CN1143365A - 作为cox-2抑制剂的苯基杂环类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明包括用于治疗环氧合酶介导的疾病的新的式(I)化合物，本发明还包括的用于用于治疗环氧合酶介导的疾病的含有式(I)化合物的药物组合物。

Description

作为COX-2抑制剂的苯基杂环类化合物
发明的背景技术
本发明涉及用于治疗环氧合酶介导的疾病的化合物和药用组合物，并涉及治疗这些疾病的方法。
非甾族抗炎药物大多数具有抗炎、止痛和解热活性，并且通过抑制也称作环氧合酶的前列腺素G/H合成酶抑制激素诱导的子宫收缩和某些类型的癌的生长。到目前为止，只有一种形式的环氧合酶被特征化，它相应于环氧合酶-1和如最初在牛精囊中鉴别出来的组成酶。最近第二种可诱导形式的环氧合酶(环氧合酶-2)的基因已从鸡、小鼠和人源中被克隆、定序和鉴定。这种酶不同于由羊、小鼠和人源中已被克隆、定序和鉴定的环氧合酶-1。环氧合酶的第二种形式环氧合酶-2容易且快速地被下述一些药剂所诱导，这包括促细胞分裂剂、内毒素、激素、细胞因子和生长因子。由于前列腺素具有生理和病理两方面的作用，可以断言组成酶，即环氧合酶-1在很大程度上与前列腺素的内源基础释放有关，因此，在其生理作用如胃肠的完整和肾血流中是重要的。相反，我们已经得出结论，环氧合酶的可诱导形式即环氧合酶-2主要与前列腺素的病理作用有关，其中作为对诸如抗炎剂、激素、生长因子和细胞因子刺激的响应，这种酶会发生快速诱导作用。因此，环氧合酶-2的选择性抑制剂有类似于常规非甾族抗炎药物的抗炎、解热和止痛的性能，此外也能抑制激素诱导的子宫收缩，并有潜在的抗癌作用，而减小了其诱导某些基于该机制的副作用的能力。特别是这种化合物有减小胃肠毒性，减小肾副作用的可能，有减少出血时间的作用，以及有可能减少诱导阿司匹林过敏性哮喘患者哮喘休克的能力。
发明概述
本发明包括用于治疗环氧合酶-2介导的疾病的新的式I化合物，
Figure A9419504500151
本发明还包括药用组合物和用式I化合物治疗环氧合酶-2介导的疾病的方法。发明的详细描述
本发明包括用于治疗环氧合酶-2介导的疾病的新的式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A9419504500152
其中：当侧键b是双键，和侧键a和c是单键时，X-Y-Z选自下述基团：
(a)-CH2CH2CH2-，
(b)-C(O)CH2CH2-，
(c)-CH2CH2C(O)-，
(d)-CR5(R5′)-O-C(O)-，
(e)-C(O)-O-CR5(R5′)-，
(f)-CH2-NR3-CH2-，
(g)-CR5(R5′)-NR3-C(O)-，
(h)-CR4＝CR4′-S-，
(I)-S-CR4＝CR4′，
(j)-S-N＝CH-，
(k)-CH＝N-S-，
(l)-N＝CR4-O-，
(m)-O-CR4＝N-，
(n)-N＝CR4-NH-，
(o)-N＝CR4-S-，和
(p)-S-CR4＝N-，
(q)-C(O)-NR3-CR5(R5′)-，
(r)-R3N-CH＝CH-，条件是R1不是-S(O)2Me，
(s)-CH＝CH-NR3-，条件是R1不是-S(O)2Me，当侧键a和c是双键，和侧键b是单键时，X-Y-Z选自下述基团：
(a)＝CH-O-CH＝，和
(b)＝CH-NR3-CH＝，
(c)＝N-S-CH＝，
(d)＝CH-S-N＝，
(e)＝N-O-CH＝，
(f)＝CH-O-N＝，
(g)＝N-S-N＝，
(h)＝N-O-N＝，R1选自下述基团：
(a)S(O)2CH3，
(b)S(O)2NH2，
(c)S(O)2NHC(O)CF3，
(d)S(O)(NH)CH3，
(e)S(O)(NH)NH2，
(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3，
(g)P(O)(CH3)OH，和
(h)P(O)(CH3)NH2，R2选自下述基团：
(a)C1-6烷基，
(b)C3、C4、C5、C6和C7的环烷基，
(c)一、二和三取代的苯基或萘基，其中的取代基选自下述基团：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷硫基，
(5)CN，
(6)CF3，
(7)C1-6烷基，
(8)N3，
(9)-CO2H，
(10)-CO2-C1-4烷基，
(11)-C(R5)(R6)-OH，
(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和
(13)-C1-6烷基-CO2-R5；
(d)一、二或三取代的杂芳基，其中杂芳基是有五个原子的单环芳环，所述环有一个选自S、O或N的杂原子以及任选地还可以有1、2或3个另外的N原子；或者杂芳基是有六个原子的单环，所述环有一个N杂原子以及任选地还可以有1、2、3或4个另外的N原子；所述取代基选自下述基团：
(1)氢，
(2)卤素，包括氟、氯、溴和碘，
(3)C1-6烷基，
(4)C1-6烷氧基，
(5)C1-6烷硫基，
(6)CN，
(7)CF3，
(8)N3，
(9)-C(R5)(R6)-OH，和
(10)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基；
(e)苯并杂芳基，包括苯并稠合的(d)类似物；R3选自下述基团：
(a)氢，
(b)CF3，
(c)CN，
(d)C1-6烷基，
(e)羟基C1-6烷基，
(f)-C(O)-C1-6烷基，
(g)任选取代的
(1)-C1-5烷基-Q，
(2)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q，
(3)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q，
(4)-C1-5烷基-O-Q，或
(5)-C1-5烷基-S-Q，
其中的取代基残基在烷基上，且取代基是C1-3烷基；
(h)-Q；R4和R4′各自独立地选自下述基团：
(a)氢，
(b)CF3，
(c)CN，
(d)C1-6烷基，
(e)-Q，
(f)-O-Q，
(g)-S-Q，
(h)任选取代的
(1)C1-5烷基-Q，
(2)-O-C1-5烷基-Q，
(3)-S-C1-5烷基-Q，
(4)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q，
(5)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q，
(6)-C1-5烷基-O-Q，
(7)-C1-5烷基-S-Q，
其中的取代基残基在烷基上，且取代基是C1-3烷基，和R5、R5′、R6、R7和R8各自独立地选自下述基团：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，
或者R5和R6、或者R7和R8与它们相连接的碳原子一起形成有3、4、5、6或7个原子的饱和的单环碳环；Q是CO2H、CO2-C1-4烷基、四唑-5-基、C(R7)(R8)(OH)、或C(R7)(R8)(O-C1-4烷基)；
条件是当X-Y-Z是-S-CR4＝CR4′时R4和R4′不是CF3。
此实施方案的一组化合物是式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A9419504500191
其中：当侧键b是双键，和侧键a和c是单键时X-Y-Z选自-C(O)-O-CR5(R5′)-，和R1选自下述基团：
(a)S(O)2CH3，
(b)S(O)2NH2，R2选自下述基团：
(a)C1-6烷基，
(b)C3、C4、C5、C6和C7的环烷基，
(c)杂芳基，
(d)苯并杂芳基，
(e)一或二取代的苯基，其中的取代基选自下述基团：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)C1-6烷氧基，
(4)C1-6烷硫基，
(5)CN，
(6)CF3，
(7)C1-6烷基，
(8)N3，
(9)-CO2H，
(10)-CO2-C1-4烷基，
(11)-C(R5)(R6)-OH，
(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和
(13)-C1-6烷基-CO2-R5；R5、R5′和R6各自独立地选自下述基团：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，
或者R5和R6与它们相连接的碳原子一起形成有3、4、5、6或7个原子的饱和单环碳环。
在本发明中，烷基的定义包括直链的、支链的和环状的结构，C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、仲丁基和叔丁基、丁基、戊基、己基、1，1-二甲基乙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。类似的，C1-6烷氧基是指1-6个碳原子的直链、支链，或环状构型的C1-6烷氧基。低级烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。与此类似，C1-6烷硫基是指1-6个碳原子的直链、支链，或环状构型的C1-6烷硫基。低级烷硫基的实例包括甲硫基、丙硫基、异丙硫基、环庚硫基等。顺便说明，丙硫基写作-SCH2CH2CH3。
杂芳基包括呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-三唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，4-三唑、1，2，5-噁二唑、1，2，5-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、哌嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪等。
苯并杂芳基包括可能与苯环稠合的上述杂芳基。
本发明的实例是：
(a)3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-2-丙基)噻吩，
(b)3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩，
(c)3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-丙基)噻吩，
(d)3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-环己基噻吩，
(e)5-(4-羧基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸，
(f)4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑，
(g)2-(4-氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮，
(h)4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)异噻唑，
(i)3-(4-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，
(j)3-(4-氟苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，
(k)3-(4-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)呋喃，
(l)5，5-二甲基-3-(4-氟苯基)4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，
(m)2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)噻吩，和
(n)3-(4-(三氟乙酰基氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩，
(o)3-(3-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，
(p)5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，
(q)5，5-二甲基-3-(3-氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，
