JP2000509032A

JP2000509032A - 選択的シクロオキシゲナーゼ―２阻害剤としてのピリジニル―２―シクロペンテン―１―オン

Info

Publication number: JP2000509032A
Application number: JP9537535A
Authority: JP
Inventors: ブラツク，キヤメロン; ヒユーズ，グレツグ; ワン，チヤオイン
Original assignee: メルクフロストカナダアンドカンパニー
Priority date: 1996-04-23
Filing date: 1997-04-22
Publication date: 2000-07-18
Also published as: CA2252401C; AU709609B2; WO1997040012A1; EP0900201A1; CA2252401A1; AU2563397A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのピリジニル−２−シクロペンテン−１−オン発明の背景本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法、及び該方法で用いられる幾つかの医薬組成物に係わる。非ステロイド性抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼとしても知られるプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害することによってその抗炎症、鎮痛及び下熱活性を最も盛んに発揮し、かつホルモン誘発性子宮収縮及び或る種の癌増殖を抑制する。最初は一つの形態のシクロオキシゲナーゼしか知られておらず、この形態はシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）、もしくは元来ウシ精嚢において同定された構成酵素に対応する。最近シクロオキシゲナーゼの、誘導性である第二の形態即ちシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）をコードする遺伝子が、最初はニワトリ、ネズミ及びヒトソースからクローン化され、配列決定及び特性解明された。この酵素は、ヒツジ、マウス及びヒトを含めた様々なソースからクローン化され、配列決定及び特性解明されているＣＯＸ−１とは別の酵素である。シクロオキシゲナーゼの第二の形態であるＣＯＸ−２は、マイトジェン、内毒素、ホルモン、サイトカイン及び成長因子を含めた幾つかの物質によって急速かつ容易に誘導可能である。プロスタグランジンは生理的作用と病理的作用との両方を有するので、本発明者は、構成酵素であるＣＯＸ−１はプロスタグランジンの内因性基礎放出の大きな要因であり、従って胃腸統合性の維持及び腎血流の持続などのプロスタグランジンの生理的機能において重要であると推定した。これに対して、誘導形態であるＣＯＸ−２は、該酵素の急速な誘導が炎症性物質、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどの物質に応答して生起する場合プロスタグランジンの病理的作用の主な要因となると推定した。即ち、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は通常の非ステロイド性抗炎症薬に類似の抗炎症、下熱及び鎮痛特性を有し、加えてホルモン誘発性子宮収縮を抑制するであろうし、また潜在的抗癌作用を有するであろうが、該物質が機構に基づく幾つかの副作用を誘起する恐れは小さい。このような化合物は特に、胃腸に有毒である恐れがより小さく、腎臓に副作用を及ぼす恐れがより小さく、出血時間への影響がより少なく、かつおそらくはアスピリン感受性の喘息患者において喘息発作を誘発する恐れがより小さいはずである。そのうえ、上記のような化合物は、収縮性プロスタノイドの合成を防止することによってプロスタノイドにより誘起される平滑筋収縮も抑制し、従って月経困難、早産、喘息、及び好酸球関連障害の治療に有用であり得る。また、上記のような化合物はアルツハイマー病の治療、特に閉経期後の女性の骨損失の低減（即ち骨粗鬆症の治療）、及び緑内障の治療にも有用である。選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の潜在的有用性は、次の諸論文で検討されている。１．ＪｏｈｎＶａｎｅ，“Ｔｏｗａｒｄｓａｂｅｔｔｅｒａｓｐｉｒｉｎ，” Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３６７，ｐｐ．２１５−２１６，１９９４．２．ＢｒｕｎｏＢａｔｔｉｓｔｉｎｉ，ＲｅｇｉｎａＢｏｔｔｉｎｇ及びＹ．Ｓ．Ｂａｋｈｌｅ，“ＣＯＸ−１ａｎｄＣＯＸ−２：ＴｏｗａｒｄｔｈｅＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＭｏｒｅＳｅｌｅｃｔｉｖｅＮＳＡＩＤｓ，”ＤｒｕｇＮｅｗｓａｎｄＰｅｒｓｐｅｃｔｌｖｅｓ，Ｖｏｌ．７，ｐｐ．５０１−５１２，１９９４．３．ＤａｖｉｄＢ．Ｒｅｉｔｚ及びＫａｒｅｎＳｅｉｂｅｒｔ，“ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＣｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｌｃｌｎａｌＣｈｅｍｌｓｔｒｙ，ＪａｍｅｓＡ．Ｂｒｉｓｔｏｌ編，Ｖｏｌ．３０，ｐｐ．１７９−１８８，１９９５．米国特許第５，４７４，９９５号（１９９５年１２月１２日付）及び国際特許出願公開第９５／００５０１号（１９９５年１月５日付）には式Ａによって表わされる化合物が、ＣＯＸ−１よりむしろＣＯＸ−２の方を選択的に阻害するのでＣＯＸ−２媒介疾患の治療に有用であるとして開示されている。本発明者は、式Ａによって表わされる化合物のうちで−Ｘ−Ｙ−Ｚ−が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₂− であり、かつＲ²がピリジニルまたは置換ピリジニルである一連の化合物は前記国際特許出願公開に開示されたきわめて類似する化合物に比較して、ＣＯＸ−１よりＣＯＸ−２を阻害する際の選択性が予想外に優れ、及び／または優れた効力を示すことを発見した。本発明は、式Ｉによって表わされる前記一連の化合物の提供を目的とする。上掲米国特許及び国際特許出願公開に開示された１５０以上の特定化合物のうち、シクロペンテノンであるものは１０に過ぎず、しかもそのいずれもがピリジニルシクロペンテノンではない。そのうえ、開示された様々な特定化合物のうちでＲ²の位置に複素環基を有するものは一つだけであり、その複素環基はキノリンで、ピリジンではない。