FI108792B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI108792B
FI108792B FI962800A FI962800A FI108792B FI 108792 B FI108792 B FI 108792B FI 962800 A FI962800 A FI 962800A FI 962800 A FI962800 A FI 962800A FI 108792 B FI108792 B FI 108792B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
furanone
methylsulfonyl
fluorophenyl
bromo
Prior art date
Application number
FI962800A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI962800A (fi
FI962800A0 (fi
Inventor
Yves Leblanc
Yves Ducharme
Jacques Yves Gauthier
Petpiboon Prasit
Serge Leger
Michel Therien
Zhaoyin Wand
Original Assignee
Merck Frosst Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/179,467 external-priority patent/US5474995A/en
Application filed by Merck Frosst Canada Inc filed Critical Merck Frosst Canada Inc
Publication of FI962800A0 publication Critical patent/FI962800A0/fi
Publication of FI962800A publication Critical patent/FI962800A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI108792B publication Critical patent/FI108792B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

108792
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten fu-ranonijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmis tamiseksi syklo-oksygenaasiin liittyvien sairauksien hoitoon.
Ei-steroidiset, tulehduksenvastaiset lääkkeet saavat aikaan suurimman osan tulehduksenvastaisesta, anal-10 geettisesta ja kuumeenvastaisesta vaikutuksestaan ja estävät hormonien indusoimia kohdun supistuksia ja tiettyjä syöpäkasvun tyyppejä estämällä prostaglandiini-G/H-syntaa-sia, joka tunnetaan myös syklo-oksygenaasina. Tähän asti vain yksi syklo-oksygenaasin muoto on karakterisoitu, ja i 15 se vastaa syklo-oksygenaasi-1:tä eli konstitutiivista ent syymiä, jollaisena se alunperin tunnistettiin naudan sie-mennesterakkuloista. Nykyisin geeni syklo-oksygenaasin toiselle johdetulle muodolle (syklo-oksygenaasi-2) on kloonattu, sekventoitu ja karakterisoitu kananpoika-, mu-20 rine- (hiirimäinen eläin) ja ihmisalkuperästä. Tämä ent- ·...* syymi eroaa syklo-oksygenaasi-1: stä, joka on nyttemmin :,Y myös kloonattu lammas-, murine- ja ihmislähteestä. Toinen :Y: syklo-oksygenaasimuoto, syklo-oksygenaasi-2, on nopeasti ja helposti saatavissa joukolla tekijöitä, joihin kuuluvat . .·. 25 mitogeenit, endotoksiini, hormonit, sytokiinit ja kasvute- » « · kijät. Kun Prostaglandiineilla on sekä fysiologisia että patologisia tehtäviä, olemme tulleet siihen tulokseen, . että konstitutiivinen entsyymi, syklo-oksygenaasi-1, huo- ’/ lehtii suurelta osalta prostaglandiinien endogeenisesta ···' 30 perustuotannosta ja siten on tärkeä niiden fysiologisissa toiminnoissa, kuten ruoansulatuksessa ja munuaisten veren-kierrossa. Toisaalta olemme tulleet siihen tulokseen, että i · · · indusoitava muoto, syklo-oksygenaasi-2, huolehtii pää- • « » ···· asiassa prostaglandiinin patologisista vaikutuksista, kun 35 entsyymin nopea induktio huolehtisi sellaisista tekijöistä 2 108792 kuin tulehdustekijät, hormonit, kasvutekijät ja sytokii-nit. Niinpä syklo-oksygenaasi-2:n selektiivisellä estäjällä on samanlaiset tulehduksenvastaiset, antipyreettiset ja analgeettiset vaikutukset kuin tavallisella ei-steroidi-5 sella tulehduksenvastaisella lääkkeellä ja sen lisäksi se estää hormonien indusoimia kohdun supistuksia ja sillä on tehokkaita syövänvastaisia vaikutuksia, mutta sillä on pienentynyt kyky saada aikaan joitakin mekanismiin perustuvia sivuvaikutuksia. Sellaisella yhdisteellä tulisi eri-10 tyisesti olemaan vähentynyt teho aiheuttaa ruoansulatukseen liittyviä myrkytyksiä, pienentynyt teho aiheuttaa munuaissivuvaikutuksia, vähentynyt vaikutus verenvuotoai-koihin ja mahdollisesti vähentynyt kyky saada aikaan astmakohtauksia aspiriinille herkissä astmaattisissa koh-15 teissä.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Keksintö kohteena on menetelmä uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava XXXIII
! R1 j 20 "jf : 2 XXX,n : 25 yö
.:i:. O
* · t ja joita voidaan käyttää syklo-oksigenaasi-2:een liittyvi-. en sairauksien hoidossa, jossa kaavassa: R1 on -S(0)2CH3 tai -S(0)2NH2 ja ···' 30 R2 on fenyyli tai mono- tai disubstituoitu fenyyli, jol- loin substituentit on valittu ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, C^-alkyyli, C^-alkoksi, C1.4-alkyylitio ja CF3, • · · *. lukuunottamatta yhdisteitä 3-(4-fluorifenyyli)-4-[4-(me- • * · ····, tyylisulfonyyli) fenyyli]-2-(5H) -furanoni ja 3-(4-fluori- 35 fenyyli)-4-[4-(aminosulfonyyli)fenyyli]-2-(5H)-furanoni.
3 108792
Keksinnön mukaisen menetelmän tunnusmerkit on esitetty oheisena patenttivaatimuksessa 1.
Tässä selitysosassa alkyylin määritelmään kuuluvat suoraketjuiset, haaroittuneet ja sykliset rakenteet, Ci_4-5 alkyyli tarkoittaa metyyliä, etyyliä, propyyliä, 2-propyy-liä, s- ja t-butyyliä, butyyliä, 1,1-dimetyylietyyliä, syk-lopropyyliä ja syklobutyyliä. Vastaavasti Ci_4-a lkoksi tarkoittaa 1-4 hiiliatomia omaavia alkoksiryhmiä, jotka ovat rakenteeltaan suoraketjuisia, haaroittuneita tai syklisiä.
10 Esimerkkejä alemmista alkoksiryhmistä ovat metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, syklopropyylioksi yms. Vastaavasti Ci-4-alkyylitio tarkoittaa 1 -4 hiiliatomia omaavia alkyylitioryhmiä, joilla on suoraketjuinen, haaroittunut tai syklinen konfiguraatio. Esimerkkejä alemmista alkyyli- 15 tioryhmistä ovat raetyylitio, propyylitio, isopropyylitio jne. Selvennyksen vuoksi propyylitioryhmä on -SCH2CH2CH3.
Keksinnön mukaisia esimerkkejä ovat: 3-(3-fluorifenyyli)-4-(4-metyylisulfonyyli)fenyy-li)-2-(5H)-furanoni, 20 3-(3,4-difluorifenyyli)-4-(4-metyylisulfonyyli)- • · · f enyyli) -2-(5H) -furanoni, • · · : : 3-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(4-metyylisulfonyyli)- f enyyli) -2- (5H) -furanoni ja • · :*.j 3-fenyyli-4-(4-metyylisulf onyyli) f enyyli) -2-(5H) - . 25 furanoni.
Jotkin tässä kuvatuista yhdisteistä sisältävät yhden tai useampia asymmetrisiä keskuksia, ja nämä voivat siten lisätä diastereomeerien ja optisten isomeerien määrää.
' ’ Tämä keksintö käsittää sellaiset mahdolliset diastereomee- ...· 30 rit sekä niiden raseemiset ja ratkaistut, enantiomeerisesti puhtaat muodot ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät , · * *. suolat.
35 4 108792 ί !
Jotkin tässä kuvatuista yhdisteistä sisältävät ole-fiinisia kaksoissidoksia ja ellei toisin ole määritelty, tarkoitetaan sekä geometrisiä E- että Z-isomeereja.
Keksintö mahdollistaa farmaseuttisten koostumusten 5 valmistamisen syklo-oksygenaasin inhibointiin ja syklo-oksygenaasiin liittyvien sairauksien hoitoon, jolloin ne sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja ei-myrkyllisen ja terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan XXXIII mukaista yhdistettä, joka on kuvattu edellä.
10 Tämän mukaisesti keksintö mahdollistaa farmaseut tisten koostumusten valmistamisen syklo-oksygenaasi-2:n estoon ja syklo-oksygenaasi-2:een liittyvien sairauksien hoitoon, kuten tässä on esitetty, jolloin ne sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja ei-myrkyllisen j 15 ja terapeuttisesti tehokkaan määrän kaavan XXXIII mukaista | yhdistettä, kuten edellä on kuvattu.
Keksinnön avulla on aikaansaatu menetelmä syklo-oksygenaasin estoon ja syklo-oksygenaasiin liittyvien sairauksien hoitoon, jolloin edullisesti hoidetaan vaikutta-20 valla aineella, joka estää selektiivisesti COX-2:ta mie-luummin kuin COX-l:tä, kuten tässä on esitetty, jolloin ,···, sellaista hoitoa tarvitsevalle potilaalle annetaan ei-myr- ·” kyllinen terapeuttisesti tehokas määrä kaavan XXXIII mu- ! kaista yhdistettä, kuten tässä on esitetty.
* (‘ 25 Tämän julkaisun tarkoituksia varten yhdisteen sano- taan estävän selektiivisesti COX-2:ta mieluummin kuin COX-·.· * l:tä, jossa COX-l:n eston IC50-pitoisuuden suhde COX-2:n eston pitoisuuteen on 100 tai sitä suurempi.
