JP2000510444A - シクロオキシゲナーゼ抑制剤としてのビスアリールシクロブテン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療において有用な式（Ｉ）の新規化合物に関する。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を含んでなるシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療のための特定の薬剤組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】シクロオキシゲナーゼ抑制剤としてのビスアリールシクロブテン誘導体 本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法およびそのための特定の 薬剤組成物に関する。 非ステロイド抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼとしても知られているプロス タグランジンＧ／Ｈシンターゼの抑制を通して、その抗炎症鎮痛および解熱活性 の大部分を発揮し、ホルモン誘導子宮収縮および特定のタイプの癌の成長を抑制 する。初期には、最初にウシ精液小胞において確認されたように、シクロオキシ ゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）または構成酵素に相当する一つの形のシクロオキシ ゲナーゼしか知られていなかった。より最近では、二次誘発形態のシクロオキシ ゲナーゼであるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のための遺伝子が、ニ ワトリ、ネズミおよびヒト源からクローニング、配列決定および特性付けされた 。この酵素は、ヒツジ、マウスおよびヒトを含む種々の源からクローニング、配 列決定および特性付けされたＣＯＸ−１とは異なる。二次誘発形態のシクロオキ シゲナー ゼであるＣＯＸ−２は、ミトゲン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカインお よび成長因子を含む多くの薬剤により迅速かつ容易に誘発することができる。プ ロスタグランジンは生理学的および病理学的役割の両方を有するので、我々は、 構成酵素ＣＯＸ−１が、プロスタグランジンの内因性基本的放出に大きく寄与し 、従って胃腸の完全性および腎臓血流の維持のような生理学的機能において重要 であると結論付けた。これに対して、我々は、誘発形態のＣＯＸ−２が、炎症剤 、ホルモン、成長因子およびサイトカインのような薬剤に反応して酵素の迅速誘 発が生じる場合のプロスタグランジンの病理的効果に主に寄与すると結論付けた 。すなわち、ＣＯＸ−２の選択的抑制剤は、従来の非ステロイド抗炎症薬に類似 の抗炎症、解熱および沈痛特性を有し、ホルモン誘発子宮収縮を抑制し、潜在的 抗癌効果を有するが、機構系副作用の幾つかを誘発する性能は減少している。特 に、そのような化合物は、胃腸毒性の可能性が少なく、腎臓副作用が少なく、出 血時間への効果が少なく、アスピリン感受性喘息被検者における喘息攻撃を誘発 する性能がおそらく低くあるべきである。 さらに、そのような化合物は、収縮性プロスタノイドの合成 を防止することによりプロスタグランジン誘発平滑筋収縮も抑制し、月経困難、 未熟分娩、喘息および好酸球関連疾患の治療において役立ち得る。また、アルツ ハイマー病の治療において、および特に閉経後の女性における骨の損失の減少（ すなわち、骨粗鬆症の治療）のためにも有用である。 シクロオキシゲナーゼ−２抑制剤の潜在的有用性が、Ｊｏｈｎ Ｖａｎｅ，Ｎ ａｔｕｒｅ ，第３６７巻，２１５〜２１６頁，１９９４年の文献およびＤｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ，第７巻，５０１〜５１２頁， １９９４年の文献において簡単に記載されている。 発明の概要 本発明は、式Ｉの新規化合物、および治療の必要な患者に非毒性の治療有効量 の化合物Ｉを投与することを含んでなるＣＯＸ−２媒介疾患の治療方法に関する 。 本発明は、化合物Ｉを含んでなるＣＯＸ−２媒介疾患の治療のための特定の薬 剤組成物にも関する。 発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉで示される新規化合物または薬学的に許容できるその塩、およ び治療の必要な患者に非毒性の治療有効量の化合物Ｉまたは薬学的に許容できる その塩を投与することを含んでなるＣＯＸ−２媒介疾患の治療方法に関する。式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、 アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルキ ルチオ、ＣＮ、ＣＯＲ⁵、ＯＣＯＲ⁶、ＯＣＯＮＨＲ⁷、（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−フェニル 、（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−ピリジリル、または（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−アリーレン、ここでアリー レンは：一つのＯ、ＳまたはＮＲ¹⁴を含み、 ０〜２の炭素原子がＮで置換されている５員芳香環、 または、Ｒ¹およびＲ²またはＲ³およびＲ⁴は一緒になって二重結合酸素（＝Ｏ ）を形成する、 または、Ｒ¹およびＲ²またはＲ³およびＲ⁴は一緒になって二重結合イオウ（＝ Ｓ）を形成する、 または、Ｒ¹およびＲ²またはＲ³およびＲ⁴は一緒になって二重結合置換炭素原 子（＝ＣＲ⁸Ｒ⁹）を形成する、 または、Ｒ¹およびＲ²またはＲ³およびＲ⁴は一緒になって二重結合置換窒素原 子（＝ＮＲ¹⁰）を形成する、 または、Ｒ¹およびＲ²またはＲ³およびＲ⁴は一緒になって、３、４、５、６ま たは７の炭素原子の飽和単環式環（スピロシクロアルキル）を形成する、 または、Ｒ¹およびＲ²またはＲ³およびＲ⁴は一緒になって、酸素、イオウまた はＮＲ¹⁰から選択される１または２のヘテロ原子を含み、任意にカルボニルまた はスルホニル基を含む５または６員飽和ヘテロ環を形成する、 Ａｒ¹は（Ｒ）¹²−フェニルまたは（Ｒ）¹²−ナフチル； Ａｒ²は（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−フェニルまたは（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−ピリジリル、または（ Ｒ¹¹）_{1 〜3}−アリーレン、ここでアリーレ ンは：一つのＯ、ＳまたはＮＲ¹⁴を含み、０〜２の炭素原子がＮで置換されてい る５員芳香環、 Ｒ⁵はＨ、アルキル、アルコキシ； Ｒ⁶はアルキル、アルコキシ、（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−フェニルまたは（Ｒ¹¹）_{1 〜3}− ピリジル； Ｒ⁷はＨ、アルキル、（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−フェニルまたは（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−ピリジル ； Ｒ⁸またはＲ⁹は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキル、アルキル、Ｃ Ｎ、ＣＯＲ⁵； Ｒ¹⁰はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−フェニルアルキル 、（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−ピリジルアルキル、（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−フェニルアルコキシ、また は（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−ピリジルアルコキシ； Ｒ¹¹はＨ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキ シ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯＲ⁵、Ｓ（Ｏ）_{0 〜2}Ｒ¹³； Ｒ¹²はＳ（Ｏ）_{0 〜2}Ｒ¹³、Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＲ¹⁴、 Ｒ¹³はアルキル； Ｒ¹⁴はＨ、アルキル。 本発明の好ましい態様は式Ｉａで示される化合物または薬学的に許容できるそ の塩である： Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、アルキ ル、アルコキシ、ＯＣＯＲ⁶、ＯＣＯＮＨＲ⁷、（Ｒ¹¹）_{1 〜2}−フェニル、または （Ｒ¹¹）_{1 〜2}−アリーレン、ここでアリーレンは：一つのＯ、ＳまたはＮＲ¹⁴を 含む５員芳香環、 または、Ｒ¹およびＲ²またはＲ³およびＲ⁴は一緒になって二重結合酸素（＝Ｏ ）を形成する、 または、Ｒ¹およびＲ²またはＲ³およびＲ⁴は一緒になって二重結合置換炭素原 子（＝ＣＲ⁸Ｒ⁹）を形成する、 または、Ｒ¹およびＲ²またはＲ³およびＲ⁴は一緒になって二重結合置換窒素原 子（＝ＮＲ¹⁰）を形成する、 または、Ｒ¹およびＲ²またはＲ³およびＲ⁴は一緒になって、 ４、５または６の炭素原子の飽和環（スピロシクロアルキル）を形成する、 または、Ｒ¹およびＲ²またはＲ³およびＲ⁴は一緒になって、酸素またはイオウ から選択される１または２のヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環を形成 する、 Ｒ⁵はＨ、アルキル、アルコキシ； Ｒ⁶はアルキル、アルコキシ； Ｒ⁷はＨ、アルキル、（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−フェニル； Ｒ⁸またはＲ⁹は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキルまたはＣＯＲ⁵ ； Ｒ¹⁰はアルコキシ、（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−フェニルアルキル、（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−ピリジ リルアルキル、（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−フェニルアルコキシ、または（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−ピリ ジリルアルコキシ； Ｒ¹¹はＨ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキ シ、ＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯＲ⁵、Ｓ（Ｏ）_{0 〜2}Ｍｅ； Ｒ¹²はＳ（Ｏ）_{0 〜2}Ｍｅ、ＳＯ₂ＮＨ₂。 本発明のもう一つの好ましい態様は、式Ｉａ中のＲ¹およびＲ²が一緒になって 二重結合酸素（＝Ｏ）を形成しているもの である。 本発明のもう一つの好ましい態様は、式Ｉａ中のＲ³およびＲ⁴が一緒になって 二重結合酸素（＝Ｏ）を形成しているものである。 本発明のもう一つの好ましい態様は、式Ｉａ中のＲ³およびＲ⁴が一緒になって 二重結合酸素（＝ＣＲ⁸Ｒ⁹）を形成しているものである。 本発明のもう一つの好ましい態様は、式Ｉａ中のＲ³およびＲ⁴が一緒になって 二重結合置換窒素原子（＝ＮＲ¹⁰）を形成しているものである。 式Ｉａのもう一つの好ましい態様は、Ｒ¹²がＳＯ₂ＭｅまたはＳＯ₂ＮＨ₂であ るものである。 本発明を、ここに開示された実施例１〜７１の化合物および表１〜６の化合物 により説明する。 以下の略号は、指示された意味を有する。 Ａｃｅ−ｄ₆＝アセトン−ｄ₆ Ａｃ＝アセチル ＡｃＯＨ＝酢酸 ＡＡ＝アラキドン酸 ＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリル Ａｒ＝アリール Ｂｎ＝ベンジル ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸 Ｅｔ₃Ｎ＝トリエチルアミン ＨＢＳＳ＝ハンクス（Ｈａｎｋｓ）均衡塩溶液 ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ¹−［２−エタンス ルホン酸］ ＨＷＢ＝ヒト全血 ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド ＬＰＳ＝リポポリサッカリド ＭＭＰＰ＝モノパーオキルフタル酸マグネシウム塩 ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド抗炎症薬 ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート Ｐｈ＝フェニル Ｐｙｒ＝ピリジニル ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸 Ｔｈ＝２−又は−３−トリエチル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン ＴＭＳＣＩ＝クロロトリメチルシラン ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸 ＳＯ₂Ｍｅ＝メチルスルホン ＳＯ₂ＮＨ₂＝スルホンアミド アルキル基略号 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ｎ−プロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝第二ブチル ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル 投与量略号 ｂｉｄ＝１日２回 ｑｉｄ＝１日４回 ｔｉｄ＝１日３回 アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、直鎖状、分岐鎖状および環状構造 ならびにそれらの組み合わせを意味する。 「アルキル」という用語は、炭素原子数１〜７のアルキル基を意味する。アル キル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ −ブチル、ペンチル、ヘキ シル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロヘキシルなどを含む。 「アルケニル」という用語は、炭素原子数２〜７のアルケニル基を意味する。 アルケニル基の例はアリル、５−ヘキセン−１−イル、２−メチルプロペン−１ −イル、シクロペンテン−４−イル等である。 「アルキニル」という用語は、炭素原子数２〜７のアルキニル基を意味する。 アルキニル基の例はエチニル、２−ペンチン−１−イル、３，３−ジメチル−１ −ブチン−１−イル等である。 「アルコキシ」という用語は、直鎖状、分岐鎖状または環状構造の炭素原子数 １〜７のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プ ロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピロキシ、シクロヘキシロキシ等を含む 。 「アルキルチオ」という用語は、直鎖状、分岐鎖状または環状構造の炭素原子 数１〜７のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例はメチルチオ、プロ ピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオ等を含む。例として、プロピ ルチオ基は−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃を意味する。 （Ｒ¹¹）_{1 〜3}−フェニルという用語は、１〜３のＲ¹¹置換 基で置換されたフェニル基を意味し、；（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−ピリジル、（Ｒ¹¹）_{1 〜3} −アリーレンおよび（Ｒ¹¹）_{1 〜3}−ナフチルが同様の意味を有する。 アリーレンの例はフラン、チオフェン、Ｎ−メチルピロール、オキサゾール、 チアゾールおよびＮ−メチルイミダゾールである。 ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。 特定の分子中の任意の置換基（例えば、Ｒ⁵、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²等）の定義は 分子中の別の部分における定義から独立していると意図される。 光学的異性体−ジアステレオマー−幾何異性体 ここに記載の化合物の一部は、１またはそれ以上の非対称中心を含み、そのた めにジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせ得る。本発明は、そのような 可能なジアステレオマーならびにそのラセミ体および分割されたエナンチオマー 的純粋状態のものおよびそれらの薬学的に許容できる塩を包含することが意図さ れる。 ここに記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含み、特記しない限り 、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むこ とが意図される。 塩 本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉで示される化合物またはその薬学 的に許容できる塩を含み、薬学的に許容できるキャリアおよび任意に他の治療成 分も含み得る。「薬学的に許容できる塩」という用語は、無機塩基および有機塩 基を含む薬学的に許容できる非毒性塩基から調製される塩を意味する。無機塩基 から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、 第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、 ナトリウム、亜鉛等を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マ グネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容できる有機非毒 性塩基から誘導される塩は、第一、第二および第三アミン、天然産置換アミン、 環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カ フェイン、コリン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２ −ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミ ン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカ ミン、グルコサミン、 ヒスチジン、ヒドラバミン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ−（ ２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグル カミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、 プリン、セオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルア ミン、トロメタミン等の塩を含む。 酸塩 本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸を含む薬学的に許容で きる非毒性酸から塩を調製することができる。そのような酸は、酢酸、アジピン 酸、アスパルチン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンス ルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸 、グルタミン酸、沃化水素酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、 マレイン酸、リンゴ酸、マンダリン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、２−ナフ タレンスルホン酸、硝酸、蓚酸、パモン酸（ｐａｍｏｉｃ）、パントテン酸、リ ン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、 酒石酸、ｐ−トルエンスルホ ン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデセン酸等を含む。特に好ましいのは、クエン 酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸お よび酒石酸である。 以下の処理方法の記載において、式Ｉで示される化合物は薬学的に許容できる 塩も含むものと解される。 有用性 式Ｉの化合物は、リュウマチ性熱を含む種々の症状、インフルエンザまたは他 のウイルス感染、風邪、背中下部および首の痛み、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫 および挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、リュウマチ性関節炎、変形性関節 炎、痛風および剛直性脊椎炎、滑液包炎、火傷、外科および歯科処置後の損傷に 関する症状の痛み、熱および炎症の軽減に有用である。さらに、そのような化合 物は、腫瘍細胞トランスフォーメーションおよび転移性腫瘍成長を抑制すること ができ、従って、癌の治療において用いることができる。化合物Ｉは糖尿病性網 膜症および腫瘍脈管形成において生じ得るようなシクロオキシゲナーゼ媒介増殖 性疾患の治療および／防止においても用いることができる。 化合物Ｉは、収縮性プロスタノイドの合成を防止することに よりプロスタノイド誘発平滑筋の収縮も抑制し、そのために、月経困難、早産、 喘息および好酸球関連疾患の治療において用いることができる。これは、また、 アルツハイマー病の治療において、および特に閉経後の女性の骨損失を減少させ る（骨粗鬆症の治療の）ためにも有用である。 ＣＯＸ−２に対するその高い抑制活性および／またはＣＯＸ−１を超えるＣＯ Ｘ−２への特異性故に、手術または抗凝固剤接種前において、消化性潰瘍、胃炎 、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室症または胃腸損傷の再発歴；ＧＩ出血、およ び低プロトロンビン血症、血友病のような貧血を含む凝固疾患、または他の出血 問題；腎臓疾患を有する患者におけるように非ステロイド抗炎症薬が禁忌される 場合に、化合物Ｉは、従来のＮＳＡＩＤ’Ｓへの代替物として有用であるとわか る。 薬剤組成物 これらシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療のために、化合物Ｉを、経口的、 局所的、非経口的に、吸引スプレーによりまたは直腸から、従来の非毒性の薬学 的に許容できるキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む投与単位製剤とし て投与することができる。ここで用いられる非経口という用語は、皮下 注射、静脈内、筋肉内、胸骨内または輸液を含む。マウス、ラット、ウマ、ヒツ ジ（ｃａｔｔｌｅ ｓｈｅｅｐ）、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に加え て、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。 前述したように、定義されたＣＯＸ−２媒介疾患を治療するための薬剤組成物 は、任意に、先に列記した成分の一またはそれ以上を含んでよい。 