo piktnaudžiavimo apsaugotos vaistų formos
AU2005262373B2 (en) 2004-07-01 2011-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
CA2574627A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Pharmacia Corporation Compositions for treatment of inflammation and pain using a combination of a cox-2 selective inhibitor and a ltb4 receptor antagonist
WO2006137839A2 (en) 2004-08-24 2006-12-28 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases or conditions in patients at risk of thrombotic cardiovascular events
US7622142B2 (en) * 2004-09-14 2009-11-24 New Chapter Inc. Methods for treating glioblastoma with herbal compositions
US20060064133A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Cardiac Pacemakers, Inc. System and method for deriving relative physiologic measurements using an external computing device
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
CA2624601C (en) 2004-10-06 2018-07-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
AU2005304770A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
AU2005306629A1 (en) * 2004-11-15 2006-05-26 Nicox S.A. Diuretic compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor groups, compositions and methods of use
WO2006066968A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
US8481565B2 (en) 2004-12-27 2013-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
WO2006078995A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
EP1848424B1 (en) * 2005-01-31 2017-04-05 Mylan Laboratories, Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
JP2008530226A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 ニトロメッド インコーポレーティッド 抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、組成物、および使用法
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
WO2006093864A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
WO2006099058A2 (en) * 2005-03-09 2006-09-21 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use
WO2006110918A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
WO2006118265A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. 抗痴呆薬を含有する組成物
US20060251702A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-09 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
EP1885713A1 (en) * 2005-05-18 2008-02-13 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP1883614A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-14 Nicox Sa ORGANIC NITRIC OXIDES IMPROVING SALTS FROM NON-SUBSTITUTE INFLAMMATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
EP1982711A1 (en) 2005-05-31 2008-10-22 Mylan Laboratories, Inc Compositions comprsing nebivolol
WO2007016677A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use
TWI387592B (zh) 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
EP1942909A4 (en) * 2005-10-04 2010-01-06 Nitromed Inc METHODS OF TREATING RESPIRATORY DISORDERS
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7838023B2 (en) * 2005-11-16 2010-11-23 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
TW200735866A (en) 2005-11-18 2007-10-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for the treatment of proliferative disorders
WO2007075541A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
WO2007075542A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
EP1978964A4 (en) 2006-01-24 2009-12-09 Merck & Co Inc JAK2 tyrosine kinase Inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007109056A2 (en) 2006-03-15 2007-09-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of gelsolin to diagnose and treat inflammatory diseases
EP2007705A4 (en) * 2006-03-29 2011-09-07 Nicox Sa NITROGEN MONOXIDE REINFORCING PROSTAGLANDIN COMPOUNDS, COMPOSITION AND APPLICATION PROCESS
KR101464385B1 (ko) 2006-04-19 2014-11-21 노파르티스 아게 ６-ｏ-치환된 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸 화합물, 및 ｃｓｆ-１ｒ 신호전달의 억제 방법
US20080057590A1 (en) 2006-06-07 2008-03-06 Mickey Urdea Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
EP2526932B1 (en) 2006-06-19 2017-06-07 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical composition
US8128460B2 (en) * 2006-09-14 2012-03-06 The Material Works, Ltd. Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008052198A2 (en) * 2006-10-26 2008-05-02 Reliant Technologies, Inc. Methods of increasing skin permeability by treatment with electromagnetic radiation
JP5280368B2 (ja) 2006-10-31 2013-09-04 バイオ−テック エンバイロメンタル，エルエルシー 高分子材料を生分解性にする化学添加剤
US8513329B2 (en) 2006-10-31 2013-08-20 Bio-Tec Environmental, Llc Chemical additives to make polymeric materials biodegradable
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
MX2009006575A (es) 2006-12-22 2009-07-02 Recordati Ireland Ltd Terapia de combinacion de trastornos del tracto urinario inferior con ligandos a2d y farmacos anti-inflamatorios no esteroidales (nsaids).
EP2336120B1 (en) 2007-01-10 2014-07-16 MSD Italia S.r.l. Combinations containing amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
CA2676413A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
JP5330274B2 (ja) 2007-03-01 2013-10-30 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200849035A (en) 2007-04-18 2008-12-16 Tethys Bioscience Inc Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
AU2008254425A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CN101801188A (zh) 2007-07-12 2010-08-11 特拉加拉医药品公司 治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法和组合物
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
CA2699157A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US8598184B2 (en) 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
GB2460915B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2009288245B2 (en) 2008-08-27 2012-12-20 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
CN101429181A (zh) * 2008-12-18 2009-05-13 毛近隆 对羟基苯丙烯酸衍生物及其应用
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
MX347106B (es) 2009-03-10 2017-04-12 Euro-Celtique S A * Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona.