(r)3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，
(s)3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，
(t)5，5-二甲基-3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，
(u)5，5-二甲基-3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，
(v)5，5-二甲基-3-(4-氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，
(w)3-(2-萘基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，
(x)5，5-二甲基-3-(2-萘基)-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，
(y)3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮。
本文所描述的一些化合物有一个或多个不对称碳原子，因此可能有非对映异构体和光学异构体。本发明包括这些可能的非对映异构体和它们的外消旋体以及拆分后的对映体纯形式，及其药学上可接受的盐。
本文所描述的一些化合物有烯烃双键，除非另有说明，本发明包括E和Z两种几何异构体。
在第二个实施方案中，本发明包括用于抑制环氧合酶和用于治疗如本文所述由环氧合酶介导的疾病的药物组合物，其中包括药学上可接受的载体和非毒性的治疗有效量的上述式I化合物。
在此实施方案中，本发明包括用于抑制环氧合酶-2和用于治疗如本文所述由环氧合酶-2介导的疾病的药物组合物，其中包括药学上可接受的载体和非毒性的治疗有效量的上述式I化合物。
在第三个实施方案中，本发明包括抑制环氧合酶和治疗如本文所述由环氧合酶介导的疾病的方法，有利的是用本发明活性剂即选择性地优先于COX-1而抑制COX-2的活性剂进行治疗，该方法包括给需要进行这种治疗的患者施用非毒性的治疗有效量的上述式I化合物。
在本发明中，当化合物对COX-1抑制和对COX-2抑制的IC50浓度的比值是100或更大时，就认为化合物能选择性地优先于COX-1而抑制COX-2。
本发明的药物组合物含有式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，还含有药学上可接受的载体以及任选的含有其它治疗组分。术语“药学上可接受的盐”是由药学上的无毒碱包括无机碱和有机碱制备的盐。由无机碱衍生得到的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等的盐，特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生得到的盐包括伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代胺在内的取代胺，环胺以及碱性离子交换树脂的盐，这些碱例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N-二苯基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine，glucosamine)、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。
可以理解的是，在下面讨论治疗时，提到式I化合物也包括其药学上可接受的盐。
式I化合物可用于缓解各种病症的疼痛、发烧和炎症，包括风湿热，与流行性感冒和其它病毒感染有关的症状，普通感冒，下背和颈部疼痛，痛经，头疼，牙痛，扭伤和劳损，肌炎，神经痛，滑膜炎，关节炎，包括风湿性关节炎、变性性关节疾病(骨关节炎)，痛风和关节炎强硬性脊椎炎，滑囊炎，烧伤，外伤，术后和牙齿治疗后的上述症状。此外这种化合物可抑制细胞肿瘤的转移和转移肿瘤的生长。因此可用于治疗癌症。式I化合物还可以用于治疗痴呆症，包括早老性痴呆和老年性痴呆，特别是与阿耳茨海默氏病有关的痴呆(即阿耳茨海默氏痴呆)。
式I化合物也能通过阻止收缩性前列腺素类化合物的合成而抑制前列腺素诱导的平滑肌收缩，因而可以用于治疗痛经、早产和哮喘。
如上文所述，式I化合物对环氧合酶-2(COX-2)有高活性和/或相对于环氧合酶-1(COX-1)对COX-2有选择性，说明式I化合物可用于替换常规使用的非甾族抗炎药物(NSAID’S)，特别是在某些非甾族抗炎药物禁忌使用的时候更是如此，例如在患有下述疾病的患者中：消化道溃疡、胃炎、局限性回肠炎、憩室炎或伴有胃肠损害的反复史；GI出血，血凝固疾病，包括贫血诸如血凝血酶原过少、haemophilia或其它出血性疾病(包括与血小板功能减少或受损有关的疾病)；肾病(例肾功能损伤)；外科手术前或施用抗凝血剂时的疾病；以及对NSAID诱发的哮喘敏感的疾病。
与此类似，在NSAID与其它药剂和成分一起共同用药的制剂中，可把式I化合物作为常规NSAID’S的部分或全部的替代药。因此另一方面，本发明还包括治疗上述由环氧合酶-2介导的疾病的药物组合物，其中包括非毒性治疗有效量的如上文定义的式I化合物，以及一种或多种其它组分，例如其它止痛药，包括acetominophen、或非那西丁；增强剂，包括咖啡因；H2拮抗剂，氢氧化铝或氢氧化镁、消泡净；减充血剂，包括脱羟肾上腺素、苯基丙醇胺、伪麻黄碱、羟间唑啉、麻黄碱、萘唑啉、木甲唑啉、六氢脱氧麻黄碱或左旋-脱氧麻黄碱；镇咳药，包括可待因、二氢可待因酮、卡喇米芬、托可拉斯或石美沙芬；利尿剂；镇静或非镇静抗组胺药物。此外本发明还包括治疗由环氧合酶介导的疾病的方法，该方法包括：给需要这种治疗的患者施用非毒性治疗有效量的式I化合物，任选与一种或多种上面刚刚提到的组分共同给药。
本发明的化合物是环氧合酶-2的抑制剂，因此可用于治疗上文列举的环氧合酶-2介导的疾病。这种活性由相对于环氧合酶-1而言它们对环氧合酶-2能选择抑制的能力来说明。相应的，在一试验中，本发明化合物治疗环氧合酶介导的疾病的能力可测定在花生四烯酸、环氧合酶-1或环氧合酶-2以及式I化合物存在下合成的前列腺素E2(PGE2)的量来说明。IC50值表示与不进行抑制的对照组的PGE2相比其量减少至50％时所需的抑制剂浓度。为说明了这一点，我们发现实施例化合物抑制COX-2的效能比抑制COX-1的效能超过了100倍。另外这些化合物COX-2的IC50值都为1nM至1μM。作为比较，布洛芬对COX-2的IC50为1μM，消炎痛对COX-2的IC50接近100nM。为了治疗由环氧合酶介导的任何上述疾病，式I化合物可以含有常规无毒的药用载体、佐剂和赋形剂的单位剂量制剂口服、局部、胃肠外给药，或通过喷雾吸入或直肠给药。这里使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。除了治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等以外，本发明化合物对人的治疗也是有效的。
如上文指出，所述用于治疗由环氧合酶-2介导的疾病的药物组合物还可任选地含有一种或多种上文列举的组分。
含有活性成分的药物组合物可以是适于口服的形式，例如片剂、锭剂、糖锭、水或油悬浮液剂、可分散的粉剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或糖浆或驰剂。所述口服用组合物可按本领域药物组合物制备的已知方法制备，为了得到美味可口的药物制剂，组合物中可含有一种或多种选自下述一组的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂、和防腐剂。片剂是在与适用于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂的混合物中含有活性成分。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；黏合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或用已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收和达到长时间延效作用。例如可以用延时材料如单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯。它们也可以按USP4,256,108、4,166,452和4,265,874所述的技术制成可控制释放的渗透治疗的片剂。
口服用制剂也可以是硬明胶胶囊剂，其中的活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性稀释剂混合；或是软明胶胶囊剂，其中的活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡、或橄榄油混合。
水悬浮液剂是活性材料与适于制备水悬浮液剂的赋形剂的混合物。这些赋形剂是悬浮剂，如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂和湿润剂，可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，或环氧化物与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如亚十七烷基氧基十六烷醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水悬浮液剂中可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或异丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂如蔗糖、糖精或天冬酰苯丙酸甲酯。
油悬浮液剂可把活性成分悬浮在植物油或矿物油中进行制剂，植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；矿物油例如液体石蜡。油悬浮液剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡、或十六烷醇。也可加入例如上文所述的甜味剂和调味剂以得到美味可口的口服制剂。这些组合物也可以加入抗氧化剂如抗坏血酸以保鲜。
可分散的粉剂和粒剂适于加水后制成水悬浮液剂，提供活性组分和分散剂或湿润剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂的混合物。适用的分散剂、湿润剂或悬浮剂如上文例举。还可以有另外的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物可以是O/W乳液形式。油相是例如橄榄油或花生油的植物油，或是如液体石蜡或其混合物的矿物油。适用的乳化剂可以是天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂；以及脂肪酸和己糖醇酐衍生得到的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
本发明的化合物和甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起可制成糖浆或驰剂。这些制剂中还可以含有粘滑剂、防腐剂、调味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌的含水或油质的可注射悬浮液。这种悬浮液可按已知技术用上文所述适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂制剂。无菌注射制剂是在无毒的肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂之中可以使用水、生理食盐水和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发油通常被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何刺激性小的非挥发油包括合成的单或二甘油酯都可使用，另外脂肪酸如油酸可用于注射制剂中。
式I化合物也可以栓剂的形式直肠给药。将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体的适当非刺激性赋形剂混合，该赋形剂在直肠内融化而释放出药物。这些物质如可可酯和聚乙二醇。
