JP2002544204A

JP2002544204A - ジフェニル−１，２，３−チアジアゾール−３−オキシド、この化合物を含む組成物及びこの化合物の使用方法

Info

Publication number: JP2002544204A
Application number: JP2000617195A
Authority: JP
Inventors: ラウ，チエウク・クン; リー，チユン−シン; ブラツク，キヤメロン; テリエン，ミシエル; ゴチエ，ジヤツク・イブ
Original assignee: メルクフロストカナダアンドカンパニー
Priority date: 1999-05-07
Filing date: 2000-05-04
Publication date: 2002-12-24
Also published as: CA2369333A1; EP1181284B1; DE60003921D1; ATE245151T1; US6211210B1; EP1181284A1; WO2000068215A1; AU4529900A

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の化合物、及び、治療に有効で無毒な量の式（Ｉ）の化合物を治療を要する患者に投与することからなるＣＯＸ−２媒介疾患の治療方法に関する。本発明はまた、ＣＯＸ−２媒介疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）本発明はシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法及びこのような方法に使用
される幾つかの医薬組成物に関する。

【０００２】非ステロイド系抗炎症薬は、その抗炎症、鎮痛及び解熱作用、ホルモン誘発子
宮収縮の阻害作用、ある種の癌の増殖の阻害作用の殆どを、シクロオキシゲナー
ゼとしても知られたプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害することによっ
て発揮する。最初はシクロオキシゲナーゼの１つの形態だけが知見され、これは
シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）またはその構成酵素に対応する。この
酵素はウシの精嚢で初めて同定された。より最近になって、誘導形態の第二のシ
クロオキシゲナーゼ、即ち、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の遺伝子
がニワトリ、ネズミ及びヒトのソースから初めてクローニングされ、配列決定さ
れ、特性決定された。この酵素は、ヒツジ、マウス及びヒトなどの種々のソース
からクローニングされ、配列決定され、特性決定されたＣＯＸ−１とは違ってい
る。第二の形態のシクロオキシゲナーゼ即ちＣＯＸ−２は、マイトジェン、内毒
素、ホルモン、サイトカイン及び増殖因子のような多くの因子によって迅速かつ
容易に誘発され得る。プロスタグランジンは生理的役割と病理的役割との双方を
有している。概して、プロスタグランジンの内因性基底放出の原因となり、胃腸
の健全性及び腎血流の維持のような生理的機能に重要なのは構成酵素ＣＯＸ−１
であるという結論が得られた。対比的に、誘導酵素であるＣＯＸ−２は主として
プロスタグランジンの病理作用の原因となり、炎症因子、ホルモン、増殖因子及
びサイトカインのような因子に応答して迅速に誘発される酵素であるという結論
が得られた。従って、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターは、慣用の非ステロイド
系抗炎症薬と同様の抗炎症性、解熱性及び鎮痛性を有しており、更に、ホルモン
誘発子宮収縮を阻害し、強力な抗癌作用を有すると考えられるが、メカニズムに
基づく副作用の幾つかを誘発する能力は低下しているであろう。より特定的には
このような化合物は、胃腸毒性及び腎副作用を生じさせることが少なく、出血回
数を減少させる効果を有し、また場合によっては、アスピリン感受性喘息患者の
喘息発作を誘発する能力が低下している。

【０００３】予測されるＣＯＸ−２インヒビターの有効性に関しては、ＪｏｈｎＶａｎｅ
，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３６７，ｐｐ．２１５−２１６，１９９４による論文
及びＤｒｕｇＮｅｗｓａｎｄＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，Ｖｏｌ．７，ｐ
ｐ．５０１−５１２，１９９４による論文に概説されている。

【０００４】（発明の概要）本発明は、式Ｉ

【０００５】

【化３】によって表される化合物または医薬として許容されるその塩もしくは水和物に関
する。

【０００６】式中の、Ｒ^１は、（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^４、（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＯＣＦ_３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２、（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ_３、（ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＯＨ、及び、（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＮＨ_２から成るグループから選択され、Ｒ^２及びＲ^３の各々は独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）Ｃ_１−６アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（ｇ）Ｃ_１−６アルキル、（ｈ）Ｎ_３、（ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、（ｊ）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、（ｋ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、（ｌ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、及び、（ｍ）−Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^７から成るグループから選択され、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル及びベンジルから成るグループから
選択され、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の各々は独立に、（ａ）水素、及び、（ｂ）Ｃ_１−６アルキルから成るグループから選択される。

【０００７】本発明はまた、医薬組成物及び治療方法に関する。

【０００８】（詳細な説明）本発明は、式Ｉ

【０００９】

【化４】によって表される化合物並びに医薬として許容されるその塩及び水和物に関する
。

【００１０】式中の、Ｒ^１は、（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^４、（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＯＣＦ_３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２、（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ_３、（ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＯＨ、及び、（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＮＨ_２から成るグループから選択され、Ｒ^２及びＲ^３の各々は独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）Ｃ_１−６アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（ｇ）Ｃ_１−６アルキル、（ｈ）Ｎ_３、（ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、（ｊ）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、（ｋ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、（ｌ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、及び、（ｍ）−Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^７から成るグループから選択され、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル及びベンジルから成るグループから
選択され、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の各々は独立に、（ａ）水素、及び、（ｂ）Ｃ_１−６アルキルから成るグループから選択される。

【００１１】式Ｉの化合物が式ＩＡ及びＩＢの化合物を包含することは当業者に理解されよ
う。

【００１２】

【化５】

【００１３】上記に記載の実施態様には、式中の、Ｒ^１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^４、（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＯＣＦ_３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２、及び、（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ_３から成るグループから選択され、Ｒ^２及びＲ^３の各々が独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ、（ｄ）Ｃ_１−４アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（ｇ）Ｃ_１−４アルキル、（ｈ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、（ｉ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、及び、（ｊ）−Ｃ_１−４アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^７から成るグループから選択され、Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−４アルキル、フェニル及びベンジルから成るグループか
ら選択され、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の各々は独立に、（ａ）水素、及び、（ｂ）Ｃ_１−４アルキルから成るグループから選択される化合物属が存在する。

【００１４】上記の化合物属には、式中の、Ｒ^１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^４、（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＯＣＦ_３、及び、（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３から成るグループから選択され、Ｒ^２及びＲ^３の各々が独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_１−３アルコキシ、（ｄ）Ｃ_１−３アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（ｇ）Ｃ_１−３アルキル、（ｈ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、及び、（ｉ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから成るグループから選択され、Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−３アルキル、フェニル及びベンジルから成るグループか
ら選択され、Ｒ^５及びＲ^６の各々が独立に、（ａ）水素、及び、（ｂ）Ｃ_１−３アルキルから成るグループから選択される化合物のクラスが存在する。