Farmaseuttiset koostumukset sisältävät vaikuttavana *30 aineena kaavan XXXIII mukaista yhdistettä tai sen far-maseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja ne voivat sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja mahdollisesti muita terapeuttisia aineosia. Termi "farmaseuttisesti hy-:· väksyttävät suolat" tarkoittaa suoloja, jotka on valmis- ·:·· 35 tettu farmaseuttisesti hyväksyttävistä ei-myrkyllisistä emäksistä, joihin kuuluu epäorgaanisia emäksiä ja orgaani- _ 1G8792
D
siä emäksiä. Suoloihin, jotka ovat epäorgaanisten emästen johdoksia, kuuluvat alumiini-, ammonium-, kalsium-, kupari-, rauta(II)-, rauta(III)-, litium-, magnesium-, mangaani (II) suolat, mangaani(IV)-, kalium-, natrium-, sinkki-| 5 yms. suolat. Erityisen edullisia ovat ammonium-, kalsium-, | magnesium-, kalium- ja natriumsuolat. Suoloihin, jotka ovat farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten ei-myr-kyllisten emästen johdoksia, kuuluvat primaariset, sekundaariset ja tertiaariset amiinit, substituoidut amiinit, 10 joihin kuuluu luonnossa esiintyviä substituoituja amiine-| ja, sykliset amiinit ja emäksiset ioninvaihtohartsit, ku ten arginiini, betaiini, kofeiini, koliini, N,N-dibentsyy-i lietyleenidiamiini, dietyyliamiini, 2-dietyyliaminoeta- noli, 2-dimetyyliaminoetanoli, etanoliamiini, etyleeni-15 diamiini, N-etyylimorfOliini, N-etyylipiperidiini, gluka-miini, glukosamiini, histidiini, hydrabamiini, isopropyy-liamiini, lysiini, metyyliglukamiini, morfOliini, piperat-siini, piperidiini, polyamiinihartsit, prokaiini, purii-nit, teobromiini, trietyyliamiini, trimetyyliamiini, trip-20 ropyyliamiini, trometamiini yms.
• · · ·...· On selvää, että seuraavassa hoitomenetelmien käsit- '"/· telyssä viitattaessa kaavan XXXIII mukaisiin yhdisteisiin tarkoitetaan myös farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Kaavan XXXIII mukaista yhdistettä voidaan käyttää . 25 kivun, kuumeen ja tulehduksen lievitykseen, kun kyseessä ovat erilaiset tilat, kuten reumaattinen kuume, oireet, jotka liittyvät influenssaan tai muihin virustulehduksiin, , tavallinen vilustuminen, alaselän ja niskan kipu, kuukau tishäiriöt, päänsärky, hammassärky, nyrjähdykset ja rasi-···’ 30 tukset, lihastulehdus, hermosärky, nivelkalvontulehdus, niveltulehdus, mukaan lukien reumaattinen niveltulehdus,
• I
johon liittyy rappeuttavia sairauksia (osteoartriitti), kihti ja jäykkänivelinen nikamatulehdus, limapussintuleh-” dus, palovammat, vammat, jotka aiheutuvat kirurgisista tai
M I t I
35 hampaisiin liittyvistä toimenpiteistä. Lisäksi sellaiset yhdisteet voivat estää solukasvumuutoksia ja metastaattis- 108792 e ta tuumorikasvua, ja siten niitä voidaan käyttää myös syövän hoitoon. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös hoidettaessa dementiaa, mukaan lukien ennenaikainen ja vanhuusiän dementia, ja erityisesti Alzheimerin tautiin 5 liittyvä dementia (eli Alzheimerin dementia).
Kaavan XXXIII mukaiset yhdisteet voivat myöskin estää prostanoidiin liittyvää pehmeän lihaksen supistumista estämällä kontraktiilisten prostanoidien synteesiä, ja siten niitä voidaan käyttää hoidettaessa kuukautis-10 häiriötä, ennenaikaista synnytystä ja astmaa.
Suuren syklo-oksygenaasi-2-(COX-2)aktiivisuutensa ja/tai syklo-oksygenaasi-2-selektiivisyytensä takia verrattuna syklo-oksygenaasi-1-(COX-1)selektiivisyyteen, kuten edellä on määritelty, kaavan XXXIII mukaiset yhdisteet 15 voidaan osoittaa käyttökelpoisiksi vaihtoehtona ei-ste- roidisille tulehduksenvastaisille lääkkeille (NSAID-ai-neet) erityisesti, jos sellaiset ei-steroidiset tulehduk-senvastaiset lääkkeet on kontraindisoitu, kuten esimerkiksi potilailla, joilla on maha-pohjukaissuolihaava, mahaka-20 tarri, paikallinen suolitulehdus, haavainen paksusuolen ·,„! tulehdus, umpipussin tulehdus (divertikuliitti) tai maha- suolialueen toistuvia vaurioita; verenvuotoa sukupuolieli-mistä, hyytymishäiriöitä, joihin kuuluu anemia, kuten esi- : merkiksi hypoprotrombinemia, hemofilia tai muut veren- • · , ,·, 25 vuoto-ongelmat (mukaan lukien sellaiset, joihin liittyy t t | !!! vähentynyt tai heikentynyt verihiukkasten toiminta); munu- * · · ' aissairaus (esimerkiksi heikentynyt munuaisten toiminta); henkilöt, joiden on otettava ennen kirurgista toimenpidet-* * tä antikoagulantteja; ja henkilöt, jotka ovat herkkiä 30 NSAID:n aiheuttamalle astmalle.
Kaavan XXXIII mukaisia yhdisteitä voidaan samoin ,···. käyttää korvaamaan osittain tai kokonaan perinteisiä '·’ NSAID-aineita valmisteissa, joissa niitä annetaan yhdessä ···: muiden aineiden tai aineosien kanssa. Keksintö mahdollis- : 35 taa siten myös farmaseuttisten koostumusten valmistamisen syklo-oksygenaasi-2:een liittyvien sairauksien hoitoon, 7 108792 kuten edellä on määritelty, jolloin annetaan ei-myrkylli-nen terapeuttisesti tehokas määrä edellä määriteltyä kaavan XXXIII mukaista yhdistettä ja yhtä tai useampaa ainetta, kuten muuta kipua lievittävää ainetta, mukaan lukien 5 asetominofeeni tai fenasetiini; tehostavaa ainetta mukaan lukien kofeiini; H2-antagonistia, alumiini- tai magnesium-hydroksidia, simertikonia, verentungosta vähentävää ainetta, joihin kuuluvat fenyyliefriini, fenyylipropanoliamii-ni, pseudofedriini, oksimetatsoliini, efinefriini, naftat-10 soliini, ksylometatsoliini, propyyliheksedriini tai levo-desoksiefedriini; antitussiivia mukaan lukien kodeiini, hydrokodoni, karamifeeni, karbetapentaani tai dekstrame-torfaani; diureettia; sedatiivista tai ei-sedatiivista antihistamiinia. Lisäksi keksintö mahdollistaa menetelmän 15 syklo-oksygenaasiin liittyvien sairauksien hoitoon, jolloin menetelmään kuuluu: ei-myrkyllisen terapeuttisesti tehokkaan määrän antaminen kaavan XXXIII mukaista yhdistettä mahdollisesti yhden tai useamman sellaisen aineosan kanssa, joita on luetteloitu edellä, sellaisen hoidon tar-20 peessa olevalle potilaalle.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat * t * ‘ ϊ syklo-oksygenaasi-2:n estäjiä ja sen vuoksi niitä voidaan käyttää hoidettaessa syklo-oksygenaasi-2: een liittyviä .*· ! sairauksia, joita on lueteltu edellä. Tätä aktiivisuutta « · , 25 havainnollistetaan niiden kyvyllä estää selektiivisesti syklo-oksygenaasi-2:ta syklo-oksygenaasi-l:n sijasta. Sen
s t I
mukaan eräässä kokeessa tämän keksinnön mukaisesti saata-, vien yhdisteiden kykyä hoitaa syklo-oksygenaasiin liitty-
MIM
| * viä sairauksia voidaan esittää mittaamalla sen prostaglan- • » 30 diini-E2:n (PGE2) määrä, joka syntetisoituu, kun mukana on arakidonihappoa, syklo-oksygenaasi-l:tä tai syklo-oksy- * · genaasi-2:ta ja kaavan XXXIII mukaista yhdistettä. IC50-ar- t I i ·. vot osoittavat sitä estäjän pitoisuutta, joka vaaditaan r t » palauttamaan havaittu PGE2-synteesi 50 prosenttiin siitä, 35 joka oli estämättömässä vertailunäytteessä. Tämän puolen havainnollistamiseksi olemme havainneet, että esimerkkien Ä 108792 yhdisteet ovat 100 kertaa tehokkaampia estämään COX-2:ta kuin ne ovat estämään COX-l:tä. Lisäksi niillä kaikilla COX-2—IC50 on 1 nM -1 μΜ. Vertailun vuoksi voidaan esittää, että ibuprofeenilla IC50-arvo COX-2:lie on 1 /xM ja indome-5 tasiinilla IC50-arvo COX-2:lie on noin 100 nM. Minkä tahansa syklo-oksygenaasiin liittyvän sairauden hoitoon kaavan XXXIII mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, paikallisesti, parenteraalisesti, inhalaatiosumutteena tai i rektaalisesti yksikköannosvalmistemuotoina, jotka sisältä-| 10 vät tavallisia ei-myrkyllisiä farmaseuttisesti hyväksyttä- i j viä kantajia, apuaineita ja liuottimia. Termillä parente- i raalinen tarkoitetaan tässä yhteydessä ihonalaisia injektioita, laskimonsisäistä, lihakseen tapahtuvaa, rintalastan alaista injektiota tai infuusiotekniikoita. Lämminve-15 risten eläinten, kuten hiirien, rottien, hevosten, lampaan, koirien, kissojen jne., hoidon lisäksi keksinnön mukainen yhdiste on tehokas hoidettaessa ihmisiä.