局部使用时，使用含有式I化合物的霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液或悬浮液等。(就此申请而言，局部应用还包括口腔洗液和嗽口液。)
用于治疗上述疾病时剂量水平为大约0.01mg至大约140mg/Kg体重，或者也可以是每位患者每天大约0.5mg至大约7g，例如每天给药大约0.01mg至大约50mg化合物/Kg体重，或是每位患者每天大约0.5mg至大约3.5g可有效的治疗炎症。
和载体材料结合以形成单位剂量的活性组分的量随着要治疗的宿主，特别是给药的形式而变化。例如，对人来说口服给药的制剂可含有0.5mg至5g活性剂化合物和适当的常规量的载体物质，其量可在组合物总量的大约5％至大约95％之间变化。单位剂量形式中活性组分的含量一般为大约1mg至大约500mg之间，典型的是25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，800mg或1000mg。
可以理解地是，对任何特定患者的特定剂量水平取决于多种因素，包括年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药次数、给药途径、排泄速率、结合使用的药物以及进行治疗的疾病的严重程度。合成方法
本发明的化合物可按下述方法制备。方法A
用Weissenfels(Z.Chem.1966，6，471)中所述的一般方法由酮II和Vilsmeier试剂(DMF-POCl3)可以得到β-氯乙烯基醛III。用Weissenfels(Z.Chem.1973，13，57)中所述的一般方法由III得到噻吩化合物IV。用1当量的m-CPBA氧化化合物IV(Ra＝-SMe)接着将氧化得到的砜用TFAA回流处理得到硫醇化合物V，然后，用Kharash(J.Amer.Chem.Soc.1951，73，3240)的方法可生成氨磺酰基团化合物(VI)。使化合物VI水解并用在喹啉中的Cu青铜脱羧得到化合物VII。将化合物VII(R4＝H)用卤化剂如在乙酸中的溴处理制得5-溴噻吩(VII，R4＝Br)。当要求在C-5上得到腈基时可用Weinreb的方法(Tetrahedron Letters，1977，4171)使VI进行酰胺化，接着用TFAA脱水。用Girard的方法(J.Org.Chem.1983，48，3220)可在VII的C-5上引入CF3基团。
使VII(R4＝H)与酰氯、Cl-CO-低级烷基和催化剂如TiCl4进行Friedel-Crafts反应然后进行还原可在C-5上引入烷基。当R4＝Me时，可以由酯(R4＝COOMe)通过DIBAL-H还原，然后用Lau的方法(J.Org.Chem.1986，51，3038)脱氧而得到。叔醇(R4＝-C(CH3)2OH)可以由VI和MeMgBr得到。这些叔醇也可以用Lau的方法进行脱氧。类似的，噻吩IX可由酮VIII制备。方法A
Figure A9419504500281
METHOD A CONT＇D方法B
用方法A中所述的一般方法可将酮X转化成噻吩化合物XI。通过用n-BuLi使XI进行金属取代，用甲基膦酰二氯处理和加入水或氨(X′＝OHNH2)处理，制备噻吩XII。类似的由酮XIII可制备其它的区域异构体XIV。方法B
Figure A9419504500301
Figure A9419504500302
X′＝OH或NH2方法C
使酮II进行溴化得到α-溴代酮XV，用硫代酰胺处理后转化成噻唑XVI。类似的，酮III可以转化成噻唑XVII。
Figure A9419504500311
按Brederick等人，Chem.Ber.，1953，p88所述方法用甲酰胺处理酮XV使之转化成咪唑化合物XVIII。
方法D
Figure A9419504500312
方法E
用Friedman等人，J.Org.Chem.1965，30，p.854，K.Dimroth等人，Ber.1956，56，2602，K.Dimroth等人，Ann.1961，634，102所述的常规方法由二酮XIX可以得到吡咯化合物XX，在碱如三乙胺存在下，可将吡咯的游离NH用Cl-CO-低级烷基酰化。用烷基卤化物试剂与碱如NaH也可以制备烷基化产物。
方法E方法F
XXV类化合物可由容易得到的4-取代的苯乙酰氯XXIa制备。二(3-丁烯基)镉与4-取代的苯乙酰氯反应得到酮XXI，XXI臭氧化得到酮醛XXIb，将其用碱环化得到环戊烯酮XXII。在XXII中加入芳基溴化镁或芳基锂给出烯丙基醇XXIV。用氯铬酸吡啶鎓氧化XXIV得到所需的2，3-二取代环戊烯酮XXV。为了制备化合物XXV(R1＝SO2Me)，用4-甲硫基苯基锂，接着用单过氧化邻苯二甲酸镁盐(MMPP)或间氯过氧化邻苯二甲酸(mCPBA)氧化在XXV中引入所需的甲基磺酰基。
方法F
Figure A9419504500331
方法G
方法G的顺序同方法F，只是用含R1的酰氯作为原料。在一后续步骤中通过羰基加成反应引入R2，接着用PCC氧化。
方法G方法H
用B.Schulze等人在Helvetica Chimica Acta，1991，74，1059所述的常规方法可以制备4，5-二取代异噻唑和异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物。在回流的丙酮中用过量NH4SCN处理醛III(Ra＝SO2Me)或XXVII得到相应的4，5-二取代异噻唑XXX和XXVIII，将其用过氧化氢氧化得到XXXI和XXIX。
方法H
Figure A9419504500351
方法I
在碱如三乙胺存在下，在有机溶剂如乙腈中使适当的取代芳基溴甲基酮与适当的取代芳基乙酸反应，然后用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)处理得到内酯XXXIII或XXXV。
方法I
(R2是单-或二取代的苯基或是单-或二取代的杂芳基)方法J
在溶剂如THF中于-78℃使内酯XXXIII或XXXV与还原剂如二异丁基氢化铝或硼氢化锂进行反应生成呋喃XXXVI。
方法J
Figure A9419504500362
方法K
用与方法I相同的反应可以制得内酰胺XXXVII和XXXIX，只是使用适当的酰胺。
方法K
Figure A9419504500371
方法L
2-羟基异丁酸甲酯用TMSCl进行甲硅烷化得到TMS醚XXXXI，将其用4-甲硫基苯基锂处理得到酮XXXXII。脱甲硅烷化后接着酰基化生成酮-酯XXXXIV，用碱催化剂使其环化后可以得到内酯XXXXV，用MMPP或mCPBA氧化XXXXV得到所需的产物XXXXVI。
方法L
方法M
Figure A9419504500391
羟基酮XXXXIII的另一种制备方法是氧化已知的酮XXXXIV(J.Org.Chem.，1991，56，5955-8，Sulfur Lett.1991，12，123-32)。在室温，空气中将XXXXIV、碱如NHOH的水溶液、有机溶剂如四氯化碳/甲苯和相转移催化剂如ALIQUAT336的混合物搅拌得到XXXXIII。化合物XXXXIII已在US4,321,118和Org.Coat.，1986，6，175-95中描述。有代表性的化合物
表1和2说明了式I化合物。
                       表I实施例   方法
Figure A9419504500401
     1        A          2        A    3        A
Figure A9419504500404
          4        A
Figure A9419504500405
    5        A
Figure A9419504500406
      6        C
                    表I(续)
                    实施例  方法
Figure A9419504500411
    7        F
Figure A9419504500412
     8        H    9        I
Figure A9419504500414
    10       I
                         表I(续)
                         实施例    方法
Figure A9419504500421
          11        J         12        L
Figure A9419504500423
          13        A    14        A
                    表I(续)
                    实施例    方法    15        I    16        I
Figure A9419504500433
    17        I     18        I     19        I
                    表I(续)
                    实施例    方法    20        I
Figure A9419504500442
    21        I
Figure A9419504500443
    22        I     23        I
Figure A9419504500445
     24        I
                    表I(续)
                    实施例    方法
Figure A9419504500451
    25        I
Figure A9419504500452
    26        I
Figure A9419504500453
    27        I
Figure A9419504500454
     28        I
Figure A9419504500455
     29        I
                      表I(续)
Figure A9419504500461
    实施例    方法30        I      31        I
Figure A9419504500463
      32        I
Figure A9419504500464
       33        I
Figure A9419504500465
       34        I
                   表I(续)
                   实施例    方法
Figure A9419504500471
    35        I
Figure A9419504500472
    36        I
Figure A9419504500473
    37        I
Figure A9419504500474
    38        I     39        I
                    表I(续)
                    实施例     方法
Figure A9419504500481
    40         I    41         I
Figure A9419504500483
    42         I
Figure A9419504500484
    43         I
Figure A9419504500485
     44         I
                   表I(续)
                   实施例    方法    45        I    46        I    47        I
Figure A9419504500494
    48        I     49        I
                     表I(续)
                     实施例     方法
Figure A9419504500501
     50        I
Figure A9419504500502
    51        I
Figure A9419504500503
    52        I    53        I
Figure A9419504500505
     54        I
                  表I(续)
                  实施例    方法   55        H    56        L＋M
Figure A9419504500513
    57        L＋M
Figure A9419504500514