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
KR101485645B1 (ko) 2009-10-14 2015-01-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8586624B2 (en) 2009-12-16 2013-11-19 N30 Pharmaceuticals, Inc. Thiophene inhibitors of S-nitrosoglutathione reductase
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2013518618A (ja) 2010-02-01 2013-05-23 ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン 再狭窄を治療および予防するための遠隔虚血コンディショニング
SG10201502031XA (en) 2010-03-31 2015-05-28 Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2011248877B9 (en) 2010-04-27 2015-11-05 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
WO2012004604A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
EP4079856A1 (en) 2010-08-17 2022-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
ES2910305T3 (es) 2010-08-19 2022-05-12 Zoetis Belgium S A Anticuerpos anti-NGF y su uso
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US9079891B2 (en) 2010-08-27 2015-07-14 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012085656A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
KR20140075807A (ko) 2010-12-23 2014-06-19 퍼듀 퍼머 엘피 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
HUE054437T2 (hu) 2011-05-20 2021-09-28 H Lundbeck As Anti-CGRP készítmények és alkalmazásuk
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP2844261B1 (en) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
JP6377054B2 (ja) 2012-05-11 2018-08-22 リセット セラピューティークス， インコーポレイテッド クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド
EP2859018B1 (en) 2012-06-06 2021-09-22 Zoetis Services LLC Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
EP2900241B1 (en) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
SI2925888T1 (en) 2012-11-28 2018-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds and methods for the treatment of cancer
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
MX2015010041A (es) 2013-02-05 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Formulacion farmaceuticas resistentes a la alteracion.
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
TWI634114B (zh) 2013-05-08 2018-09-01 永恒生物科技公司 作為激酶抑制劑之呋喃酮化合物
EP3019171B1 (en) 2013-07-11 2018-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
CN105517551A (zh) 2013-07-23 2016-04-20 欧洲凯尔特公司 用于在患有疼痛和导致肠生态失调和/或提高肠细菌移位风险之疾病的患者中治疗疼痛的羟考酮与纳洛酮的组合
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US10413520B2 (en) 2014-01-29 2019-09-17 Crystalgenomics, Inc. Oral pharmacological composition including 5-{4-(amino sulfonyl)phenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2H)-furanone having crystalline structure with excellent stability
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
RU2563876C1 (ru) * 2014-11-11 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный университет" (СПбГУ) Способ получения 2,2-диалкил-4,5-диарилфуран-3(2н)-онов
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
WO2016144849A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
WO2016144844A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of irak4 activity
EP3292213A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
JP7116685B2 (ja) 2016-04-15 2022-08-10 エイチ． ルンドベック アー／エス ヒト化抗ｐａｃａｐ抗体及びそれらの使用
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
CN109475527A (zh) 2016-07-21 2019-03-15 荷兰联合利华有限公司 用于治疗皮肤损伤的内酰胺
US11160787B2 (en) 2016-07-21 2021-11-02 Conopco, Inc. 4-(4-chlorophenyl)-5-methylene-pyrrol-2-one and 5-methylene-4-(p-tolyl)pyrrol-2-one for use in the treatment of gram negative bacterial infections
US10875830B2 (en) 2016-07-21 2020-12-29 Conopeo, Inc. Method of treatment
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
AU2019234213A1 (en) 2018-03-12 2020-09-03 Zoetis Services Llc Anti-NGF antibodies and methods thereof
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
MA53652A (fr) 2018-09-19 2021-07-28 Modernatx Inc Lipides peg de haute pureté et leurs utilisations
MA53650A (fr) 2018-09-19 2021-07-28 Modernatx Inc Lipides peg et leurs utilisations
WO2020106522A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Purified forms of rofecoxib, methods of manufacture and use
CN110452199B (zh) * 2019-09-03 2021-03-30 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452198B (zh) * 2019-09-03 2021-03-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