活性成分を含む薬剤組成物は、経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トロー チ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質ま たは軟質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシルであり得る。経口用途を 意図した組成物は、薬剤組成物製造の分野において知られている任意の方法によ って調製することができ、そのような組成物は、薬剤的に上品で快い製剤を提供 するために、甘味料、風味料、着色剤および防腐剤からなる群より選択される一 またはそれ以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的 に許容できる附形剤と混合して活性成分を含む。これらの附形剤は、例えば、炭 酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリ ウムのような不活性希釈剤； 造粒および分解剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば 、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、および潤滑剤、例えば、ステアリン 酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、被覆されない 、または、胃腸管における分解および吸収を遅延させそれにより作用を長期間維 持するために既知の技術により被覆することができる。例えば、モノステアリン 酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を用いるこ とができる。それらは、米国特許４，２５６，１０８；４，１６６，４５２；お よび４，２６５，８７４に記載の技術により被覆されて、放出が制御された浸透 性治療錠剤を形成することもできる。 経口用途のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシ ウム、燐酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセルとして 、または、活性成分が水またはプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール のような混和性溶媒、または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィン またはオリーブ油と混合された軟質ゼラチンカプセルとして提供することもでき る。 水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した附形 剤と混合して含む。そのような附形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキ シメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカ シアゴムであり；分散剤または湿潤剤は天然産ホスファチド、例えば、レシチン 、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポ リオキシエチレン、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生 成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシエタノール、または、エチレンオキシ ドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例え ば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または、エチレンオキシ ドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物 、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液は、 一またはそれ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ− プロピル、一またはそれ以上の着色剤、一またはそれ以上の風味料、一またはそ れ以上の甘味料、例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテームも含み 得る。 植物油、例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油またはヤ シ油中に、または液状パラフィンのような鉱物油中に活性成分を懸濁させること により油状懸濁液を調製することができる。油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜂 蜜、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。前述のような 甘味料、および風味料を低下して快い経口製剤を提供することができる。これら の組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができ る。 水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒は、分 散剤または湿潤剤、懸濁剤および一またはそれ以上の防腐剤と混合して活性成分 を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁剤は、既に前述したものにより 例示される。さらなる附形剤、例えば、甘味料、風味料および着色剤も存在し得 る。 本発明の薬剤組成物は、水中油型乳濁液であってもよい。油相は、植物油、例 えば、オリーブ油またはアラキル油、または鉱物油、例えば、液状パラフィンま たはそれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えば 、大豆、レシチン、および、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステ ルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソル ビタン、および、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば 、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳濁液は、甘味料 および風味料も含むことができる。 シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレング リコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調製することができる。その ような製剤は、粘滑剤、防腐剤および風味料および着色剤も含み得る。薬剤組成 物は、滅菌注射性水性または油性懸濁液であり得る。この懸濁液は、適当な分散 剤または湿潤剤および前述の懸濁剤を用いて既知の技術により調製することがで きる。滅菌注射性製剤は、非毒性の非経口の許容できる希釈剤または溶媒中の滅 菌注射性溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でもあり 得る。用い得る許容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等 張塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエ チレングリコールのような共溶媒も用いることができる。さらに、滅菌固定油が 、溶媒または懸濁媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノ またはジグリセリドを含む任意の種類の固定油を用い ることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射製剤の調製に用い ることができる。 化合物Ｉは、薬剤の直腸投与のための座剤の形態で投与することもできる。こ れらの組成物は、薬剤を、常温において固体であるが直腸温度において液体であ り従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性附形剤と混合することに より調製することができる。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレ ングリコールである。 局所使用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液 などが用いられる。（この適用の目的のために、局所適用は口内洗浄およびうが いを含む。）局所製剤は、通常、薬剤キャリア、共溶媒、乳化剤、透過向上剤、 防腐系および皮膚軟化剤を含み得る。 投与量範囲 前記症状の治療において約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／体重ｋｇ／日あるい は約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日の投与量水準が有用である。例えば、化合物 約０．０１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日あるいは約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者 ／日の投与により炎症を効果的に治療することができる。 単一投与形態を製造するためにキャリア材料と組み合わせることのできる活性 成分の量は、治療される宿主、および特定の投与形式に依存して変わる。例えば 、ヒトの経口投与のための製剤は、活性成分０．５ｍｇ〜５ｇを、全組成物の約 ５〜約９５％で変化し得る適当な都合の良い量のキャリア材料と組み合わせて含 んでよい。投与単位形態は、通常、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、典型的 には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、 ５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含む。 しかしながら、特定の患者に対する特定の投与量水準は、年齢、体重、健康状 態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄頻度、薬剤の組み合わせ、および治 療を受けている特定の病気の重さを含む種々の因子に依存する。 他の薬剤との組み合わせ 同様に、化合物Ｉは、特に他の薬剤または成分と共に投与される場合、製剤中 の従来のＮＳＡＩＤ‘Ｓの部分的または完全置換物として有用である。すなわち 、さらなる局面において、本発明は、前記ＣＯＸ−２媒介疾患を治療するために 、前記化合物Ｉの非毒性治療有効量と、一またはそれ以上の次の成分と を含んでなる薬剤組成物を含む：アセトアミノフェンまたはフェナセチンを含む 他の鎮痛剤；カフェインを含む増強剤；Ｈ₂−拮抗薬、アルミニウムまたは水酸 化マグネシウム、シメチコン、うっ血除去剤、このうっ血除去剤はフェニルエフ リン、フェニルプロパノールアミン、プロイドフェリン、オキシメタゾリン、エ フィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたは レボデソキシエフェドリンを含む；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カ ルベタペンタンまたはデキストラメトルファンを含む沈咳剤；利尿薬；沈静また は非沈静抗ヒスタミン薬。さらに、本発明は、治療を必要としている患者に、非 毒性治療有効量の化合物Ｉを投与、任意に、直前に列記した成分の一またはそれ 以上と一緒に投与することを含んでなるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療す る方法を含む。 合成方法 本発明の化合物Ｉは、図式１〜７に概略した合成経路に従って、以下に記載の 方法により調製することができる。図式１ アセチレンの調製 ビス（アリール）アセチレンＶを、４−ブロモチオアニソー ルから多工程手順により調製することができる。４−ブロモチオアニソールまた は適当に置換されたアリールハライドを、トルエンのような有機溶媒およびトリ エチルアミンのような塩基中において、トリエチルシリルアセチレンまたは適当 に置換されたフェニルアセチレンと、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（ＩＩ）ジブロミドおよびヨウ化銅（Ｉ）のような触媒と共に組み合わせる。 トリメチルシリル基は、ナトリウムメトキシドのような塩基をメタノール中にお いて用いて除去することができる。チオエーテルＩＶを、ジクロロメタンおよび ／またはメタノール水のような溶媒中において、オキソン（ｏ いて、スルホンＶに酸化する。 図式２ アルケンの調製 ビス（アリール）エチレンまたはスチルベンＶＩＩを、酢酸パラジウム（ＩＩ ）のような触媒、ＬｉＣｌ、ＬｉＯＡｃおよびｎＢｕ₄ＮＣｌのような塩、およ びＤＭＦのような有機溶媒を用いて、４−ブロモチオアニソールおよび適当に置 換されたスチレンＶＩから調製することができる。スチルベンＩＩは、適当に置 換されたＡｒ²ハライドおよび４−メチルチオスチレンから調製することもでき る。後者は、ＴＨＦのような溶媒中において、カリウムｔ−ブトキシドのような 塩基を用いて、４−メチルチオベンズアルデヒドとメチルトリフェニルホスホニ ウムブロミドとのウィティッヒ型オレフィン化により得られる。また、スチルベ ンは、ＴＨＦのような溶媒中において４−メチルチオベンズアルデヒドと適当に 置換されたベンジルホスホニウム塩ＶＩＩＩとのウィティッヒ型オレフィン化に より、または、適当に置換されたベンジルマグネシウム塩ＩＸとのグリニア型縮 合を用いる２工程手順およびその後にトルエンのような溶媒中においてＴｓＯＨ のような酸を用いて対応する第二アルコールを除去することにより調製される。 図式３ シクロブテノンの調製 シクロブテノンＩｂおよびＩｃを、図式２のスチルベンＶＩＩから多工程手順 において調製することができる。シクロブテノンＸＩおよびＸＩＩ（Ｘ＝０）を 、Ｌ．Ｇｈｏｓｅｚら著、［Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，第６９巻、１９９頁（１９ ９０年）］に記載の手順に類似の手順により、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドＸおよび スチルベンＶＩＩから得られたケテンイミニウム塩との［２＋２］シクロ付加に より得られる。チオエーテルＸＩおよびＸＩＩ（Ｘ＝０）を、まず、ジクロロメ タンおよび／または またはＭＭＰＰのような酸化剤を用いてスルホン（Ｘ＝２）に 酸化することができ、次に、位置異性体をフラッシュクロマトグラフィーにより 分離してから、ＣＣｌ₄のような溶媒中において、例えばＮＢＳを用いて、さら にシクロブテノンＩｂおよびＩｃ（Ｘ＝２）に酸化する。酸化の手順を逆にして 、シクロブタノンＸＩ（Ｘ＝０）からシクロブテノンＩｂ（Ｘ＝０）に変化させ 、続いてスルホンＩｂ（Ｘ＝２）に酸化させることもできる。スルホキシド（Ｘ ＝１）は、酸化剤の量を制限することにより調製することができる。注：Ｒ¹，Ｒ²＝Ｒ³、Ｒ⁴ 図式４ シクロブテノンの調製 シクロブテノンＩｂおよびＩｃを、図式１のビス（アリール） アセチレンＩＶまたはＶから多工程手順において調製することができる。シクロ ブテノンＩｂおよびＩｃを、Ｌ．Ｇｈｏｓｅｚら著．，［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ ｎ Ｌｅｔｔ．，第２５巻、５０４３頁（１９８４年）］に記載の手順に類似の 手順により、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドＸ（Ｙ＝ＮＭｅ₂）およびアセチレンＶか ら選られるケテンイミニウム塩との［２＋２］シクロ付加により得ることができ る。また、シクロブテノンＩｂおよびＩｃ（Ｘ＝０）を、Ａ．Ｈａｓｓｎｅｒら 著、［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，６８９頁（１９７９年）］に記載の手順に類似の 手順により、トリクロロアセチルクロライドＸ（Ｙ＝Ｃｌ）およびＺｎから得ら れるケテンイミニウム塩との［２＋２］シクロ付加により得ることができる。こ の方法により得られる誘導体（ＩｂおよびＩｃ、Ｒ¹，Ｒ²＝Ｃｌ）は、Ｒ．Ｌ． Ｄａｎｈｅｉｓｅｒら著、［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第２８巻、 ３２９９頁（１９８７年）］により記載の手順に類似の手順により、ＡｃＯＨ、 エタノールおよびＴＭＥＤＡのような溶媒中において、亜鉛のような金属を用い て、部分的または全体的に還元してアルケノン（ＩｂおよびＩｃ、Ｒ¹，Ｒ²＝Ｈ ）にすることができる。チオエーテルＩｂおよびＩｃ（Ｘ＝０）を、ジクロロ メタンおよび／またはメタノール水のような溶媒中において、 ルホキシド（Ｘ＝１）またはスルホン（Ｘ＝２）に酸化することができる。二つ の位置異性体がフラッシュクロマトグラフィーにより分離される。スルホキシド Ｉｂ（Ｘ＝１）を、ジクロロメタンおよびＴＨＦのような有機溶媒中において、 ＴＦＡＡのような酸無水物、続いてＡｃＯＨ中のＣｌ₂および次に水酸化アンモ ニウムによる連続処理を含む３工程手順において、さらにスルホンアミドＩｄに 変えることができる。 注：Ｒ¹，Ｒ²＝Ｒ³、Ｒ⁴ 図式５ シクブテンの調製 シクロブテノンＩｂおよびＩｃ（Ｘ＝２）は、図式５に示す種々の他の誘導体 への前駆体として作用することができる。シクロブタジエンＩｇおよびＩｈ（Ｒ⁸ ，Ｒ⁹＝Ｈ）は、ＴＨＦのような有機溶媒中において、カリウムｔ−ブトキシド のような塩基を用いて、テーベ試薬のようなオレフィン化試薬またはメチルトリ フェニルホスホニウムブロミドのようなまたはウィティッヒ型試薬を用いて得る ことができる。同様に、置換類似体ＩｇおよびＩｈ（Ｒ⁸，Ｒ⁹＝Ｈ、ＣＯ₂Ｅｔ およびＲ⁸，Ｒ⁹＝Ｍｅ、ＣＯ₂Ｅｔ）を、ベンゼンのような溶媒中において、酢 酸エチルトリフェニルホスホラニリデンまたは（カルベトキシエチリデン）トリ フェニルホスホランのような安定化ウィティッヒ型試薬を用いて調製することが できる。エステル官能基は、標準的有機手順により対応するアルコールＩｇおよ びＩｈ（Ｒ⁸，Ｒ⁹＝Ｈ）ＣＯ₂ＯＨおよびＲ⁸，Ｒ⁹＝Ｍｅ、ＣＯ₂ＯＨ）に還元す ることができる。イミンおよびオキシムＩｅおよびＩｆのような他の誘導体を、 ピリジンおよび／またはエタノールのような有機溶媒中において種々のヒドロキ シルアミン塩酸塩により、またはトルエンのような溶媒中においてＴｓＯＨの ような酸を用いてベンジルアミンのようなアミンにより、シクロブタノンＩｂお よびＩｃを処理することにより得ることができる。ＤＭＦのような溶媒中におい て、炭酸セシウムのような塩基および３−ピロリルクロライド塩酸塩のような種 々のアルキル化試薬を用いてオキシムＩｅおよびＩｆ（Ｒ¹⁰＝ＯＨ）をアルキル 化することにより一部のＯ−アルキルオキシムが得られる。シクロブテノンＩｂ およびＩｃのカルボニル官能基は、第二アルコールに還元し、次に標準的有機手 順を用いてアルキル化またはアシル化して誘導体ＩｋおよびＩｍにする、または クロロホルムのような溶媒中において三フッ化ジエチルアミノイオウを用いてフ ルオロ類似体Ｉｊのようなハライドに変えることができる。カルボニル官能基は 、ジクロロメタンのような溶媒中において１，２−エタンジチオールのようなジ チオールおよび三フッ化ホウ素エーテレートのような酸で処理することによりジ チオアセタール誘導体Ｉｉに転化することができる。Ｒ_a＝Ｈ、アルキル Ｒ_b＝Ｈ、アルキル、ＣＯＲ⁵ 図式６ シクロブテンの調製 シクロブテンＩｎを、３−ベンゾイルプロピオン酸から多工程手順において調 製することができる。酸を標準的有機手順を用いて酸塩化物に転化し、次に、ジ クロロメタンのような溶媒中において塩化アルミニウムのようなルイス酸を用い るチオアニソールのフリーデルクラフト型アシル化において用いてジケ トンＸＩＶにすることができる。ジケトンＸＩＶは、ＴＨＦのような溶媒中にお いて、四塩化チタンおよび亜鉛のような金属を用いてシクロブテンＩｎ（Ｘ＝０ ）に環化することができる。次に、スルフィドを図式１に記載のようにスルホン Ｉｎ（Ｘ＝２）に酸化する。 図式７ シクロブテノンの調製 シクロブテンＩｏ〜Ｉｓを、スクエア酸ジアルキルＸＶから多工程手順におい て調製することができる。主要な中間体Ｉｏおよびシクロブテン−１，２ジオン Ｉｓは、Ｌ．Ｓ．Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄら著．，［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第 ５５巻、５３５０頁（１９９０年）］に記載の手順に類似の手順により得ること ができる。類似体Ｉｑは、トルエンのような溶媒中において酢酸メチルトリフェ ニルホスホラニリデンのような安定化ウィティッヒ型試薬と中間体 Ｉｏを反応させることにより調製することができる。シクロブテノンＩｒを、次 に、エタノール水のような溶媒中において硫酸のような酸を用いてアセタールの 加水分解後に得ることができる。誘導体Ｉｐは、中間体Ｉｏのケトン官能基にＲ ｃＴｉのような求核試薬を転化してアルコールＸＸを生成することにより誘導す ることができる。これらを、次に、標準的有機手順を用いてＯ−アルキル化して ＸＸＩにし、前述のようにアセタールを加水分解することができる。Ａｒ¹Ｌｉ およびＡｒ²ＬｉをＸＶと反応させる順番を逆にすることにより、Ｉｏ〜ｓに示 すものと逆の位置異性体が選られる。 代表的化合物 表１は、本発明の代表である式Ｉの化合物を示す。表２は、本発明のさらなる代表である式Ｉの化合物を示す。表３は、本発明のさらなる代表である式Ｉの化合物を示す。表４は、本発明のさらなる代表である式Ｉの化合物を示す。表５は、本発明のさらなる代表である式Ｉの化合物を示す。表６は、本発明のさらなる代表である式Ｉの化合物を示す。 生物学的活性を決めるアッセイ 化合物Ｉを、ＣＯＸ−２抑制活性を決めるための以下のアッセイを用いて試験 することができる。 シクロオキシゲナーゼ活性の抑制 全細胞シクロオキシゲナーゼアッセイにおけるシクロオキシゲナーゼ活性の抑 制剤として化合物を試験する。これらのアッセイの両方が、ラジオイムノアッセ イを用いて、アラキドン酸に反応するプロスタグランジンＥ２の合成を測定する 。これらのアッセイに用いる細胞は、ヒト骨肉腫１４３細胞（特異的にＣＯＸ− ２を発現する）およびヒトＵ−９３７細胞（特異的にＣＯＸ−１を発現する）で ある。これらのアッセイにおいて、１００％活性は、アラキドン酸エステルの不 存在および存在下におけるプロラタグランジンＥ２合成の相違として定義される 。 全細胞アッセイ シクロオキシゲナーゼアッセイのために、骨肉腫細胞を、２４ウエルマルチ皿 （Ｎｕｎｃｌｏｎ製）において培地１ｍＬ中で融合性（１〜２×１０⁵細胞／ウ エル）になるまで培養する。Ｕ−９３７細胞をスピンナフラスコ内で成長させ、 再懸濁させると２４ウエルマルチ皿（Ｎｕｎｃｌｏｎ製）における最 終濃度が１．５×⁶細胞／ｍＬとなる。ＨＢＳＳ１ｍＬ中において骨肉腫および Ｕ−９３７細胞を洗浄および再懸濁した後、試験化合物のＤＭＳＯ溶液１μＬま たはＤＭＳＯビヒクルを添加し、サンプルを穏やかに混合する。全てのアッセイ を３回繰り返す。次にサンプルを３７℃で５〜１５分間インキュベートしてから 、アラキドン酸を加える。アラキドン酸（過酸化物非含有、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ製）は、エタノール中の１０ｍＭ原料溶液として調製され、さらに ＨＢＳＳ中に１０倍に希釈される。この希釈溶液１０μＬを細胞に添加して最終 的アラキドン酸濃度を１０μＭとする。対照サンプルを、アラキドン酸の代わり にエタノールビヒクルと共にインキュベートする。サンプルを、再び、穏やかに 混合し、３７℃でさらに１０分間インキュベートする。骨肉腫細胞については、 次に、１ＮのＨＣｌ１００μＬを攪拌下に添加し、細胞単層から溶液を迅速に除 去することにより反応を停止する。Ｕ−９３７細胞については、攪拌下に１Ｎの ＨＣｌ１００μｌＬを添加することにより反応を停止する。