Kuten edellä on todettu, farmaseuttiset koostumukset syklo-oksygenaasi-2:een liittyvien sairauksien hoi-20 toon, kuten edellä on määritelty, voivat sisältää mahdollisesti yhtä tai useampaa edellä lueteltua aineosaa. t"** Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät vai- ’···* kuttavaa ainetta, voivat olla sopivassa muodossa oraali- • · *.·.·' seen käyttöön, esimerkiksi tabletteina, lääkenappeina, • · ·,*: 25 pastilleina, vesi- tai öljysuspensioina, dispergoituvina •\j#: jauheina tai rakeina, emulsioina, kovina tai pehmeinä kap- seleina tai siirappeina tai eliksiireinä. Oraaliseen käyttöön tarkoitettuja koostumuksia voidaan valmistaa millä tahansa alalla tunnetulla menetelmällä, jota käytetään • .···, 30 farmaseuttisten koostumusten valmistukseen, ja sellaiset koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampaa ainetta, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat makeutusaineet, aromiaineet, väriaineet ja säilöntäaineet farmaseuttisesti hienojen ja miellyttävien valmisteiden saamiseksi. Table-35 tit sisältävät vaikuttavan aineen seoksena ei-myrkyl listen » » farmaseuttisesti hyväksyttävien apuaineiden kanssa, jotka 9 108792 ovat sopivia tablettien valmistukseen. Nämä apuaineet voivat olla esimerkiksi inerttejä laimentimia, kuten kalsium-karbonaatti, natriumkarbonaatti, laktoosi, kalsiumfosfaat-ti tai natriumfosfaatti; rakeistusaineita ja hajotusainei-5 ta, esimerkiksi maissitärkkelys tai algiinihappo; sideaineita, esimerkiksi tärkkelys, gelatiini tai akaasia, ja voiteluaineita, esimerkiksi magnesiumstearaatti, stearii-nihappo tai talkki. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai ne voivat olla päällystettyjä tunnetuin menetelmin 10 hidastamaan hajoamista ja imeytymistä ruoansulatuskanavassa ja sen vuoksi niillä voi olla jatkuva vaikutus pitkänä aikana. Aikaviivemateriaaliksi voidaan suositella esimerkiksi glyseryylimonostearaattia tai glyseryylidistearaat-tia. Ne voidaan päällystää myös US-patenttijulkaisuissa 15 4 256 108, 4 166 452 ja 4 265 874 kuvatuilla menetelmillä, j jotta muodostuu osmoottisia terapeuttisia tabletteja hal littuun vaikuttavan aineen vapautumiseen.
Oraaliseen käyttöön tarkoitetut valmistemuodot voivat olla myös kovagelatiinikapseleina, joissa vaikuttava 20 aine on sekoitettu inerttiin kiinteään laimentimeen, esimerkiksi kalsiumkarbonaattiin, kalsiumfosfaattiin tai kao-liiniin, tai pehmytgelatiinikapseleina, joissa vaikuttavat : aineet on sekoitettu veden tai öljyväliaineen, esimerkiksi pähkinäöljyn, nestemäisen parafiinin tai oliiviöljyn, 25 kanssa.
, Vesisuspensiot sisältävät vaikuttavan aineen seok- y.‘.' sena täyteaineiden kanssa, jotka ovat sopivia vesisuspen- sioiden valmistukseen. Sellaisia täyteaineita ovat suspen-doivat aineet, esimerkiksi natriumkarboksimetyyliselluloo-30 sa, natriumalginaatti, metyyliselluloosa, hydroksipropyy- limetyyliselluloosa, natriumalginaatti, polyvinyylipyrro-lidoni, traganttikumi ja arabikumi; dispergoivat tai kos-.·1·. tutusaineet voivat olla luonnossa esiintyviä fosfatideja, \ esimerkiksi lesitiiniä, tai alkyleenioksidin ja rasvahap- • i · 35 pojen kondensointituotteita, esimerkiksi polyoksietyleeni- ‘ stearaattia, tai etyleenioksidin ja pitkäketjuisten ali- 10 1 08792 faattisten alkoholien kondensointituotteita, esimerkiksi heptadekaetyleenioksisetanolia, tai etyleenioksidin ja rasvahapoista ja heksitolista muodostuneiden osittaiseste-rien kondensointituotteita, esimerkiksi polyoksietyleeni-5 sorbitolimono-oleaattia, tai etyleenioksidin ja rasvahapoista ja heksitolianhydrideistä muodostuneiden osittais-esterien kondensointituotteita, esimerkiksi polyetyleeni-sorbitaanimono-oleaattia. Vesisuspensiot voivat sisältää myös yhtä tai useampaa säilöntäainetta, esimerkiksi etyy-10 li-, n-propyyli- tai p-hydroksibentsoaattia, yhtä tai useampaa väriainetta, yhtä tai useampaa makuainetta ja yhtä tai useampaa makeutusainetta, kuten sakkaroosia, sak-kariinia tai aspartaamia.
Ö1jysuspensiot voidaan muotoilla suspendoimalla 15 vaikuttava aine kasviöljyyn, esimerkiksi maapähkinäöljyyn, oliiviöljyyn, seesamöljyyn tai kookosöljyyn, tai mineraa- | liöljyyn, kuten nestemäiseen parafiiniin. Öljymäiset suspensiot voivat sisältää paksunnosainetta, esimerkiksi me-hiläisvahaa, kovaa parafiinia tai setyylialkoholia. Makeu-20 tusaineita, joita on esitetty edellä, ja makuaineita voi- ·.. daan lisätä, jotta saadaan miellyttävä oraalinen valmiste.
!!! Näitä koostumuksia voidaan säilöä lisäämällä antioksidant- tia, kuten askorbiinihappoa.
·'· Dispergoituvia jauheita ja rakeita, jotka sopivat *· " 25 vesisuspension valmistukseen niitä veteen lisättäessä, si- ;.i.: sältävät vaikuttavan aineen seoksena dispergoivan tai kos- V ' tuttavan aineen, suspendoivan aineen ja yhden tai useamman säilöntäaineen kanssa. Sopivia dispergoivia tai kostutta-via aineita ovat esimerkiksi jo edellä mainitut. Muita .···, 30 apuaineita, esimerkiksi makeutusaineita, makuaineita ja väriaineita, voi myös olla mukana.
» · A
Farmaseuttiset koostumukset voivat olla myös öljy vedessä -emulsioina. Öljyfaasi voi olla kasviöljyä, esi-merkiksi oliiviöljyä tai maapähkinäöljyä, tai mineraaliöl-35 jyä, esimerkiksi nestemäistä parafiinia, tai näiden seoksia. Sopivia emulgoivia aineita voivat olla luonnossa n 108792 esiintyvät fosfatidit, esimerkiksi soijapapu, lesitiini ja rasvahapoista ja heksitolianhydrideistä johdetut esterit tai osittaisesterit, esimerkiksi sorbitaanimono-oleaatti, ja mainittujen osittaisestereiden kondensointituotteet 5 etyleenioksidin kanssa, esimerkiksi polyoksietyleenisorbi- taanimono-oleaatti. Emulsiot voivat sisältää myös makeu-tus- ja makuaineita.
Siirapit ja eliksiirit voidaan formuloida makeutus-aineilla, esimerkiksi glyserolilla, propyleeniglykolilla, 10 sorbitolilla tai sakkaroosilla. Sellaiset valmistemuodot voivat sisältää myös ärsytystä lievittävää ainetta, säilöntäainetta ja maku- ja väriaineita. Farmaseuttiset koostumukset voivat olla steriilinä injektoitavana vesi- tai öljysuspensiona. Tämä suspensio voidaan formuloida alalla 15 tunnetulla tavalla käyttämällä sopivia dispergoivia tai kostuttavia aineita ja suspendoivia aineita, joita on mainittu edellä. Steriili injektoitava valmiste voi olla myös steriili injektoitava liuos tai suspensio ei-myrkyllisessä parenteraalisesti hyväksyttävässä laimentimessa tai liuot-20 timessa, esimerkiksi liuoksena 1,3-butaanidiolissa. Hyväksyttäviä apuaineita ja liuottimia, joita voidaan käyttää, ;;; ovat vesi, Ringerin liuos ja isotoninen natriumkloridi- ’···’ liuos. Lisäksi steriilit rasvaöljyt ovat tavallisesti käy- ’·*.* tettyjä liuottimena tai suspendointiväliaineena. Tähän 25 tarkoitukseen voidaan käyttää mitä tahansa sekoitettua rasvaöljyä mukaan lukien synteettiset mono- tai diglyseri-dit. Lisäksi rasvahapoilla, kuten öljyhapolla, on käyttöä injektoitavien liuosten valmistuksessa.
Kaavan XXXIII mukaisia yhdisteitä voidaan antaa .···, 30 myös peräpuikkoina lääkkeen rektaalisessa antotavassa.
Näitä koostumuksia voidaan valmistaa sekoittamalla lääke- V.’ aine sopivaan ei-ärsyttävään laimentimeen, joka on kiinteä • · · tavallisissa lämpötiloissa, mutta nestemäinen rektaaliläm-Potilassa, ja sulaa sen vuoksi peräsuolessa vapauttaen 35 lääkeaineen. Sellaisia aineita ovat kaakaovoi ja polyety-leeniglykolit.
12 1 08792
Paikalliseen käyttöön käytetään salvoja, voiteita, hyytelöitä, liuoksia, suspensioita jne., jotka sisältävät kaavan XXXIII mukaista yhdistettä. (Tämän hakemuksen puitteissa tooppiseen käyttöön kuuluvat suuvedet ja kurlausve-5 det.)
Annostasoja, jotka ovat suuruusluokkaa noin 0,01 140 mg/kg kehon massaa päivässä, voidaan käyttää edellä mainittujen tilojen hoidossa tai vaihtoehtoisesti noin 0,5 - 7 g potilasta kohti päivässä. Esimerkiksi tulehdusta 10 voidaan tehokkaasti hoitaa antamalla noin 0,01 - 50 mg yhdistettä kilogrammaa kohti kehon massaa päivässä tai i vaihtoehtoisesti noin 0,5 mg - 3,5 g potilasta kohti päi-| vässä.
' Vaikuttavan aineen määrä, joka voidaan yhdistää 15 kantaja-aineen kanssa, jotta saadaan kerta-annosmuoto, vaihtelee riippuen hoidettavasta kohteesta ja varsinaisesta antotavasta. Esimerkiksi oraaliseen antoon tarkoitettu valmistemuoto ihmiselle voi sisältää 0,5 - 5 g vaikuttavaa ainetta yhdistettynä sopivaan ja tarkoituksenmukaiseen 20 määrään kantaja-ainetta, joka määrä voi vaihdella noin 5 - 95 prosenttiin kokonaiskoostumuksesta. Yksikköannosmuoto '···* sisältää tavallisesti noin 1 - 500 mg vaikuttavaa ainetta, ;...· tyypillisesti 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 V,·’ mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg tai 1 000 mg.