発明の概要本発明は、式Ｉの新規な化合物と、ＣＯＸ−２媒介疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に無毒でかつ治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法とを包含する。本発明はまた、ＣＯＸ−２媒介疾患の治療に用いられる医薬組成物であって式Ｉの化合物を含有するものも幾つか包含する。発明の詳細な説明本発明は、式Ｉ〔式中Ｒ¹は（ａ）ＣＨ₃、（ｂ）ＮＨ₂、（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、（ｄ）ＮＨＣＨ₃ の中から選択され、Ｒ²は一、二または三置換ピリジニルであり、その際置換基は（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、（ｄ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、（ｇ）Ｃ₁〜Ｃ₆フルオロアルキル、（ｈ）Ｎ₃、（ｉ）−ＣＯＯＲ³、（ｊ）ヒドロキシ、（ｋ）−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−ＯＨ、（ｌ）−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−ＣＯ₂−Ｒ³、（ｍ）Ｃ₁〜Ｃ₆フルオロアルコキシの中から選択され、Ｒ³及びＲ⁴は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、またはＲ³とＲ⁴とは一緒になって、これらが結合する炭素と共に３、４、５、６または７個の原子から成る飽和炭素単環を構成する〕の新規な化合物と、ＣＯＸ−２媒介疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に無毒でかつ治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法とを包含する。化合物Ｉの構造の好ましい一具体例ではＲ²が一、二または三置換２−ピリジニルで、その他の置換基は先に規定したとおりである。化合物Ｉの構造の別の好ましい具体例ではＲ²が一、二または三置換３−ピリジニルで、その他の置換基は先に規定したとおりである。構造Ｉの更に別の好ましい具体例では、Ｒ¹はＣＨ₃またはＮＨ₂である。構造Ｉの別の好ましい具体例では、Ｒ²上の置換基は（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、（ｄ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、（ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、（ｆ）ＣＦ₃、（ｇ）ＣＮの中から選択される。次の略号は示したような意味を有する。ＡＡ＝アラキドン酸Ａｃ＝アセチルＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリルＢＨＴ＝ブチル化ヒドロキシトルエンＢｎ＝ベンジルｄｂａ＝ジベンジリデンアセトンＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジンＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯジメチルスルホキシドＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸Ｅｔ₃Ｎ＝トリエチルアミンＨＢＳＳ＝ハンクス細胞培養用塩類溶液ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン− Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］ＨＷＢ＝ヒト全血ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザンＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミドＬＰＳ＝リポ多糖ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウムＭｓ＝メタンスルホニル＝メシルＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレートＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミドＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミドＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミドＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドンＮＳＡＩＤ＝非ステロイド性抗炎症薬ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウムＰＤＣ＝二クロム酸ピリジニウムＰＥＧ＝ポリエチレングリコールＰｈ＝フェニルｒ．ｔ．＝室温ｒａｃ．＝ラセミ体Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリルＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレートＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーＴｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシルＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレートＴｚ＝１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾル−５−イルＳＯ₂Ｍｅ＝メチルスルホンＳＯ₂ＮＨ₂ ＝スルホンアミドアルキル基略号Ｍｅ＝メチルＥｔ＝エチルｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピルｉ−Ｐｒ＝イソプロピルｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチルｉ−Ｂｕ＝イソブチルｓ−Ｂｕ＝第二級ブチルｔ−Ｂｕ＝第三級ブチルｃ−Ｐｒ＝シクロプロピルｃ−Ｂｕ＝シクロブチルｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチルｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル投与回数略号ｂｉｄ＝ｂｉｓｉｎｄｉｅ＝１日２回ｑｉｄ＝ｑｕａｔｅｒｉｎｄｉｅ＝１日４回ｔｉｄ＝ｔｅｒｉｎｄｉｅ＝１日３回本明細書ではアルキルは、示した数の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状及び環状構造を包含すると定義する。