次に、１ＮのＮａＯ Ｈ１００μ「Ｌを添加することによりサンプルを中和し、ＰＧＥ₂水準をラジオ イムノアッセイにより測定する。ＣＨＯトランスフェクション細胞系を用いるＣＯＸ−２および ＣＯＸ−１についての全細胞アッセイ ヒトＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２ｃＤＮＡ‘ｓのいずれかを含む真核生物発現 ベクターｐＣＤＮＡＩＩＩで安定してトランスフェクションしておいたチャイニ ーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をアッセイに用いる。これらの細胞系は、そ れぞれＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］およびＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］と呼ばれる。シク ロオキシゲナーゼアッセイにおいて、懸濁培地からのＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］細 胞および粘着性培地をトリプシン処理することにより調製されたＣＨＯ［ｈＣＯ Ｘ−２］を、遠心分離（３００×ｇ、１０分）により採取し、１５ｍＭ ＨＥＰ ＥＳを含むｐＨ７．４のＨＢＳＳで一回洗い、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むｐＨ ７．４のＨＢＳＳ中に１．５×１０⁶細胞／ｍｌの濃度で懸濁させる。試験すべ き薬剤を、ＤＭＳＯ中で最高試験薬剤濃度の６６．７倍に溶解する。化合物は、 典型的には、最高薬剤濃度のＤＭＳＯ中の連続的３倍希釈により８つの濃度で２ 回試験する。細胞（２００μｌ中０．３×１０⁶細胞）を、試験薬剤またはＤＭ ＳＯビヒクル３μｌにより３７℃で１５分間予備インキュベートする。過酸化物 非含有ＡＡ（ＣＨＯ ［ｈＣＯＸ−１］およびＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］アッセイについてそれぞれ、５ ．５μＭおよび１１０μＭＡＡ）の作用溶液を、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むｐ Ｈ７．４のＨＢＳＳ中にエタノール中濃厚ＡＡ溶液を１０倍希釈することにより 調製する。次に、細胞を、薬剤の存在または不存在下に、ＡＡ／ＨＢＳＳ溶液で 攻撃して、ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］アッセイにおいて０．５μＭＡＡの最終濃度 、およびＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］アッセイにおいて１０μＭＡＡの最終濃度を得 る。反応を、１ＮのＨＣ１１０μｌを添加し、０．５ＮのＮａＯＨ２０μｌで中 和することにより終了させる。サンプルを３００×ｇにて４℃で１０分間遠心分 離し、ＰＧＥ₂についての酵素関連イムノアッセィ（関連ＰＧＥ₂酵素イムノアッ セイキット、Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｉｎｃ．製）を用いて、ＰＧＥ₂水 準を決めるために透明になった少量の上澄みを適当に希釈する。試験化合物の不 存在下におけるシクロオキシゲナーゼ活性を、アラキドン酸で攻撃した細胞のＰ ＧＥ₂水準と、エタノールビヒクルで見せ掛け攻撃した細胞におけるＰＧＥ₂水準 との相違として決められる。試験化合物によるＰＧＥ₂合成の抑制は、陽性対照 サンプルにおける活性に対する薬剤の存在下における活性の％ として計算される。Ｕ９３７細胞ミクロソームからのＣＯＸ−１活性のアッセイ ５００×ｇで５分間遠心分離することによりＵ９３７細胞をペレット化し、燐 酸塩緩衝塩水で１回洗い、再度ペレット化する。細胞を、０．１Ｍトリス−ＨＣ ｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭＥＤＴＡ、２μｇ／ｍｌロイペプチン、２μｇ／ｍｌ 大豆トリプシン抑制剤、２μｇ／ｍｌアプロチニンおよび１ｍＭフッ化フェニル メチルスルホニルを含む均質化緩衝液中に再懸濁させる。細胞懸濁液を、１０秒 間４回音波処理し、１０，０００にて４℃で１０分間遠心分離する。上澄みを１ ０，０００にて４℃で１時間遠心分離する。１００，０００×ｇミクロソームペ レットを、０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭＥＤＴＡ中に再懸濁 させて約７ｍｇタンパク／ｍｌとし、−８０℃で貯蔵する。 ミクロソーム製剤を使用直前に溶かし、軽く音波処理し、次に、１０ｍＭ Ｅ ＤＴＡ、０．５ｍＭフェノール、１ｍＭ還元グルタチオンおよび１μＭヘマチン を含むｐＨ７．４の０．１Ｍトリス−ＨＣｌ緩衝液中にてタンパク濃度１２５μ ｇ／ｍｌに希釈する。アッセイを、最終体積２５０μｌとして２回行う。 まず、ＤＭＳＯビヒクルまたはＤＭＳＯ中薬剤５μｌを、９６深ウエルポリプロ ピレン滴定プレートのウエル中で１０ｍＭＥＤＴＡを含むｐＨ７．４の０．１Ｍ トリス−ＨＣｌ緩衝液２０μｌに添加する。次に、ミクロソーム製剤２００μｌ を添加し、室温で１５分間予備インキュベートしてから０．１Ｍトリス−ＨＣｌ および１０ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ７．４中の１Ｍアラキドン酸２５μｌを添加す る。サンプルを室温で４０分間インキュベートし、ＩＮのＨＣｌ２５μｌの添加 により反応を停止する。サンプルをＩＮのＮａＯＨ２５μｌで中和してから、ラ ジオイムノアッセイ（Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮまたはＡｍｅｒｓｈａｍアッセイキ ット）によりＰＧＥ₂含量を定量する。シクロオキシゲナーゼ活性は、アラキド ン酸およびエタノールビヒクルの存在下においてインキュベートしたサンプルに おけるＰＧＥ₂水準の相違として定義される。 精製ヒトＣＯＸ−２の活性のアッセイ ＣＯＸ−２によるＰＧＧ₂からＰＧＨ₂への還元中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト ラメチル−ｐ−フェニレンジアミン（ＴＭＰＤ）の酸化に基づく色素アッセイを 用いて酵素活性を測定する（Ｃｏｐｅｌａｎｄら著．（１９９４年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．第９１巻、１１２０２〜１１２０６頁）。 組み換えヒトＣＯＸ−２を、先に記載したようにＳｆ９細胞から精製する（Ｐ ｅｒｄｉｖａｌら著．（１９９４年）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ ｓ．第１５巻、１１１〜１１８頁）。アッセイ混合物（１８０μＬ）は、１００ ｍＭ燐酸ナトリウム、ｐＨ６．５、２ｍＭゲナポールＸ−１００）１μＭヘマチ ン、１ｍｇ／ｍｌゼラチン、８０〜１００単位の精製酵素（酵素−単位は、６１ ０ｎｍにおいて０．００１／分のＯ．Ｄ．変化を生じさせるのに必要な酵素の量 と定義される）およびＤＭＳＯ中の試験化合物４μＬを含む。混合物を室温（２ ２℃）で１５分間予備インキュベートしてから、アッセイ緩衝液（酵素またはヘ マチン無し）中に１ｍＭアラキドン酸（ＡＡ）および１ｍＭ ＴＭＰＤを含む音 波処理溶液２０μＬを添加することにより酵素反応を開始する。酵素活性は、Ｔ ＭＰＤ酸化の初期速度を反応の最初３６秒間にわたって推定することにより測定 する。酸化の非特異的速度が、酵素の不存在下に観察され（０．００７〜０．０ １００．Ｄ．／分）、抑制％の計算前に差し引かれる。ＩＣ₅₀値は、抑制％プロ ットに対する対数投与量の４パラメーター最小二乗非線形回帰分析により誘導さ れる。ヒト全血アッセイ 原理的説明 ヒト全血は、選択的ＣＯＸ−２抑制剤のような抗炎症化合物の生化学的効率の 研究に適しているタンパクおよび細胞富含環境を提供する。研究は、正常ヒト血 液がＣＯＸ−２酵素を含まないことを示した。これは、ＣＯＸ−２抑制剤が正常 血液におけるＰＧＥ₂の製造に効果を有さないという観察に一致する。これらの 抑制剤は、ＣＯＸ−２を誘発するＬＰＳと共にヒト全血をインキュベートした後 にのみ活性である。このアッセイは、選択的ＣＯＸ−２抑制剤のＰＧＥ₂生成へ の抑制効果を評価するのに用いることができる。同様に、全血中の血小板は、多 量のＣＯＸ−１酵素を含む。血液凝固直後に、血小板は、トロンビン媒介機構に より活性化される。この反応により、ＣＯＸ−１の活性化を介してトロンボキサ ンＢ₂（ＴｘＢ₂）が生成される。すなわち、血液凝固後のＴｘＢ₂水準への試験 化合物の効果を試験し、ＣＯＸ−１活性へのインデックスとして用いることがで きる。従って、試験化合物による選択度は、ＬＰＳ誘導（ＣＯＸ−２）後のＰＧ Ｅ₂の水準および同じアッセイにおける血液凝固（ＣＯＸ−１）後のＴｘＢ₂の水 準を測定すること により決めることができる。方法 Ａ． ＣＯＸ−２（ＬＰＳ誘発ＰＧＥ₂生成） 男性および女性のボランティアから静脈穿刺によりヘパリン化管中に新鮮な血 液を収集する。被検者は明らかな炎症症状を有しておらず、血液採取前少なくと も７日間ＮＳＡＩＤを接種していない。ブランク（ＰＧＥ２の基本水準）として 用いるために２ｍＬ血液から血漿を直ちに得る。残留血液をＬＰＳ（１００μｇ ／ｍｌ最終濃度、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ製、Ｅ．ｃｏｌｉからの＃Ｌ−２６３０ ；０．１％ＢＳＡ中に希釈（燐酸塩緩衝塩水））と共に室温で５分間インキユベ ートする。５００μＬの血液を、２μＬのビヒクル（ＤＭＳＯ）または２μＬの 試験化合物と共に、１０ｎＭ〜３０μＭの最終濃度となるように３７℃で２４時 間インキュベートする。インキュベーションの終了時、血液を１２，０００×ｇ で５分間遠心分離して血漿を得る。１００μＬの血漿をメタノール４００μＬと 混合してタンパクを沈殿させる。上澄みを得、製造者の手順に従ってＰＧＥ₂を そのメチルオキシメート誘導体に転化後、ラジオイムノアッセイキット（Ａｍｅ ｒｓｈａｍ製、ＲＰＡ＃５３０） を用いてＰＧＥ₂について検定する。 Ｂ．ＣＯＸ−１（凝固誘発ＴｘＢ₂生成） 抗凝固剤を含まないバキュテイナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）中に新しい血液 を収集する。５００μＬのアリコートを、ＤＭＳＯまたは試験化合物２μＬを最 終濃度１０ｎＭ〜３０μＭとして予め負荷しておいた珪素化微小遠心分離管に直 ぐに移す。管を回し、３７℃で１時間インキュベートして血液を凝固させる。イ ンキュベーションの終了時に、遠心分離（１２，０００×ｇ５分間）により血清 を得る。血清１００μＬを、メタノール４００μＬと混合してタンパクを沈殿さ せる。上澄みを得、製造者の指示に従って酵素イムノアッセイキット（Ｃａｙｍ ａｎ、＃５１９０３１）を用いてＴｘＢ₂について検定する。ラット足水腫アッセイ プロトコール 雌Ｓｐｒａｇｒｕ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜２００ｇ）を一晩絶食させ 、ビヒクル（１％メトセルまたは５％Ｔｗｅｅｎ８０）または試験化合物のいず れかを与える。１時間後、モニターすべき足の領域を決めるために一本の後足の くるぶしの上側においてパーマネントマーカーを用いてラインを 引く。水置換の原理によりプレチスモメーター（イタリア国在Ｕｇｏ−Ｂａｓｉ ｌｅ製）を用いて足の体積（Ｖ₀）を測定する。次に動物に、２５ゲージ針を有 するインシュリン注射器を用いて塩水中の１％カラギーナン溶液（メイン州ＦＭ Ｃ Ｃｏｒｐ製）５０ｍｌを足に足底から注射する（すなわち足毎にカラギーナ ン５００ｍｇ）。３時間後、足の体積（Ｖ₃）を測定し、足の体積の増加（Ｖ₃− Ｖ₀）を算出する。動物をＣＯ₂窒息により殺し、胃損傷の存在または不存在を記 録する。データを、ビヒクル対照値および計算した抑制％と比較する。観察者の 偏見を除くために全ての処理群をコード化する。 ラットにおけるＮＳＡＩＤ誘発異疾患 原理的説明 従来のＮＳＡＩＤの主な副作用は、ヒトにおいて胃損傷を生じさせる性能であ る。この作用は、胃腸管におけるＣＯＸ−１の抑制により引き起こされると考え られる。ラットは、ＮＳＡＩＤの作用に特に感受性がある。実際、ラットモデル が、過去において通常、従来のＮＳＡＩＤの異腸副作用を評価するために用いら れている。現在のアッセイにおいて、ＮＳＡＩＤ誘発胃腸損傷は、⁵¹Ｃｒ標識赤 血球の全身注射後の糞⁵¹Ｃｒ排泄を測 定することにより観察される。糞⁵¹Ｃｒ排泄は、動物およびヒトにおける胃腸の 完全性を検出するために充分に確立された感受性のある技術である。方法 雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜２００ｇ）に試験加工物を 経口的に１回で（急激投与）または１日２回５日間で（緩和投与）投与する。最 後の投与の直後、ラットに尾の静脈を通して、ドナーラットからの５１Ｃｒ標識 赤血球０．５ｍＬを注射する。動物を、食物および水を任意に与える代謝かごに 個々に入れる。糞を４８時間後に収集し、⁵¹Ｃｒ糞排泄を全注射量の％として計 算する。⁵¹Ｃｒ標識赤血球を以下の手順を用いて調製する。１０ｍＬの血液を、 ドナーラットから大静脈を通してヘパリン化管中に収集する。血漿を遠心分離に より除去し、等体積のＨＢＳＳを補給する。赤血球を、⁵¹クロム酸ナトリウム４ ００Ｃｉと共に３７℃で３０分間インキュベートする。インキュベーション終了 時、赤血球を２０ｍＬのＨＢＳＳで２回洗い遊離⁵¹クロム酸ナトリウムを除去す る。赤血球を最終的にＨＢＳＳ１０ｍＬ中に戻し、ラット当たり０．５ｍＬの溶 液（約２０Ｃｉ）を注射する。リスザルにおけるタンパク損失胃疾患 原理的説明 タンパク損失胃疾患（ＧＩ管における循環細胞および血漿タンパクの出現とし て示される）は重大であり、標準的非ステロイド性抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）に 対して投与量制限逆反応を示す。これを、⁵¹ＣｒＣｌ₃溶液の静脈内投与により 定量的に評価することができる。この同位体イオンを、細胞および血清グロビン ならびに細胞小胞体に強く結合させることができる。同位体の投与後２４時間収 集した糞中に現れる放射能の測定は、タンパク損失胃疾患の感受性および定量性 指数を提供する。方法 一群の雄リスザル（０．８〜１．４ｋｇ）を、Ｈ₂Ｏビヒクル中１％メトセル または５％Ｔｗｅｅｎ８０（３ｍＬ／Ｋｇ、１日２回）または試験化合物１〜１ ００ｍｇ／ｋｇで１日２回５日間処理する。静脈内５１Ｃｒ（１ｍｌ／燐酸塩緩 衝剤塩水（ＰＢＳ）ｋｇ中５Ｃｉ／ｋｇ）を、最後の薬剤／ビヒクル投与後１時 間で投与し、代謝かごにおいて糞を２４時間収集し、ガンマ計数により排出⁵¹Ｃ ｒを評価する。静脈血液を最後の薬剤投与後１時間および８時間において採集し 、薬剤の血漿濃度 をＲＰ−ＨＰＬＣにより測定する。 代表的生物学的データ 本発明の化合物は、ＣＯＸ−２の抑制剤であり、先に挙げたＣＯＸ−２媒介疾 患の治療において有用である。シクロオキシゲナーゼに対する化合物の活性を、 以下に示す代表的結果において見ることができる。アッセイにおいて、アラキド ン酸、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２および推定上の抑制剤の抑制剤の存在下にお いて合成されるプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）の量を測定することにより抑 制が決められる。ＩＣ₅₀値は、非抑制対照と比較して、得られる値の５０％まで ＰＧＥ₂合成を低下させるのに必要な推定抑制剤の濃度を表す。 ＰＧＥ₂製造の抑制の結果を表７に見ることができる。 本発明を、以下の実施例により説明するが、これらに限定されない。実施例中 、特記しない限り以下の条件に従う。 （ｉ）全ての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度 で行った； （ｉｉ）溶媒の蒸発は、浴温度６０℃までで減圧（６００〜４０００パスカル： ４．５〜３０ｍｍＨｇ）下にロータリーエバポレーターを用いて行った； （ｉｉｉ）反応に続いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。反応時間 は説明のためのみに記載する； （ｉｖ）融点は正確でなく「ｄ」は破壊を示す；融点は前述のように調製された 材料について得られるものである；多形現象により一部の調製において融点の異 なる材料が得られることがある； （ｖ）全ての最終生成物の構造および純度を以下の技術の少なくとも一つにより 確認した：ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析または微小分析データ ； （ｖｉ）収率は説明のためのみに記載する； （ｖｉｉ）ＮＭＲデータが主要診断プロトンにおいてデルタ（δ）値として与え られる場合、内部標準としてのテトラメチ ルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍとして与えられ、指示された溶媒を用いて３ ００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで決められ；信号形状について用いられる従来の 略号は：ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．ブロード； ａｐｐ．見掛け上；さらに、「Ａｒ」は芳香族信号を意味する； （ｖｉｉｉ）化学的符号は通常の意味を有する；以下の略号も用いた、ｖ（体積 ）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リッター）、ｍＬ （ミリリッター）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍ ｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。 実施例１ ４，４−ジクロロ−３−（４−メチルチオフェニル）−２−フェニル−２−シク ロブテン−１−オン 無水エーテル（４５０ｍＬ）中に１−（メチルチオ）−４−（フェニルエチニ ル）ベンゼン（方法６、２０ｇ）およびＺｎ（Ｃｕ）対（１７．３ｇ）を含む懸 濁液に、１５℃で、トリクロロアセチルクロライド（３２．４ｇ）を滴下（３時 間かかって）した。添加中、内部温度を１３〜１６℃に維持した。混合物を室温 で１８時間攪拌し、セライト゜のパッドを通して濾過し、 飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、溶媒を蒸発させた。得られる残さをまず、フラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８：２〜９０：１０））で精製し、次 に得られる固体をＥｔ₂Ｏ中で３時間激しく攪拌し、濾過して表記化合物を淡黄 色固形物として得た。融点９９〜１００℃。 実施例２ ４，４−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に実施例１の化合物（ ７９０ｍｇ）を含む溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中にオキソン゜（３．６ｇ）を 含む溶液を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、Ｅｔ₂Ｏで希釈した。有機 相をＨ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。得られ る固体残さをヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ中で１時間激しく攪拌し、次に濾過して表記化 合物を黄色固形物として得た。融点１２４〜１２５℃。 実施例３および４ ４−クロロ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フ ェニル−２−シクロブテン１−オン（実施例３）および３−（４−メチルスルホ ニルフェニル）−２−フェニル−２−シクロブテン−１−オン（実施例４） 工程１：４−クロロ−３−（４−メチルチオフェニル）−２−フェニル−２−シ クロブテン１−オンおよび３−（４−メチルチオフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オンＥｔＯＨ（８ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．９４ｍＬ）およ びＴＭＥＤＡ（２．４８ｍＬ）中に実施例１の化合物（１．１ｇ）を含む溶液に 、−２０℃で、亜鉛粉末（４２８ｍｇ）を添加した。混合物を、−２０℃で１． ５時間攪拌し、０℃で２．５時間攪拌し、ＥｔＯＡＣで希釈し、１ＮＨＣｌ、Ｈ₂ Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸 発させた。得られる残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサ ン／ＥｔＯＡＣ（９０：１０〜８０：２０））により精製し、表記化合物を油状 物（極性の少ない生成物：４−クロロ−３−（４−メチルチオフェニル）−２− フェニル−２−シクロブテン１−オン（実施例３））；およびより極性の高い生成物；３−（４−メチルチオフェニル）−２−フェニル −２−シクロブテン−１−オン（実施例４）として得た； 工程２：４−クロロ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル− ２−シクロブテン１−オン（実施例３） 実施例２に記載の手順に従うが、工程１からの４−クロロ−３−（４−メチル チオフェニル）−２−フェニル−２−シクロブテン１−オンを実施例１の化合物 に換え、得られる残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン ／ＥｔｏＡｃ（８０：２０））により精製して表記化合物を黄色泡状物として得 た。 ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２−シクロブテン−１ −オン（実施例４） 実施例２に記載の手順に従うが、工程１からの３−（４−メチルチオフェニル ）−２−フェニル−２−シクロブテン−１− オンを実施例１の化合物に換え、表記化合物を黄色固形物として得た。融点１３ ９〜１４０℃ 実施例５ ４，４−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（４−フルオ ロフェニル）−２−シクロブテン−１−オン工程１：４，４−ジクロロ−３−（ ４−メチルチオフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロブテン １−オン実施例１に記載の手順に従うが、１−（メチルチオ）−４−（４−フル オロフェニルエチニル）ベンゼン（方法６）を１−（メチルチオ）−４−（４− フェニルエチニル）ベンゼンに換え、表記化合物を黄色固形物として得た。 工程２：４，４−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（４ −フルオロフェニル）−２−シクロブテン−１−オン 実施例２に記載の手順に従うが、工程１からの４，４−ジクロロ−３−（４− メチルチオフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロブテン−１ −オンを実施例１の化合物に換え、表記化合物を白色固形物として得た。融点１ １６．５〜１１７．５℃。実施例６および２４ ４−メチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−４−（３ −チエニル）−２−シクロブテン−１−オン（実施例６）および４−メチル−２ −（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−４−（３−チエニル）− ２−シクロブテン−１−オン（実施例２４） 工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−チエニル）アセトアミド ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）中に３−チエニル酢酸（５ｇ）を含む溶液に、室温で 塩化オキサリル（３．５ｍＬ）およびＤＭＦ一滴を滴下した。