: 25 On kuitenkin selvää, että varsinainen annostaso ; kullekin kyseiselle potilaalle riippuu erilaisista teki- ;'j\ jöistä, joihin kuuluvat ikä, kehon massa, yleinen tervey- dentila, sukupuoli, ruokavalio, antoaika, antotapa, erit-1>>>; tymisaika, lääkeyhdistelmä ja kyseisen hoidettavan sairau- 30 den vakavuus.
Synteesimenetelmät v_: Tässä kuvatut yhdisteet voidaan valmistaa seuraa- : : vien menetelmien mukaan.
35 13 1 08792
Menetelmä I:
Sopivasti substituoitu aryylibromimetyyliketoni saatetaan reagoimaan sopivasti substituoidun aryylietikka-hapon kanssa liuottimessa, esimerkiksi asetonitriilissä, 5 emäksen, esimerkiksi trietyyliamiinin, läsnä ollessa ja sitten käsitellään l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenillä (DBU), jolloin saadaan laktoni XXXIII.
I Menetelmä I
10
Rl (tS
^ CP
L I r2^co2h T
R2-V7 15 sr\A0 emas r'0
O
XXXI1 XXXIII
(R2 on mahdollisesti mono- tai disubstituoitu fenyyli).
20
Edustavia yhdisteitä
Taulukossa I esitetään kaavan XXXIII mukaisia yh- • · *···’ disteitä.
* * • · * * · · • · » · · » ti • · • · · • · · ♦ » · I · · • · · « · · » ♦ « · I I · • » * ·
Taulukko I
108792 e c γ*' |p Esimerkki Menetelmä #0. 1 ' ^^S02Me &£ j 1 ^^S02Me o F“ö 4 1 S02Me OCL, o oCXp, 5 '
F
c^iT^l 6 1 :,/ so2Me \ 15 108792
Taulukko I (jatkuu)
Esimerkki Menetelmä ^^S02Me l 8 1 ^^S02Me ^-γΟΜβ 9 1
Lv^"S02Me 10 1 L's"^S02Me :,i; oXj* °'θΓΐ 11 1 ^^S02Me t 1 08792 16
Taulukko I (jatkuu) ^ Esimerkki Menetelmä
0L/V
12 1 ^^S02Me
o TI
I JJ-p 13 '
O TJ
o3pp 14 1 ! ^^v‘S02Me
•jX
O^XfS 15 1 V·; ^^S02Me
S %JX
oCv^i 16 1 ^'•^SOgMe ♦ , i * v
f * f I
17
Taulukko I (jatkuu) 108792
Esimerkki Menetelmä °\J^ oju 0¾ 18 1 tv"^S02Me
f^VCI
ojkpy 19 I
Hei •;;;: ojkp, 20 1 :*v tvv5?^'S02Me
ί! rrF
o λ,Λ * ·* .·
oJL^ 21 I
';*/ ^"^SOaMa * *
> I I
f t > I * » ί j 18 1 08792 f
Taulukko X (jatkuu)
j OF
\ Esimerkki Menetelmä o oJ-fS 22 ' ^OMe
vA
oCU 23 ' A^S02Me OMe
Qy_XXi °Jy^ 24 ί A^S02Me ^SyOMe I 25 1 ; ^So2Me * 1 * 1 1
O
öj-f^ 26 1 ·:··· / 1 # 1 * 1 » 1 · * * 1 * 1 · * · · I t I * · * · ! t » t S I · l »ti» » 108792
Taulukko I (jatkuu) 19 ί
r^-v^SMe Esimerkki Menetelmä O
kx^S02Me vA, ojys 28 1
Lxi^S02Me
chQ
29 1 ^v,Me =:::: V^Br ·:'; orJLn 30 1 · / ^'^'SOaMe r:\ ΡΥΎΒΓ °^ηΡί 31 ' ...· ^ S02Me » 108792 20
Taulukko I (jatkuu)
Esimerkki Menetelmä °v-r55^Br i
32 I
^^S02Me j^ycl ονΑΛρ θΛ-r^N 33 1 ^^S02Me nrBr
OyJ^F
°'θΓΐ 34 j ^^S02Me | CIv^v^Br S 35 1
Taulukko I (jatkuu) 2i 1 08792
Esimerkki Menetelmä cf / 36 ^^so2nh2
O.J0C
ojys, . 37 1
Lx^so2nh2 ^τν,ΟΜε • * 38 ';·;: ^^S02NH2 ^.OMe «uOc* :;!': ojvs 39 1 l^^so2nh2 • · «* · 22 1 08792
Kokeita biologisen aktiivisuuden määrittämiseksi
Kaavan XXXIII mukaisia yhdisteitä voidaan testata käyttämällä seuraavia kokeita niiden syklo-oksygenaasi-2:ta inhiboivan aktiivisuuden määrittämiseksi.
5 Syklo-oksygenaasiaktiivisuuden esto
Yhdisteitä testattiin syklo-oksygenaasiaktiivisuuden estäjinä kokosolukokeissa ja mikrosomaalisissa syklo-oksygenaasikokeissa. Molemmat nämä kokeet mittasivat pros-taglandiini-E2 (PGE2) -synteesiä arakidonihapon suhteen ra-10 diologisen immuunikokeen avulla. Kokosolukoetta varten käytetyt solut ja ne, joista mikrosomit preparoitiin mik-rosomaalista koetta varten, olivat ihmisen luusarkoomaso-luja 143 (jotka ilmaisevat erityisesti syklo-oksygenaasi-2:ta) ja ihmisen U-937-solut (jotka ilmaisevat erityisesti 15 syklo-oksygenaasi-l:tä). Näissä kokeissa 100 %:n aktiivisuus on määritelty prostaglandiini-E2-synteesin erona, kun mukana ei ole arakidonaattia ja kun sitä on lisätty. IC50 -arvot osoittavat oletetun eston sitä pitoisuutta, joka vaaditaan palauttamaan PGE2-synteesi 50 %:iin siitä, joka 20 saatiin estämättömälle vertailunäytteelie. Kuvaavia tulok-siä on esitetty taulukossa II.
Kuvaava rotan käpälän turvotuskoe - koejärjestely ::: Sprague-Dawley-urosrottia (150 - 200 g) pidettiin ilman ravintoa yön yli ja niille annettiin suun kautta jo- : 25 ko välitysainetta (5-%:inen Tween 80 tai l-%:inen Metho- • · · cel) tai testattavaa yhdistettä klo 9-10. Tuntia myöhemmin merkattiin pysyvästi viiva yhden takakäpälän nilkan yläpuolelle, jotta saatiin määritellyksi tarkkailtava käpälän alue. Käpälän tilavuus (V0h) mitattiin käyttämällä • t ···’ 30 tilavuusmittaria (pletysmometriä) (Uga-Basile, Italia) , :Y: jonka toimii veden korvaus -periaatteella. Sen jälkeen eläimiin ruiskutettiin jalkapohjan kautta 50 μΐ l-%:ista karrageeniliuosta suolavedessä (FMC Corp., Maine) käpälään käyttämällä insuliiniruiskua, jossa neulan numero oli 25 35 (eli 500 μg karrageenania käpälää kohti). Kolme tuntia myöhemmin käpälän tilavuus (V3h) mitattiin ja laskettiin 23 1 08792 tassun tilavuuden kasvu (V3h - Voh) . Eläimet lopetettiin C02:lla ja mahalaukun vaurioiden puuttuminen tai vauriot merkittiin. Mahalaukun vauriot ilmaistiin kokonaisvaurioi-den summana millimetreinä. Käpälän turvotustietoja verrat- } 5 tiin välitysainetta saaneeseen vertailuryhmään ja laskettiin esto prosentteina ottamalla vertailuryhmän arvoiksi ! 100 %. Kun maksimiestoksi saatiin 60 - 70 % (käpälän tur votus) käyttämällä tavallisia NSAID-aineita, ED50-arvoja käytettiin vertailuun. Kaikki käsittelyryhmät merkittiin 10 koodeilla, jotta vältyttiin havainnoijan ennakkoasenteilta. Tätä koejärjestelyä käytettäessä ED30 indometasiinille on 1,0 mg/kg. Kuvaavia tuloksia on esitetty taulukossa III.
* • t · • f • · · • t · • · · » » • · · * » · · 24 1 08792
Taulukko II*
Ösimörkki Pitoisuus | COX-2 COX-1 I I Pitoisuus I COX-2 COX-1 I
(nM)__esto-4 esto-fe 1 j (nM) esto-% esto-% 2 20 39_ 2__80 76__ 2 __160 95 __ 3 20__41 __ 3__40__50 __ 3 __160 85 __ 4 __40 41 __ 4 160 77 __ 5 '40 24__ 5 __160 58 __ 6 __40 21 ___ 6 160 59 __ 7 __10 70 __ 7 __40 91 __ 8 __10 50 __ 8 __40__94 __ 9 __20__39 __ .y. 9 160 98 __ 10 __20__50 __ 10 160 88 ~_'__ n 40 43 __ : 11 160 78 __ 12 160__40 __ "·: 13 80 27 __;__ 13 160 39__ j .y 14 20__38 __ *:!? 14 I 160 I 97 I 11 ,1 25 1 08 792
Esimerkki Pitoisuus COX-2 COX-1 I I Pitölsuus COX-2 COX-1 ____(nM) estd-% I esto-4 I | (nM) I esto-% esto-* ~ 15__20__48 ZZiniZZ__ is 160__69 ZZZZJjZZZZZ__ 16 20__78 __ 16 160 85__ ; 17 160 30__ 18__20__49 __ 18 160 87__ 19 5__43 __ 19 -10__73 ~~~ ~__ 19 40__92 ~__ 19 80__99 ~__ 20 160__6 __ 21 10 30 _____ _ 21 40__80 ~__ 21 160 102 __ 22 __20__32 ____ 22 40__57 __ :Y: 22 160 83 ~__ Ϊ’.’ 23 10__11 ~____ • 23 40__50 ___ :;j;: 23 160 -89 __ 24__10__53 __ 24 40 82 ____ *:·: 24 160 93 _:_ 25 10 25 __ 25 40__63 __ 25 160 88 __ 26 ~ 10 I 17 1 11 _ i 1 08792 26
Esimerkki Pitoisuus COX-2 COX-1 I jpitöiöuus COX-2 COX-1 1 __(nM) esto-41 esto-^ (nM) esto-% I esto-fe I
26 160 84 _ 27 __10__43 _ 27__40__72 _ 27 160 96 _ 28 ___I I _ 28 ___I I _ 29 __20__10 _ 29 160 44 _ 30 10 78 _——q I 30 40 101_ 31 20__14 ~_ 31__40__55 _ 31 160 106_ 32 __10__16 _ 32 __40__61 _ 32 160 101 _ 33 __10__76 ZHHZj I 33__40 94 _ZZZZZj ! :V: 33 160 97 ~_ZZZZZZ]
34 10__61 ~_ZZZZJ
. .·. 34__4o__74 _ZZZZZj 34 160 101 _ 35 10__7 ~_
35 160 47 1 11 _ I
27 108792
Esimerkki Pitoisuus | COX 2 COX-i l Pitoisuus! COX-2 | COX 1 (tlM) esto-4 esto-4 (nM) esto-% esto-i 36 5 49 ___ 36 20 95______ 36 __40 102______ 37 __10 50 _____ j 37__40__82______ 37 160 102______ 38 10 54 10-----------:- 38__40__96_______ 38 160 102 _____ 39 __10__81___.___ 39__80__91______ 39 .160 99 15 -- -- * Kokosolukokeessa ibuprofeenilla IC50 COX-l:lle on 1 000 nM ja IC50 COX-2:lie 3 000 nM. Vastaavasti indometasiinil-la IC50 COX-1:lie on 100 nM ja IC50 COX-2:lie 10 nM.