アルキルの例に、メチル、エチル、プロピル、ｓ−及びｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルメチル等が有る。同様に、アルコキシ及びアルキルチオも、示した数の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状及び環状構造を包含する。本明細書ではフルオロアルキルとは、示した数の炭素原子を有するアルキル基であって、その水素の１個以上がフッ素によって置換されたアルキル基のことである。例に−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨ₂ＣＦ₃、ｃ−Ｐｒ−Ｆ₅、ｃ−Ｈｅｘ−Ｆ₁₁等が有る。同様に、フルオロアルコキシも、示した数の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状及び環状構造を包含する。本明細書では、或る語を２回以上用いる場合当該語の規定はその都度独立に行なう。本明細書では、ハロとはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのことである。本発明は別の具体例において、本明細書中に開示した、ＣＯＸ−２の阻害及びＣＯＸ−２媒介疾患の治療に用いられる医薬組成物も包含し、この組成物は医薬に許容可能なキャリヤと、無毒でかつ治療に有効な量の先に述べた式Ｉの化合物とを含有する。更に別の具体例において本発明は、本明細書中に開示した、シクロオキシケナーゼを阻害し、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２の方を選択的に阻害する活性物質によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法も包含し、この方法は前記のような治療を必要とする患者に本明細書に開示した式Ｉの化合物を無毒でかつ治療に有効な量で投与することを含む。光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体本明細書に開示した化合物のうちの幾つかは一つ以上の不斉中心を有し、即ちジアステレオマー及び光学異性体を生成させ得る。本発明は、生成し得る前記ジアステレオマーとそのラセミ形態及びエナンチオマーとして純粋な分割形態並びにこれらの医薬に許容可能な塩を包含するものとする。本明細書に開示した化合物のうちの幾つかはオレフィン性二重結合を有し、このような化合物は、特に断わらないかぎりＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。塩本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能な塩を含有し、かつ医薬に許容可能なキャリヤ、及び場合によっては他の治療成分も含有し得る。「医薬に許容可能な塩」という語は、無機塩基及び有機塩基を含めた、医薬に許容可能な無毒塩基から製造した塩を意味する。無機塩基から得られる塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいのはアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。医薬に許容可能な有機無毒塩基から得られる塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環状（ｃｙｃｌｉｃ）アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、即ちアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、Ｎ−（２ −ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。本発明の化合物が塩基性である場合は、無機及び有機酸を含めた医薬に許容可能な無毒酸から塩を製造し得る。前記のような酸には、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、１，２−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、２−ナフタレンスルホン酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデセン酸等が含まれる。特に好ましいのはクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。以下の治療方法の検討において、式Ｉの化合物に言及する時はその医薬に許容可能な塩も含めるものと理解されたい。使用式Ｉの化合物は、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連する諸症状、感冒、腰痛及び頸痛、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチを含めた関節炎、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、熱傷、外科的及び歯科的処置後の損傷を含めた様々な状態の痛み、発熱及び炎症を軽減するのに有用である。加えて、前記化合物は細胞の腫瘍性転化及び腫瘍の転移増殖を抑制し得、従って癌治療に用いることができる。化合物Ｉは、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管形成において発生し得るようなシクロオキシゲナーゼ媒介増殖障害の治療及び／または予防にも有用であり得る。化合物Ｉはまた、収縮性プロスタノイドの合成を防止することによってプロスタノイドにより誘起される平滑筋収縮も抑制し、従って月経困難、早産、喘息、及び好酸球関連障害の治療に有用であり得る。化合物Ｉはアルツハイマー病の治療、特に閉経期後の女性の骨損失の低減（即ち骨粗鬆症の治療）、及び緑内障の治療にも有用である。化合物Ｉは、高いＣＯＸ−２阻害活性を有し、及び／またはＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２に対して特異的であるため、特に消化性潰瘍、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者、または胃腸病変の再発履歴を有する患者；ＧＩ出血、低プロトロンビン血症などの貧血、血友病を含めた凝固障害、または他の出血問題を抱えた患者；腎疾患患者；手術を控えた、または抗凝血薬を服用している患者においてそうであるように通常の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が禁忌である恐れが有る場合に前記ＮＳＡＩＤの代替物として有用となる。