【００１５】このクラスには、式Ｉａ

【００１６】

【化６】の化合物のサブクラスが存在する。

【００１７】このサブクラスには、式中の、Ｒ^１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^４、（ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、及び、（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２から成るグループから選択され、Ｒ^２及びＲ^３の各々が独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_１−３アルコキシ、（ｄ）Ｃ_１−３アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（ｇ）Ｃ_１−３アルキル、及び、（ｈ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルから成るグループから選択され、Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−４アルキル、フェニル及びベンジルから成るグループか
ら選択され、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の各々が独立に、（ａ）水素、及び、（ｂ）Ｃ_１−３アルキルから成るグループから選択される化合物のグループが存在する。

【００１８】このグループには、式中の、Ｒ^１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^４、及び、（ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３から成るグループから選択され、Ｒ^２及びＲ^３の各々が独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_１−３アルコキシ、（ｄ）Ｃ_１−３アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_１−２フルオロアルキル、及び、（ｇ）Ｃ_１−３アルキルから成るグループから選択され、Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−３アルキル、フェニル及びベンジルから成るグループか
ら選択され、Ｒ^５及びＲ^６の各々が独立に、（ａ）水素、及び、（ｂ）Ｃ_１−３アルキルから成るグループから選択される化合物のサブグループが存在する。

【００１９】このサブグループには、式中の、Ｒ^１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、及び、（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２から成るグループから選択され、Ｒ^２及びＲ^３の各々が独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_１−２アルコキシ、（ｄ）Ｃ_１−２アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_１−２フルオロアルキル、及び、（ｇ）メチル及びエチルから成るグループから選択される化合物が存在する。

【００２０】本文中に開示した実施例の化合物並びに表Ｉ、ＩＩ及びＩＩの化合物によって
本発明を説明する。

【００２１】アルキルは、指示された数の炭素原子をもつ直鎖状、分枝状及び環状の構造を
包含すると定義され、その非限定例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピ
ル、ｎ−、ｉ−、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチル
エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルで
ある。

【００２２】アルコキシは、直鎖状、分枝状または環状の構造をもつ指示された炭素原子数
のアルコキシ基を包含する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなど
である。

【００２３】アルキルチオは、直鎖状、分枝状または環状の構造をもつ指示された炭素原子
数のアルキルチオ基を包含する。低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、ｎ−
プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘキシルチオ、などである。例えばプ
ロピルチオ基はＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３で表される。ハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ
を意味する。

【００２４】フルオロアルキルは、直鎖状、分枝状または環状の構造をもち、１つまたは複
数の水素がフッ素によって置換されている指示された炭素原子数のアルキル基を
意味する。例えばペルフルオロアルキルでは、最大数までの水素が置換されてい
る。その例は、−ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、ｃ−ｐｒ−
Ｆ_５、ｃ−Ｈｅｘ−Ｆ_１１などである。

【００２５】本発明の化合物として：（ａ）４−フェニル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−２−
３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｂ）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｃ）４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｄ）４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｅ）５−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−２−
３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｆ）４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｇ）４−（３−クロロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｈ）４−（４−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｉ）４−（３−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｊ）４−（２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｋ）４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシドを例示し得る。

【００２６】本文中に記載の化合物のあるものは、１つまたは複数の非対称中心を有してお
り、従って、立体異性体及び光学異性体を生じ得る。予測されるこのような立体
異性体並びにそれらのラセミ体及び鏡像異性的に純粋な分割された形態及び医薬
として許容されるその塩が本発明に包含されることを理解されたい。

【００２７】本文中に記載された化合物の幾つかは、オレフィン系二重結合を含んでおり、
特に注釈がない限り、Ｅ及びＺの双方の幾何異性体を包含すると理解されたい。

【００２８】別の実施態様において、本発明は、医薬として許容される担体に組合せた式Ｉ
の化合物から成る医薬組成物を包含する。

【００２９】この実施態様では、本発明は、医薬として許容される担体と治療に有効で毒性
でない量の上記の式Ｉの化合物とから成る、ＣＯＸ−２を阻害しＣＯＸ−２媒介
疾患を治療または予防する医薬組成物を包含する。

【００３０】別の実施態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を治療を要する
患者に投与することから成る、シクロオキシゲナーゼ阻害方法またはシクロオキ
シゲナーゼ媒介疾患もしくは障害の治療もしくは予防方法を包含する。

【００３１】疾患または障害がシクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾患または障
害であるのが好ましい。

【００３２】本発明の医薬組成物は、有効成分である式Ｉの化合物または医薬として許容さ
れるその塩を医薬として許容される担体及び任意に別の治療用成分と組合せて含
有している。

【００３３】 “医薬として許容される塩”なる用語は、無機塩基及び有機塩基のような医薬
として許容される無毒の塩基から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導さ
れる塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リ
チウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、
亜鉛、などである。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナ
トリウムの塩が特に好ましい。医薬として許容される無毒の有機塩基から誘導さ
れる塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置
換アミン、環状アミン、並びに、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイ
ン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミ
ン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノー
ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、
グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、
リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン
樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩である。

【００３４】以後の治療方法に関する記載において式Ｉの化合物という表現は医薬として許
容されるその塩も包含することを理解されたい。

【００３５】式Ｉの化合物は、多様な疾患、例えば、リューマチ熱、インフルエンザまたは
その他のウィルス感染症に付随する症状、普通の風邪、腰や首の痛み、月経困難
症、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、リューマチ様関節炎を
含む関節炎、変性関節症（骨関節炎）、通風、強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、
外科的及び歯科的処理後の外傷、などを原因とする疼痛、発熱及び炎症の緩和に
有効である。更にこのような化合物は、細胞の悪性形質転換及び転移腫瘍の増殖
を阻害できるので癌治療にも使用できる。化合物Ｉはまた、糖尿病性網膜症及び
腫瘍血管新生で生じるようなシクロオキシゲナーゼに媒介される増殖性障害の治
療及び／または予防に有効である。

【００３６】式Ｉの化合物はまた、収縮性プロスタノイドの合成を防止することによってプ
ロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害し、従って、月経困難症、早産、喘息及び好
酸球関連障害の治療に有効である。また、アルツハイマー病の治療、骨減損の予
防（骨粗鬆症の治療）に有効である。

【００３７】化合物は、ＣＯＸ−２に対する高い阻害活性及び／またはＣＯＸ−１に比べて
ＣＯＸ−２特異性を有しているので、慣用のＮＳＡＩＤの代替物として使用する
ことができ、特に、消化器潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患
者、または、胃腸病巣の既往歴のある患者；胃腸出血、低プロトロンビン血症、
血友病のような貧血を伴う凝固異常またはその他の出血の問題がある患者；腎臓
病；外科手術を控えた患者または凝固防止剤が投与されている患者のような非ス
テロイド系抗炎症薬が禁忌である場合に有用である。