室温で２時間後、 溶媒を蒸発させ、得られる酸塩化物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した。ジメチル アミンをｐＨが塩基性に維持されるまで溶液に吹き込み、次に１ＮのＮａＯＨお よびＥｔ₂Ｏを添加した。有機相をＨ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄） し、溶媒を蒸発させて表記生成物を油状物として得た。 工程２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−チエニル）プロピオンアミド ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に工程１（５１０ｍｇ）からのアセト アミドを含む溶液に、−７８℃でＬＤＡ（モノＴＨＦ、１．５Ｍ、シクロヘキサ ン、２５０μＬ）および続いて３０分後にＭｅｌ（７００μＬ）を添加した。混 合物を室温まで暖め、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチし、次に、Ｅｔ₂Ｏで抽出し た。有機相をＨ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた 。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ ６０：４０））により精製して表記化合物を油状物として得た。 工程３：４−メチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル− ４−（３−チエニル）−２−シクロブテン−１−オン（実施例６）および４−メ チル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−４−（３−チエ ニル）−２−シクロブテン１−オン（実施例２４） １，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に工程２（１７５ｍｇ）からのアセト アミドを含む溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１７５μＬ）および 続いて２，４，６−コリジン（１５０μＬ）および１−（メチルスルホニル）− ４−（フェニルエチニル）ベンゼン（方法７）（１８０ｍｇ）を添加した。混合 物を６時間加熱還流し、室温に冷却し、次に０．５Ｎ ＮａＯＨおよびエーテルで希釈した。有機相をＨ₂Ｏ、１０％ＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、ブ ラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さをフラッシュク ロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン／エーテル（９５：５））により精製 して表記化合物をより極性の高い生成物については淡黄色固形物として得（実施 例６；融点１２４〜１２５℃）、より極性の低い生成物については淡黄色泡状物 として得た（実施例２４）。 実施例７ ４−メチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−４−（２ −チエニル）−２−シクロブテン１−オン 実施例６に記載の手順に従うが、２−チエニル酢酸を３−チエニル酢酸の代わ りにし、表記生成物を黄色泡状物として得た。 実施例８ ４−メチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，４−ジフェニル−２ −シクロブテン−１−オン 実施例６に記載の手順に従うが、２−フェニルプロピオン酸を３−チエニル酢 酸の代わりにし、工程２を省略して、表記生成物を淡黄色泡状物として得た（抑 制のより低い生成物）； 実施例９および２５ ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニルスピロ［４．６］−２− ノネン−１−オン（実施例９）および２−（４−メチルスルホニルフェニル）− ３−フェニルスピロ［４．６］−２−ノネン−１−オン（実施例２５） 実施例６に記載の手順に従うが、シクロヘキサンカルボン酸を３−チエニル酢 酸の代わりにし、工程２を省略して、表記生成物を淡白色固形物として得た；３ −（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−スピロ［４．６］−２− ノネン−１−オン（実施例９）、融点１６９℃および２−（４−メチルスルホニ ルフェニル）−３−フェニルスピロ［４．６］−２−ノネン−１−オン（実施例 ２５）、融点１４５℃実施例１０および２６ ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニルスピロ［４．５］−２− オクテン−１−オン（実施例１０）および２−（４−メチルスルホニルフェニル ）−３−フェニルスピロ［４．５］−２−オクテン−１−オン（実施例２６） 実施例６に記載の手順に従うが、シクロペンタンカルボン酸を３−チエニル酢 酸の代わりにし、工程２を省略して、表記生成物を得た；３−（４−メチルスル ホニルフェニル）−２−フェニル−スピロ［４．５］−２−オクテン−１−オン （実施例１０）を油状物として得た； および２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルスピロ［４．５］ −２−オクテン−１−オン（実施例２６）を白色固形物として得た。融点９８℃ 実施例１１ ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニル−３−シクロブテン１， ２−ジオン−２−（エチレンアセタール） （Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０年，第５５巻、５３５１頁に記載の一般的 手順に従う） 工程１：２，３−ジイソプロポキシ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−２−シク ロブテン−１−オン ＴＨＦ（５０ｍＬ）中にジイソプロピルスクアラート（５ｇ）を含む溶液に、 −１０℃でＰｈＭｇＢｒ（３Ｍ、Ｅｔ₂Ｏ、９ｍＬ）を添加した。３０分後、混 合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチしＥｔ₂Ｏで抽出した。有機相をＨ₂Ｏ、ブ ラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さのフラッシュク ロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５））により 表記化合物を油状物として提供した。 工程２：２，３−ジイソプロポキシ−４−フェニル−４−トリメチルシリロキシ −２−シクロブテン−１−オン Ｅｔ₂Ｏ（４０ｍＬ）中に工程１からのアルコール（４．１ｇ）を含む溶液に 、室温でＥｔ₃Ｎ（６．２ｍＬ）およびＴＭＳＣｌ（２．８ｍＬ）を添加した。 混合物を室温で４８時間攪拌し、Ｈ₂ＯでクエンチしＥｔ₂Ｏで抽出した。有機相 をＨ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さのフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキ サン／ＥｔＯＡｃ（１００：０〜９８：２））により表記化合物を油状物として 提供した。 工程３：３−イソプロポキシ−４−フェニル−３−シクロブテン−１，２−ジオ ン−２−（エチレンアセタール） ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に工程２からのシクロブテノン（３．９ｇ）を含む溶液 に、室温で１，２ビス（トリメチルシリロキシ）エタン（２．９ｍＬ）およびト リメチルシリルトリフレート（１０μＬ）を添加した。混合物を室温で６時間攪 拌し、シリカゲルの栓を通して濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる固体残さを ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ中で１時間激しく攪拌し、次に、濾過して表記化合物を黄色 固形物として得た。 工程４：３−（４−メチルチオフェニル）−４−フェニル−３−シクロブテン− １，２−ジオン−２−（エチレンアセタール） ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に４−ブロモチオアニソール（４５０ｍｇ）を含む溶液に 、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２Ｍ、ヘキサン、１．３ｍＬ）を滴下した。１０分 後、工程３からのシクロブテノン（４００ｍｇ）を−７８℃で一度に添加した。 混合物を１０分以上攪拌し、Ｈ₂Ｏでクエンチし、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。有機相を Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒 を蒸発させた。粗残さをＴＨＦ（１０ｍＬ）および２ＮＨＣｌ（１ｍＬ）で希釈 し、混合物を室温で３時間攪拌した。有機相をＨ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾燥（ ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さのフラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０））により表記化合物を黄色固形 物として得た。 工程５：３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニル−３−シクロブ テン−１，２−ジオン−２−（エチレンアセタール） ＣＨＣｌ₃（１０ｍＬ）中に工程４からのシクロブテノン（２５４ｍｇ）を含 む溶液に、室温で３−クロロペルオキシ安息香酸（８０〜８５％、４００ｍｇ） を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌しＣａ（ＯＨ）₂（５００ｍｇ）を添 加した。２０分後、非均質溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる固形物残 さをヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ中で１時間激しく攪拌し、次に濾過して表記化合物を黄 色固形物として得た。融点１６６〜１６７℃。 実施例１２ ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニル−３− シクロブテン−１，２−ジオン ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に実施例１１の化合物（１７５ｍｇ）を含む溶液に、濃 Ｈ₂ＳＯ₄（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、４時間加 熱還流し、次に室温まで冷却した。有機相をＥｔ₂Ｏで希釈し、Ｈ₂Ｏ、ブライン で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。得られる固形物残さをヘキ サン／Ｅｔ₂Ｏ中で１時間激しく攪拌し、次に濾過して表記化合物を黄色固形物 として得た。融点１３９〜１４０℃。 実施例１３ ４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェ ニル−２−シクロブテン−１−オン 工程１：２，３−ジイソプロポキシ−４−ヒドロキシ−４−（４−メチルチオフ ェニル）−２−シクロブテン−１−オン ＴＨＦ（４００ｍＬ）中に４−ブロモチオアニソール（３２．５ｇ）を含む溶 液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、ヘキサン、１００ｍＬ）を滴下した 。１５分後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に四角酸ジイソプロピル（２０ｇ）を含む 溶液を−７８℃で添加した。３０分後、混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチ しＥｔ₂Ｏで抽出した。有機相をＨ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾燥 （ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さ（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡ ｃ（８５：１５））のフラッシュクロマトグラフィーにより表記化合物を黄色固 形物として得た。 工程２：４−（４−メチルチオフェニル）−３−フェニル−３−シクロブテン− １，２−ジオン−２−（エチレンアセタール） 実施例１１、工程２および３に記載の手順に従うが、２，３−ジイソプロポキ シ−４−ヒドロキシ−４−（４−メチルチオフェニル−２−シクロブテン１−オ ンを２，３−ジイソプロポキシ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−２−シクロブ テン１−オンの代わりにした。 工程３：４−メトキシ４−メチル−３−（４−メチルチオフェニル）−２−フェ ニル−２−シクロブテン−１−オン（エチレンアセタール） ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に工程２からのシクロブテノン（１３２ｍｇ）を含む溶 液に、−７８℃でＭｅＬｉ（１．６Ｍ、エーテル）を滴下してから反応をＴＬＣ で完了させた。混合物をＨ２Ｏおよびエーテルでクエンチした。有機相をＨ₂Ｏ 、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。粗第三アルコー ルをＤＭＦ（５ｍＬ）および過剰のＮａＨ（８０％、１００ ｍｇ）に溶解しＭｅＩ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６０分間攪拌 し、Ｈ₂Ｏおよびエーテルでクエンチした。有機相をＨ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾 燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させて表記生成物を油状物として得た。 工程４：４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルチオフェニル）−２−フ ェニル−２−シクロブテン−１−オン 実施例１２に記載の手順に従うが、工程３からのアセタールを実施例１１の化 合物の代わりにし、表記生成物を次の工程にそのまま使用した。 工程５：４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）− ２−フェニル−２−シクロブテン−１−オン 実施例２に記載の手順に従うが、工程４からのスルフィドを実施例１の化合物 の代わりにし、表記生成物を黄色固形物として得た。融点１４５℃。 実施例１４ ４−メトキシ４−ブチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニ ル−２−シクロブテン−１−オン 実施例１３に記載の手順に従うが、ＢｕＬｉを工程３のＭｅＬｉの代わりにし 、表記生成物を油状物として得た。 実施例１５ （Ｚ）−メチル［４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−シク ロブテン−２−オン−１−イリデン］アセテート 工程１：（Ｚ）−メチル［４−（４−メチルチオフェニル）−３−フェニル−３ −シクロブテン−２−オン−１−イリデン（エチレンアセタール）］アセテート トルエン（２０ｍＬ）中に実施例１３工程２からの４−４−（４−メチルチオ フェニル）−３−フェニル−シクロブテン−１，２−ジオン−２−（エチレンア セタール）（２５０ｍｇ）およびメチルトリフェニルホスホラニリデンアセテー ト（４００ｍｇ）を含む溶液を１６時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を蒸発さ せた。残さのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡ ｃ（８０：２０））により表記化合物を固形物として得た。融点１７８℃。 工程２：（Ｚ）−メチル［４−（４−メチルチオフェニル）−３−フェニル−３ −シクロブテン２−オン−１−イリデン］ア セテート 実施例１２に記載の手順に従うが、工程１からのアセタールを３−（４−メチ ルスルホニルフェニル）−４−フェニル−３−シクロブテン−１，２−ジオン− ２−（エチレンアセタール）の化合物の代わりにし、表記生成物を次の工程にそ のまま使用した。 工程３：（Ｚ）−メチル［４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニ ル−３−シクロブテン−２−オン−１−イリデン］アセテート 実施例２に記載の手順に従うが、工程２からのスルフィドを実施例１の化合物 の代わりにし、表記生成物を油状物として得た。 実施例１６および３０ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン（実施例１６）および４，４−ジメチル−２−（４− メチルスルホニルフェニル） −３−フェニル−２−シクロブテン−１−オン（実施例３０） 工程１：（トランス）−２，２−ジメチル−３−(４−メチルチオフェニル)−４ −フェニル−１−シクロブタノンおよび（トランス）−２，２−ジメチル−４− （４−メチルチオフェニル）−３−フェニル−１−シクロブタノン １，２−ジクロロエタン（１．０Ｌ）中にＮ，Ｎ−ジメチル−２−メチルプロ ピオンアミド（３０．５ｇ）を含む溶液に、０℃で無水トリフルオロメタンスル ホン酸（５４ｍＬ）を滴下し、続いて１，２−ジクロロエタン（４５０ｍＬ）中 に２，４，６−コリジン（４２ｍＬ）および（Ｅ）−１−（メチルチオ）−４− （２−フェニルエテニル）ベンゼン（方法１または２、６０ｇ）を含む溶液を滴 下した。混合物を室温で３０分間攪拌し、６時間加熱還流し、室温まで冷却し、 溶媒を蒸発させた。残さをＣＣｌ₄（４５０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（２２５ｍＬ）に 溶解し、混合物を１８時間還流した。有機相を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２回）で水 相を抽出し、併せた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。得られ る残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン／ヘキサン（７ ５：２５））により精製して表記生成物の混合物（３：１）を油状物として 得た。 工程２：（トランス）−２，２−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−４−フェニル−１−シクロブタノンおよび（トランス）−２，２−ジメチ ル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−１−シクロブタノ ン 方法７に記載の手順に従うが、工程１からのシクロブタノンを１−（メチルチ オ）−４−（フェニルエチニル）ベンゼンの代わりにし、フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０））による精製後、 表記生成物を白色固形物として得た。主要な極性のより高い（トランス）−２， ２−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニル−１−シ クロブタノン； 微量の極性のより低い（トランス）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルスル ホニルフェニル）−３−フェニル−１−シクロブタノン； 工程３：４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェ ニル−２−シクロブテン−１−オン（実施例１６）および４，４−ジメチル−２ −（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２−シクロブテン−１− オン（実施例３０） ＣＣｌ₄中に工程２からのシクロブタノン（７．９ｇ）を含む溶液に、ＮＢＳ （５．１ｇ）を添加した。混合物を１．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、溶 媒を蒸発させた。選られる残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル； ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０））により精製して表記化合物を黄色固形物 として得た。実施例１６；融点１３６〜１３８℃。実施例３０；融点１３４．５ 〜１３５．５℃。 実施例１７および２８ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（３−フルオ ロフェニル）−２−シクロブテン−１−オン（実施例１７）および４，４−ジメ チル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル） −２−シクロブテン−１−オン（実施例２８） 実施例１６に記載の手順に従うが、（Ｅ）−１−（メチルチ オ）−４−［２−（３−フルオロフェニル）エテニル］ベンゼン（方法４）を（ Ｅ）−１−（メチルチオ）−４−（２−フェニルエテニル）ベンゼンの代わりに し、表記生成物を黄色固形物として得た。実施例１７；融点１２７．５〜１２９ ℃。実施例２８；融点１１６．５〜１１７．５℃。 実施例１８および２９ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（４−フルオ ロフェニル）−２−シクロブテン−１−オン（実施例１８）および４，４−ジメ チル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル） −２−シクロブテン−１−オン（実施例２９） 実施例１６に記載の手順に従うが、（Ｅ）−１−（メチルチオ）−４−［２− （４−フルオロフェニル）エテニル］ベンゼン（方法３）を（Ｅ）−１−（メチ ルチオ）−４−（２−フェニルエテニル）ベンゼンの代わりにし、表記生成物を 白色固形物として得た。実施例１８；融点５９〜６０℃。実施例２９；融点１２ ４〜１２６℃。 実施例１９ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）− ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−シクロブテン−１−オン 実施例１６に記載の手順に従うが、（Ｅ）−１−（メチルチオ）−４−［２− （３，５−ジフルオロフェニル）エテニル］ベンゼン（方法４）を（Ｅ）−１− （メチルチオ）−４−（２−フェニルエテニル）ベンゼンの代わりにし、表記生 成物を黄色固形物として得た。融点１１３〜１１４℃。 実施例２０ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（３，４−ジ フルオロフェニル）−２−シクロブテン−１−オン 実施例１６に記載の手順に従うが、（Ｅ）−１−（メチルチオ）−４−［２− （３，４−ジフルオロフェニル）エテニル］ベンゼン（方法５）を（Ｅ）−１− （メチルチオ）−４−（２−フェニルエテニル）ベンゼンの代わりにし、表記生 成物を桃色固形物として得た。融点１１７．５〜１１８．５℃。 実施例２１および３１ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルチオフェニル）−２−フェニル−２−シク ロブテン−１−オン（実施例２１）および４， ４−ジメチル−２−（４−メチルチオフェニル）−３−フェニル−２−シクロブ テン−１−オン（実施例３１） 実施例１６、工程１および３に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５））による精製後に表記生 成物を得た。