医薬組成物上記のようなシクロオキシゲナーゼ媒介疾患のいずれを治療する場合にも、化合物Ｉは、通常の無毒でかつ医薬に許容可能なキャリヤ、佐剤及び賦形剤を含有する投与単位製剤中に存在させて経口投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧投与または直腸内投与可能である。本明細書中に用いた「非経口」という語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を包含する。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に加えてヒトの治療にも有効である。先に示したように、定義したようなＣＯＸ−２媒介疾患の治療に用いられる医薬組成物は、場合によっては１種以上の先に列挙した成分を含有し得る。活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ドロップ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などの、経口使用に適した形態とし得る。経口使用のための組成物は当業者に公知である任意の医薬組成物製造方法で調製し得、そのような組成物には、医薬として高品質（ｅｌｅｇａｎｔ）でかつ服用しやすい味の製剤を得るべく甘味剤、香味付与剤、着色剤及び防腐剤の中から選択した物質を１種以上含有させ得る。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適当である無毒でかつ医薬に許容可能な賦形剤との混合状態で含有する。前記のような賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムといった不活性稀釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は被覆しなくても、また公知技術で被覆して胃腸管内での崩壊及び吸収を遅れさせ、それによって作用をより長期にわたって維持させてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンといった遅延（ｔｉｍｅｄｅｌａｙ）物質を用い得る。錠剤を米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に開示されている技術で被覆して、浸透療法用の制御放出錠剤を形成することも可能である。経口使用製剤は、活性成分を不活性固体稀釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬カプセル剤として、または活性成分を水や、プロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールなどの混和性溶媒や、油性媒質、例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリブ油と混合する軟カプセル剤としても提供し得る。水性懸濁液剤は活性物質を、水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤との混合状態で含有する。前記のような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然ホスファチド、例えばレシチンであるか、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレートであるか、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールであるか、酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートであるか、酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る分散剤もしくは湿潤剤である。水性懸濁液剤には、１種以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、ベンジルアルコール、１種以上の着色剤、１種以上の香味付与剤、及びスクロース、サッカリンまたはアスパルテームといった１種以上の甘味剤も含有させ得る。油性懸濁液剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリブ油、胡麻油もしくはやし油中にか、または液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製造し得る。油性懸濁液剤には増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有させ得る。先に示したような甘味剤、及び香味付与剤を添加すれば、服用しやすい味の経口製剤が得られる。このような組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって腐敗を防止することができる。水の添加による水性懸濁液剤の製造に適した分散性散剤及び顆粒剤は活性成分を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の防腐剤との混合状態で提供する。適当な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤は、例えば先に挙げたものなどである。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味付与剤及び着色剤を存在させることも可能である。本発明の医薬組成物は水中油型乳濁液剤の形態にすることもできる。油性相は、例えばオリブ油や落花生油などの植物油、もしくは例えば液体パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物とし得る。適当な乳化剤は、天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳濁液剤には甘味剤及び香味付与剤も含有させ得る。シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製造し得る。このような製剤には、粘滑剤、防腐剤、並びに香味付与剤及び着色剤も含有させ得る。医薬組成物は、滅菌注射用水性または油脂性懸濁液剤の形態とし得る。前記懸濁液剤は、先に触れた適当な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知技術に従い製造することができる。滅菌注射用製剤は、無毒でかつ非経口的に許容可能な稀釈剤または溶媒を用いて製造した滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤、例えば１，３− ブタンジオール溶液剤であってもよい。