US10945992B1 (en) 2019-11-13 2021-03-16 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of rofecoxib and related methods
CA3160153A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Michelle Machacek Prmt5 inhibitors
CN114014824B (zh) * 2020-12-09 2023-06-13 上海科技大学 一种杂环化合物的应用
CN117015540A (zh) * 2021-03-11 2023-11-07 南京明德新药研发有限公司 噻吩类化合物及其应用
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof
EP4392447A1 (en) 2021-08-27 2024-07-03 H. Lundbeck A/S Treatment of cluster headache using anti-cgrp antibodies

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH423473A (de) * 1963-01-19 1966-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines photographischen Farbenbildes unter Verwendung neuer Thiophenverbindungen als Farbstoffbildner für Purpurfarbstoffe
GB1263940A (en) * 1968-08-02 1972-02-16 Innothera Lab Sa 0-phenyl-pyrroles
US3743656A (en) * 1969-05-01 1973-07-03 Wyeth John & Brother Ltd Thiophene and furan lower alkanoic acids and derivatives
GB1381860A (en) * 1971-06-03 1975-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Tetrazole derivatives
JPS4891058A (ro) * 1972-03-10 1973-11-27
JPS4891061A (ro) * 1972-03-10 1973-11-27
US3957791A (en) * 1972-09-25 1976-05-18 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-piperazino-quinoline nitrates
JPS50121261A (ro) * 1974-03-12 1975-09-23
GB1479297A (en) * 1974-07-04 1977-07-13 Beecham Group Ltd 4-substituted butan-2-ones but-3-en-2-ones butan-2-ols and but-3-en-2-ols and pharmaceutical compositions containing them
US4229207A (en) * 1975-08-15 1980-10-21 Ciba-Geigy Corporation Esters of 1,2-diphenyl-cyclohex-1-ene-4-carboxylic acid
GB2000170B (en) * 1977-06-06 1982-02-24 Eastman Kodak Co Electrophoretic migration imaging materials and process
EP0003002B1 (de) * 1977-12-22 1984-06-13 Ciba-Geigy Ag Verwendung von aromatisch-aliphatischen Ketonen als Photoinitiatoren, photopolymerisierbare Systeme enthaltend solche Ketone und neue aromatisch-aliphatische Ketone
US4206220A (en) * 1978-07-13 1980-06-03 Interx Research Corporation Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4302461A (en) * 1979-08-09 1981-11-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes
US4427693A (en) * 1981-08-05 1984-01-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
US4381311A (en) * 1980-12-29 1983-04-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols
US4820827A (en) * 1982-03-03 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2,3-diaryl-5-bromothiophene compounds of use for the treatment of inflammaton and dysmenorrhea
EP0087629B1 (en) * 1982-03-03 1986-01-15 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
US4432974A (en) * 1982-03-04 1984-02-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-silyl thiophenes
US4477463A (en) * 1982-05-10 1984-10-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles
JPS5916884A (ja) * 1982-07-19 1984-01-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規フラン化合物
US4543207A (en) * 1982-12-25 1985-09-24 Nippon Petrochemicals Company, Limited Electrical insulating oil and oil-filled electrical appliances
US4539332A (en) * 1983-11-14 1985-09-03 Merck & Co., Inc. 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4968817A (en) * 1984-07-27 1990-11-06 National Distillers And Chemical Corporation Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol
US4652582A (en) * 1985-01-09 1987-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
JPS6368581A (ja) * 1986-09-11 1988-03-28 Sekisui Chem Co Ltd α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
DE3718527A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen
EP0300688A1 (en) * 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3817808A1 (de) * 1987-07-21 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen
DE3739882A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Bayer Ag Substituierte hydroxylamine
US4929525A (en) * 1987-12-08 1990-05-29 Fuji Electric Co., Ltd. Photoconductor for electrophotography containing azo or disazo compound
US5229386A (en) * 1989-01-05 1993-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5217971A (en) * 1989-01-05 1993-06-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5145860A (en) * 1989-01-05 1992-09-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
EP0388909A3 (en) * 1989-03-22 1991-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
IE902465A1 (en) * 1989-07-07 1991-02-13 Schering Corp Pharmaceutically active compounds