【００３８】化合物はまた、現在では他の薬剤または成分と併用投与される調製物に従来か
ら使用されているＮＳＡＩＤに部分的または全面的に代替して使用することが可
能である。従って別の局面から見れば、本発明は、治療に有効で無毒な量の上記
に定義の式Ｉの化合物と、アセトアミノフェンまたはフェナセチンのような鎮痛
剤；カフェインのような相乗剤；水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムまた
はシメチコーンのような制酸剤（Ｈ_２−アンタゴニスト）；フェニレフリン、フ
ェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフ
リン、ナファゾリン、キシロメタゾン、プロピルヘキセドリンまたはレボデオキ
シエフェドリンのような充血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、
カルベタペンタンまたはデキストロメトルファンのような鎮咳薬；利尿薬；鎮静
性または非鎮静性の抗ヒスタミン薬、などから選択される１種または複数の成分
と、から成る上記に定義のＣＯＸ−２媒介疾患治療用の医薬組成物を包含する。

【００３９】本発明は更に、治療に有効な毒性でない量の式Ｉの化合物を、任意に前文節に
示したような１種または複数の成分と共に、治療を要する患者に投与することか
ら成るシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法に関する。

【００４０】これらのシクロオキシゲナーゼ媒介疾患のいずれかを治療するために、化合物
Ｉを、医薬として許容される慣用の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含
有する単位用量製剤の形態で経口、外用、非経口、噴霧吸入または直腸内の経路
で投与し得る。本文中で使用された非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉
内、脳室内の注射または注入技術を意味する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒ
ツジ、イヌ、ネコ、などのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒ
トの治療に有効である。

【００４１】上述のように、上記に定義のＣＯＸ−２媒介疾患治療用の医薬組成物は上記に
列挙した１種または複数の成分を任意に含有し得る。

【００４２】有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤
、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質
もしくは軟質カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤のような経口使用に
好適な形態で投与され得る。経口使用予定の組成物は、製薬業界で公知の任意の
医薬組成物製造方法で製造でき、このような組成物は、医薬的に優れた（ｅｌｅ
ｇａｎｔ）飲み易い調製物を得るために甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤から
成るグループから選択された１種または複数の成分を含有し得る。錠剤は、錠剤
の製造に好適な医薬として許容される無毒の賦形剤と混合された有効成分を含有
する。これらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース
、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコ
シデンプンまたはアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチンま
たはアラビアガムのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ま
たはタルクのような滑沢剤である。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管に
おける崩壊及び吸収を遅延させこれによって長期間の持続作用を与えるように公
知の技術によって剤皮をかけてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルま
たはジステアリン酸グリセリルのような徐放性材料を使用し得る。また、米国特
許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４
号に記載のような技術によって錠剤に剤皮をかけ、調節放出される浸透圧性治療
用錠剤を形成してもよい。

【００４３】経口使用される製剤はまた、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤に混合した硬質ゼラチンカプセ
ルとして製造されてもよく、あるいは、有効成分をプロピレングリコール、ＰＥ
Ｇ及びエタノールのような水溶性もしくは水混和性溶媒または落花生油、液体パ
ラフィンもしくはオリーブ油のような油媒体に混合した軟質ゼラチンカプセルと
して製造されてもよい。

【００４４】水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合された有効成分を含有
する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガントガム及びアラビアガムであ
る。分散剤または湿潤剤は、天然に産するホスファチド例えばレシチン、アルキ
レンオキシドと脂肪酸との縮合物例えばポリエチレンステアレート、エチレンオ
キシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物例えばヘプタデカエチレンオキシセタ
ノール、脂肪酸とヘキシトールとから誘導された部分エステルとエチレンオキシ
ドとの縮合物例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、脂肪酸と
無水ヘキシトールとから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物
例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液は更に、１種
または複数の保存剤例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエ
ート、１種または複数の着色剤、１種または複数の芳香剤及び１種または複数の
甘味剤例えばスクロース、サッカリンまたアスパルタームを含有し得る。

【００４５】油性懸濁液は、有効成分を植物油例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしく
はココヤシ油または鉱油例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤化
する。油性懸濁液は、増粘剤例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコー
ルを含有し得る。飲み易い経口製剤を得るために上記のような甘み剤及び芳香剤
を添加し得る。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によっ
て保存可能になる。

【００４６】水を添加して水性懸濁液を調製する適当な分散性の粉末及び顆粒は、有効成分
を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤及び１種または複数の保存剤と混合することに
よって得られる。適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤は上記に例示した。例
えば甘み剤、芳香剤及び着色剤のような追加の賦形剤を存在させてもよい。

【００４７】本発明の医薬組成物はまた水中油型エマルジョンの形態でもよい。油相はオリ
ーブ油もしくは落花生油のような植物油または液体パラフィンのような鉱油また
はこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然に産するホスファチド例えば大
豆レシチン、及び、脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されたエステルもしく
は部分エステル例えばソルビタンモノオレエート、及び、該部分エステルとエチ
レンオキシドとの縮合物例えばポリオキシ−エチレンソルビタンモノオレエート
である。エマルジョンは更に甘味剤及び芳香剤を含有し得る。

【００４８】シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤例えばグリセロール、プロピレングリコ
ール、ソルビトールまたはスクロースを加えて製剤化され得る。このような製剤
はまた、粘滑薬、保存剤、芳香剤及び着色剤を含有し得る。医薬組成物は無菌の
水性または油性の注射用懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上記のような適当
な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の方法で調製され得る。無菌
の注射用調製物はまた、非経口的に許容される無毒の希釈剤または溶媒中の無菌
の注射用溶液または懸濁液の形態、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でも
よい。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化
ナトリウム溶液である。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレン
グリコールのような助溶媒も使用し得る。更に、溶媒または懸濁媒体として無菌
の不揮発油が常用されている。合成のモノ−またはジグリセリドのような口当た
りのいい任意の不揮発油をこのために使用し得る。更に、オレイン酸のような脂
肪酸も注射剤の製造に使用し得る。

【００４９】化合物Ｉはまた直腸内投与される座薬剤の形態で投与されてもよい。これらの
組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体になり従って直腸内で溶融して薬
剤を放出する適当な無刺激性の賦形剤に薬剤を混合することによって調製する。
このような材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。

【００５０】式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液などが外用
剤として使用される。（本出願の外用剤という用語は口内洗剤及び含漱剤を包含
する）。外用製剤は一般に、医薬担体、助溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存剤系
及び皮膚軟化薬から成る。