• •k * · * * * t » 28 1 08792
Taulukko III
I 2,03 ^\^S02Me ^xx
F F
] 1,49 -^S02Me f ^ * * · · • · · • · · : 0;35 ^r^SOgMe f ! t l< I U·^ j i ί 29 1 08792 O,33 ^\/S02Me ^Br °»90 ^^S02Me °vK^ \ ^xx
Cl • · · • · » I · * * * __ _ ____ I · * :,i,: Or38 ^N^.S02Me ....; 0Υ\^
\j O T^J
» * « * t · t · »•il » t » I * · • · 30 1 08792 0,88 .-^S02Me οΠΓ^
vQ
Br ci i I _______ . ___ ' 0,47 ^γ$ΟζΜβ
Fx^/^ci « I · i t« * I · t » t I * · t · t t * t * * _ * * _ ^^^™ * · - I * · * » · » · °/71 -^S02Me ....: 0νΧ/ΧΧ *;;:· o|Q) .:<:. Cl I · » #
MH
I » » i » » t __· ___ 31 1 08792 ΐ I -1,00 ^^S02Me °CJL^ a I ·_ ___ — --- h 85 ^^S02Me c,AvAc| « · · 0,22 ^v./S02Me : :·: 0,23 Γ Ύ
Q
i ·:·: ^"Cl ! · · 32 1 08792 0,43 ^N^S02Me οΠΓ^
^F
! ! ! - — - " * *"" "" ! 2,17 ^\.S02Me ^cf3
• » I
'· 7 0,81 S02Me
i! °p(j^F
·:·* OMe I » 33 1 08792 0,68 „., SO2M θ oQl Υ\^β\ ^ OMe ~1,0° ^s^S02Me °Ρθ\ ^SMe * 1 · · 1 1 · • · t s 1 1 34 1 08792 0.33 ^X/S02Me
! F
0,46 ^S02Me tch3 ;··: Br • · · 0,.76 -^S02Me οΠ( ΥγΎ* :Λ: ^Br i 35 1 08792 °'48 ^r^S02NH2
F
°'46· ^^so2nh2· °0<^ i T ci | Cl • · · °»26 ^^sozMe :·;·: Cl
F
[ 36 1 08792 ^SOoMe
0,55 rY
5 °Cjl^
T Br F
I 10 I __________
Keksintöä selvennetään nyt seuraavilla esimerkeil-15 lä, jotka eivät rajoita sitä ja joissa, ellei toisin ole määrätty: | (i) kaikki työvaiheet toteutettiin huoneenlämpöti- j lassa tai vallitsevassa lämpötilassa eli lämpötila-alueel la 18 - 25 °C; liuottimen haihdutus tehtiin käyttämällä 20 kiertohaihdutinta alennetussa paineessa (600 - 4 000 Pa: ···, 4,5 - 30 mmHg) hauteen lämpötilan ollessa korkeintaan • · 60 °C; reaktion päätyttyä suoritettiin ohutkerroskromato- I grafointi (TLC) ja reaktioajat on ilmoitettu vain havain- • · · * * * ! nollistamiseksi; sulamispisteet ovat korjaamattomia ja "d" • · · *· '· 25 tarkoittaa hajoamista; annetut sulamispisteet ovat niitä, jotka on saatu kuvatulla tavalla valmistetuille aineille; ·,·’ · polymorfia voi olla seurausta eri sulamispisteen omaavien aineiden eristämisestä joissakin valmistusmenetelmissä; ·:·: kaikkien lopullisten tuotteiden rakenne ja puhtaus varmis- 30 tettiin ainakin jollain seuraavista menetelmistä: TLC, • I * massaspektrometria, ydinmagneettinen resonanssispektromet-ria (NMR) tai mikroanalyyttiset tiedot; saannot on annettu *·;·' vain havainnollisuuden vuoksi; jos NMR-tietoja on annettu, ·· ne on ilmaistu delta-arvoina (δ) tärkeimmille diagnosti- ·:·· 35 sille protoneille, jolloin arvot ovat miljoonasosina (ppm) sisäisenä standardina käytetyn tetrametyylisilaanin (TMS) 37 108792 suhteen ja ne on määritetty taajuuksilla 300 - 400 MHz käyttämällä esitettyä liuotinta; tavanomaiset lyhenteet käytetylle signaalin muodolle ovat: s. singletti; d. dup-letti; t. tripletti; m. multipletti; br. leveä; jne.: li-5 säksi "Ar" tarkoittaa aromaattista signaalia; kemiallisilla merkeillä on tavalliset merkityksensä; myös seuraavia lyhenteitä on käytetty, v (tilavuus), w (massa), kp. (kiehumispiste) , sp. (sulamispiste), 1 (litraa), ml (millilit-raa) , g (grammaa) , mg (milligrammaa) , mol (moolia) , mmol 10 (millimoolia), ekv (ekvivalenttia).
Seuraavilla lyhenteillä on esitetyt merkitykset:
Ac = asetyyli Bn = bentsyyli DBU = l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni 15 DIBAL = di-isobutyylialumiinihydridi DMAP = 4-(dimetyyliamino)pyridiini DMF = N,N-dimetyyliformamidi Et3N = trietyyliamiini j LDA = litiumdi-isopropyyliamidi | 20 m-CPBA = metaklooriperbentsoehappo MMPP = monoperoksiftaalihappo MPPM = monoperoksiftaalihapon magnesiumsuola, 6 H20 Ms = metaanisulfonyyli = mesyyli = S02Me MsO = metaanisulfonaatti = mesylaatti 25 NSAID = ei-steroidinen tulehduksenvastainen lääke : OxoneR = 2KHS05-KHS04-K2S04 PCC = pyridiinikloorikromaatti j PDC = pyridiiinidikromaatti j Ph = fenyyli ... 30 Phe = bentseenidiyyli 'I’ Pye = pyridiinidiyyli r.t. = huoneenlämpötila · rac. = raseeminen SAM = aminosulfonyyli eli sulfonamidi eli S02NH2 35 TBAF = tetra-n-butyyliammoniumf luoridi
Th - 2- tai 3-tienyyli i ! i i ! 38 1 08792 TFAA = trifluorietikkahappoanhydridi THF = tetrahydrofuraani Thi = tiofeenidiyyli TLC = ohutkerroskromatografia 5 TMS-CN = trimetyylisilyylisyanidi C3H5 = allyyli j Alkyyliryhmien lyhenteitä j Me = metyyli j Et = etyyli | 10 n-Pr = normaali propyyli i i-Pr = isopropyyli j n-Bu = normaali butyyli i-Bu = isobutyyli I s-Bu = sekundaarinen butyyli 15 t-Bu = tertiaarinen butyyli c-Pr = syklopropyyli c-Bu = syklobutyyli ! c-Pen = syklopentyyli j c-Hex = sykloheksyyli I 20 ···. Esimerkin 1 mukaisesti valmistettu yhdiste ei kuulu • ♦ !!! patenttivaatimusten suojapiiriin.
Esimerkki 1 • » · ;’** 3— (4—f luorif enyyli) -4-(4- (metyylisulfonyyli) fenyy- '· '·* 25 li)-2-(5H)-furanoni
Vaihe 1: 2-bromi-l-(4-metyylisulfonyyli)fenyyli)- *\*’ ·" etanoni
Liuos, joka sisälsi 197 g 4-(metyylitio)asetofeno-·:··· nia (viite: JACS 1952, 74, s. 5475) 700 ml:ssa MeOH ja 30 3 500 ml:ssa CH2C12, lisättiin 881 g MMPP 30 minuutin aika na. Kun reaktioseos oli ollut 3 tuntia huoneenlämpötilas-sa, se suodatettiin ja suodos pestiin 2 1:11a kylläistä NaHC03:n vesiliuosta ja 1 1:11a suolavettä. Vesifaasia uu- ;· tettiin vielä 2 1:11a CH2C12. Yhdistetyt uutteet kuivattiin * * | · 35 Na2S04:lla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 240 g 4-(metyy-lisulfonyyli)asetofenonia valkoisena kiinteänä aineena.