実施例２１は黄色油状物として得た； および実施例３１は黄色固形物として得た。融点１０９〜１１０℃。 実施例２２ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中に実施例２１の化合物（７２ｍｇ）を含む溶液に、０ ℃でｍ−クロロパー安息香酸（８０％、５５ｍｇ）を添加した。混合物を０℃で １０分間攪拌し、室温で３０分間攪拌し、次にＣａ（ＯＨ）₂（３６ｍｇ）を添 加した。１時間後、非均質混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる残さを フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン ／ＥｔＯＡｃ（４０：６０））により精製して表記化合物をオレンジ色油状物と して得た。 実施例２３ ４，４−ジメチル−３−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン 工程１：４，４−ジメチル−２−（４−チオフェニル）−３−フェニル−２−シ クロブテン−１−オン ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中に実施例２２の化合物（１４８ｍｇ）を含む溶液に、 無水トリフルオロメタンスルホン酸（２４０μＬ）を添加した。混合物を４０分 間還流で攪拌し、室温に冷却し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ₃Ｎ（１：１）でクエンチし、 溶媒を蒸発させて粗チオールを得、それを次の工程のそのまま使用した。 工程２：４，４−ジメチル−３−（４−クロロスルホニルフェニル）−２−フェ ニル−２−シクロブテン−１−オン 脱気ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）中に工程１からの粗チオールを含む溶液に、Ｏ℃で ＡｃＯＨ（１Ｍ、１．９ｍＬ）中にＣｌ₂を 含む溶液を添加した。６０分後、混合物を氷およびＣＨ₂Ｃｌ₂に注いだ。有機相 を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶 媒を蒸発させて粗塩化スルホニルを得、それを次の工程にそのまま用いた。 工程３：４，４−ジメチル−３−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−フェ ニル−２−シクロブテン−１−オン ＴＨＦ（２ｍＬ）中に工程２（９６ｍｇ）からの粗スルホニルクロライドを含 む溶液に、０℃で濃ＮＨ₄ＯＨ（７７μＬ）を添加した。混合物を３０分間攪拌 し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒 を蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ ＥｔＯＡｃ（５０：５０））に付して表記化合物を黄色固形物として得た。融点 １４２．５〜１４４℃。実施例２７ ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルスピロ［４．４］−２− ヘプテン−１−オン 実施例１６に記載の手順に従うが、シクロブタンカルボン酸を３−チエニル酢 酸の代わりにし、工程２を除いて、表記生成物を淡黄色固形物として得た。融点 １３９℃。実施例３２ ４，４−ジメチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン 実施例２２に記載の手順に従うが、実施例３１の化合物を実施例２１の化合物 の代わりにし、得られる残さをフラッシュクマトグラフィー（シリカゲル；ヘキ サン／ＥｔＯＡｃ（４０：６０））により精製して表記生成物を黄色固形物とし て得た。融点１０４から１０５℃。 実施例３３ ４，４−ジメチル−２，３−ビス（４−メチルスルホニルフェニル）−２−シク ロブテン−１−オン 工程１：（トランス）−２，２−ジメチル−３，４−ビス（４−メチルチオフェ ニル）−１−シクロブタノン １，２−ジクロロエタン（２０Ｌ）中にＮ，Ｎ−ジメチル−２−メチルプロピ オンアミド（６１５ｍｇ）を含む溶液に、０℃で無水トリフルオロメタンスルホ ン酸（１．５１ｇ）を滴下し、続いて１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に２ ，４，６−コリジン（７１５ｍｇ）および（Ｅ）−１−（メチルチオ）−４−（ ２−フェニルエテニル）ベンゼン（７３０ｍｇ、方法 １）を含む溶液を滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌し、６時間加熱還流し 、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残さをＣＣｌ₄（５０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ （５０ｍＬ）に溶解し、混合物を１８時間還流した。有機相を分離し、水相をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（２回）で抽出し、併せた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発 させた。得られた残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン ）により精製して表記生成物を得た。 工程２：（トランス）−２，２−ジメチル−３，４−ビス（４−メチルスルホニ ルフェニル）−１−シクロブタノン 実施例２に記載の手順に従うが、工程１からの（トランス）−２，２−ジメチ ル−３，４−ビス（４−メチルチオフェニル）−１−シクロブタノンを実施例１ の化合物の代わりにし、得られる残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０））により精製して表記化合物を得た 。 工程３：４，４−ジメチル−２，３−ビス（４−メチルスルホニルフェニル）− ２−シクロブテン−１−オン ベンゼン中に工程２からのシクロブテノン（５３０ｍｇ）を含む溶液に、ＮＢ Ｓ（３５０ｍｇ）を添加した。混合物をサン ランプの存在下に１．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。 得られる残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯ Ａｃ（７０：３０））により精製して表記化合物を白色固形物として得た。融点 ２１２℃。 実施例３４ ４−メチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２−シク ロブテン−１−オン 実施例６の工程３に記載の手順に従うが、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド をＮ，Ｎ−ジメチル−２−（３−チエニル）プロピオンアミドの代わりにし、表 記生成物をまずフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯ Ａｃ（８０：２０））により精製し次に得られる固形物をＥｔ₂Ｏ中で１時間激 しく攪拌し、濾過して表記化合物を淡黄色固形物として得た。融点１２１〜１２ ２℃。 実施例３５ ４−イソプロピル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン 実施例６に記載の手順に従うが、塩化イソバレリルを塩化３−チエニルアセチ ルの代わりにし、工程２を省略して、表記生 成物を白色固形物として得た。融点９８℃。 実施例３６ ４，４−ジクロロ−３−メチレン−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２ −フェニル−１−シクロブテン 工程１：４，４−ジクロロ−３−メチレン−１−（４−メチルチオフェニル）− ２−フェニル−１−シクロブブテン ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に実施例１の化合物（８１０ｍｇ）を含む溶液に、０℃ でテーベ試薬（０．５Ｍ、５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌し 、０℃で０．５ＮＮａＯＨでクエンチし、Ｅｔ₂Ｏで希釈した。有機相をＨ₂Ｏ、 ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さをフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル；ネキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５））に付し て表記化合物を黄色油状物として得た。 工程２：４，４−ジクロロ−３−メチレン−１−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−２−フェニル−１−シクロブテン 実施例２に記載の手順に従うが、工程１からのスルフィドを実施例１の化合物 の代わりにし、表記生成物を白色固形物として得た。融点１２４から１２６℃。実施例３７ エチル［４，４−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェ ニル−２−シクロブテン−１−イリデン］アセテート ベンゼン（１０ｍＬ）中に実施例２の化合物（１００ｍｇ）およびエチルトリ フェニルホスホラニリデンアセテート（２００ｍｇ）を含む溶液を４時間還流し 、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残さのフラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０））により表記化合物を白色固 形物（Ｅ／Ｚ；８８：１２）として得た。融点１１８〜１２１℃。実施例３８ ［４，４−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル− ２−シクロブテン−１−イリデン］エタノール ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）中に実施例３７（３４８ｍｇ）を含む溶液に、−７８ ℃でＤＩＢＡＬ（４００μＬ）を滴下した。２０分後、反応混合物をＭｅＯＨで クエンチし、続いて飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチし、次にＥｔ₂Ｏで抽出した。 有機相 をＨ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さをま ずフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０： ３０））により精製し、次に得られる固形物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ中で１時間 激しく攪拌し、濾過して表記化合物を白色固形物（Ｅ／Ｚ；９５：５）として得 た。融点１９４〜１９５℃。 実施例３９ ３−メチレン−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−１−シ クロブテン 工程１：３−メチレン−１−（４−メチルチオフェニル）−２−フェニル−１− シクロブテン ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４５０ｍ ｇ）を含む溶液に、室温でカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、１．３ｍＬ ）を添加した。３０分後、ケトン（実施例４、工程１、１６５ｍｇ）を添加し、 混合物をさらに３０分間室温で攪拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液をクエンチし、Ｅｔ₂ で希釈した。有機相をＨ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸 発させた。残さのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃ（９０： １０））により表記化合物を白色固形物として得た。 工程２：３−メチレン−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル −１−シクロブテン 実施例２に記載の手順に従うが、工程１からのスルフィドを実施例１の化合物 の代わりにし、表記生成物を淡黄色泡状物として得た。 実施例４０ （Ｅ）−エチル［３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−１− シクロブテン−１−イリデン］アセテート 工程１：（Ｅ）−エチル［３−（４−メチルチオフェニル）−２−フェニル−１ −シクロブテン−１−イリデン］アセテートベンゼン（３０ｍＬ）中に実施例４ 、工程１からのシクロブテノン（６００ｍｇ）およびエチルトリフェニルホスホ ラニリデンアセテート（１．６ｇ）を含む溶液を５時間加熱還流し、室温まで冷 却し、溶媒を蒸発させた。残さをまずフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０： １０））により精製した。主要生成物を固形物として得、それをヘキサン／Ｅｔ₂ Ｏ中で１時間激しく攪拌し、濾過して表記（Ｅ）−化合物を黄色固形物（Ｅ／ Ｚ；９０：１０）として得た。 工程２：エチル［３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２− シクロブテン−１−イリデン］アセテート 実施例２に記載の手順に従うが、工程１からのスルフィドを実施例１の化合物 の代わりにし、表記生成物を淡黄色固形物（Ｅ／Ｚ；９５：５）として得た。融 点１８３〜１８６℃。 実施例４１ （Ｚ）−エチル［３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２− シクロブテン−１−イリデン］アセテート 工程１：（Ｚ）−エチル［３−（４−メチルチオフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−イリデン］アセテート 実施例４０の工程１に記載のクロマトグラフィー後、主要成分として（Ｚ）異 性体を含むフラクションを蒸発させ、得られる固形物をヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ中で １時間激しく攪拌し、濾過して表記（Ｚ）］生成物を黄色固形物として得た。 工程２：（Ｚ）−エチル［３−（４−メチルスルホニルフェニ ル）−２−フェニル−２−シクロブテン−１−イリデン］アセテート 実施例２に記載の手順に従うが、工程１からのスルフィドを実施例１の化合物 の代わりにし、表記生成物を白色固形物（Ｅ／Ｚ；１０：９０）として得た。融 点１２６〜１２８℃。 実施例４２および４３ （Ｚ）および（Ｅ）−［３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル −２−シクロブテン−１−イリデン］−２−プロパノール 工程１：エチル［３−（４−メチルチオフェニル）−２−フェニル−２−シクロ ブテン−１−イリデン］−２−プロパノエート ベンゼン（１０ｍＬ）中に実施例４、工程１からのシクロブテノン（１７５ｍ ｇ）および（カルボエトキシエチリデン）トリフェニルホスホラン（３６０ｍｇ ）を含む溶液を１８時間加熱還流し、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残さ をまずフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９ ０：１０））により精製して表記生成物（Ｅ／Ｚ；５０：５０）を油状物として 得た。 工程２：エチル［３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２− シクロブテン−１−イリデン］−２−プロパノエート 実施例２に記載の手順に従うが、工程１からのスルフィドを実施例１の化合物 の代わりにし、得られる残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘ キサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０））により精製して表記生成物を白色固形物と して得た。 工程３：（Ｚ）および（Ｅ）−［３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２− フェニル−２−シクロブテン−１−イリデン］−２−プロパノール ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）中に工程２からのエステル（４４０ｍｇ）を含む溶液 に、−７８℃でＤＩＢＡＬを滴下した。３０分後、混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液 およびＥｔ₂Ｏでクエンチした。有機相をデカンテーションし、Ｈ₂Ｏ、ブライン で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さをフラッシュクロマト グラフィー(シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０〜６０：４０))に より精製して表記化合物を、極性のより低い（Ｚ）−異性体については白色固形 物として得（実施例４２）、融点１３５〜１３７℃、および極性のより高い（Ｅ ） −異性体については黄色泡状物として得た（実施例４３）； 実施例４４ ４，４−ジメチル−３−メチレン−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２ −フェニル−１−シクロブテン 実施例３９に記載の手順に従うが、実施例１−６の化合物を実施例４の化合物 の代わりにし、得られる残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘ キサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５））により精製して表記生成物を白色固形物と して得た。融点１１０〜１１１℃。 実施例４５ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン−オキシム ピリジン（１０ｍＬ）中に実施例１６の化合物（１．６３ｇ）およびヒドロキ シアミン塩酸塩（１．４ｇ）を含む溶液を１８時間還流した。溶媒を蒸発させ、 残さをＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌに注いだ。有機相を１ＮＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ 、ブライン で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。得られる残さをフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０〜６０： ４０））により精製して表記化合物を白色固形物として得た。融点２１７〜２２ ０℃。 実施例４６ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オンｔ−ブチルオキシム 実施例４５に記載の手順に従うが、Ｏ−（ｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩 酸塩をヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにし、表記生成物を（Ｅ）および（Ｚ ）異性体として得た；極性のより低いものは白色固形物、融点１２５〜１２６℃ として、および極性のより高いものは油状物として得た； 実施例４７ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン−メチルオキシム ピリジン（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中に実施例１６の化合 物（１６３ｍｇ）およびメトキシルアミン塩酸塩（８３ｍｇ）を含む溶液を１８ 時間１１０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残さをＥｔＣＡｃおよび０．２ＮＨ Ｃｌで希釈した。有機相をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発 させた。得られる残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン ／ＥｔＯＡｃ（７０：３０））により精製して表記化合物を白色固形物として得 た。融点１５６〜１５８℃。 実施例４８ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン−ベンジルオキシム 実施例４７に記載の手順に従うが、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を メトキシルアミン塩酸塩の代わりにし、表記生成物を白色固形物として得た。融 点１１９〜１２１℃。実施例４９ １−Ｎ−ベンジルイミン−４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェ ニル）−２−フェニル−２−シクロブテン トルエン（２０ｍＬ）中に実施例１６の化合物（２００ｍｇ）、ベンジルアミ ン（１３４μＬ）およびｐ−ＴｓＯＨ（１４０ｍｇ）を含む混合物を、４８時間 共沸により水を除去しながら還流し、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、 ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さをフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０））によ り精製して表記生成物をベージュ色固形物として得た。融点１８９〜１９０℃。 実施例５０ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン−３−ピコリルオキシム ＤＭＦ（３ｍＬ）中に実施例４５の化合物（１０２ｍｇ）を含む溶液に、Ｃｓ₂ ＣＯ₃（３９０ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中に３−ピコリルクロライド塩酸 塩（１５４ｍｇ）を含む溶液を添加した。混合物を８０℃で１８時間加熱し、Ｅ ｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機相を ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。得られる残さをフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡＣ（４０：６０））により精製して表記化合物を白色 泡状物として得た； 実施例５１ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン−２−ピコリルオキシム 実施例５０に記載の手順に従うが、２−ピコリルクロライド塩酸塩を３−ピコ リルクロライドの代わりにし、表記生成物を白色泡状物として得た。 実施例５２ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン（３−カルボメトキシ）ベンジルオキシム 実施例５０に記載の手順に従うが、３−ブロモメチル安息香酸メチルを３−ピ コリルクロライド塩酸塩の代わりにし、表記生成物を油状物として得た。 実施例５３ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン（３−カルボキシ）ベンジルオキシム ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に実施例５２からのメチルエス テル（９０ｍｇ）を含む溶液を、ＬｉＯＨ（２Ｎ、２７６μＬ）で処理した。