【００５１】上記に明記した疾患の治療には、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ
−約１４０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）のオーダ、あるいは、一人の患者に１日あた
り約０．５ｍｇ−約７ｇのオーダの用量レベルが有効である。例えば、１日あた
り体重１ｋｇあたり約０．０１−５０ｍｇの化合物、あるいは、一人の患者に１
日あたり約０．５−約３．５ｇの化合物を投与することによって炎症を有効に治
療し得る。

【００５２】単一剤形を製造するために担体材料に組合せられる有効成分の量は、治療され
る宿主及び特定の投与方式に従って変更される。例えば、ヒトに経口投与する予
定の製剤は、全組成物の約５−約９５パーセントの範囲から選択される適当な慣
用量の担体材料に配合された０．５ｍｇ−５ｇの有効成分を含有し得る。単位量
剤形は一般に、約１ｍｇ−約５００ｍｇの有効成分を含有するように調製され、
典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００
ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの剤形である。しかしながら任意の特定患者に対する特定用量レベルが年齢、体重、全身の健
康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、併用薬剤及び治療される
特定疾患の重篤度、などの多様な要因に左右されることは理解されよう。

【００５３】本発明の化合物を以下の方法によって製造し得る。

【００５４】方法Ａ化合物Ｉは適宜置換された２−エタンオンから製造できる。Ｈｕｒｄａｎｄ
Ｍｏｒｉの方法に従って、ケトンＩＩを還流トルエン中でアシルヒドラジンで
処理することによってアシルヒドラゾンＩＩＩを形成した。これらのアシルヒド
ラゾンをチエニルクロリドで処理すると対応するチアジアゾールが得られる。Ｈ
ｕｒｄ，Ｃ．Ｄ．ａｎｄＭｏｒｉ，Ｒ．Ｉ．Ｊ．ＡｍＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．１
９５５，７７，５３５９参照。４５℃のＨ_２Ｏ_２／ＴＦＡ（１：１）を使用して
チアジアゾールを酸化して対応するＮ−オキシドとする。

【００５５】スキームが式ＩＡ及びＩＢの双方に等しく適合することは当業者に理解されよ
う。

【００５６】表Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは本発明を代表する式Ｉの化合物を示す。

【００５７】

【化７】

【００５８】

【化８】

【００５９】

【化９】

【００６０】

【化１０】

【００６１】生物活性アッセイ式Ｉの化合物の有効性を、これらの化合物のＣＯＸ−２阻害活性を測定する以
下のアッセイを使用して証明し得る。

【００６２】シクロオキシゲナーゼ活性の阻害全細胞シクロオキシゲナーゼアッセイで化合物のシクロオキシゲナーゼインヒ
ビター特性を試験した。これらのアッセイではいずれもアラキドン酸に応答する
プロスタグランジンＥ_２の合成をラジオイムノアッセイで測定した。これらのア
ッセイに使用した細胞はヒトの骨肉腫１４３細胞（特にＣＯＸ−２を発現する）
及びヒトのＵ−９３７細胞（特にＣＯＸ−１を発現する）であった。これらのア
ッセイでは、アラキドネートの非存在下及び存在下のプロスタグランジンＥ_２合
成の差を１００％活性と定義する。

【００６３】全細胞アッセイシクロオキシゲナーゼアッセイのために、２４ウェルのマルチ培養皿（Ｎｕｎ
ｃｌｏｎ）中の１ｍＬの培地で骨肉腫細胞をコンフルエント（１−２×１０^５細
胞／ウェル）まで培養する。Ｕ−９３７細胞をスピナーフラスコで増殖させ、２
４ウェルのマルチ培養皿（Ｎｕｎｃｌｏｎ）中に１．５×１０^６細胞／ｍＬの最
終密度で再懸濁させる。骨肉腫細胞及びＵ−９３７細胞を１ｍＬのＨＢＳＳで洗
浄し再懸濁させた後、１μＬの量の被検化合物のＤＭＳＯ溶液またはＤＭＳＯビ
ヒクルを添加し、サンプルを穏やかに撹拌する。全部のアッセイを三重複で行う
。次にサンプルを３７℃で５分または１５分間インキュベートし、その後にアラ
キドン酸を加える。アラキドン酸（過酸化物非含有、ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉ
ｃａｌ）は、エタノール中に１０ｍＭの予製液として調製し、更にＨＢＳＳで１
０倍に希釈する。この希釈溶液の１０μＬのアリコートを細胞に添加してアラキ
ドン酸の最終濃度を１０μＭとする。対照サンプルはアラキドン酸の代わりにエ
タノールビヒクルと共にインキュベートする。サンプルを再度穏やかに撹拌し、
３７℃で更に１０分間インキュベートする。骨肉腫細胞の場合には、１００μＬ
の１ＮのＨＣｌを混合しながら添加することによって反応を停止させ、細胞単層
から溶液を速やかに除去する。Ｕ−９３７細胞の場合には、１００μＬの１Ｎの
ＨＣｌを混合しながら添加することによって反応を停止させる。次に１００μＬ
の１ＮのＮａＯＨの添加によってサンプルを中和し、ＰＧＥ_２レベルをラジオイ
ムノアッセイによって測定する。

【００６４】Ｕ９３７ミクロソームのＣＯＸ−１活性アッセイＵ９３７細胞を５００×ｇで５分間遠心することによってペレット化し、リン
酸緩衝生理食塩水で一回洗浄して再度ペレット化する。細胞を、０．１Ｍのトリ
ス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４、１０ｍＭのＥＤＴＡ、２μｇ／ｍｌのロイペプチン、
２μｇ／ｍｌの大豆トリプシンインヒビター、２μｇ／ｍｌのアプロチニン及び
１ｍＭのフェニルメチルスルフィニルフルオリドから成るホモジェネーションバ
ッファに再懸濁させる。細胞懸濁液を１０秒間ずつ４回音波処理し、４℃、１０
，０００×ｇで１０分間遠心する。懸濁液を４℃、１００，０００×ｇで１時間
遠心する。１００，０００×ｇのミクロソームペレットを、０．１Ｍのトリス−
ＨＣｌ，ｐＨ７．４、１０ｍＭのＥＤＴＡに、約７ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度
に再懸濁させ、−８０℃で保存する。