    58        L＋M
                  表I(续)
                  实施例     方法    59        L＋M
Figure A9419504500522
    60        L＋M
                表II
                    表II(续)
                   表II(续)
Figure A9419504500551
                   表II(续)
               表II(续)
Figure A9419504500571
                 表II(续)
Figure A9419504500581
                  表II(续)
                 表II(续)
                  表II(续)
                  表II(续)
                  表II(续)
Figure A9419504500631
                 表II(续)
Figure A9419504500641
测定生物活性的试验
用下述方法对式I化合物进行试验可测定它们的环氧合酶-2抑制活性。环氧合酶活性的抑制作用
用完整细胞和微粒体环氧合酶试验进行化合物作为环氧合酶活性抑制剂的试验。用放射免疫测定法，这二种试验可测定在对花生四烯酸的响应中的前列腺素E2(PGE2)的合成。完整细胞试验以及用来制备用于微粒体试验的微粒体的细胞是人骨肉瘤143细胞(特异性地表达环氧合酶-2)和人U-937细胞(特异性地表达环氧合酶-1)。在这些试验中，把有和没有加入花生四烯酸时前列腺素E2合成之间的差值定义为100％活性。IC50值表示与未抑制的对照组相比使PGE2合成回至50％时所需的假定抑制剂浓度。具体的结果列于表III。典型的大鼠爪水肿试验-方法
把雄性S-D大鼠(150-200g)禁食过夜，在早上9-10点钟口服载体(5％吐温80或1％甲基纤维素)或试验化合物，1小时后，在一后爪的踝关节上方作一永久性标记线以确定要测试的脚爪面积。脚爪体积(V0h)应用水替代原理用体积测定仪(Ugo-Basile，意大利)测量。然后用带有25-标准计量针头的胰岛素注射器在动物的足底下注射50μl 1％角叉藻聚糖的盐水溶液(FMC公司，Maine)(即每支脚爪500μg角叉藻聚糖)。3小时后测量脚爪体积(V3h)，并计算脚爪体积的增加(V3h－V0h)。用CO2使动物安静死亡，评定有或没有胃损伤，胃损伤的评定以mm为单位用所有损伤的加合来表示。将脚爪水肿数据与载体对照组比较，并以对照组为100％计算出抑制百分数。以标准NSAIDs计，得到最大抑制为60-70％(脚爪水肿)，因此将ED30值用于比较。所有的处理组都编码以消除观察偏差，用此方法，消炎痛的ED30是1.0mg/Kg。有代表性的结果列于表IV。
                                           表III*
                 完整细胞                                       微粒体
  实施例     浓度(nM)   COX-2抑制％   COX-1抑制％    Conc.(nM)    COX-2抑制％   COX-1抑制％
    1     100     96     12     100     53     8
    2     10     69     0     10     49     25
    3     10     42     10     33     19
    3     100     100     100     76     12
    4     10     47     2
    5     10     0     0     10     43     31
    6     100     78     100     19     16
    7     100     74     0     1000     58     16
    8     10     41
    8     100     89
    9     100     83     100     37     9
    10     100     95     100     71     12
    11     100     39     100     46     7
    12     100     54
    13     10     41     10     52     7
    13     100     84     10     58     10
    14     10     73     10     45     29
    14     100     89     100     63     0
    14     1000     101     1000     69     0
   实施例    浓度(nM)   COX-2抑制％  COX-1抑制％  浓度(nM)   COX-2抑制％  COX-1抑制％
    15     20     39
    15     80     76
    15     160     95
    16     20     41
    16     40     50
    16     160     85
    17     40     41
    17     160     77
    18     40     24
    18     160     58
    19     40     21
    19     160     59
    20     10     70
    20     40     91
    21     10     50
    21     40     94
    22     20     39
    22     160     98
    23     20     50
    23     160     88
    24     40     43
    24     160     78
    25     160     40
    26     80     27
    26     160     39
    27     20     38
    27     160     97
  实施例    浓度(nM)   COX-2抑制％   COX-1抑制％  浓度(nM)  COX-2抑制％ COX-1抑制％
    28     20     48
    28     160     69
    29     20     78
    29     160     85
    30     160     30
    31     20     49
    31     160     87
    32     5     43
    32     10     73
    32     40     92
    32     80     99
    33     160     6
    34     10     30
    34     40     80
    34     160     102
    35     20     32
    35     40     57
    35     160     83
    36     10     11
    36     40     50
    36     160     89
    37     10     53
    37     40     82
    37     160     93
    38     10     25
    38     40     63
    38     160     88
    39     10     17
  实施例     浓度(nM)   COX-2抑制％ COX-1抑制％  浓度(nM)  COX-2抑制％ COX-1抑制％
    39     160     84
    40     10     43
    40     40     72
    40     160     96
    41
    41
    42     20     10
    42     160     44
    43     10     78
    43     40     101
    44     20     14
    44     40     55
    44     160     106
    45     10     16
    45     40     61
    45     160     101
    46     10     76
    46     40     94
    46     160     97
    47     10     61
    47     40     74
    47     160     101
    48     10     7
    48     160     47
    49     10     53
    49     40     91
    49     80     99
    50     80     42
  实施例    Conc.(nM)   COX-2抑制％ COX-1抑制％  Conc.(nM)  COX-2抑制％ COX-1抑制％
    51     5     49
    51     20     95
    51     40     102
    52     10     50
    52     40     82
    52     160     102
    53     10     54
    53     40     96
    53     160     102
    54     10     81
    54     80     91
    54     160     99
    55     10     48
    55     80     59
    55     160     65
*在完整细胞试验中，布洛芬对COX-1的IC50值为1000nM，对COX-2的IC50值为3000nM，类似的，消炎痛对COX-1的IC50值为100nM，对COX-2的IC50值为10nM。
                   表IV
Figure A9419504500711
Figure A9419504500731
Figure A9419504500761
Figure A9419504500781
Figure A9419504500791
Figure A9419504500801
Figure A9419504500811
Figure A9419504500831
Figure A9419504500841
现在，用下述非限制性实施例对本发明进行说明，除非另有说明，其中：
(i)所有的操作在室温或环境温度下进行，即在18-25℃范围内进行；溶剂的蒸发是在减压下(600-4000帕斯卡：4.5-30mmHg)于旋转蒸发器中进行，水浴温度最高至60℃；反应以后进行薄层色谱分析(TLC)，给出反应时间仅是为了说明的目的；熔点未经校正，“d”是指分解；给出的熔点是文中所述制备的物质的熔点；同质多晶现象可使某些制备中不同熔点的物质分离；所有最终产物的结构和纯度由至少一种下述技术确认：TLC，MS，NMR和微量元素分析数据；产率仅用于说明；在给出的数据中，NMR数据以主要鉴定质子的(δ)值的形式给出，以相对于内标四甲基甲硅烷的每百万份数(ppm)表示，在300MHz或400MHz用指定的溶剂进行测定；描述信号形状所用的常用缩写是：s.单峰；d.双峰；t.三重峰；m.多重峰；br.宽峰等。此外，“Ar”表示芳族信号；化学符号具有常用的意义；还使用了下面的缩写：v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq(当量数)。