39 1 08792 Jäähdytettyyn (-5 °C) liuokseen, joka sisälsi 174 g 4-(metyylisulfonyyli)asetofenonia 2,5 l:ssa CHC13, lisättiin 20 mg A1C13, sen jälkeen liuos, joka sisälsi 40 ml Br2 300 mlrssa CHC13. Sitten reaktioseosta käsiteltiin 1,5 lit-5 ralla vettä ja CHC13 erotettiin. Vesikerrosta uutettiin 1 litralla EtOAc. Yhdistetyt uutteet kuivattiin Na2S04:lla 5 ja väkevöitiin. Raakatuote kiteytettiin uudelleen EtOAc:n I ja heksaanin 50/50 seoksesta, jolloin saatiin 210 g 2-bro- mi-1-(4-metyylisulfonyyli)fenyyli)etanonia valkoisena 10 kiinteänä aineena.
Vaihe 2:
Vaiheen 1 tuotteeseen (216 mg), joka oli liuotettu asetonitriiliin (4 ml), lisättiin Et3N (0,26 ml) ja sen jälkeen 4-fluorifenyylietikkahappoa (102 mg) . Kun seos oli 15 ollut 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa, lisättiin 0,23 ml DBU. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 45 minuuttia ja sitten käsiteltiin 5 ml:11a IM (IN) HC1. Tuotetta uutettiin EtOAc:11a, kuivattiin Na2S04 ja väkevöitiin. Jäännös puh-i distettiin flash-kromatografoimalla (40 % EtOAc heksaanis- I 20 sa) , jolloin saatiin 150 mg otsikon mukaista yhdistettä kiinteänä aineena.
1H-NMR (CD3COCD3) : δ 3,15 (3H, s), 5,36 (3H, s), :···: 7,18 (2H, J = 8,9 HZ, t) , 7,46 (2H, m), 7,7 (2H, J = 8,65 * · :.V Hz, d) , 7,97 (2H, J = 8,68, d) .
V·: 25 Esimerkki 2 : Γ: 3- (2,4-dif luorifenyyli) -4- (4- (metyylisulfonyyli) fe- nyyli)-2-(5H)-furanoni
Analyysi yhdisteelle C17H12F202S ____: laskettu C 58,28; H 3,45; S 9,15 • 1 ,...t 30 saatu C 58,27; H 3,50; S 9,27
Esimerkki 3 v.: 3- (3,4-dif luorif enyyli) -4- (4- (metyylisulfonyyli) f e- 1 · » nyyli)-2-(5H)-furanoni
Liuokseen, joka sisälsi 3,4-dif luorif enyylietikka-35 happoa (Aldrich Chimical) (10 g) ja 2-bromi-l-(4-(metyyli-
t I
sulfonyyli)fenyyli)etanonia (esimerkki 1, vaihe 1) (17,3 40 1 08792 grammaa) asetonitriilissä (200 ml) huoneenlämpötilassa, lisättiin hitaasti trietyyliamiinia (20,2 ml). Kun seos oli ollut 1 tunnin huoneenlämpötilassa, se jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin 17,4 ml:11a DBU. Kun seos oli 5 ollut 2 tuntia lämpötilassa 0 °C, sitä käsiteltiin 200 ml:11a IM (IN) HC1 ja tuotetta uutettiin EtOAc:lla, kuivattiin Na2S04:lla ja väkevöitiin. Jäännös laskettiin sili-kageelikerroksen läpi (lasisintteri) ja eluoitiin seoksella 75 % EtOAc/heksaanilla, jolloin liuottimen haihdutuksen 10 ja etyyliasetaattiin sekoituksen jälkeen saatiin 10 g otsikon mukaista yhdistettä.
Analyysi yhdisteelle C17H12F204S laskettu C 58,28; H 3,45; S 9,15 saatu C 58,02; H 3,51; S 9,35 15 Esimerkki 4 3- (2,6-difluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli) f e-nyyli)-2-(5H)-furanoni
Analyysi yhdisteelle C17H12F204S laskettu C 58,28; H 3,45; S 9,15 20 saatu C 58,18; H 3,50; S 9,44
Esimerkki 5 • « 3- (2,5-dif luorifenyyli) -4-(4- (metyylisulfonyyli) f e- • · nyyli)-2-(5H)-furanoni » · ·
Analyysi yhdisteelle C17H12F204S
•V'i 25 laskettu C 58,28; H 3,45; S 9,15 :..V saatu C 58,89; H 3,51; S 9,11 * « · ·' Esimerkki 6 3- (3,5-dif luorifenyyli) -4-(4- (metyylisulfonyyli) fe- ·:·· nyyli)-2-(5H)-furanoni
·"*. 30 Analyysi yhdisteelle C17H12F204S
.·’ laskettu C 58,28; H 3,45; S 9,15 » » » saatu C 58,27; H 3,62; S 9,32 « t · » · I ( 41 1 08792
Esimerkki 7 3- (4-bromif enyyli) -4-(4- (metyylisulfonyyli) fenyy-li)-2-(5H)-furanoni
Analyysi yhdisteelle C17H13Br04S 5 laskettu C 51,94; H 3,33; S 8,16 saatu C 51,76; H 3,42; S 8,21 Esimerkki 8 3-(4-kloorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)fenyyli) -2—(5H)-furanoni 10 XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,93 (2H, d) , 7,49 (2H, d), 7,35 (4H, m), 5,16 (2H, s), 3,06 (3H, s).
Esimerkki 9 3- (4-metoksif enyyli) -4- (4- (metyylisulfonyyli) fenyy-li)-2-(5H)-furanoni
15 Analyysi yhdisteelle C18H1605S
laskettu C 62,78; H 4,68; S 9,31 saatu C 62,75; H 4,72; S 9,39 Esimerkki 10 I 3-(fenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)fenyyli)-2- j 20 (5H)-furanoni
Liuokseen, joka sisälsi fenyylietikkahappoa (27,4 grammaa, 201 mmol) ja 2-bromi-l-(4-(metyylisulfonyyli) fe-··’* nyyli)etanonia (esimerkki 1, vaihe 1) (60 g, 216 mmol, 1,075 ekv) asetonitriilissä (630 ml), lisättiin lämpöti-·. ·· 25 lassa 25 °C hitaasti trietyyliamiinia (30,8 ml, 1,1 ekv).
’ : : Seosta sekoitettiin 20 minuuttia huoneenlämpötilassa ja
sitten jäähdytettiin jäähauteessa. Lisättiin hitaasti DBU
; (60,1 ml, 3 ekv). Kun seosta oli sekoitettu 20 minuuttia | jäähauteessa, reaktio oli päättynyt ja seos tehtiin happa-30 maksi IM (IN) HClrlla (värinmuutos tummanruskeasta kel- * V täiseksi). Sitten lisättiin 2,4 1 jäävettä, sekoitettiin v,: muutamia minuutteja, sitten saostuma suodatettiin ja huuh- deltiin vedellä (jolloin saatiin 64 g märkää raakatuotet-ta) . Kiinteä aine liuotettiin 750 ml:aan dikloorimetaania 35 (kuivattu MgS04:lla, suodatettu) ja lisättiin 300 g silika-geeliä. Liuotin haihdutettiin lähes kuiviin (silikageeli 42 108792 hiukan tahmeaa) ja jäännös laitettiin silikageelikerroksen päälle (lasisintteri) ja eluoitiin seoksella 10 % EtOAc/ CH2C12/ jolloin liuottimen haihdutuksen ja etyyliasetaattiin sekoituksen jälkeen saatiin 36,6 g (58 %) otsikon 5 mukaista yhdistettä.
Analyysi yhdisteelle C17H1404S laskettu C 64,95; H 4,49; S 10,20 saatu C 64,63; H 4,65; S 10,44
Esimerkki li 10 3-(2-kloorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)fenyy- li)-2-(5H)-furanoni
Analyysi yhdisteelle ^-i7Hi3Cl04S laskettu C 58,54; H 3,76; S 9,19 saatu C 58,59; H 3,80; S 9,37 15 Esimerkki 12 3-(2-bromi-4-fluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyy-li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni
Analyysi yhdisteelle C17H12BrF04S laskettu C 49,75; H 2,93 20 saatu C 49,75; H 3,01 ... Esimerkki 13 3- (2-bromi-4-kloorifenyyli) -4- (4- (metyylisulfonyy-·'’ li) f enyyli)-2-(5H)-furanoni 4 · v.: 1H-NMR (300 MHZ, asetoni-d6) δ 7,95 (2H, d) , 7,85 25 (1H, d) , 7,63 (2H, dd) , 7,55 (1H, dd) , 7,45 (1H, d) , 5,50 ; (2H, s), 3,15 (3H, s).
Esimerkki 14 j » 3-(4-kloori-2-fluorifenyyli)-4-(4- (metyylisulfonyy-li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni * » 30 ^-NMR (300 MHZ, asetoni-d6) δ 8,0 (2H, d) , 7,70 (2H, d) , 7,50-7,30 (3H, m), 5,35 (2h, s), 3,15 (3H, s) .
V,' Esimerkki 15
3-(3-bromi-4-fluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyy-li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni 35 Analyysi yhdisteelle C17H12BrF04S
laskettu C 49,75; H 2,93 43 1 0 8 7 9 2 saatu C 49,44; H 2,98 Esimerkki 16 3-(3-kloorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)fenyy-li)-2-(5H)-furanoni
5 Analyysi yhdisteelle C17H13C104S
laskettu C 58,54; H 3,76 saatu C 58,29; H 3,76
Esimerkki 17 3- (2-kloori-4-f luorifenyyli) -4-(4-(metyylisulfonyy-10 li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni
Analyysi yhdisteelle C17H12C1F04S laskettu C 55,67; H 3,30 saatu C 55,67; H 3,26
Esimerkki 18 15 3- (2,4-dikloorif enyyli) -4-(4- (metyylisulfonyyli) fe- nyyli)-2-(5H)-furanoni
Analyysi yhdisteelle C17H12C1204S laskettu C 53,28; H 3,16; S 8,37 saatu C 52,89; H 3,23; S 8,58 20 Esimerkki 19 ,,, 3- (3,4-dikloorif enyyli) -4- (4- (metyylisulfonyyli) f e- t nyyli)-2-(5H)-furanoni * ·
·>·* Analyysi yhdisteelle Ci7Hi2Cl204S
* ♦ V.: laskettu C 53,28; H 3,16; S 8,37 •'.’•f 25 saatu C 53,07; H 3,32; S 8,51 : Esimerkki 20 * * * : 3-(2,6-dikloorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)fe- ! * nyyli)-2-(5H)-furanoni
Analyysi yhdisteelle Ci7H12Cl204S
i * * 30 laskettu C 53,28; H 3,16; S 8,37 saatu C 52,99; H 3,22; S 8,54 * t » ’ ♦ i J 1 I 1 · * > I t t « » » » ' I » » 1 I I I » * 44 1 08792
Esimerkki 21 3- (3-kloori-4-fluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyy-li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni 1H-NMR (300 MHz, asetoni-d6) δ 8,0 (2H, d) , 7,70 5 (2H, d) , 7,60 (1H, d), 7,25-7,40 (2H, m), 5,35 (2H, s) , j 3,15 (3H, S).