【００６５】ミクロソーム調製物を使用直前に解凍し、短時間音波処理し、次いで１０ｍＭ
のＥＤＴＡ、０．５ｍＭのフェノール、１ｍＭの還元グルタチオン及び１μＭの
ヘマチンを含む０．１Ｍのトリス−ＨＣｌバッファ，ｐＨ７．４に希釈して１２
５μｇ／ｍｌのタンパク質濃度とする。最終容量２５０μｌで重複アッセイを行
う。最初に、９６ディープウェルのポリプロピレンタイタープレートのウェルで
、１０ｍＭのＥＤＴＡを含む２０μｌの０．１Ｍのトリス−ＨＣｌバッファ，ｐ
Ｈ７．４に５μｌのＤＭＳＯビヒクルまたはＤＭＳＯ中の薬剤を添加する。次に
２００μｌのミクロソーム調製物を添加し、室温で１５分間プレインキュベート
した後、０．１Ｍのトリス−ＨＣｌ及び１０ｍＭのＥＤＴＡ，ｐＨ７．４中の２
５μｌのアラキジン酸を加える。サンプルを室温で４０分間インキュベートし、
２５μｌの１ＮのＮＣｌを添加して反応を停止させる。サンプルを２５μｌの１
ＮのＮａＯＨで中和した後、ラジオイムノアッセイ（Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮまた
はＡｍｅｒｓｈａｍのアッセイキット）によってＰＧＥ_２含量を定量する。シク
ロオキシゲナーゼ活性は、アラキドン酸の存在下及びエタノールビヒクルの存在
下にインキュベートしたサンプル中のＰＧＥ_２レベルの差であると定義される。

【００６６】精製したヒトＣＯＸ−２の活性アッセイＣＯＸ−２によるＰＧＧ_２からＰＧＨ_２への還元中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチル−ｐ−フェニレンジアミン（ＴＭＰＤ）の酸化に基づく発色アッセイ
を使用して酵素活性を測定する。Ｃｏｐｅｌａｎｄら（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９１，１１２０２−１１２０６参照。

【００６７】従来文献（Ｐｅｒｃｉｖａｌら（１９９４）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ．１５．１１１−１１８）に記載された手順でＳｆ９細胞から組換え
ＣＯＸ−２を精製する。アッセイ混合物（１８０μｌ）は、１００ｍＭのリン酸
ナトリウム，ｐＨ６．５、２ｍＭのジェナポールＸ−１００、１μＭのヘマチン
、１ｍｇ／ｍｌのゼラチン、８０−１００単位の精製酵素（酵素１単位は、６１
０ｎｍで０．００１／分のＯ．Ｄ．変化を生じさせるために必要な酵素の量であ
ると定義される）及び４μｌの被検化合物をＤＭＳＯ中に含有する。酵素を室温
（２２℃）で１５分間プレインキュベートした後、アッセイバッファ（酵素また
はヘマチン非含有）中の１ｍＭのアラキドン酸（ＡＡ）と１ｍＭのＴＭＰＤとの
音波処理溶液２０μｌを添加して酵素反応を開始させる。反応開始から３６秒間
にわたるＴＭＰＤ酸化の初期速度の推定値から酵素活性を測定する。酵素の非存
在下で非特異的酸化速度を観察し（０．００７−０．０１０Ｏ．Ｄ．／分）、阻
害％を算出する前に非特異的酸化速度を減算する。ＩＣ_５０は、対数化した用量
対阻害％プロットの４−パラメーター最小２乗非線形回帰分析から得られる。

【００６８】ラットの足趾浮腫アッセイプロトコル雄のスプレーグ・ドーリーネズミ（１５０−２００ｇ）を一夜絶食させ、ビヒ
クル（１％メタノールまたは５％トゥイーン８０）または被検化合物を経口投与
した。１時間後、モニターすべき足の領域を明確にするために片方の後足の踝の
上方に線を引き、定常マーカーとした。水位変化の原理に基づくプレチスモメー
ター（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を使用して足の体積（Ｖ０）を測定
した。次に、２５ゲージ針の付いたインスリン注射器を使用して５０μｌの１％
カラゲナンの生理食塩水溶液（ＦＭＣＣｏｒｐ，Ｍａｉｎｅ）を動物の足裏に
注射した（即ち、足趾あたり５００μｇのカラゲナン）。３時間後、足趾体積（
Ｖ３）を測定し、足趾体積の増加（Ｖ３−Ｖ０）を計算した。ＣＯ_２で窒息させ
て動物を殺し、胃の病変の有無を検査した。データをビヒクル−対照値に比較し
、阻害％を計算した。比較のためにＥＤ_５０値を使用した。観察者の先入観を排
除するために、処理グループはすべてコードで示した。

【００６９】ＮＳＡＩＤに誘発されるラットの胃障害理論従来のＮＳＡＩＤの顕著な副作用はヒトの胃に病変を生じさせる能力である。
この作用は、胃腸管におけるＣＯＸ−１の阻害によって生じると考えられている
。ラットはＮＳＡＩＤの作用に特に敏感である。実際、現行の従来のＮＳＡＩＤ
の胃腸副作用を試験するためにラットモデルが使用されることが多い。本アッセ
イでは、ＮＳＡＩＤに誘発される胃腸障害を、^５１Ｃｒ−標識した赤血球の全身
注射後の糞便中の^５１Ｃｒ排泄量を測定することによって観察する。糞便中の^５ ^１Ｃｒ−排泄量は動物及びヒトの胃腸の健全性を試験するための確立された高感
度技術である。

【００７０】方法雄のスプレーグ・ドーリーネズミ（１５０−２００ｇ）に被検化合物を、経口
投与によって一回投与するか（短期間投与）、または、１日２回の投与を５日間
継続する（長期間投与）。最終投与の直後に、ラットの尾の静脈にドナーラット
の０．５ｍＬの^５１Ｃｒ−標識赤血球を注入する。任意（ａｄｌｉｂ．）に給
餌及び給水できる代謝ケージに動物を一匹ずつ入れる。糞便を４８時間収集し、
糞便中の^５１Ｃｒ排泄量を全注入量のパーセントとして計算する。

【００７１】 ^５１Ｃｒ標識した赤血球は以下の手順を使用して調製する。ドナーラットの大
静脈から１０ｍＬの血液をヘパリン管に採取する。遠心によって血漿を除去し、
等容量のＨＢＳＳを補充する。赤血球を４００μＣｉの^５１クロム酸ナトリウム
と共に３７℃で３０分間インキュベートする。インキュベーションの終了後、赤
血球を２０ｍＬのＨＢＳＳで２回洗浄して遊離の^５１クロム酸ナトリウムを除去
する。最後に、赤血球を１０ｍＬのＨＢＳＳで復元し、一匹のラットあたり０．
５ｍＬの溶液（約２０μＣｉ）を注入する。

【００７２】リスザルのタンパク質損失性胃障害理論（胃腸管内を循環する細胞及び血漿タンパク質の出現として表れる）タンパク
質損失性胃障害は標準ＮＳＡＩＤに対する有意な用量限定性副反応である。この
胃障害は、^５１ＣｒＣｌ_３溶液の静脈内投与によって定量的に検査できる。この
アイソトープイオンは細胞及び血清グロビン及び細胞小胞体に極めて結合し易い
。従って、アイソトープ投与後２４時間にわたって収集した糞便中の放射能の測
定値がタンパク質損失性胃障害の高感度の定量的指標となる。