下面的缩写具有给定的意义：Ac    ＝乙酰基Bn    ＝苄基DBU   ＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DIBAL ＝二异丁基氢化铝DMAP  ＝4-(二甲氨基)吡啶DMF   ＝N，N-二甲基甲酰胺Et3N ＝三乙胺LDA   ＝二异丙基氨化锂m-CPBA＝间氯过苯甲酸MMPP  ＝单过氧邻苯二甲酸MPPM  ＝单过氧邻苯二甲酸，镁盐，6H2OMs    ＝甲磺酰基＝SO2MeMso   ＝甲磺酸酯基NSAID ＝非甾族抗炎药物OXONE＝2KHSO5·KHSO4·K2SO4PCC    ＝氯铬酸吡啶鎓PDC    ＝重铬酸吡啶鎓Ph     ＝苯基Phe    ＝亚苯基Pye    ＝亚吡啶基r.t.   ＝室温rac.   ＝外消旋体SAM    ＝氨基磺酰基或磺酰胺基或SO2NH2TBAF   ＝四正丁基氟化铵Th     ＝2-或3-噻吩基TFAA   ＝三氟乙酸酐THF    ＝四氢呋喃Thi    ＝噻吩二基TLC    ＝薄层色谱TMS-CN ＝三甲基甲硅烷基氰化物Tz     ＝1H(或2H)-四唑-5-基C3H5＝烯丙基烷基基团的缩写：Me    ＝甲基Et    ＝乙基n-Pr  ＝正丙基i-Pr  ＝异丙基n-Bu  ＝正丁基i-Bu  ＝异丁基s-Bu  ＝仲丁基c-Pr  ＝环丙基c-Bu  ＝环丁基c-Pen ＝环戊基c-Hex ＝环己基
                         实施例13-(4-氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-2-丙基)噻吩步骤1 1-(4-氟苯基)-2-(4-(甲硫基)苯基)乙酮
在4-氟苯甲醛(5.40g)的1，2-二氯乙烷(43.50mL)溶液中加入TMS-CN(4.32g)和ZnI2(44mg)，室温下0.5小时后真空去除溶剂。在-78℃下向得到的TMS氰醇(9.20g)的THF(42.0mL)溶液中滴加LDA0.51M的THF(88.9mL)溶液。0.5小时后，用0.5小时滴加4-(氯甲基)茴香硫醚(9.93g)的THF(30.0mL)溶液。于+5℃，18小时后，得到的混合物先用TBAF(57.5mL)，接着再用25％的NH4OAc水溶液(100mL)处理并用EtOAc(2×150mL)萃取，蒸发后在粗制的酮中加入Et2O和己烷的10∶1混合物(200mL)，搅拌10小时并过滤之后，过滤得到固体的标题化合物(2.40g)。1H NMR(CD3COCD3)：δ2.45(3H，s)，4.34(2H，s)，7.19-7.29(6H，m)，8.14(2H，q).步骤2 顺，反-3-氯-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲硫基)苯基)丙烯醛
在1-(4-氟苯基)-2-(4-(甲硫基)苯基)乙酮(2.50g)的1，2-二氯乙烷(27.0mL)溶液中加入Vilsmeier试剂(Aldrichcatalog，1992-1993)3.3M(11.6mL)和DMAP(1.17g)。80℃4小时后，反应混合物用EtOAc和25％的NH4OAc水溶液萃取，在真空蒸发和干燥数小时后得到的标题产物用于下一步骤。1H NMR(CD3COCD3)：δ2.40和2.48(3H，2s)，6.90-7.80(8H，m)，9.55(1H，s).步骤3 5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲硫基)苯基)噻吩-2-羧酸甲酯
在顺，反-3-氯-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲硫基)苯基)丙烯醛(3.00g)的吡啶溶液(12.0mL)中加入巯基乙酸甲酯(1.16mL)和Et3N(4.09mL)。得到的混合物在80℃加热2小时，用EtOAc萃取和用3N HCl洗涤后，标题产物用快速色谱纯化(己烷中含30％EtOAc)(2.00g)。1H NMR(CD3COCD3)：δ2.48(3H，s)，3.88(3H，s)，7.11(2H，t)，7.21(4H，s)，7.37(2H，q)，7.80(1H，s).步骤4 5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸甲酯
0℃下在5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲硫基)苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(5.60g)的二氯甲烷(84.0mL)溶液中滴加m-CPBA50-60％(5.39g)，在TLC显示反应完全后(己烷中含50％EtOAc)，反应混合物用饱和NaHCO3萃取，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干得到白色泡末状标题化合物(5.00g)。1H NMR(CD3COCD3)：δ2.75(3H，s)，3.92(3H，s)，7.15(2H，t)，7.40(2H，q)，7.52(2H，d)，7.66(2H，d)，7.90(1H，s).步骤5 4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯
把5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.500g)溶于TFAA(10.0mL)，回流0.5小时，真空除去溶剂，残余物用Et3N-MeOH溶液(1∶1)(100.0mL)共蒸发10次，抽真空数小时后得到粘稠的油。将上述油溶于HOAc(10.0mL)并在+10℃于HOAc(1.9M)(3.5mL)中用氯气处理，20分钟后减压除去溶剂，在抽真空后于得到的块状产物中加入THF(20.0mL)。在0℃用NH3鼓泡数分钟后，反应混合物于室温搅拌0.5小时，用EtOAc-25％NH4OAc溶液萃取和快速色谱(甲烷中含30-40％EtOAc)处理，得到标题产物，为白色固体(0.210g)。1H NMR(CD3COCD3)：δ3.90(3H，s)，6.55(3H，bs)，7.13(2H，t)，7.40(2H，q)，7.46(2H，d)，7.83(2H，d)，7.90(1H，s).步骤6 3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-羟基-2-丙基)噻吩
在0℃下向4-(4-(氨基磺酰基)苯基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(0.460g)的THF(5.70mL)溶液中加入MeMgBr(1.4M)的甲苯-THF溶液(5.00mL)，然后混合物于室温搅拌数小时，加入25％NH4OAc溶液使反应停止，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，标题化合物(0.300g)用快速色谱(甲烷中含40-50％EtOAc)纯化。1H NMR(CD3COCD3)：δ1.65(6H，s)，4.52(1H，s)，6.55(2H，bs)，7.09(3H，m)，7.34(2H，dd)，7.30(2H，m)，7.43(2H，d)，7.82(2H，d).元素分析C19H18FNO3S2
计算值C，58.31；H，4.60；N，3.58
测量值C，57.94；H，4.66；N，3.44
                    实施例23-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩步骤1 4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸
在4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸甲酯(实施例1，步骤5)(0.210g)的THF(2.0mL)溶液中加入MeOH(1.0mL)、NaOH 1N(1.0mL)，并滴加几滴10N NaOH。得到的混合物再45℃加热2小时，然后反应物分配在EtOAc和HCl(3N)之间，得到的标题产物为白色固体(0.200g)。1H NMR(CD3COCD3)：δ6.60(2H，s)，7.15(2H，t)，7.35(2H，q)，7.45(2H，d)，7.82(2H，d)，7.87(1H，s).步骤2 3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩
在3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸(0.280g)的喹啉(4.0mL)溶液中加入青铜Cu(0.300g)。在氮气氛中、180℃半小时后，反应混合物用EtOAc和HCl(3N)萃取，用Na2SO4干燥，用快速色谱(甲烷中含30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.180g)，为白色固体。1H NMR(CD3COCD3)：δ6.60(2H，bs)，7.15(2H，t)，7.29(1H，d)，7.35(2H，q)，7.45(2H，d)，7.60(1H，d)，7.83(2H，d).元素分析C16H12FNO2S2
计算值C，57.65；H，3.60；N，4.20
测量值C，57.62；H，3.59；N，4.15
                      实施例33-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-丙基)噻吩1H NMR(CD3COCD3)：δ1.40(6H，d)，3.25(1H，七重峰)，6.58(2H，bs)，7.05(1H，s)，7.15(2H，t)，7.32(2H，dd)，7.46(2H，d)，7.80(2H，d).元素分析C19H18FNO2S2
计算值C，60.80；H，4.80；N，3.73
测量值C，60.59；H，4.45；N，3.60
                       实施例43-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-环己基噻吩1H NMR(CD3COCD3)：δ1.24-1.40(3H，m)，1.40-1.56(2H，m)，1.65-1.85(3H，m)，1.90-2.0(2H，m)，3.18(1H，m)，6.58(2H，bs)，7.05(1H，d)，7.37(1H，d)，7.58(2H，d)，7.97(2H，d).
                          实施例55-(4-羧基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸步骤1 4-(2-(4-甲硫基)苯基)-1-氧代-乙基)苯甲酸甲酯
室温下在4-甲酰基苯甲酸甲酯(10.30g)的1，2-二氯乙烷溶液中加入TMS-CN(6.58mL)和ZnI2(2.00g)，室温下0.5小时后真空去除溶剂。在-78℃下向得到的TMS氰醇(5.00g)的THF(22.0mL)溶液中滴加LDA 0.87M的THF(26.2mL)溶液。0.5小时后，用0.5小时滴加4-(氯甲基)茴香硫醚的THF溶液(10.0mL)。用2小时使温度升至-20℃再至5℃，并再加入TBAF 1M于THF(50.0mL)中的溶液，在加入25％NH4OAc水溶液后，反应混合物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，减压蒸发后用快速色谱(甲烷中含20-30％EtOAc)纯化，得到标题产物，为白色固体(7.00g)。步骤2 4-(1-氧代-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酸甲酯
0℃下在7.10g 4-(2-(4-甲硫基)苯基)-1-氧代-乙基)苯甲酸甲酯的MeOH(100mL)溶液中加入过硫酸氢钾制剂(21.0g)的水溶液(20mL)，室温下数小时之后，反应混合物用EtOAc和H2O萃取，快速色谱(甲烷中含90-100％EtOAc)纯化后得到标题产物，为白色固体(3.20g)。1H NMR(CD3COCD3)：δ3.10(3H，s)，3.95(3H，s)，4.65(2H，s)，7.60(2H，d)，7.96(2H，d)，8.20(4H，q).步骤3 顺，反-4-(1-氨-3-氧代-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-丙烯基)苯甲酸甲酯