Esimerkki 22 3- (4-trifluorimetyylifenyyli) -4- (4- (metyylisulfo-nyyli)fenyyli)-2-(5H)-furanoni 10 1H-NMR (CD3COCD3) δ 8,10 (2H, d) , 7,82-7,93 (4H, m), 7,75 (2H, d), 5,55 (2H, s), 3,30 (3H, s).
Esimerkki 23 3-(3-fluori-4-metoksifenyyli) -4- (4- (metyylisulfo-nyyli)fenyyli)-2-(5H)-furanoni
15 Analyysi yhdisteelle C18H15F05S
laskettu C 59,66; H 4,17 saatu C 59,92; H 4,37 Esimerkki 24 3- (3-kloori-4-metoksif enyyli) -4- (4- (metyylisulfo-20 nyyli)fenyyli)-2-(5H)-furanoni
Analyysi yhdisteelle C18H15C105S
• · I laskettu C 57,07; H 3,99 saatu C 57,29; H 4,15 • · ·
Esimerkki 25 • * · ' / 25 3-(3-bromi-4-metoksifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyy- li) fenyyli) -2- (5H) -furanoni
*·' ‘ Analyysi yhdisteelle C18H15Br05S
laskettu C 51,08; H 3,57 :'· saatu C 51,38; H 3,62 \"· 30 Esimerkki 26 3-(2-fluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)fenyy-li)-2-(5H)-furanoni
T Analyysi yhdisteelle C17H13F04S
laskettu C 61,44; H 3,94 35 saatu C 61,13; H 3,85 45 1 08792
Esimerkki 27 3- (4-metyylitiof enyyli) -4- (4- (metyylisulfonyyli) fenyyli) -2-(5H)-furanoni Ή-NMR (300 MHz, asetoni-d6) d 8,0 (2H, d) , 7,70 5 (2H, d) , 7,25 (2H, d) , 5,35 (2H, s), 3,15 (3H, s), 2,55 (3H,s).
Esimerkki 28 3-(3-fluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)fenyyli) -2-(5H)-furanoni 10 :H-NMR (300 MHz, CDC13) d 7,93 (2H, d) , 7,49 (2H, d) , 7,35 (1H, m), 7,12 (3H, m), 5,18 (2H, s), 3,06 (3H, S) .
Esimerkki 29 3- (2-kloori-6-f luorifenyyli) -4-(4- (metyylisulfonyy-15 li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni 1H-NMR (300 MHz, asetoni-d6) d 8,0 (2H, d) , 7,70 (2H, d), 7,55 - 7,65 (1H, m), 7,40 (1H, d), 7,30 (1H, m), 5,60 (2H, s), 3,15 (3H, s).
Esimerkki 30 20 3- (3-bromi-4-metyylif enyyli) -4-(4-(metyylisulfonyy li) fenyyli)-2-(5H)-furanoni
Analyysi yhdisteelle C18H15Br04S laskettu C 53,08; H 3,71 saatu C 53,06; H 3,83 • * » .* 25 Esimerkki 31 3-(4-bromi-2-fluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli) fenyyli)-2-(5H)-furanoni
Analyysi yhdisteelle C17H12BrF04S laskettu C 49,65; H 2,94 30 saatu C 49,76; H 3,00
Esimerkki 32 3-(3,4-dibromifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)fe- » · nyyli)-2-(5H)-furanoni 1H-NMR (300 MHz, asetoni-d6) 8 8,0 (2H, d) , 7,80 :··: 35 (1H, d) , 7,75 (3H, m), 7,25 (1H, d) , 5,35 (2H, s) , 3,15 (SH, S).
46 1 08792
Esimerkki 33 3- (4-kloori-3-f luorifenyyli) -4-(4-(metyylisulfonyy-li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni
! Analyysi yhdisteelle C17H12C1F04S
5 laskettu C 55,67; H 3,30 saatu C 55,45; H 3,30 Esimerkki 34 3-(4-bromi-3-fluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyy-li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni
10 Analyysi yhdisteelle C17H12BrF04S
laskettu C 49,66; H 2,94; S 7,80 saatu C 49,79; H 3,01; S 7,51
Esimerkki 35 3—(4-bromi-2-kloorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyy-15 li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni
Analyysi yhdisteelle C17H12BrCl04S laskettu C 47,74; H 2,83; S 7,50 saatu C 47,92; H 2,84; S 7,42
Esimerkki 36 20 3 - (3,4-dikloorifenyyli)-4-(4-(aminosulfonyyli)f e- nyyli)-2-(5H)-furanoni 1H-NMR (400 MHZ, CD3COCD3) δ 7,92 (2H, dd) , 7,64 .V. (3H, dm), 7,60 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 6,70 (1H, leveä Λ : s)/ 5/38 (2H, s).
.* 25 Esimerkki 37 3- (3,4-difluorifenyyli) -4-(4-(aminosulfonyyli)fe- • » * v nyyli)-2-(5H)-furanoni 1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3) Ö 7,92 (2H, dd) , 7,64 (2H, dm), 7,30 - 7,45 (2H, m), 7,22 (1H, m), 6,68 (2H, le-']]]' 30 veä s), 5,37 (2H, s).
» » » t » j 47 108792
Esimerkki 38 3-(3-kloori-4-metoksifenyyli)-4-(4-(aminosulfonyy-li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni
Analyysi yhdisteelle C17H14C1N05S 5 laskettu C 53,76; H 3,72; N 3,69 saatu C 53,32; H 3,84; N 3,59 M.S. (DCI, CH4) laskettu ionille M+, 379 Saatu ionille M+ + 1, 380 Esimerkki 39 10 3-(3-bromi-4-metoksifenyyli) -4-(4-(aminosulfonyy- li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni
Analyysi yhdisteelle C17H14BrNOsS laskettu C 48,13; H 3,33; N 3,30 saatu C 48,26; H 3,40; N 3,28 15 M.S. (DCI, ch4) laskettu ionille M+, 423
Saatu ionille M+ + 1, 424.
• · « • a • 4 4 • · t a a • * a • a a t a · • · · a · a • » * ! a ! * * * * ϊ a I I I • » a ί * a I * # a j .. ί * Σ

Claims (3)

1 XXXII S 0 30 i . * * *. jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ei-vesipitoisessa polaarisessa liuottimessa yhdisteen • * · » · 35 kanssa, jolla on kaava R2'^C02H 49 1 08792 o jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja emäksen kanssa.