【００７３】方法雄のリスザル（０．８−１．４ｋｇ）のグループに強制飼養によってＨ_２Ｏビ
ヒクル中の１％メトセルもしくは５％トゥイーン８０（３ｍＬ／ｋｇを１日２回
）または１−１００ｍｇ／ｋｇの用量の被検化合物を１日２回ずつ５日間投与す
る。最後の薬剤／ビヒクル投与の１時間後に^５１Ｃｒ（１ｍｌ／ｋｇのＰＢＳ中
に５μＣｉ／ｋｇ）を静脈内投与し、代謝ケージの糞便を２４時間収集して、排
泄^５１Ｃｒをガンマカウントによって測定する。最終薬剤投与の１時間後及び８
時間後に静脈血サンプルを採取し、薬剤の血漿濃度をＲＰ−ＨＰＬＣによって測
定する。

【００７４】ヒト全血アッセイ理論ヒト全血は、選択的ＣＯＸ−２インヒビターのような抗炎症化合物の生化学的
有効性を試験するために好適なタンパク質及び細胞に富む媒体である。正常なヒ
ト血液がＣＯＸ−２酵素を含有しないことは試験によって証明された。この結果
は、ＣＯＸ−２インヒビターが正常血液中のＰＧＥ_２産生に全く影響を与えない
ことと符合する。ＣＯＸ−２インヒビターはヒト全血をＣＯＸ−２誘発性ＬＰＳ
と共にインキュベーションした後に始めて活性になる。このアッセイは、ＰＧＥ _２産生に対する選択的ＣＯＸ−２インヒビターの阻害効果を試験するために使用
できる。また、全血中の血小板は大量のＣＯＸ−１酵素を含有している。血液凝
固の直後に、血小板がトロンビン媒介メカニズムによって活性化される。この反
応の結果として、ＣＯＸ−１の活性化を介してトロンボキサンＢ_２（ＴｘＢ_２）
が産生される。このように、血液凝固後のＴｘＢ_２レベルに対する被検化合物の
効果を測定するとＣＯＸ−１活性の指標が得られる。従って、被検化合物の選択
性の程度は、同じアッセイでＬＰＳ誘発後のＰＧＥ_２レベル（ＣＯＸ−２）また
は血液凝固後のＴｘＢ_２レベル（ＣＯＸ−１）を測定することによって測定でき
る。

【００７５】方法Ａ．ＣＯＸ−２（ＬＰＳに誘発されるＰＧＥ２産生）男性及び女性の有志の供血者から新鮮血液を静脈穿刺によってヘパリン管に採
取した。被験者には見掛けの炎症状態はなく、また採血前の少なくとも７日間は
ＮＳＡＩＤを全く服用していなかった。２ｍＬの血液アリコートから血漿を直ち
に採取しブランク（ＰＧＥ_２の基底レベル）として使用した。残りの血液をＬＰ
Ｓ（１００μｇ／ｍｌの最終濃度、ＳｉｇｍａＣｈｅｍ．大腸菌＃Ｌ−２６３
０：０．１％のＢＳＡ−リン酸塩緩衝生理食塩水に希釈）と共に室温で５分間イ
ンキュベートした。５００μＬの血液アリコートを２μＬのビヒクル（ＤＭＳＯ
）または最終濃度１０ｎＭ−３０μＭの範囲の２μＬの被検化合物と共に３７℃
で２４時間インキュベートした。インキュベーションの終了後、血液を１２，０
００×ｇで５分間遠心して血漿を採取した。１００μＬの血漿アリコートを４０
０μＬのメタノールと混合してタンパク質を沈降させた。上清を採取し、ラジオ
イムノアッセイキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＲＰＡ＃５３０）を製造業者の指示
に従って使用し、ＰＧＥ_２をそのメチルオキサメートに変換した後でＰＧＥ_２を
定量した。

【００７６】Ｂ．ＣＯＸ−１（凝血に誘発されるＴｘＢ_２産生）凝固防止剤を全く含まないバキュテナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）に新鮮血液
を採取した。５００μＬのアリコートを直ちに、２μＬのＤＭＳＯまたは最終濃
度１０ｎＭ−３０μＭの範囲の被検化合物を予め充填したシリコン化微量遠心管
に移した。試験管を渦流させ、３７℃で１時間インキュベートして血液を凝固さ
せた。インキュベーションの終了後、遠心（１２，０００×ｇで５分間）によっ
て血清を採取した。１００μＬの血清アリコートを４００μＬのメタノールと混
合してタンパク質を沈降させた。上清を採取し、エンザイムイムノアッセイキッ
ト（Ｃａｙｍａｎ，＃５１９０３１）を製造業者の指示通りに使用してＴｘＢ_２を定量した。

【００７７】代表的生化学データ本発明の化合物はＣＯＸ−２のインヒビターであり、従って上記に挙げたよう
なＣＯＸ−２媒介疾患の治療に有効である。シクロオキシゲナーゼに対する化合
物の活性は以下の代表的な結果から明らかであろう。アッセイでは、アラキドン
酸、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２と推定インヒビターとの存在下で合成されたプ
ロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）の量を測定することによって阻害を判定する
。ＩＣ_５０値は、ＰＧＥ_２合成を非阻害対照で得られた合成量の５０％に戻すた
めに必要な推定インヒビターの濃度を表す。

【００７８】全血中のＰＧＥ_２産生阻害の結果、及びラットの足浮腫阻害の結果を表ＩＶに
示す。比較のために、表はまた、慣用のＮＳＡＩＤインドメタシンに関するデー
タも含む。

【００７９】

【化１１】

【００８０】以下の略号は下記の意味を有している：Ａｃ＝アセチルＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリルＢｎ＝ベンジルＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジンＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＥｔ_３Ｎ＝トリエチルアミンＦｕｒ＝フランジイルＨＢＳＳ＝ハンクの平衡塩類溶液ＨＷＢ＝ヒト全血ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザンＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミドＬＰＳ＝リポ多糖Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシルＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシラートＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミドＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミドＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミドＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメートＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメートＰｈ＝フェニルＰｈｅ＝ベンゼンジイルＰｙｅ＝ピリジンジイルｒ．ｔ．＝室温ｒａｃ．＝ラセミ体Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリルＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフラートＴｈ＝２−または３−チエニルＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴｈｉ＝チオフェンジイルＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーＴｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシルＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシラートＴｚ＝１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾル−５−イルＣ_３Ｈ_５＝アリルＳＯ_２Ｍｅ＝メチルスルホンＳＯ_２ＮＨ_２＝スルホンアミドアルキル基略号Ｍｅ＝メチルＥｔ＝エチルｎ−Ｐｒ＝ｎｏｒｍａｌプロピルｉ−Ｐｒ＝イソプロピルｎ−Ｂｕ＝ｎｏｒｍａｌブチルｉ−Ｂｕ＝イソブチルｓ−Ｂｕ＝ｓｅｃｏｎｄａｒｙブチルｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔｉａｒｙブチルｃ−Ｐｒ＝シクロプロピルｃ−Ｂｕ＝シクロブチルｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチルｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル次に本発明を非限定実施例に基づいて説明する。実施例の記載中、特に注釈が
ない限り：（ｉ）すべての操作は室温または周囲温度、即ち、１８−２５℃の範囲の温度
で行った；（ｉｉ）溶媒の蒸発には回転蒸発器を減圧下（６００−４０００パスカル：４
．５−３０ｍｍＨｇ）、浴温度６０℃以下で使用した。