在4-(1-氧代-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)苯甲酸甲酯(1.70g)的1，2-二氯乙烷(15.0mL)溶液中加入Vilsmeier试剂3.3M(6.2mL)和DMAP(0.624g)。反应混合物在80℃加热4小时后，反应混合物用25％的NH4OAc水溶液和EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并蒸发后得到的油状标题产物用于下一步骤。步骤4 5-(4-(甲氧羰基)苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸甲酯
按实施例1，步骤3由4-(1-氯-3-氧代-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-丙烯基)苯甲酸甲酯制备。1H NMR(CD3COCD3)：δ3.13(3H，s)，3.85和3.95(6H，2s)，7.50(2H，d)，7.55(2H，d)，7.90(2H，d)，7.92(1H，s)，7.92(2H，d).步骤5 5-(4-(羧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸
按实施例2，步骤1由5-(4-(甲氧羰基)苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸甲酯制备。1H NMR(CD3COCD3)：δ3.15(3H，s)，7.50(2H，d)，7.62(2H，d)，7.95(2H，d)，7.98(1H，s)，8.05(2H，d).元素分析C19H14O6S2·0.1H2O
计算值C，56.46；H，3.51；
测量值C，56.18；H，3.51；
                              实施例64-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-甲磺酰基)苯基)噻唑步骤1 1-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基)苯基)乙酮
0℃下在实施例1，步骤1的1-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基)苯基)乙酮的CH2Cl2-MeOH(272.0mL/27.0mL)溶液中加入MPPM(28.0g)，然后移去冷却浴，反应混合物在室温下搅拌1小时。0℃下再加入MPPM(28.0g)，反应混合物在室温下静置1.5小时。过滤除去不溶物，接着蒸发溶剂，残余物用CH2Cl2-NaHCO3萃取，减压蒸发后得到的固体用乙醚-己烷(1∶1)洗涤，过滤后得到16.8g标题化合物。1H NMR(CD3COCD3)：δ3.13(3H，s)，3.58(2H，s)，7.29(2H，t)，7.55(2H，d)，7.88(2H，d)，8.20(2H，dd).步骤2 2-溴-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基)苯基)乙酮
在1-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基)苯基)乙酮(1.00g)于含有CHCl3(1.0mL)和CCl4(1.0mL)的CH2Cl2中的溶液之中加入溴(0.614g)，光照1小时后用Na2S2O4使反应停止，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥，蒸发后得到标题化合物(1.10g)，以此状态用于下一步骤。1H NMR(CD3COCD3)：δ3.10(3H，s)，7.05(1H，s)，7.30(2H，t)，7.87(2H，d)，7.95(2H，d)，8.25(2H，dd).步骤3 4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-甲磺酰基)苯基)噻唑
在2-溴-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基)苯基)乙酮(1.10g)的乙醇(15.0mL)的溶液中加入硫代乙酰胺(0.266g)和吡啶(0.300mL)。回流1小时后反应混合物用EtOAc，25％NH4OAc溶液萃取和快速色谱(甲烷中含50％EtOAc，然后在己烷中含90％Et2O)纯化，得到标题化合物(0.320g)。1H NMR(CD3COCD3)：δ2.72(3H，s)，3.15(3H，s)，7.09(2H，t)，7.52(2H，dd)，7.60(2H，d)，7.92(2H，d).元素分析C17H14FNO2S2
计算值C，58.78；H，4.03；N，4.03
测量值C，58.71；H，4.17；N，3.85
                               实施例72-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)2-环戊烯-1-酮步骤1 1-(4-氟苯基)-5-己烯-2-酮
在14.6g(80mmol)的CdCl2于冷却至0℃的乙醚中的悬浮液之中滴加入115mL 1.3M的3-丁烯-1-溴化镁，混合物回流1小时，然后蒸馏除去乙醚。加入苯(500mL)，接着再加入17.5g(100mmol)4-氟苯基乙酰氯，回流1小时后，反应混合物用200mL NH4Cl饱和水溶液50mL 1N HCl使反应停止，用200mL 1∶1己烷/EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥并浓缩。残余物用快速色谱纯化，用4∶1己烷/EtOAc洗脱，得到15g标题产物。1H NMR(CDCl3)：δ2.40(2H，t)，2.53(2H，t)，3.63(2H，s)，4.90-4.98(2H，m)，5.67-5.78(1H，m)，6.98(2H，t)，7.13(2H，m).步骤2 1-(4-氟苯基)-5-氧代--2-戊酮
把14g 1-(4-氟苯基)-5-己烯-2-酮的200mL 3∶1 CH2Cl2/MeOH溶液冷却至-78℃，并用过量的臭氧处理。得到的混合物于室温下用15g三苯膦处理1小时，反应混合物经浓缩和用快速色谱纯化，用3∶1己烷/EtOAc洗脱，得到8g标题酮醛。1H NMR(CDCl3)：δ2.72(4H，s)，3.71(2H，s)，6.99(2H，t)，7.14(2H，m)，9.73(1H，s).步骤3 2-(4-氟苯基)-2-环戊烯-1-酮
将8g 1-(4-氟苯基)-5-氧代--2-戊酮于300mL甲醇中的溶液用2gNaOMe处理，搅拌混合物2小时，用5mL HOAc使反应停止。蒸发溶剂，残余物用快速色谱纯化，用3∶1己烷/EtOAc洗脱，得到7g标题产物。1H NMR(CDCl3)：δ2.57(2H，m)，2.68(2H，m)，7.04(2H，J＝8.8Hz，t)，7.67(2H，J＝8.8，5.5Hz，dd)，7.77(1H，m).步骤4 1-(4-甲硫基)苯基)-2-(4-氟苯基)-2-环戊烯-1-醇
在3.86g(19mmol)4-溴茴香硫醚于冷却至-78℃的90mL乙醚中的溶液之中滴加22mL 1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(38mmol)，反应混合物于室温搅拌15分钟，加入2.23g 2-(4-氟苯基)-2-环戊烯-1-酮的10mL乙醚溶液，搅拌15分钟以后，将反应混合物温至0℃，用50mL NH4Cl饱和水溶液使反应停止，产物用100mL EtOAc萃取，有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残余物用快速色谱纯化，用4∶1己烷/EtOAc洗脱，得到3.4g标题产物。1H NMR(CDCl3)δ2.12(1H，s)，2.34(2H，m)，2.44(3H，s)，2.45-2.52(1H，m)，2.56-2.65(1H，m)，6.37(1H，m)，6.84(2H，J＝8.7Hz，t)，7.17(2H，J＝8.3Hz，d)，7.24-7.33(4H，m).步骤5 2-(4-氟苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)-2-环戊烯-1-酮
在PCC(4.5g，20.9mmol)和10g无水4A分子筛于150mL二氯甲烷中的悬浮液之中加入2.2g(7.3mmol)1-(4-甲硫基)苯基)-2-(4-氟苯基)-2-环戊烯-1-醇的20mL二氯甲烷溶液，混合物于室温搅拌1小时，然后用300mL乙醚稀释，过滤和浓缩后残余物用快速色谱纯化，用2∶1己烷/EtOAc洗脱，得到1.5g标题产物。1H NMR(CDCl3)：δ2.45(3H，s)，2.68(2H，m)，3.00(2H，m)，7.02(2H，J＝8.6Hz，t)，7.11(2H，J＝8.6Hz，d)，7.15-7.23(4H，m).步骤6 2-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮
在50mg(0.17mmol)2-(4-氟苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)-2-环戊烯-1-酮的8mL 10∶1 CH2Cl2/MeOH溶液中加入124mg(0.2mmol)MPPM，反应混合物在室温搅拌2小时，然后用10ml 1∶1己烷/EtOAc稀释，过滤和浓缩后残余物用快速色谱纯化，用2∶1 EtOAc/己烷洗脱，得到45mg标题产物。1H NMR(丙酮-d6)：δ2.67(2H，m)，3.14(3H，s)，3.16(2H，m)，7.05-7.10(2H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.63(2H，d)，7.93(2H，d).
                               实施例84-(4-甲磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)-异噻唑
在338mg(1mmol)顺，反-3-氯-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙烯醛的5mL丙酮溶液中加入230mg(3mmol)NH4SCN，反应混合物回流3小时，用20mL饱和NaHCO3使反应停止。产物用100mL EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，浓缩和用快速色谱纯化，用3∶2己烷/EtOAc洗脱，得到250mg标题产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.57(1H，s)，7.93(2H，d)，7.50(2H，d)，7.30(2H，t)，7.08(2H，t).
                             实施例93-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮步骤1 2-溴-1-(4-甲磺酰基)苯基)乙酮
用30分钟的时间在197g 4-(甲硫基)乙酰苯(参见JACS，1952，74，p5475)于700mL MeOH和3500mL CH2Cl2的溶液之中加入881g MMPP，室温下3小时后，过滤反应混合物，滤液用2L NaHCO3饱和水溶液和1L盐水洗涤，水相用2L CH2Cl2萃取，合并的萃取液用Na2SO4干燥，浓缩后给出240g 4-(甲磺酰基)乙酰苯，为白色固体。
在冷却至(-5℃)的174g 4-(甲磺酰基)乙酰苯的2.5L CHCl3溶液中加入20mgAlCl3，接着加入40mL溴的300mL CHCl3溶液。反应混合物用1.5L水处理，分离出CHCl3，水层用1L EtOAc萃取，合并的萃取液用Na2SO4干燥和浓缩，粗产物用50/50 EtOAc/己烷重结晶，得到210g 2-溴-1-(4-甲磺酰基)苯基)乙酮，为白色固体。步骤2
在溶于乙腈(4mL)的步骤1的产物(216mg)中加入Et3N(0.26mL)，接着加入4-氟苯基乙酸(102mg)，室温下1.5小时之后，加入0.23mLDBU。将反应混合物再搅拌45分钟，然后用5mL 1N HCl处理，产物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥和浓缩，残余物用快速色谱纯化(己烷中含40％EtOAc)，得到150mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(CD3COCD3)：δ3.15(3H，s)，5.36(3H，s)，7.18(2H，J＝8.9Hz，t)，7.46(2H，m)，7.7(2H，J＝8.65Hz，d)，7.97(2H，J＝8.68Hz，d).