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla | 5 on kaava XXXIII R1 I XXXIII 0 R2-“V/ \-o I O 15 jossa R1 on -S(0)2CH3 tai -S(0)2NH2 ja R2 on fenyyli tai mono- tai disubstituoitu fenyyli, jolloin substituentit on valittu ryhmästä, jonka muodosta-20 vat halogeeni, C^-alkyyli, C1_4-alkoksi, Ci-4-alkyylitio '...· ja CF3, lukuunottamatta yhdisteitä 3-(4-fluorifenyyli)-4- [4-(metyylisulfonyyli)fenyyli]-2-(5H)-furanoni ja 3-(4-: : f luorifenyyli) -4-[4- (aminosulfonyyli) fenyyli ]-2-(5H) -fura- noni, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava XXXII • · 25 • » · • i · R1
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(fenyyli)-4-[4-(metyy-lisulfonyyli)fenyyli]-2-(5H)-furanoni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on valittu ! ryhmästä, johon kuuluvat: (a) 3-(2,4-difluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyy- li) fenyyli)-2-(5H)-furanoni, 10 (b) 3-(3,4-difluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyy- li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, (c) 3-(2,6-difluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyy- li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, ! (d) 3-(2,5-difluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyy- 15 li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, (e) 3-(3,5-difluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyy-li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, (f) 3-(4-bromifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)fenyyli) -2-(5H)-furanoni, 20 (g) 3-(4-metoksifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)- *···' fenyyli)-2-(5H)-furanoni, (i) 3-(2-kloorifenyyli) -4-(4-(metyylisulfonyyli) -V.: fenyyli) -2-(5H) -furanoni, : (j) 3-(2-bromi-4-fluorifenyyli)-4-(4-(metyylisul— : 25 fonyyli) fenyyli) -2-(5H) -furanoni, # · · :’j*. (k) 3-(2-bromi-4-kloorifenyyli) -4-(4-(metyylisul fonyyli) fenyyli)-2-(5H)-furanoni, . (1) 3-(4-kloori-2-fluorifenyyli)-4-(4-(metyylisul- • · ... fonyyli) fenyyli) -2- (5H) -furanoni, ;·* 30 (m) 3-(3-bromi-4-f luorifenyyli)-4-(4-(metyylisul- : fonyyli) fenyyli) -2-(5H) -furanoni, (n) 3-(3-kloorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)- \ fenyyli)-2-(5H)-furanoni, (o) 3-(2-kloori-4-fluorifenyyli)-4-(4-(metyylisul-35 fonyyli)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, 108792 (p) 3-(2,4-dikloorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyy-li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, (q) 3-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyy-li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, 5 (r) 3-(2,6-dikloorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyy- li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, (s) 3-(3-kloori-4-fluorifenyyli)-4-(4-(metyylisul-fonyyli)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, (t) 3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-4-(4-(metyyli-10 sulfonyyli)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, (u) 3-(3-fluori-4-metoksifenyyli)-4-(4-(metyyli-sulfonyyli)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, (v) 3-(3-kloori-4-metoksifenyyli)-4-(4-(metyyli-sulfonyyli)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, 15 (w) 3-(3-bromi-4-metoksifenyyli)-4-(4-(metyylisul— fonyyli)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, (x) 3-(2-fluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)-fenyyli)-2-(5H)-furanoni, (z) 3-(3-fluorifenyyli)-4-(4-(metyylisulfonyyli)-20 fenyyli)-2-(5H)-furanoni, (aa) 3-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-4-(4-(metyyli-sulfonyyli) fenyyli) -2-(5H) -furanoni, :: (bb) 3-(3-bromi-4-metyylifenyyli) -4-(4-(metyyli- sulfonyyli) fenyyli) -2- (5H) -furanoni, . 25 (cc) 3-(4-bromi-2-fluorifenyyli) -4-(4-(metyylisul- fonyyli) fenyyli) -2- (5H) -furanoni, * · # (dd) 3-(3,4-dibromifenyyli)-4-(4-(raetyylisulfonyy-, li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, ’ (ee) 3-(4-kloori-3-fluorifenyyli)-4-(4-(metyyli- ···' 30 sulfonyyli) fenyyli)-2-(5H)-furanoni, (ff) 3-(4-bromi-3-f luorif enyyli) -4-(4-(metyylisul-fonyyli) fenyyli) -2-(5H) -furanoni, *, (gg) 3-(4-bromi-2-kloorifenyyli)-4-(4-(metyylisul- *··’ fonyyli) fenyyli) -2- (5H) -furanoni, 35 (jj) 3-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(4-(aminosulfonyy- li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, i 5i 1 08792 (kk) 3-(3,4-difluorifenyyli)-4-(4-(aminosulfonyy- li)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, (11) 3—(3-kloori-4-metoksifenyyli)-4-(4-(aminosul- | fonyyli)fenyyli)-2-(5H)-furanoni, ja 5 (mm) 3-(3-bromi-4-metoksifenyyli)-4-(4-(aminosul- fonyyli)fenyyli)-2-(5H)-furanoni. 10
FI962800A 1994-01-10 1996-07-09 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi FI108792B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17946794 1994-01-10
US08/179,467 US5474995A (en) 1993-06-24 1994-01-10 Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
CA9400688 1994-12-19
PCT/CA1994/000688 WO1995018799A1 (en) 1994-01-10 1994-12-19 Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI962800A0 FI962800A0 (fi) 1996-07-09
FI962800A FI962800A (fi) 1996-09-06
FI108792B true FI108792B (fi) 2002-03-28

Family

ID=22656713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI962800A FI108792B (fi) 1994-01-10 1996-07-09 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0739340A1 (fi)
JP (1) JP2788677B2 (fi)
CN (1) CN1143365A (fi)
AU (1) AU1269495A (fi)
BG (1) BG63082B1 (fi)
BR (1) BR9408478A (fi)
CA (1) CA2180651A1 (fi)
FI (1) FI108792B (fi)
HU (1) HUT74986A (fi)
NO (1) NO960393L (fi)
SG (1) SG43841A1 (fi)
WO (1) WO1995018799A1 (fi)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9420616D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Merck Sharp & Dohme Method, compositions and use
AU715676B2 (en) * 1993-03-12 2000-02-10 Merck Frosst Canada & Co. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5585504A (en) * 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
SK5298A3 (en) * 1995-07-19 1998-12-02 Merck & Co Inc Use of nsaid for producing a medicament for retarding or preventing the transformation of a colonic adenoma to a colonic adenocarcinoma
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
US5968974A (en) 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
HUP9902889A3 (en) * 1996-05-17 2002-04-29 Merck Frosst Canada & Co Kirkl The use of 3-phenyl-4-(4-methylsulphonyl)-phenyl-2-(5h)-furanone for producing anti inflammatory medicaments and such medicaments
AU775030B2 (en) * 1996-05-17 2004-07-15 Merck Frosst Company Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases
GB9615867D0 (en) * 1996-07-03 1996-09-11 Merck & Co Inc Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5939069A (en) * 1996-08-23 1999-08-17 University Of Florida Materials and methods for detection and treatment of immune system dysfunctions
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
JP2001514669A (ja) * 1997-03-14 2001-09-11 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのピリダジノン類
ATE231504T1 (de) * 1997-04-11 2003-02-15 Grelan Pharmaceutical Co Pyrazolderivate und sie enthaltende cox- inhibitoren
WO1998051667A1 (fr) * 1997-05-16 1998-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derives d'indole et derives de mono- et diazaindole
AU744997B2 (en) 1997-09-05 2002-03-07 Glaxo Group Limited 2,3-diaryl-pyrazolo(1,5-B)pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibitors
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
BR0108077A (pt) 2000-02-04 2002-10-22 Children S Hospital Res Founda Processo para reduzir placas ateroscleróticas em um mamìfero, método para tratamento da aterosclerose em um mamìfero, composição, métodos para prover proteìna ou polipeptìdeo hidrolisante de lipìdeo biologicamente ativo ou mistura deles, para células de um mamìfero tendo deficiência na proteìna ou polipeptìdeo hidrolisante de lipìdeo biologicamente ativo , para prover lipase de ácido lisossomal biologicamente ativa para células de um mamìfero tendo deficiência de lipase de ácido lisossomal biologicamente ativa, para prover lipase de ácido lisossoal biologicamente ativa para células de um mamìfero com aterosclerose, para tratamento da doença de wolman em um mamìfero, para tratamento de doença de armazenagem de colesteril éster em um mamìfero, e, para tratamento da aterosclerose em um mamìfero
US6465509B2 (en) 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
EP3072978B1 (en) 2002-05-09 2018-07-11 The Brigham and Women's Hospital, Inc. 1l1rl-1 as a cardiovascular disease marker
JP2006501179A (ja) 2002-06-27 2006-01-12 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
AU2004315596B2 (en) 2003-08-29 2011-11-24 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis
KR20050051729A (ko) * 2003-11-28 2005-06-02 일양약품주식회사 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의제조방법
DE102004027912A1 (de) 2004-06-09 2005-12-29 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclopenten-Verbindungen
US9164104B2 (en) 2004-10-06 2015-10-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
EP1982711A1 (en) 2005-05-31 2008-10-22 Mylan Laboratories, Inc Compositions comprsing nebivolol
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
DK3279663T3 (da) 2006-03-15 2021-10-18 Brigham & Womens Hospital Inc Anvendelse af gelsolin til diagnosticering og behandling af inflammationssygdomme
US20080057590A1 (en) 2006-06-07 2008-03-06 Mickey Urdea Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
WO2008131224A2 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
GB2460915B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
EP2531163A1 (en) 2010-02-01 2012-12-12 The Hospital For Sick Children Remote ischemic conditioning for treatment and preventon of restenosis
CA2795053A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
EP2855458B1 (en) 2012-05-11 2018-08-08 Reset Therapeutics, Inc. Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
EP2968276A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 President and Fellows of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
US20220031631A1 (en) 2018-09-19 2022-02-03 Modernatx, Inc. High-purity peg lipids and uses thereof
EP3852732A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 ModernaTX, Inc. Peg lipids and uses thereof
EP3883562A4 (en) 2018-11-21 2022-08-03 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. PURIFIED FORMS OF ROFECOXIB AND METHODS OF MAKING AND USING
US10945992B1 (en) 2019-11-13 2021-03-16 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms of rofecoxib and related methods
US11161833B1 (en) 2021-04-09 2021-11-02 Tremeau Pharmaceuticals, Inc. Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0388909A3 (en) * 1989-03-22 1991-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH05506215A (ja) * 1990-04-17 1993-09-16 アラーガン、インコーポレイテッド 抗炎症剤としての５および／または４位で置換した２（５ｈ）―フラノン
GB9012936D0 (en) * 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
ES2111288T3 (es) * 1993-01-15 1998-03-01 Searle & Co Nuevos 3,4-diaril tiofenos y analogos de los mismos utiles como agentes antiinflamatorios.
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
KR960703901A (ko) * 1993-08-19 1996-08-31 로즈 암스트롱 치환된 2(5H)푸라논, 2(5H)티오페논 및 2(5H)피롤론 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 길항제로서의 그의 용도(Substituted 2(5H)Furanone, 2(5H)Thiophenone and 2(5H)Pyrrolone Derivatives, Their Preparation and Their Use as Endothelin antagonists)

Also Published As

Publication number Publication date
FI962800A (fi) 1996-09-06
HUT74986A (en) 1997-03-28
JP2788677B2 (ja) 1998-08-20
FI962800A0 (fi) 1996-07-09
BG100350A (bg) 1996-12-31
AU1269495A (en) 1995-08-01
CN1143365A (zh) 1997-02-19
JPH09506631A (ja) 1997-06-30
BG63082B1 (bg) 2001-03-30
NO960393L (no) 1996-07-09
EP0739340A1 (en) 1996-10-30
CA2180651A1 (en) 1995-07-13
WO1995018799A1 (en) 1995-07-13
NO960393D0 (no) 1996-01-30
BR9408478A (pt) 1997-08-26
HU9601875D0 (en) 1996-09-30
SG43841A1 (en) 1997-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108792B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi
FI114913B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten furanonijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen lähtöaine
EP0828724B1 (en) Diaryl-5-oxygenated-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
JPH10507765A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用なスチルベン誘導体
JP4425921B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとして作用するジアリール２−（５ｈ）−フラノンの酸化窒素放出プロドラッグ
JPH10504829A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのジアリール複素二環
US7622502B2 (en) Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
JP2007520483A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとしてのジアリール−２−（５ｈ）−フラノンの一酸化窒素放出プロドラッグ
JP2000510444A (ja) シクロオキシゲナーゼ抑制剤としてのビスアリールシクロブテン誘導体
US6486194B2 (en) Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
JP3490406B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環
JP2003528086A (ja) 抗炎症活性を有する新規イミダゾール誘導体
AU2004240700B2 (en) Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5H)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
WO2005042476A2 (en) Prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanone cyclooxygenase-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HC Name/ company changed in application

Owner name: MERCK FROSST CANADA & CO.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MERCK FROSST COMPANY

Free format text: MERCK FROSST COMPANY

MM Patent lapsed