【００８１】（ｉｉｉ）反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡した
。反応時間は単なる代表例である；（ｉｖ）融点は補正しない値であり、“ｄ”は分解を表す；与えられた融点は
、記載の手順で製造された材料で得られた融点である；幾つかの調製物では多形
性があるので異なる融点をもつ材料が単離される；（ｖ）すべての最終生成物の構造及び純度は、ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共
鳴（ＮＭＲ）分光法または微量分析データから選択した少なくとも１つの技術に
よって確認した；（ｖｉ）収率は単なる代表例である；（ｖｉｉ）ＮＭＲデータが与えられているとき、このデータは、指定した溶媒
中で３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した主要診断プロトンのデルタ（δ
）値を、内部標準として選択したテトラメチルシランに対する相対値として、１
／１，０００，０００部（ｐｐｍ）で表した値である：シグナル形態は慣用の略
号で表す：ｓ．ｓｉｎｇｌｅｔ；ｄ．ｄｏｕｂｌｅｔ；ｔ．ｔｒｉｐｌｅｔ；ｍ
．ｍｕｌｔｉｐｅｔ；ｂｒ．ｂｒｏａｄ；など：更に、“Ａｒ”は芳香族シグナ
ルを表す；（ｖｉｉｉ）化学記号は常用の意味を有している；また、以下の略号も使用し
た：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リッ
トル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（
モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。

【００８２】実施例１４−フェニル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル−１−２−３−チア
ジアゾール−３−オキシド段階１：１−フェニル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）エタンオン
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−Ｎメチルベンズアミド（４０９ｍ
ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）の低温（０℃）溶液に、４−（メチルチオ）ベンジルマ
グネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ，０．５Ｍ）を添加した（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２，１９１４，１９７７）。混合物を０℃で３時間撹拌し、
ＮＨ_４ＯＡｃを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して油を得た。油をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製すると（２．５％のＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出
）、５０１ｍｇの表題化合物が得られた。

【００８３】段階２：１−フェニル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタンオンＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１Ｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（３５０ｍＬ
）の混合物中の段階１の生成物（５９ｇ，２４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、７００
ｍＬのＨ_２Ｏ中のＯｘｏｎｅ^ＴＭ（２４８ｇ，４０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加
した。混合物を１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３を固体が完全に溶解するまで
ゆっくりと添加した。得られた混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した。エーテル抽出物を
乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮すると、３９．３ｇの表題化合物が得られた。

【００８４】段階３：エチル−１−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−１ −（（フェニル）メチリデン）ヒドラジノカルボキシレートトルエン（３０ｍＬ）中の段階２の生成物（１．３７ｇ，５ｍｍｏｌ）、エチ
ルカルバゼート（５７２ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（
２０ｍｇ）の混合物を、同時に脱水しながら５時間還流させた。混合物を室温に
冷却し、結晶化した生成物を濾過し、トルエンで洗浄すると１．５４ｇの表題化
合物が得られた。

【００８５】段階４：４−フェニル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル−１．２．３−チアジアゾール０℃の段階３の生成物（８００ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）にＳＯＣｌ_２（６ｍ
Ｌ）を添加した。混合物を２時間還流させた。余剰のＳＯＣｌ_２を真空下で除去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の４０％Ｅｔ
ＯＡｃで溶出させると、３００ｍｇの表題化合物が得られた。ｍ．ｐ．１４５−
１４６℃。

【００８６】

【化１２】

【００８７】段階５：４−フェニル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル−１−２− ３−チアジアゾール−３−オキシド段階４の生成物（２．３５ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２０ｍＬ）及び
３０％Ｈ_２Ｏ_２（２０ｍＬ）を添加した。混合物を４０℃で３時間加温した。混
合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出物をＨ_２Ｏ、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４及
びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。真空下で溶媒を濃縮し、次いで残
留油をクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。ｍ．ｐ．１８
１−１８２℃。

【００８８】

【化１３】

【００８９】実施例２４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル−
１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド実施例１に記載の手順と同じ手順に従って表題化合物が得られた。

【００９０】

【化１４】

【００９１】実施例３４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル−
１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド実施例１に記載の手順と同じ手順に従って表題化合物が得られた。

【００９２】

【化１５】

【００９３】実施例４４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド実施例１に記載の手順と同じ手順に従って表題化合物が得られた。

【００９４】ｍ．ｐ．１１０−１１１℃

【００９５】

【化１６】

【００９６】実施例５４−（３−クロロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル−１
−２−３−チアジアゾール−３−オキシド実施例１に記載の手順と同じ手順に従って表題化合物が得られた。

【００９７】ｍ．ｐ．１３０−１３１℃

【００９８】

【化１７】

【００９９】実施例６４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド実施例１に記載の手順と同じ手順に従って表題化合物が得られた。

【０１００】ｍ．ｐ．１１２−１１３℃

【０１０１】

【化１８】

【０１０２】実施例７４−（４−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル−１
−２−３−チアジアゾール−３−オキシド実施例１に記載の手順と同じ手順に従って表題化合物が得られた。

【０１０３】ｍ．ｐ．１８３−１８４℃

【０１０４】

【化１９】

【０１０５】実施例８４−（３−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル−１
−２−３−チアジアゾール−３−オキシド実施例１に記載の手順と同じ手順に従って表題化合物が得られた。

【０１０６】ｍ．ｐ．１４２−１４３℃

【０１０７】

【化２０】

【０１０８】実施例９４−（２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル−１
−２−３−チアジアゾール−３−オキシド実施例１に記載の手順と同じ手順に従って表題化合物が得られた。

【０１０９】ｍ．ｐ．１８８−１８９℃

【０１１０】

【化２１】

【０１１１】実施例１０４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド実施例１に記載の手順と同じ手順に従って表題化合物が得られた。