                            实施例103-(4-氟苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮1H NMR(CD3COCD3)：δ5.34(2H，s)，6.67(2H，bd)，7.18(2H，m)，7.46(2H，m)，7.61(2H，m)，7.90(2H，m).M.P.187-188℃(d).
                             实施例113-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)呋喃步骤1
在-78℃下将实施例10产物(0.2g)的THF(5mL)和甲苯(3mL)溶液加入DIBAL(0.72mL，1M甲苯溶液)，15分钟后，再用15分钟将溶液加温至0℃，把此混合物倾入冷却的酒石酸钾钠的水溶液和EtOAc。有机层中加入少量樟脑硫酸的晶体并搅拌0.5小时。然后浓缩此溶液并用快速色谱纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ3.1(3H，s)，7.02(2H，J＝8.9Hz，t)，7.18(2H，m)，7.4(2H，J＝8.8Hz，d)，7.58(1H，s)，7.68(1H，s)，7.85(2H，J＝8.8Hz，d).
                               实施例125，5-二苯基-3-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮步骤1 2-三甲基甲硅烷氧基异丁酸甲酯
在1.2mL(10.4mmol)2-羟基异丁酸甲酯的50mL二氯甲烷溶液中加入1.2g(17.6mmol)咪唑和2.1mL(16.6mmol)TMSCl，混合物于室温搅拌1.5小时并用20mL水使反应停止。有机层用MgSO4干燥，浓缩并通过一个短的硅胶塞，用9∶1己烷/EtOAc洗脱，蒸发溶剂得到1.27g标题化合物，为无色油。1H NMR(CD3COCD3)：δ0.08(9H，s)，1.38(6H，s)，3.67(3H，s ).步骤2 2-三甲基甲硅烷氧基-4’-(甲硫基)异丁酰苯
把204mg(1.0mmol)4-溴茴香硫醚的2.5mL THF溶液冷却至-78℃，用0.42mL 2.5M正丁基锂己烷溶液处理。在-78℃搅拌1小时后，加入380mg(2.0mmol)2-三甲基甲硅烷氧基异丁酸甲酯的2mL THF溶液，混合物在-78℃搅拌2小时后用NH4OAc缓冲溶液使反应停止，产物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，残余物用快速色谱纯化，用19∶1己烷/EtOAc洗脱，得到95mg标题化合物。1H NMR(CD3COCD3)：δ0.05(9H，s)，1.52(6H，s)，2.53(3H，s)，7.33(2H，d)，8.12(2H，d).步骤3 2-羟基-4’-(甲硫基)异丁酰苯
在40mg(0.14mmol)2-三甲基甲硅烷氧基-4’-(甲硫基)异丁酰苯的2mL THF溶液中加入0.2mL 1M n-Bu4NF的THF溶液，反应混合物搅拌0.5小时后用10mL NH4OAc缓冲溶液使反应停止，产物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥和浓缩，残余物用快速色谱纯化，用4∶1己烷/EtOAc洗脱，得到25mg标题化合物。1H NMR(CD3COCD3)：δ1.50(6H，s)，2.54(3H，s)，4.68(1H，s)，7.30(2H，d)，8.15(2H，d).步骤4 2-(4-氟苯基乙酰氧基)-4’-(甲硫基)异丁酰苯
在72mg(0.34mmol)2-羟基-4’-(甲硫基)异丁酰苯的1.7mL二氯甲烷溶液中加入0.2mL吡啶和140mg(0.81mmol)4-氟苯基乙酰氯。混合物搅拌过夜，然后用NH4OAc缓冲溶液使反应停止，产物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥和浓缩，粗产物用快速色谱纯化，用8∶1己烷/EtOAc洗脱，得到95mg标题化合物。1H NMR(CD3COCD3)：δ1.62(3H，s)，1.67(3H，s)，2.48(3H，s)，3.79(2H，s)，7.30-7.3(6H，m)，7.78(2H，d).步骤5 5，5-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-(甲硫基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮
在95mg 2-(4-氟苯基乙酰氧基)-4’-(甲硫基)异丁酰苯的4mL二氯甲烷溶液中加入0.2mL 1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯。混合物搅拌4小时，用NH4OAc缓冲溶液稀释，产物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥和浓缩，残余物用快速色谱纯化，用20∶1甲苯/EtOAc洗脱，得到75mg标题化合物。1H NMR(CD3COCD3)：δ1.58(6H，s)，2.50(3H，s)，7.03(2H，dd)，7.25(4H，m)，7.41(2H，dd).步骤6 5，5-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮
在81mg 5，5-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-(甲硫基)苯基)-2-氧代-2H-二氢呋喃的1.8mL二氯甲烷和0.2mL MeOH的溶液中加入250mgMPPM。反应混合物在室温搅拌1小时，然后用NaHCO3水溶液使反应停止，产物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥和浓缩，粗产物用快速色谱纯化，用1∶1己烷/EtOAc洗脱，得到73mg标题化合物。1H NMR(CD3COCD3)：δ1.62(6H，s)，3.15(3H，s)，7.02(2H，dd)，7.40(2H，dd)，7.65(2H，d)，8.03(2H，d).
用类似的方法制备5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮(m.p.172.7℃)。元素分析
计算值C，63.32；H，4.75
测量值C，63.50；H，4.79
                          实施例132-((4-氨基磺酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)噻吩1H NMR(CD3COCD3)：δ6.60(2H，bs)，7.12(2H，t)，7.25(1H，d)，7.35(2H，m)，7.45(2H，d)，7.65(1H，d)，7.85(2H，d).元素分析C16H12FNS2O2
计算值C，57.65；H，3.60；N，4.20
测量值C，57.55；H，3.79；N，4.03
                         实施例143-(4-(三氟乙酰基氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩1H NMR(300MHz，CD3COCD3)：δ7.15(2H，t)，7.30(3H，m)，7.45(2H，d)，7.65(1H，d)，7.95(2H，d).
                            实施例153-(2，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H12F2O4S
计算值C，58.28；H，3.45；S，9.15
测量值C，58.27；H，3.50；S，9.27
                            实施例163-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮
室温下在3，4-二氟苯乙酸(ALDRICH CHIMCAL)(10g)和2-溴-1-(4-(甲磺酰基)苯基)乙酮(实施例9，步骤1)(17.3g)的乙腈(200mL)溶液中缓慢加入三乙胺(20.2mL)，室温下1小时后在冰浴中冷却混合物并用17.4mL DBU处理。0℃下2小时后混合物用200mL 1N HCl处理，产物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥和浓缩，残余物加到硅胶塞顶部(烧结玻璃漏斗)，用75％EtOAc/己烷洗脱，在蒸发溶剂和在乙酸乙酯中洗涤后得到10g标题化合物。元素分析C17H12F2O4S
计算值C，58.28；H，3.45；S，9.15
测量值C，58.02；H，3.51；S，9.35
                            实施例173-(2，6-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H12F2O4S
计算值C，58.28；H，3.45；S，9.15
测量值C，58.12；H，3.50；S，9.44
                            实施例183-(2，5-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H12F2O4S
计算值C，58.28；H，3.45；S，9.15
测量值C，58.89；H，3.51；S，9.11
                           实施例193-(3，5-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H12F2O4S
计算值C，58.28；H，3.45；S，9.15
测量值C，58.27；H，3.62；S，9.32
                          实施例203-(4-溴苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H13F2BrO4S
计算值C，51.94；H，3.33；S，8.16
测量值C，51.76；H，3.42；S，8.21
                          实施例213-(4-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93(2H，d)，7.49(2H，d)，7.35(4H，m)，5.16(2H，s)，3.06(3H，s).
                          实施例223-(4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C18H16O5S
计算值C，62.78；H，4.68；S，9.31
测量值C，62.75；H，4.72；S，9.39
                          实施例233-(苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮
在25℃下向苯乙酸(27.4g，201mmol)和2-溴-1-(4-(甲磺酰基)苯基)乙酮(实施例9，步骤1)(60g，216mmol，1.075当量)的乙腈(630mL)溶液中缓慢加入三乙胺(30.8mL，1.1当量)，室温下搅拌混合物20分钟，然后在冰浴中冷却，缓慢加入DBU(60.1mL，3当量)。在冰浴中搅拌混合物20分钟后完成反应，混合物用1N HCl酸化(颜色由深棕色变成黄色)，然后加入2.4L冰和水，搅拌数分钟，沉淀物经过滤和用水洗涤，给出64g粗制净产物。将该固体溶于750mL二氯甲烷，用MgSO4干燥，过滤，加入300g硅胶，蒸发溶剂几乎至干(硅胶有些粘稠)，残余物加到硅胶塞顶部(烧结玻璃漏斗)，用10％EtOAc/二氯甲烷洗脱，在蒸发溶剂和在乙酸乙酯中洗涤后得到36，6g(58％)标题化合物。元素分析C17H14O4S
计算值C，64.95；H，4.49；S，10.20
测量值C，64.63；H，4.65；S，10.44
                          实施例243-(2-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H13ClO4S
计算值C，58.54；H，3.76；S，9.19
测量值C，58.59；H，3.80；S，9.37
                          实施例253-(2-溴-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H12BrFO4S
计算值C，49.75；H，2.93
测量值C，49.75；H，3.01
                          实施例263-(2-溴-4-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)：δ7.95(2H，d)，7.85(1H，d)，7.63(2H，dd)，7.55(1H，dd)，7.45(1H，d)，5.50(2H，s)，3.15(3H，s).