混 合物を１８時間加熱還流し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌで希 釈した。有機相をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させて表 記化合物を白色泡状物として得た。 実施例５４ ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２−シクロブテン−１ −オンオキシム 実施例４５に記載の手順に従うが、実施例４の化合物を実施例１６の化合物の 代わりにし、表記生成物を白色固形物として得た。融点１４６．５〜１４７．５ ℃。 実施例５５ ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２−シクロブテン−１ −オン ｔ−ブチルオキシム 実施例４５に記載の手順に従うが、実施例４の化合物を実施例１６の化合物の 代わりにし、Ｏ−（ｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩をヒドロキシルアミ ン塩酸塩の代わりにし、表記化合物を白色固形物として得た。融点１５０〜１５ １．５℃。 実施例５６ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン メチルオキシム 実施例４５に記載の手順に従うが、実施例４の化合物を実施例１６の化合物の 代わりにし、メトキシルアミン塩酸塩をヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにし 、表記生成物を白色固形物 として得た。融点１４６〜１４７℃。 実施例５７ ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２−シクロブテン−１ −オン ベンジルオキシム 実施例４７に記載の手順に従うが、実施例４の化合物を実施例１６の化合物の 代わりにし、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩をメトキシルアミン塩酸塩 の代わりにし、表記生成物を白色固形物として得た。融点１４８．５〜１４９． ５℃。 実施例５８ ４，４−ジメチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン ｔ−ブチルオキシム 実施例４６に記載の手順に従うが、実施例３０の化合物を実施例１６の化合物 の代わりにし、表記生成物の分離可能な立体異性体を白色固形物として得た：（ ａ）極性のより低い異性体、融点１８４〜１８５℃、および（ｂ）極性のより高 い異性体、融点１３５〜１３６℃。 実施例５９ ４，４−ジメチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）− ３−フェニル−２−シクロブテン−１−オン ベンジルオキシム 実施例４８に記載の手順に従うが、実施例３０の化合物を実施例１６の化合物 の代わりにし、表記生成物を白色固形物として得た。融点５６〜６１℃。 実施例６０ １−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−１−シクロブテン 工程１：１−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニル−１，４−ブタ ジオン ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中に３−ベンゾイルプロピオン酸（１０ｇ）を含む溶 液に、０℃で塩化オキサリル（５．４ｍＬ）およびＤＭＦ５滴を添加した。混合 物を０℃で１５分間攪拌し、室温で２時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。粗油状物 をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に０℃で溶解し、塩化アルミニウム（７．５ｇ）を添 加し、続いてチオアニソール（６．６ｇ）を添加した。０℃で３時間後、反応混 合物を氷に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相をＨ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾燥 （ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲ ル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５））により精製して表記化合物を油状物 として得た。 工程２：１−（４−メチルチオフェニル）−２−フェニル−１−シクロブテン ＴＨＦ（１８ｍＬ）中に工程１からのジオン（５００ｍｇ）を含む溶液に、− ４０℃でＴｉＣｌ₄（０．９３ｍＬ）を滴下し、５分後、Ｚｎダスト（１．１ｇ ）を滴下した。混合物を−４０℃で１時間攪拌し、室温で１．５時間攪拌し、氷 に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相をＨ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾燥ＭｇＳＯ₄ ）し、溶媒を蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル； ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０））により精製して表記生成物を無色油状物 として得た。 工程３：１−（４−メチルチオフェニル）−２−フェニル−１−シクロブテン 実施例２に記載の手順に従うが、工程２からの１−（４−メチルチオフェニル ）−２−フェニル−１−シクロブテンを実施例１の化合物の代わりにし、表記生 成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔｏＡｃ（８ ０：２０））により精製して白色固形物として得た。融点７３〜７５℃。実施例６１ １，４，４−トリメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニ ル−２−シクロブテン−１−オール ＴＨＦ（１ｍＬ）中に実施例１６（６０ｍｇ）を含む溶液に、−２０℃で臭化 メチルマグネシウム（３Ｍ、エーテル、１８５μＬ）を添加した。混合物を−２ ０℃で１．５時間攪拌し、Ｈ₂Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。 有機相をＨ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。 残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８ ０：２０））により精製して表記化合物を白色固形物として得た。融点１１４〜 １１５℃。 実施例６２ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オール ＴＨＦ（１ｍＬ）中に実施例１４（１００ｍｇ）を含む溶液に、０℃でＬＡＨ （１Ｍ、ＴＨＦ、９２０μＬ）を添加した。混合物を０℃で分攪拌し、Ｈ₂Ｏで クエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を１ＮＨＣｌ、ブラインで洗い、乾 燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０））により精製して 表記化合物を白色固形物として得た。融点７９〜８１℃。 実施例６３ ４，４−ジメチル−１−メトキシ−３−（４−メチルスルホニ４ルフェニル）− ２−フェニル−２−シクロブテン ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）中に実施例６２の化合物（７０ｍｇ）を含む溶液に酸化 銀（１００ｍｇ）およびＭｅＩ（１ｍＬ）を を通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５））により精製して表記生成物を 白色固形物として得た。融点１３０〜１３２℃。 実施例６４ ４，４−ジメチル−１−アセトキシ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）− ２−フェニル−２−シクロブテン ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）中に実施例６２の化合物を（１５０ｍｇ）を含む溶液に 、室温でピリジン（３７０ｍＬ）、Ａｃ₂Ｏ（２１５μＬ）およびＤＭＡＰ（５ ｍｇ）を添加した。混合物 を室温で２時間攪拌し、ＥｔｏＡｃおよびＨ₂Ｏで希釈した。有機相を１ＮＨＣ ｌ、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さをフラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）） により精製して表記化合物を白色固形物として得た。融点６０〜６１℃。 実施例６５ ４，４−ジメチル−１−ビバロキシ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）− ２−フェニル−２−シクロブテン ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）中に実施例６２（１００ｍｇ）を含む溶液に、室温でジ イソプロピルエチルアミン（１０５μＬ）および塩化ピバロイル（７０μＬ）を 添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残さをフラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡＣ（８０：２０）） により精製して表記化合物を黄色固形物として得た。融点６６〜６７℃。 実例例６６ ４，４−ジメチル−１−フルオロ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２ −フェニル−２−シクロブテン 三フッ化ジエチルアミノイオウ（９３０μＬ）に、０℃で実 施例６２の化合物（２５０ｍｇ）を少しずつ添加した。混合物を１０分間、室温 まで暖め、ＣＨＣｌ₃で希釈し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で注意深く クエンチした。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０））により精製して表記化合物を白色固 形物として得た。融点７９〜８１．５℃。 実施例６７ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オール Ｎ−フェニルカルバメート トルエン（２．３ｍＬ）中に実施例６２の化合物（１５０ｍｇ）を含む溶液に 、室温でジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ）およびフェニルイソシアネ ート（１００μＬ）を添加した。混合物を４時間還流し、室温まで冷却し、Ｅｔ ＯＡｃおよびＨ₂Ｏで希釈した。有機相を１ＮＨＣｌ、ブラインで洗い、乾燥（ ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜６０：４０））により精製して 表記化合物を白色固形物として 得た。融点８５．５〜８７℃。 実施例６８ ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン（エチレンジチオアセタール） ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中に実施例１６の化合物（３００ｍｇ）を含む溶液に、 室温で１，２−エタンジチオール（１１５ｍＬ）および三フッ化ホウ素エーテレ ート（２５μＬ）を添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃお よび１ＮＮａＯＨで希釈した。有機相を１ＮＮａＯＨ、ブラインで洗い、乾燥（ ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シ リカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０））により精製して表記化合物を 白色固形物として得た。融点１４５〜１４６．５℃。 実施例６９ ４，４−ジメチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２ −シクロブテン−１−オール 実施例６２に記載の手順に従うが、実施例３０の化合物を実施例１６の化合物 の代わりにし、残さをフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０：４０〜５０：５０））に より精製して表記生成物を白色泡状物として得た。 実施例７０ ４，４−ジメチル−１−メトキシ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３ −フェニル−２−シクロブテン 実施例６３に記載の手順に従うが、実施例６９の化合物を実施例６２の化合物 の代わりにし、残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ ＥｔＯＡｃ（６７：３３））により精製して表記生成物を白色固形物として得た 。融点１２０〜１２１℃。 実施例７１ ４，４−ジメチル−１−アセトキシ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）− ３−フェニル−２−シクロブテン 実施例６４に記載の手順に従うが、実施例６９の化合物を実施例６２の化合物 の代わりにし、残さをフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔｏＡｃ（６０：４０））により精製して 表記生成物を白色固形物として得た。融点１５６〜１５８℃。 出発材料 １，２−ジアリールエチレン （Ｅ）−１−（メチルチオ）−４−（２−フェニルエテニル）ベンゼン方法１ ＴＨＦ（１６５ｍＬ）中に塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム（９．２ｇ ）を含む冷却（０℃）懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１９ｍＬ）を滴下し た。１５分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に４−メチルチオベンズアルデヒド（４． ３７ｇ）を含む溶液を添加した。混合物を０℃で１．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ で希釈し、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。 得られる固形物をエーテル／ペンタン中で再結晶して所望の（Ｅ）オレフィンを 白色固形物として提供した。方法２ ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に４−メチルチオベンズアルデヒド （５０ｇ）を含む溶液に、−７８度で塩化ベンジルマグネシウム（２Ｍ、ＴＨＦ 、２００ｍＬ）を滴下した。混合物を−４０℃で１．５時間攪拌し、氷および１ ＮＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。併せた有機相をＨ₂Ｏ、ブラ インで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。粗残さをトルエン（１ ．０Ｌ）で希釈しＴｓＯＨ（３．９ｇ）を添加した。混合物を１８時間共沸によ り水を除去しつつ還流し、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで 洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。得られる固形物をＥｔ₂Ｏ中で ２時間激しく攪拌し、次に濾過して表記化合物を白色固形物として得た。 （Ｅ）−１−（メチルチオ）−４−［２−（４−メチルチオフェニル）エテニル ］ベンゼン 工程１：塩化４−メチルチオベンジルトリフェニルホスホニウム 塩化４−メチルチオベンジル（３．１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（４． ７２ｇ）を含む溶液をトルエン（３５ｍＬ）中で還流温度で１８時間加熱した。 混合物を０℃に冷却した濾過した。得られる固形物を次の工程にそのまま用いた 。 工程２：（Ｅ）−１−（メチルチオ）−４−［２−（４−メチルチオフェニル） エテニル］ベンゼン 方法１に記載の手順に従うが、塩化４−メチルチオベンジルトリフェニルホス ホニウムを塩化ベンジルトリフェニルホスホニウムの代わりにし、所望の残さを フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１ ０））により精製しヘキサンから再結晶した。 （Ｅ）−１−（メチルチオ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）エテニル］ ベンゼン方法３ ＤＭＦ（４０ｍＬ）中に４−フルオロスチレン（２．０ｇ）を含む溶液に、室 温で４−ブロモチオアニソール（３．６６ｇ）、ＬｉＣｌ（１．０９ｇ）、Ｌｉ ＯＡｃ−２Ｈ₂Ｏ（４．２４ｇ）、Ｂｕ₄ＮＣｌ（９．３ｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ ）₂（１０７ｍｇ）を添加した。混合物を１１５℃で１８時間加熱し、室温まで 冷却し、ＮＨ₄ＯＡｃ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ₂Ｏ 、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発さ せて表記生成物を得た。 （Ｅ）−１−（メチルチオ）−４−［２−（３−フルオロフェ ニル）エテニル］ベンゼン方法４ 工程１：４−メチルチオスチレン ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．７６ｇ） を含む懸濁液に、室温でカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、６．６ｍＬ） を添加した。３０分後、４−メチルチオベンズアルデヒド（５００ｍｇ）を添加 し、混合物を室温でさらに６０分間攪拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチし、 Ｅｔ₂Ｏで希釈した。有機相をＨ₂Ｏ、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 溶媒を蒸発させて表記化合物を黄色油状物として提供した。 工程２：（Ｅ）−１−（メチルチオ）−４−［２−（３−フルオロフェニル）エ テニル］ベンゼン 実施例３に記載の手順に従うが、４−メチルチオスチレンおよび１−ブロモ− ３−フルオロベンゼンを４−フルオロスチレンおよび４−ブロモチオアニソール の代わりにし、表記生成物を淡白色固形物として得た。 （Ｅ）−１−（メチルチオ）−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エテ ニル］ベンゼン 方法３に記載の手順に従うが、４−メチルチオスチレン（実施例４、工程１） および１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを４−フルオロスチレンおよび ４−ブロモチオアニソールの代わりにし、表記生成物をフラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル；トルエン／ヘキサン（５０：５０））後にオレンジ色油状 物として得た。 （Ｅ）−１−（メチルチオ）−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エテ ニル］ベンゼン方法５ 工程１：３，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド クロロホルム（３０ｍＬ）中に３，４−塩化ジフルオロベンジル（５．２５ｇ ）を含む溶液に、０℃でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ ）、および続いてピリジン（５．８ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で２時間攪 拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、ブライ ンで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させて表記生成物を得た。 工程２：１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メ チルチオフェニル）−１−エタノン ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に工程１からのアミド（４００ｍｇ）を含む冷却（０℃ ）溶液に、塩化４−メチルチオベンジルマグネシウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． 第４２巻、１９１４頁、１９７７年）を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し 、ＮＨ₄ＯＡｃ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ₂Ｏ、ブラ インで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。表記生成物を、フラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン／ＥｔＯＡｃ（９８：２））後 に得た。 工程３：１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチルチオフェニル ）エタノール ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に工程２（４．８ｇ）からのケトンを含む溶液に、０℃ でＬＡＨ（１Ｍ、ＴＨＦ、５２ｍＬ）を滴下した。混合物を３０分間攪拌し、２ ＮＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ,．Ｈ₂Ｏ、ブラインで 洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグ ラフィー(シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(９０：１０))により精製して表記 化合物を無色油状物として得た。 工程４：（Ｅ）−１−（メチルチオ）−４−［２−（３，４− フルオロフェニル）エテニル］ベンゼン 工程３からのアルコール（３．７８ｇ）をトルエン（４５ｍＬ）に溶解しｐ− ＴｓＯＨ（２６０ｍｇ）を添加した。混合物を１８時間共沸により水を除去しつ つ還流し、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、溶媒を蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５））により精製して表記生成物を黄色油状 物として得た。 １，２−ジアリールアセチレンの調製 １−（メチルチオ）−４−（フェニルエテニル）ベンゼン方法６ Ｅｔ₃Ｎ（６５ｍＬ）中に４−ブロモチオアニソール（３８．５ｇ）を含む溶 液にフェニルアセチレン（２５ｍＬ）、ＰｄＢｒ₂（ＰＰｈ₃）₂（２ｇ）および ＣｕＩ（２ｇ）を添加した。混合物を７５℃で２４時間加熱し、次にさらなるフ ェニルアセチレン（１０ｍＬ）、ＰｄＢｒ₂（ＰＰｈ₃）₂（０．５ｇ）およびＣ ｕＩ（０．５ｇ）を添加した。４８時間後、混合物を室温まし、溶媒を蒸発させた。残さをヘキサン中で３時間激しく攪拌 し、濾過して表記化合物を白色固形物として得た。 １−（メチルチオ）−４−（４−フルオロフェニルエチニル）ベンゼン 方法６に記載の手順に従うが、４−フルオロフェニルアセチレンをフェニルア セチレンの代わりにし、表記生成物を無色油状物として得た。 １−（メチルスルホニル）−４−（フェニルエチニル）ベンゼン方法７ ＣＨＣｌ₃（３００ｍＬ）中に１−（メチルチオ）−４−（フェニルエチニル ）ベンゼン（方法６、１４ｇ）を含む溶液に、０℃でｍ−クロロパー安息香酸（ ８０％、２９ｇ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温で ３０分間攪 拌し、次にＣａ（ＯＨ）₂（１４ｇ）を添加した。１時間後、非均質混合物を濾 過し、溶媒を除去した。得られる固体残さをヘキサン中で１時間激しく攪拌し、 次に濾過して表記化合物を白色固形物として得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/185 Ａ６１Ｋ 31/185 31/22 31/22 31/255 31/255 31/357 31/335 ６０３ 31/385 31/385 31/4402 31/44 ６０１ 31/4406 ６０２ Ｃ０７Ｃ 311/15 Ｃ０７Ｃ 311/15 317/14 317/14 317/22 317/22 317/24 317/24 317/32 317/32 317/44 317/44 Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 317/72 317/72 339/06 339/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 フオルタン，ルジヤン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 フルネツト，リシヤール カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 フリーゼン，リシヤール カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ゲ，ダニエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 プレスコツト，シルビー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉで示される化合物、または薬学的に許容できるその塩： 式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は下記群からそれぞれ独立して選択され： （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）ヒドロキシ （ｄ）Ｃ_1-6アルキル （ｅ）Ｃ_2-6アルケニル （ｆ）Ｃ_2-6アルキニル （ｇ）Ｃ_1-6アルコキシ （ｈ）ヒドロキシＣ_1-6アルキル （ｉ）Ｃ_1-6アルキルチオ （ｊ）ＣＮ （ｋ）ＣＯＲ⁵ （ｌ）ＯＣＯＲ⁶ （ｍ）ＯＣＯＮＨＲ⁷、または （ｎ）モノ、ジまたはトリ置換フェニル、ピリジルまたはアリーレンであり、こ こで該置換基はそれぞれＲ¹¹を表す、およびアリーレンは、５員芳香族環であり 、該環原子の一つがＯ、ＳまたはＮＲ¹⁴であり、該環は任意に１または２のさら なるＮ原子を有する、またはＲ¹及びＲ²又はＲ³およびＲ⁴は、それらが結合して いる炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成する、 またはＲ¹及びＲ²又はＲ³およびＲ⁴は、それらが結合している炭素原子と一緒に なってＣ＝Ｓを形成する、 またはＲ¹及びＲ²又はＲ³およびＲ⁴は、それらが結合している炭素原子と一緒に なってＣ＝ＣＲ⁸Ｒ⁹を形成する、 またはＲ¹及びＲ²又はＲ³およびＲ⁴は、それらが結合している炭素原子と一緒に なってＣ＝ＮＲ¹⁰を形成する、 またはＲ¹及びＲ²又はＲ³およびＲ⁴は、それらが結合している炭素原子と一緒に なって３、４、５、６または７の炭素原子 の飽和単環を形成する、 またはＲ¹及びＲ²又はＲ³およびＲ⁴は、それらが結合している炭素原子と一緒に なって酸素、イオウまたはＮＲ¹⁰から選択される１または２のヘテロ原子を含み 、任意にカルボニルまたはスルホニル基を含む５または６員飽和ヘテロ環を形成 する、 Ａｒ¹は置換基がＲ¹²であるモノ置換フェニルまたはナフチルであり、 Ａｒ²はモノ、ジまたはトリ置換フェニル、ピリジルまたはアリーレンであり、 ここで該置換基はそれぞれ独立してＲ¹¹であり、アリーレンは環原子の一つがＯ ，ＳまたはＮＲ¹⁴であり、 環は任意に１または２のさらなるＮ原子を有する５員芳香族環である、 Ｒ₅は （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ_1-6アルキル、または （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシであり； Ｒ⁶は （ａ）Ｃ_1-6アルキル （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、または （ｃ）モノ、ジまたはトリ置換フェニルまたはピリジルであり、 ここで該置換基はそれぞれ独立してＲ¹¹である； Ｒ⁷は （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ_1-6アルキル、または （ｃ）モノ、ジまたはトリ置換フエニルまたはピリジルであり、 ここで該置換基はそれぞれ独立してＲ¹¹である； Ｒ⁸及びＲ⁹は、それぞれ独立して （ａ）Ｈ （ｂ）ヒドロキシＣ_1-6アルキル （ｃ）Ｃ_1-6アルキル （ｄ）ＣＮ、または （ｅ）ＣＯＲ⁵であり； Ｒ¹⁰は （ａ）ヒドロキシ （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、または （ｄ）置換Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり、ここで該置換基はモノ 、ジまたはトリ置換フェニルまたはピリジ ルでありおよびフェニルまたはピリジル上の置換基はＲ¹¹である； Ｒ¹¹は （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）Ｃ_1-6アルキル （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）ヒドロキシＣ_1-6アルキル （ｆ）Ｃ_1-6アルコキシ （ｇ）ＣＦ₃、 （ｈ）ＣＮ （ｉ）ＣＯＲ⁵，または （ｊ）Ｓ（Ｏ）_nＲ¹³であり、ここでｎは０、１または２である； Ｒ¹²はＳ（Ｏ）_nＲ¹³またはＳ（Ｏ）₂ＮＨＲ¹⁴である； Ｒ¹³はＣ_1-6アルキル Ｒ¹⁴はＨまたはＣ_1-6アルキルである。 ２． Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は下記群からそれぞれ独立して選択され： （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）ヒドロキシ （ｄ）Ｃ_1-6アルキル （ｅ）Ｃ_2-6アルケニル （ｆ）Ｃ_2-6アルキニル （ｇ）Ｃ_1-6アルコキシ （ｈ）ヒドロキシＣ_1-6アルキル （ｉ）Ｃ_1-6アルキルチオ （ｊ）ＣＮ （ｋ）ＣＯＲ⁵ （ｌ）ＯＣＯＲ⁶ （ｍ）ＯＣＯＮＨＲ⁷、または （ｎ）モノ、ジまたはトリ置換フェニル、ピリジルまたはアリーレン、ここで該 置換基はそれぞれＲ¹¹を表し、およびアリーレンは、 （ａ）チオフェン （ｂ）フラン （ｃ）ピロールおよび （ｄ）チアゾール からなる群より選択され、 またはＲ¹及びＲ²又はＲ³およびＲ⁴は、これらが結合している炭素原子と一緒に なってＣ＝Ｏを形成する、 またはＲ¹及びＲ²又はＲ³およびＲ⁴は、これらが結合している炭素原子と一緒に なってＣ＝ＣＲ⁸Ｒ⁹を形成する、 またはＲ¹及びＲ²又はＲ³およびＲ⁴は、これらが結合している炭素原子と一緒に なってＣ＝ＮＲ¹⁰を形成する、 またはＲ¹及びＲ²又はＲ³およびＲ⁴は、これらが結合している炭素原子と一緒に なって３、４、５または６の炭素原子の飽和単環を形成する、 またはＲ¹及びＲ²又はＲ³およびＲ⁴は、これらが結合している炭素原子と一緒に なって酸素またはイオウから選択される１または２のヘテロ原子を含む５または ６員飽和ヘテロ環を形成する、 Ａｒ¹は置換基がＲ¹²であるモノ置換フェニルであり、 Ｒ⁵は （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ_1-6アルキル、または （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシであり； Ｒ⁶は （ａ）Ｃ_1-6アルキルまたは （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシであり； Ｒ⁷は （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ_1-6アルキル、または （ｃ）モノ、ジまたはトリ置換フェニルであり、ここで該置換基はそれぞれ独立 してＲ¹¹である； Ｒ⁸及びＲ⁹は、それぞれ独立して （ａ）Ｈ （ｂ）ヒドロキシＣ_1-6アルキル （ｃ）Ｃ_1-6アルキルまたは （ｄ）ＣＯＲ⁵であり； Ｒ¹⁰は （ａ）ヒドロキシ （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシまたは （ｃ）置換Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり、ここで該置換基はモノ 、ジまたはトリ置換フェニルまたはピリジルでありおよびフェニルまたはピリジ ル上の置換基はＲ¹¹で ある； Ｒ¹¹は （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）Ｃ_1-6アルキル （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）ヒドロキシＣ_1-6アルキル （ｆ）Ｃ_1-6アルコキシ （ｇ）ＣＦ₃、 （ｈ）ＣＮ （ｉ）ＣＯＲ⁵，または （ｊ）Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₃、ここでｎは０、１または２である； Ｒ¹²はＳ（Ｏ）_nＣＨ₃またはＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂ Ａである請求項１に記載の化合物。 ３． 式Ｉｃで示される請求項２に記載の化合物： 式中、Ｒ³およびＲ⁴は下記群からそれぞれ独立して選択され： （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）ヒドロキシ （ｄ）Ｃ_1-4アルキル （ｅ）Ｃ_2-4アルケニル （ｆ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｇ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｈ）ＣＮ （ｉ）ＣＯＲ⁵ （ｊ）ＯＣＯＲ⁶ （ｋ）ＯＣＯＮＨＲ⁷または （ｈ）モノ、ジまたはトリ置換フェニル、ピリジルまたはアリーレン、ここで該 置換基はそれぞれＲ¹¹である、 またはＲ³およびＲ⁴は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝ＣＲ⁸ Ｒ⁹を形成する、 またはＲ³およびＲ⁴は、これらが結合している炭素原子と一緒になって３、４、 ５または６の炭素原子の飽和単環を形成する、またはＲ³およびＲ⁴は、これらが 結合している炭素原子と一緒 になって酸素またはイオウから選択される１または２のヘテロ原子を含む５また は６員飽和ヘテロ環を形成する、 Ａｒ²はモノ、ジまたはトリ置換フェニルであり、ここで該置換基はそれぞれＲ^{1 1} である、 Ｒ⁵は （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ_1-4アルキル、または （ｃ）Ｃ_1-4アルコキシであり； Ｒ⁶は （ａ）Ｃ_1-4アルキルまたは （ｂ）Ｃ_1-4アルコキシであり； Ｒ⁷は （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ_1-4アルキル、または （ｃ）モノ、ジまたはトリ置換フェニルであり、ここで該置換基はそれぞれ独立 してＲ¹¹である； Ｒ⁸及びＲ⁹は、それぞれ独立して （ａ）Ｈ （ｂ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル又は （ｃ）Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ¹¹は （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）Ｃ_1-4アルキル （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｆ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｇ）ＣＦ₃、 （ｈ）ＣＮ （ｉ）Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₃であり、ここでｎは０、１または２である； Ｒ¹²はＳ（Ｏ）_nＣＨ₃またはＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂である。 ４． Ｒ³およびＲ⁴は下記群からそれぞれ独立して選択され： （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）ヒドロキシ （ｄ）Ｃ_1-4アルキル （ｅ）Ｃ_2-4アルケニル （ｆ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル、または （ｇ）モノ、ジまたはトリ置換フェニル、ピリジルまたはアリーレン、ここで該 置換基はそれぞれＲ¹¹である、 またはＲ³およびＲ⁴は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝ＣＲ⁸ Ｒ⁹を形成する、 またはＲ³およびＲ⁴は、これらが結合している炭素原子と一緒になって３、４、 ５または６の炭素原子の飽和単環を形成する、 Ｒ⁸またはＲ⁹は、それぞれ独立して （ａ）Ｈ （ｂ）ヒドロキシアルキル又は （ｃ）Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ¹¹は （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）Ｃ_1-4アルキル （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｆ）Ｃ_1-4アルコキシ又は （ｇ）Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₃であり、ここでｎは０、１または２であ る； Ｒ¹²はＳ（Ｏ）_nＣＨ₃またはＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂ である請求項３に記載の化合物。 ５． Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立してＣ_1-4アルキルから選択され、Ａｒ²はモ ノ、ジまたはトリ置換フェニルであり、ここで該置換基はそれぞれＲ¹¹である； Ｒ¹¹は （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン又は （ｃ）Ｃ_1-4アルキルであり Ｒ¹²はＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃またはＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂ である請求項４に記載の化合物。 ６． 式Ｉｂで示される請求項１に記載の化合物： 式中、Ｒ¹およびＲ²は下記群からそれぞれ独立して選択され： （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）ヒドロキシ （ｄ）Ｃ_1-4アルキル （ｅ）Ｃ_2-4アルケニル （ｆ）Ｃ_2-4アルキニル （ｇ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｈ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｉ）Ｃ_1-4アルキルチオ （ｊ）ＣＮ （ｋ）ＣＯＲ⁵ （１）ＯＣＯＲ⁶ （ｍ）ＯＣＯＮＨＲ⁷または （ｎ）モノ、ジまたはトリ置換フェニル、ピリジルまたはアリーレン、ここで該 置換基はそれぞれＲ¹¹である、およびアリーレンは （ａ）チオフェン （ｂ）フラン （ｃ）ピロールおよび （ｄ）チアゾール からなる群より選択される、 またはＲ¹およびＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝ＣＲ⁸ Ｒ⁹を形成する、 またはＲ¹およびＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって３、４、 ５または６の炭素原子の飽和単環を形成する、またはＲ¹およびＲ²は、これらが 結合している炭素原子と一緒になって酸素またはイオウから選択される１または ２のヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環を形成する、 Ａｒ²はモノ、ジまたはトリ置換フェニルであり、ここで該置換基はそれぞれＲ^{1 1} である、 Ｒ⁵は （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ_1-4アルキル、または （ｃ）Ｃ_1-4アルコキシであり； Ｒ⁶は （ａ）Ｃ_1-4アルキルまたは （ｂ）Ｃ_1-4アルコキシであり； Ｒ⁷は （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ_1-4アルキル、または （ｃ）モノ、ジまたはトリ置換フェニルであり、ここで該置換基はそれぞれ独立 してＲ¹¹である； Ｒ⁸及びＲ⁹は、それぞれ独立して （ａ）Ｈ （ｂ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｃ）Ｃ_1-4アルキルまたは （ｄ）ＣＯＲ⁵であり； Ｒ¹¹は （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）Ｃ_1-4アルキル （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｆ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｇ）ＣＦ₃、 （ｈ）ＣＮ （ｉ）ＣＯＲ⁵、または （ｊ）Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₃であり、ここでｎは０、１または２である； Ｒ¹²はＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃またはＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂である。 ７． Ｒ¹およびＲ²は下記群からそれぞれ独立して選択され： （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）ヒドロキシ （ｄ）Ｃ_1-4アルキル （ｅ）Ｃ_2-4アルケニル （ｆ）Ｃ_2-4アルキニル （ｇ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｈ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｉ）Ｃ_1-4アルキルチオ （ｊ）ＣＮ、または （ｋ）モノ、ジまたはトリ置換フェニル、ピリジルまたはアリーレン、ここで該 置換基はそれぞれＲ¹¹である、およびアリーレンは （ａ）チオフェン （ｂ）フラン からなる群より選択される、 Ａｒ²はモノ、ジまたはトリ置換フェニルであり、ここで該置換基はそれぞれＲ^{1 1} である、 Ｒ¹¹は （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）Ｃ_1-4アルキル （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｆ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｇ）Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₃であり、ここでｎは０、１または２である； Ｒ¹²はＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃またはＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂ である請求項６に記載の化合物。 ８． Ｒ¹およびＲ²は下記群からそれぞれ独立して選択され： （ａ）Ｃ_1-4アルキルまたは （ｂ）モノ、ジまたはトリ置換フェニル、ピリジルまたはアリーレン、ここで該 置換基はそれぞれＲ¹¹である、およびアリーレンは （ａ）チオフェン （ｂ）フラン からなる群より選択される、 Ａｒ²はモノ、ジまたはトリ置換フェニルであり、ここで該置換基はそれぞれＲ^{1 1} である、 Ｒ¹¹は （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン又は （ｃ）Ｃ_1-4アルキルであり、 Ｒ¹²はＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃またはＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂ である請求項７に記載の化合物。 ９． 式Ｉｇ’で示される化合物：式中、Ｒ¹およびＲ²は下記群からそれぞれ独立して選択され： （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）ヒドロキシ （ｄ）Ｃ_1-4アルキル （ｅ）Ｃ_2-4アルケニル （ｆ）Ｃ_2-4アルキニル （ｇ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｈ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｉ）Ｃ_1-4アルキルチオ （ｊ）ＣＮ （ｋ）ＣＯＲ⁵ （ｌ）ＯＣＯＲ⁶ （ｍ）ＯＣＯＮＨＲ⁷または （ｎ）モノ、ジまたはトリ置換フェニル、ピリジルまたはアリーレン、ここで該 置換基はそれぞれＲ¹¹である、およびアリーレンは （ａ）チオフェン （ｂ）フラン （ｃ）ピロールおよび （ｄ）チアゾール からなる群より選択される、 またはＲ¹およびＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって酸素また はイオウから選択される１または２のヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ 環を形成する、 Ｒ⁵は （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ_1-4アルキル、または （ｃ）Ｃ_1-4アルコキシであり； Ｒ⁶は （ａ）Ｃ_1-4アルキルまたは （ｂ）Ｃ_1-4アルコキシであり； Ｒ⁷は （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ_1-4アルキル、または （ｃ）モノ、ジまたはトリ置換フェニルであり、ここで該置換基はそれぞれ独立 してＲ¹¹である； Ｒ⁸及びＲ⁹は、それぞれ独立して （ａ）Ｈ （ｂ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｃ）Ｃ_1-4アルキルまたは （ｄ）ＣＯＲ⁵であり； Ｒ¹¹は、それぞれ独立して （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）Ｃ_1-4アルキル （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｆ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｇ）ＣＦ₃、 （ｈ）ＣＮ （ｉ）ＣＯＲ⁵、または （ｊ）Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₃であり、ここでｎは０、１または２である； Ｒ¹²はＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃またはＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂である。 １０． Ｒ¹およびＲ²は下記群からそれぞれ独立して選択され： （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）ヒドロキシ （ｄ）Ｃ_1-4アルキル （ｅ）Ｃ_2-4アルケニル （ｆ）Ｃ_2-4アルキニル （ｇ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｈ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｉ）Ｃ_1-4アルキルチオ Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立して （ａ）Ｈ （ｂ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｃ）Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ¹¹は （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）Ｃ_1-4アルキル （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｆ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｇ）ＣＮ （ｈ）Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₃であり、ここでｎは０、１または２である； Ｒ¹²はＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃またはＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂ である請求項９に記載の化合物。 １１． Ｒ¹およびＲ²は下記群からそれぞれ独立して選択され： （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ_1-4アルキル Ｒ⁸およびＲ⁹はそれぞれ独立して （ａ）Ｈ （ｂ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル又は （ｃ）Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ¹¹はそれぞれ独立して （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン又は （ｃ）Ｃ_1-4アルキルであり、 Ｒ¹²はＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃またはＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂ である請求項１０に記載の化合物。 １２． 式Ｉｅ’で示される請求項１に記載の化合物： 式中、 Ｒ¹およびＲ²は下記群からそれぞれ独立して選択され： （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）ヒドロキシ （ｄ）Ｃ_1-4アルキル （ｅ）Ｃ_2-4アルケニル （ｆ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｇ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｈ）ＣＮ （ｉ）ＣＯＲ⁵ （ｊ）ＯＣＯＲ⁶ （ｋ）ＯＣＯＮＨＲ⁷または （１）モノ、ジまたはトリ置換フェニル、ピリジルまたはアリーレン、ここで該 置換基はそれぞれＲ¹¹である、 またはＲ¹およびＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって３、４、 ５または６の炭素原子の飽和単環を形成する、Ｒ⁵は （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ_1-4アルキル、または （ｃ）Ｃ_1-4アルコキシであり； Ｒ⁶は （ａ）Ｃ_1-4アルキルまたは （ｂ）Ｃ_1-4アルコキシであり； Ｒ⁷は （ａ）Ｈ （ｂ）Ｃ_1-4アルキル、または （ｃ）モノ、ジまたはトリ置換フェニルであり、ここで該置換基はそれぞれ独立 してＲ¹¹である； Ｒ¹⁰は （ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、または （ｂ）置換Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシであり、こ こで該置換基はモノ、ジまたはトリ置換フェニルまたはピリジルであり、および フェニルまたはピリジル上の置換基はＲ¹¹である； Ｒ¹¹は、それぞれ独立して （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）Ｃ_1-4アルキル （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｆ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｇ）ＣＦ₃ （ｈ）ＣＮ又は （ｉ）Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₃であり、ここでｎは０、１または２である； Ｒ¹²はＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃またはＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂である。 １３． Ｒ¹およびＲ²は下記群からそれぞれ独立して選択され： （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）ヒドロキシ （ｄ）Ｃ_1-4アルキル （ｅ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｆ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｇ）ＣＮ、または （ｉ）モノ、ジまたはトリ置換フェニル、ピリジルまたはアリーレン、ここで該 置換基はそれぞれ独立してＲ¹¹である； またはＲ¹およびＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって３、４、 ５または６の炭素原子の飽和単環を形成する、Ｒ¹⁰は （ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、または （ｂ）置換Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシであり、ここで該置換基はモノ 、ジまたはトリ置換フェニルまたはビリジルであり、およびフェニルまたはピリ ジル上の置換基はＲ¹¹である； Ｒ¹¹はそれぞれ独立して （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）Ｃ_1-4アルキル （ｄ）ヒドロキシ （ｅ）ヒドロキシＣ_1-4アルキル （ｆ）Ｃ_1-4アルコキシ （ｇ）ＣＦ₃ （ｈ）ＣＮ又は （ｉ）Ｓ（Ｏ）_nＣＨ₃であり、ここでｎは０、１または２である； Ｒ¹²はＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃またはＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂ である請求項１２に記載の化合物。 １４． Ｒ¹およびＲ²は下記群からそれぞれ独立して選択され： （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン （ｃ）ヒドロキシ （ｄ）Ｃ_1-4アルキル、または （ｅ）モノ、ジまたはトリ置換フェニル、ピリジルまたはアリーレン、ここで該 置換基はそれぞれ独立してＲ¹¹である； Ｒ¹およびＲ²は、これらが結合している炭素原子と一緒になって３、４、５また は６の炭素原子の飽和単環を形成する、 Ｒ¹⁰は （ａ）Ｃ_1-4アルコキシ、または （ｂ）置換Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシであり、ここで該置換基はモノ 、ジまたはトリ置換フェニルまたはピリジルであり、およびフェニルまたはピリ ジル上の置換基はＲ¹¹である； Ｒ¹¹はそれぞれ独立して （ａ）Ｈ （ｂ）ハロゲン又は （ｃ）Ｃ_1-4アルキルであり、 Ｒ¹²はＳ（Ｏ）₂ＣＨ₃またはＳ（Ｏ）₂ＮＨ₂ である請求項１３に記載の化合物。 １５． 下記群から選択される化合物： （１） ４，４−ジクロロ−３−（４−メチルチオフェニル）−２−フェニル−２−シク ロブテン−１−オン； （２） ４，４−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン； （３） ４−クロロ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２−シク ロブテン−１−オン； （４） ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２−シクロブテン−１ −オン； （５） ４，４−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（４−フルオ ロフェニル）−２−シクロブテン−１−オン； （６） ４−メチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−４−（３ −チエニル）−２−シクロブテン−１−オン； （７） ４−メチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−４−（２ −チエニル）−２−シクロブテン−１−オン； （８） ４−メチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，４−ジフェニル−２ −シクロブテン−１−オン； （９） ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニルスピロ［４．６］−２− ノネン−１−オン； （１０） ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニルスピロ［４．５］−２− オクテン−１−オン； （１１） ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニル−３−シクロブテン−１ ，２−ジオン−２−（エチレンアセタール）； （１２） ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−フェニル−３−シクロブテン−１ ，２−ジオン； （１３） ４−メトキシ−４−メチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェ ニル−２−シクロブテン−１−オン； （１４） ４−メトキシ−４−ブチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェ ニル−２−シクロブテン−１−オン； （１５） （Ｚ）−メチル［４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３ −フェニル−３−シクロブテン−２−オン−１−イリデン］アセテート （１６） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン； （１７） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（３−フルオ ロフェニル）−２−シクロブテン−１−オン； （１８） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（４−フルオ ロフェニル）−２−シクロブテン−１−オン； （１９） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（３，５−ジ フルオロフェニル）−２−シクロブテン−１−オン； （２０） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（３，４−ジ フルオロフェニル）−２−シクロブテン−１−オン； （２１） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルチオフェニル）−２−フェニル−２−シク ロブテン−１−オン； （２２） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルフィニルフェニル）−２−フェニル− ２−シクロブテン−１−オン； （２３） ４，４−ジメチル−３−（４−アミノスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン； （２４） ４−メチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−４−（３ −チエニル）−２−シクロブテン−１−オン； （２５） ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルスピロ［４．６］−２− ノネン−１−オン； （２６） ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルスピロ［４．５］−２− オクテン−１−オン； （２７） ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルスピロ［４．４］−２− ヘプテン−１−オン； （２８） ４，４−ジメチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（３−フルオ ロフェニル）−２−シクロブテン−１−オン （２９） ４，４−ジメチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（４−フルオ ロフェニル）−２−シクロブテン−１−オン （３０） ４，４−ジメチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン （３１） ４，４−ジメチル−２−（４−メチルチオフェニル）−３−フェニル−２−シク ロブテン−１−オン （３２） ４，４−ジメチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン （３３） （トランス）−２，２−ジメチル−３，４−ビス（４−メチル チオフェニル）−１−シクロブタノン （３４） ４−メチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２−シク ロブテン−１−オン （３５） ４−イソプロピル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン （３６） ４，４−ジクロロ−３−メチレン−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２ −フェニル−１−シクロブテン （３７） エチル［４，４−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェ ニル−２−シクロブテン−１−イリデン］アセテート； （３８） ［４，４−ジクロロ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル− ２−シクロブテン−１−イリデン］エタノ−ル； （３９） ３−メチレン−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−１−シ クロブテン （４０） （Ｅ）−エチル［３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２− シクロブテン−１−イリデン］アセテート （４１） （Ｚ）−エチル［３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−１− シクロブテン−１−イリデン］アセテート （４２） （Ｚ）および（Ｅ）−［３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル −２−シクロブテン−１−イリデン］−２−プロパノール （４３） （Ｚ）および（Ｅ）−［３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル −２−シクロブテン−１−イリデン］−２−プロパノール （４４） ４，４−ジメチル−３−メチレン−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２ −フェニル−１−シクロブテン （４５） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オンオキシム （４６） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オンｔ−ブチルオキシム （４７） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン−メチルオキシム （４８） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン−ベンジルオキシム （４９） １−Ｎ−ベンジルイミン−４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェ ニル）−２−フェニル−２−シクロブテン （５０） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）− ２−フェニル−２−シクロブテン−１−オン−３−ピコリルオキシム （５１） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン−２−ピコリルオキシム （５２） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン（３−カルボメトキシ）ベンジルオキシム （５３） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン（３−カルボキシ）ベンジルオキシム （５４） ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２−シクロブテン−１ −オンオキシム （５５） ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２− シクロブテン−１−オン ｔ−ブチルオキシム （５６） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン メチルオキシム （５７） ３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２−シクロブテン−１ −オン ベンジルオキシム （５８） ４，４−ジメチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン ｔ−ブチルオキシム （５９） ４，４−ジメチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン ベンジルオキシム （６０） １−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−１−シクロブテン （６１） １，４，４−トリメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニ ル−２−シクロブテン−１−オール （６２） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オール （６３） ４，４−ジメチル−１−メトキシ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２ −フェニル−２−シクロブテン （６４） ４，４−ジメチル−１−アセトキシ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）− ２−フェニル−２−シクロブテン （６５） ４，４−ジメチル−１−ピバロキシ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）− ２−フェニル−２−シクロブテン （６６） ４，４−ジメチル−１−フルオロ−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２ −フェニル−２−シクロブテン （６７） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）− ２−フェニル−２−シクロブテン−１−オール Ｎ−フェニルカルバメート （６８） ４，４−ジメチル−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−フェニル−２ −シクロブテン−１−オン（エチレンジチオアセタール） （６９） ４，４−ジメチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル−２ −シクロブテン−１−オール （７０） ４，４−ジメチル−１−メトキシ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３ −フェニル−２−シクロブテン （７１） ４，４−ジメチル−１−アセトキシ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）− ３−フェニル−２−シクロブテン。 １６． 請求項１〜１５のいずれか一項の化合物の非毒性治療有効量と薬学的に 許容できるキャリアを含んでなる、非ステロイド抗炎症薬での治療に感受性のあ る炎症疾患を治療するための薬剤組成物。 １７． 請求項１〜１５のいずれか一つの化合物の非毒性治療有効量と薬学的に 許容できるキャリアを含んでなる、ＣＯＸ−１よりも選択的にＣＯＸ−２を抑制 する活性薬剤により有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する ための薬剤組成物。 １８． 請求項１の化合物の非毒性治療有効量と薬学的に許容できるキャリアと を治療の必要な患者に投与することを含んでなる、非ステロイド抗炎症薬での治 療に感受性のある炎症疾患を治療する方法。 １９． 請求項１の化合物の非毒性治療有効量を治療の必要な患者に投与するこ とを含んでなる、ＣＯＸ−１よりも選択的にＣＯＸ−２を抑制する活性薬剤によ り有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法。 ２０． 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物の薬 学的に許容できる塩。 ２１． 非毒性抗炎症量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示 される化合物、または薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できるキャリア と組み合わせて含んでなる非ステロイド抗炎症薬剤組成物。 ２２． 非毒性でＣＯＸ−２選択的抑制量の請求項１５の化合物を薬学的に許容 できるキャリアと組み合わせて含んでなる、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択 的に抑制するＣＯＸ−２抑制薬剤組成物。 ２３． 非ステロイド抗炎症薬での治療に感受性のある炎症疾患の治療に使用す る、請求項１〜１５のいずれか一項の化合物または塩。 ２４． ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に抑制する活性薬剤により有利に 治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療するための薬剤の製造における 、請求項１〜１５のいずれか一項の化合物または塩の使用。 ２５． 抗炎症剤としての、請求項１〜１５のいずれか一項の化合物または塩の 使用。