【０１１２】

【化２２】

【０１１３】実施例１１４−（４−（メチルスルホニル）フェニル−５−（フェニル）−１，２，３−
１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド段階１：１−（４−メチルチオフェニル）−２−フェニル−エタンオンＣＨＣｌ_３（１．２Ｌ）中のフェニルアセチルクロリド（９２．８ｇ，０．６
ｍｏｌ）の低温（０℃）溶液にＡｌＣｌ_３（８０ｇ，０．６ｍｏｌ）を部分量ず
つ添加した。次にチオアニソール（６２．１ｇ，０．５ｍｏｌ）を滴下した。得
られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を４Ｌの氷水に注ぎ、ＣＨＣ
ｌ_３で抽出した。集めた有機抽出物を、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した
。残渣を３００ｍＬの２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中でスラリー化し、濾過し、
ヘキサンで洗浄すると、７８ｇの表題化合物が得られた。

【０１１４】段階２：段階１の生成物を出発物質とし、実施例１の段階２−４に記載の手順
と同じ手順によって表題化合物を製造した。

【０１１５】

【化２３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 7/06 Ａ６１Ｐ 7/06 11/06 11/06 13/12 13/12 15/06 15/06 15/08 15/08 19/02 19/02 19/10 19/10 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１１０１ 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ａ６１Ｋ 31/433 Ａ６１Ｋ 31/433 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者リー，チユン−シンカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者ブラツク，キヤメロンカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者テリエン，ミシエルカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者ゴチエ，ジヤツク・イブカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C036 AD04 AD16 AD17 AD27 AD30 4C086 AA01 AA02 BC85 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZA33 ZA51 ZA53 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA97 ZB11 ZB26 ZC02 ZC20 ZC35 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】〔式中、Ｒ^１は、（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^４、（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＯＣＦ_３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２、（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ_３、（ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＯＨ、及び、（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）ＮＨ_２から成るグループから選択され、Ｒ^２及びＲ^３の各々は独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ、（ｄ）Ｃ_１−６アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（ｇ）Ｃ_１−６アルキル、（ｈ）Ｎ_３、（ｉ）−ＣＯ_２Ｈ、（ｊ）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、（ｋ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、（ｌ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、及び、（ｍ）−Ｃ_１−６アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^７から成るグループから選択され、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル及びベンジルから成るグループから
選択され、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の各々は独立に、（ａ）水素、及び、（ｂ）Ｃ_１−６アルキルから成るグループから選択される〕の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】Ｒ^１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^４、（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＯＣＦ_３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２、及び、（ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ_３から成るグループから選択され、Ｒ^２及びＲ^３の各々が独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ、（ｄ）Ｃ_１−４アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（ｇ）Ｃ_１−４アルキル、（ｈ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、（ｉ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、及び、（ｊ）−Ｃ_１−４アルキル−ＣＯ_２−Ｒ^７から成るグループから選択され、Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−６アルキル、フェニル及びベンジルから成るグループか
ら選択され、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の各々は独立に、（ａ）水素、及び、（ｂ）Ｃ_１−４アルキルから成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ^１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^４、（ｃ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＣＯＣＦ_３、（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、及び、（ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２から成るグループから選択され、Ｒ^２及びＲ^３の各々が独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_１−４アルコキシ、（ｄ）Ｃ_１−４アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（ｇ）Ｃ_１−４アルキル、（ｈ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−ＯＨ、及び、（ｉ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルから成るグループから選択され、Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−４アルキル、フェニル及びベンジルから成るグループか
ら選択され、Ｒ^５及びＲ^６の各々は独立に、（ａ）水素、及び、（ｂ）Ｃ_１−４アルキルから成るグループから選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】式ＩＡ【化２】〔式中、Ｒ^１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^４、（ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３、及び、（ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ_２から成るグループから選択され、Ｒ^２及びＲ^３の各々が独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_１−３アルコキシ、（ｄ）Ｃ_１−３アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（ｇ）Ｃ_１−３アルキル、及び、（ｈ）−Ｃ（Ｒ^５）（Ｒ^６）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルから成るグループから選択され、Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−３アルキル、フェニル及びベンジルから成るグループか
ら選択され、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の各々は独立に、（ａ）水素、及び、（ｂ）Ｃ_１−４アルキルから成るグループから選択される〕で示されることを特徴とする請求項３に記載
の化合物。
【請求項５】Ｒ^１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨＲ^４、及び、（ｃ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ_３から成るグループから選択され、Ｒ^２及びＲ^３の各々が独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_１−３アルコキシ、（ｄ）Ｃ_１−３アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ_１−２フルオロアルキル、及び、（ｇ）Ｃ_１−３アルキルから成るグループから選択され、Ｒ^４が、水素、Ｃ_１−３アルキル、フェニル及びベンジルから成るグループか
ら選択されることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ^１が、（ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３、及び、（ｂ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２から成るグループから選択され、Ｒ^２及びＲ^３の各々が独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ_１−２アルコキシ、（ｄ）Ｃ_１−２アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）トリフルオロエチルまたはトリフルオロメチル、及び、（ｇ）メチル及びエチルから成るグループから選択され、Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、フェニル及びベンジルから成るグループから
選択されることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項７】（ａ）４−フェニル−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｂ）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｃ）４−（３−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｄ）４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｅ）５−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−２−
３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｆ）４−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル
）フェニル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｇ）４−（３−クロロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｈ）４−（４−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｉ）４−（３−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｊ）４−（２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、（ｋ）４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−１−２−３−チアジアゾール−３−オキシド、から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】医薬として許容される担体に組合せた請求項１から７のいず
れか一項に記載の化合物から成る医薬組成物。
【請求項９】医薬として許容される担体に組合せた治療に有効で毒性でな
い量の化合物から成ることを特徴とする、ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選
択的に阻害する活性物質によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾
患治療用の請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】シクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療に有効な量の請求項
１に記載の化合物を治療を要する哺乳類患者に投与することから成る、ＣＯＸ−
１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性物質によって有利に治療される
シクロオキシゲナーゼ媒介疾患または障害の治療方法。
【請求項１１】炎症の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を治療を
要する哺乳類患者に投与することから成る炎症の治療方法。
【請求項１２】炎症の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を治療を
要する患者に投与することから成る、非ステロイド系抗炎症薬が禁忌である哺乳
類患者の炎症の治療方法。
【請求項１３】ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する活性
物質によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患または障害の治療
用医薬を製造するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または
医薬として許容されるその塩の使用。
【請求項１４】哺乳類患者の炎症の治療に使用される請求項１から７のい
ずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１５】医薬として許容される担体に組合せた請求項１から７のい
ずれか一項に記載の式Ｉの化合物をＣＯＸ−２を選択的に阻害する許容量で含む
ことを特徴とするＣＯＸ−２選択的阻害性医薬組成物。