                          实施例273-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)：δ8.0(2H，d)，7.70(2H，d)，7.50-7.30(3H，m)，5.35(2H，s)，3.15(3H，s).
                          实施例283-(3-溴-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H12BrFO4S
计算值C，49.75；H，2.93
测量值C，49.44；H，2.98
                          实施例293-(3-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H13ClO4S
计算值C，58.54；H，3.76
测量值C，58.29；H，3.76
                          实施例303-(2-氯-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H12ClFO4S
计算值C，55.67；H，3.30
测量值C，55.67；H，3.26
                           实施例313-(2，4-二氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H12Cl2O4S
计算值C，53.28；H，3.16；S，8.37
测量值C，52.89；H，3.23；S，8.58
                           实施例323-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H12Cl2O4S
计算值C，53.28；H，3.16；S，8.37
测量值C，53.07；H，3.32；S，8.51
                            实施例333-(2，6-二氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H12Cl2O4S
计算值C，53.28；H，3.16；S，8.37
测量值C，52.99；H，3.22；S，8.54
                          实施例343-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)：δ8.0(2H，d)，7.70(2H，d)，7.60(1H，d)，7.25-7.40(2H，m)，5.35(2H，s)，3.15(3H，s).
                          实施例353-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(CD3COCD3)：δ8.10(2H，d)，7.82-7.93(4H，m)，7.75(2H，d)，5.55(2H，s)，3.30(3H，s).
                          实施例363-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C18H15FO5S
计算值C，59.66；H，4.17
测量值C，59.92；H，4.37
                          实施例373-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C18H15ClO5S
计算值C，57.07；H，3.99
测量值C，57.29；H，4.15
                          实施例383-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C18H15BrO5S
计算值C，51.08；H，3.57
测量值C，51.38；H，3.62
                          实施例393-(2-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H13FO4S
计算值C，61.44；H，3.94
测量值C，61.13；H，3.85
                         实施例403-(4-甲硫基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)：δ8.0(2H，d)，7.70(2H，d)，7.35(2H，d)，7.25(2H，d)，5.35(2H，s)，3.15(3H，s)，2.55(3H，s).
                          实施例413-(3-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93(2H，d)，7.49(2H，d)，7.35(2H，m)，7.12(3H，m)，5.18(2H，s)，3.06(3H，s).
                          实施例423-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)：δ8.0(2H，d)，7.70(2H，d)，7.55-7.65(1H，m)，7.40(1H，d)，7.30(1H，m)，5.60(2H，s)，3.15(3H，s).
                          实施例433-(3-溴-4-甲基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C18H15BrO4S
计算值C，53.08；H，3.71
测量值C，53.06；H，3.83
                           实施例443-(4-溴-2-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H12BrFO4S
计算值C，49.65；H，2.94
测量值C，49.76；H，3.00
                            实施例453-(3，4-二溴苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)：δ8.0(2H，d)，7.80(1H，d)，7.75(3H，m)，7.25(1H，d)，5.35(2H，s)，3.15(sH，s).
                          实施例463-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H12ClFO4S
计算值C，55.67；H，3.30
测量值C，55.45；H，3.30
                          实施例473-(4-溴-3-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H12BrFO4S
计算值C，49.66；H，2.94，S，7.80
测量值C，49.79；H，3.01，S，7.51
                          实施例483-(4-溴-2-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H12BrClO4S
计算值C，47.74；H，2.83，S，7.50
测量值C，47.92；H，2.84，S，7.42
                          实施例493-(2-萘基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C21H16O4S
计算值C，69.22；H，4.43
测量值C，69.22；H，4.46
                          实施例503-(7-喹啉基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C20H15NO4S
计算值C，65.74；H，4.14，N，3.83
测量值C，65.34；H，4.40，N，3.80M.S.(DCI，CH4)
计算值M+    365
测量值M+＋1 366
                            实施例513-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.92(2H，dd)，7.64(3H，dm)，7.60(1H，dd)，7.32(1H，dd)，6.70(1H，bs)，5.38(2H，s).
                          实施例523-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.92(2H，dd)，7.64(2H，dd)，7.30-7.45(2H，m)，7.22(1H，m)，6.68(2H，bs)，5.37(2H，s).
                          实施例533-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H14ClNO5S
计算值C，53.76；H，3.72；N，3.69
测量值C，53.32；H，3.84；N，3.59M.S.(DCI，CH4)
计算值M+    379
测量值M+＋1 380
                          实施例543-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析C17H14BrNO5S
计算值C，48.13；H，3.33；N，3.30
测量值C，48.26；H，3.40；N，3.28M.S.(DCI，CH4)
计算值M+    423
测量值M+＋1 424

Claims (17)

1.选自下述一组的化合物或其药学上可接受的盐：(a)3-(2，4-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(b)3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(c)3-(2，6-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(d)3-(2，5-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(e)3-(3，5-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(f)3-(4-溴苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(g)3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(h)3-(苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(i)3-(2-氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(j)3-(2-溴-4-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(k)3-(2-溴-4-氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(l)3-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(m)3-(3-溴-4-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(n)3-(3-氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(o)3-(2-氯-4-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(p)3-(2，4-二氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(q)3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(r)3-(2，6-二氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(s)3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(t)3-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(u)3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(v)3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(w)3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(x)3-(2-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(y)3-(4-甲硫基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(z)3-(3-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(aa)3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(bb)3-(3-溴-4-甲基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(cc)3-(4-溴-2-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(dd)3-(3，4-二溴苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(ee)3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(ff)3-(4-溴-3-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(gg)3-(4-溴-2-氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(hh)3-(2-萘基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(ii)3-(7-喹啉基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(jj)3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮，(kk)3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮，(ll)3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮，和(mm)3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮。
2.选自下述一组的化合物或其药学上可接受的盐：(a)3-(2，4-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(b)3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(c)3-(2，6-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(d)3-(2，5-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(e)3-(3，5-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(f)3-(4-溴苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(g)3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(h)3-(苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(i)3-(2-氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(j)3-(2-溴-4-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(k)3-(2-溴-4-氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(l)3-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(m)3-(3-溴-4-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(n)3-(3-氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(o)3-(2-氯-4-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(p)3-(2，4-二氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(q)3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(r)3-(2，6-二氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(s)3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(t)3-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(u)3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(v)3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(w)3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(x)3-(2-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(y)3-(4-甲硫基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(z)3-(3-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(aa)3-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(bb)3-(3-溴-4-甲基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(cc)3-(4-溴-2-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(dd)3-(3，4-二溴苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(ee)3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(ff)3-(4-溴-3-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(gg)3-(4-溴-2-氯苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(hh)3-(2-萘基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(ii)3-(7-喹啉基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮，(jj)3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮，(kk)3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮，(ll)3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮，(mm)3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮，和(nn)5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮。
3.选自下述一组的化合物：
Figure A9419504500071
4.选自下述一组的化合物：
Figure A9419504500091
Figure A9419504500111
5.按照权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物是3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮。
6.按照权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物是3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮。
7.一种用于治疗对非甾族抗炎剂敏感的炎性疾病的药物组合物，其中包括非毒性治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5或6的化合物以及药学上可接受的载体。
8.一种用于治疗环氧合酶介导的疾病的药物组合物，所述疾病有利地用一种活性剂即选择性地优先于COX-1而抑制COX-2的活性剂进行治疗，该药物组合物包括非毒性治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5或6的化合物以及药学上可接受的载体。
9.一种治疗对非甾族抗炎剂敏感的炎性疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用非毒性治疗有效量的权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。
10.一种治疗环氧合酶介导的疾病的方法，所述疾病有利地用一种活性剂即选择性地优先于COX-1而抑制COX-2的活性剂进行治疗，该方法包括给需要这种治疗的患者施用非毒性治疗有效量的权利要求1的化合物。
11.权利要求1、2、3、4、5或6的化合物的药学上可接受的盐。
12.一种用于治疗环氧合酶介导的疾病的权利要求1、2、3、4、5或6定义的化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病有利地用一种活性剂即选择性地优先于COX-1而抑制COX-2的活性剂进行治疗。
13.一种用于治疗对非甾族抗炎剂敏感的炎性疾病的权利要求1、2、3、4、5或6的化合物或其药学上可接受的盐，
14.权利要求1、2、3、4、5或6的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对非甾族抗炎剂敏感的炎性疾病的药物中的应用。
15.权利要求1、2、3、4、5或6的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗环氧合酶介导的疾病的药物中的应用，所述疾病有利地用一种活性剂即选择性地优先于COX-1而抑制COX-2的活性剂进行治疗。
16.非甾族抗炎药物组合物，包括可接受的非毒性的、抗炎量的权利要求1、2、3、4、5或6的化合物或其药学上可接受的盐，和与之结合的药学上可接受的载体。
17.选择性的COX-2抑制剂的药物组合物，其中包括可接受的、非毒性的治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5或6的化合物或其药学上可接受的盐，和与之结合的药学上可接受的载体。
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