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
DE4014420A1 (de) * 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag 5h-furan-2-on-derivate
US5207817A (en) * 1989-09-23 1993-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 5H-furan-2-one derivatives
JPH05506215A (ja) * 1990-04-17 1993-09-16 アラーガン、インコーポレイテッド 抗炎症剤としての５および／または４位で置換した２（５ｈ）―フラノン
GB9012936D0 (en) * 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH04279672A (ja) * 1991-03-06 1992-10-05 Mita Ind Co Ltd フェニレンジアミン系化合物およびそれを用いた電子写真感光体
JP3014162B2 (ja) * 1991-04-24 2000-02-28 積水化学工業株式会社 α，β−不飽和γ−ブチロラクトンの製造方法
IT1254558B (it) * 1992-03-26 1995-09-25 Mini Ricerca Scient Tecnolog Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3
US5274072A (en) * 1992-05-04 1993-12-28 Eastman Kodak Company Polyester composition having copolymerized therein a light absorbing compound
DE9422447U1 (de) * 1993-01-15 2002-10-17 G D Searle Llc Chicago 3,4-Diarylthiophene und Analoga davon, sowie deren Verwendung als entzündungshemmende Mittel
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
AU693110B2 (en) * 1993-08-19 1998-06-25 Warner-Lambert Company Substituted 2(5H)furanone, 2(5H)thiophenone and 2(5H)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
CN1143365A (zh) 1994-01-10 1997-02-19 麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司 作为cox-2抑制剂的苯基杂环类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US5710140A (en) 1998-01-20
CA2176973A1 (en) 1994-12-25
MX9404749A (es) 1995-01-31
CA2176973C (en) 2000-08-22
ZA944501B (en) 1995-03-13
PL178203B1 (pl) 2000-03-31
EP0754687A1 (en) 1997-01-22
SK284114B6 (sk) 2004-09-08
CA2278241C (en) 2006-03-14
HK1027474A1 (en) 2001-01-12
AU691119B2 (en) 1998-05-07
AU6197096A (en) 1996-10-31
IL123002A (en) 2001-04-30
CA2176974C (en) 1999-08-24
FI956119A (fi) 1995-12-19
RU2131423C1 (ru) 1999-06-10
FI20012510A (fi) 2001-12-19
FI112222B (fi) 2003-11-14
BG100247A (bg) 1996-06-28
DE69410092T2 (de) 1998-12-17
CA2364039A1 (en) 1995-01-05
US5550142A (en) 1996-08-27
CA2163888A1 (en) 1995-01-05
AU6967494A (en) 1995-01-17
NZ267386A (en) 1998-02-26
TW326042B (en) 1998-02-01
EP0705254A1 (en) 1996-04-10
SK150295A3 (en) 1997-01-08
KR100215358B1 (ko) 1999-08-16
ATE165825T1 (de) 1998-05-15
US6239173B1 (en) 2001-05-29
DK0705254T3 (da) 1999-01-25
UA48939C2 (uk) 2002-09-16
CA2278241A1 (en) 1994-12-25
NO307253B1 (no) 2000-03-06
LV12209B (en) 1999-03-20
ES2115237T3 (es) 1998-06-16
JP2977137B2 (ja) 1999-11-10
HU9503319D0 (en) 1996-01-29
CZ314695A3 (en) 1996-05-15
LV12209A (lv) 1999-01-20
CZ288175B6 (en) 2001-05-16
IL110031A (en) 2000-01-31
CN1058008C (zh) 2000-11-01
BR9406979A (pt) 1996-03-05
EP0705254B1 (en) 1998-05-06
WO1995000501A3 (en) 1995-04-13
SI0705254T1 (en) 1998-08-31
BG63161B1 (bg) 2001-05-31
FI956119A0 (fi) 1995-12-19
EP0822190A1 (en) 1998-02-04
CA2176974A1 (en) 1994-12-25
FI114913B (fi) 2005-01-31
US5536752A (en) 1996-07-16
IL123002A0 (en) 1998-08-16
CY2098B1 (en) 2002-04-05
NO955256D0 (no) 1995-12-22
SA94150039B1 (ar) 2005-09-19
DE69410092D1 (en) 1998-06-10
CN1295065A (zh) 2001-05-16
CN1129576C (zh) 2003-12-03
PL312196A1 (en) 1996-04-01
HUT74070A (en) 1996-10-28
EP0980866A3 (en) 2000-03-08
JPH09500372A (ja) 1997-01-14
HU227913B1 (en) 2012-05-29
HRP940373A2 (en) 1996-12-31
IL110031A0 (en) 1994-10-07
US5474995A (en) 1995-12-12
YU49053B (sh) 2003-08-29
SG52703A1 (en) 1998-09-28
YU40394A (sh) 1997-08-22
NO955256L (no) 1996-02-23
CN1125944A (zh) 1996-07-03
EP0980866A2 (en) 2000-02-23
WO1995000501A2 (en) 1995-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO115354B1 (ro) Compusi fenilheterociclici, procedee pentru prepararea acestora, intermediar de preparare, compozitie farmaceutica si metoda pentru tratamentul unei afectiuni inflamatorii
HUT74986A (en) Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors, pharmaceutical preparations containing them, and use of them
US5840746A (en) Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
EP0778834B1 (en) Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5691374A (en) Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US5663195A (en) Method of preventing bone loss
CA2161769A1 (en) Substituted oxazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6486194B2 (en) Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
JP3490406B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環