用い得る許容可能な賦形剤及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液などが有る。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールといった補助溶媒を用いることも可能である。加えて、通常は滅菌不揮発油も溶媒または懸濁媒として用いる。この用途には、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激不揮発油を用い得る。注射用製剤の製造ではオレイン酸などの脂肪酸も用いる。式Ｉの化合物は、薬物を直腸内投与するための坐剤の形態でも投与し得る。坐剤組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸内温度では液体となり、従って直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製し得る。前記のような賦形剤物質に、ココアバター及びポリエチレングリコールが有る。局所使用のためには、式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤等を用いる。（本発明では局所適用製剤に洗口剤及び含漱剤を含める）。局所投与用製剤には通常医薬用のキャリヤ、補助溶媒、乳化剤、透過促進剤、防腐剤系及び保湿剤を含有させ得る。投与量先に示した諸状態の治療には、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１〜約１４０ｍｇ程度、あるいはまた１日当たり患者１体につき約０．５ｍｇから約７ｇ程度の投与レベルが有用である。例えば、炎症は本発明の化合物を１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１〜５０ｍｇの量で、あるいはまた１日当たり患者１体につき約０．５ｍｇから約３．５ｇの量で投与することにより有効に治療し得る。単一投与形態を製造するべくキャリヤ物質と配合し得る活性成分の量は、治療する受容者（ｈｏｓｔ）、及び用いる特定の投与モード次第で様々となる。例えば、ヒトへの経口投与用とする製剤には、組成物全体の約５％から約９５％まで様々であり得る適当でかつ好ましい量のキャリヤ物質と配合した０．５ｍｇから５ｇの活性物質を含有させ得る。投与単位形態には通常約１〜約５００ｍｇ、典型的には２５、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、８００または１０００ｍｇの活性成分を含有させる。しかし、任意の特定患者のための特定の投与レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、及び治療する特定疾患の重篤度を含めた様々な要因に左右されると理解される。他の薬物との組み合わせ式Ｉの化合物は、通常のＮＳＡＩＤと他の物質または成分との同時投与に現在用いられている製剤中の前記ＮＳＡＩＤの一部または全部に替える物質としても有用である。即ち、本発明は更に別の構成において、先に定義したＣＯＸ−２媒介疾患の治療に用いられる医薬組成物を包含し、この組成物は先に定義した式Ｉの化合物を無毒でかつ治療に有効な量で含有し、かつアセトミノフェンやフェナセチンを含めた別の疼痛軽減薬；カフェインを含めた相乗因子；Ｈ₂拮抗物質、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム、シメチコン、及びフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽性エフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデスオキシエフェドリンを含めた充血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファンを含めた鎮咳薬；ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストールまたはロサプロストールを含めたプロスタグランジン；利尿薬；鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミン薬などの成分を１種以上含有する。加えて、本発明はシクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法も包含し、この方法は前記のような治療を必要とする患者に無毒でかつ治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与し、場合によっては１種以上の上掲のような成分も同時投与することを含む。合成方法本発明の化合物は次の方法に従って製造し得る。方法Ａシクロペンテノン（II）を臭素またはヨウ素でハロゲン化し、続いて塩基で処理するとIIIが得られる（ＯｒｇａｎｊｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ６１，ｐ．６５参照）。次に、適宜置換したピリジンボロン酸をパラジウム触媒カップリング反応を介して付加し、それによってIVを生成させる。４−ブロモチオアニソールをｎ−ＢｕＬｉまたはマグネシウムで金属化し、次いでIVで処理するとアルコールＶが得られる。次に、ＰＤＣなどの酸化剤を用いてアリル転位（ｔｒａｎｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）を伴う酸化を行なうとシクロペンテノンVIが得られる。ＭＭＰＰまたはｍＣＰＢＡといった酸化剤を用いるスルフィド酸化によってスルホンＩａが得られる。あるいは他の場合には、VIを米国特許第５，４７４，９９５号に開示されているようにしてスルホンアミドＩｂに変換することも可能である。方法Ａ方法ＢブロモシクロペンテノンIIIａにリチオまたはマグネシウムチオアニソールを付加して第三級アルコールVIIを得る。次に、ＰＤＣなどの試薬で酸化してケトンVIIIを得る。この時点でスルフィドを、ＭＭＰＰまたはｍＣＰＢＡといった酸化剤を用いて酸化すればスルホンIXが得られる。その後、適宜置換したピリジニルボロン酸のパラジウム触媒カップリングによってＩａを得る。方法Ｂ方法Ｃ適宜置換したメチルピリジンＸをアルキルリチウム試薬で脱プロトン化し、得られたアニオンをジアミドＸＩに付加してケトアミドXIIを得る。この中間体をＤＢＵなどの塩基で環化するとエノールXIIIが得られ、この物質はトリフレートＸIVに変換可能である。次に、適当な塩基の存在下での４−（メチルチオ）フェニルボロン酸とのパラジウム触媒カップリング反応によってスルフィドVIが得られ、この物質を酸化すれば、方法Ａに述べたようにスルホンＩａまたはスルホンアミドＩｂを得ることができる。方法Ｃ代表的化合物表Ｉに、本発明の式Ｉの化合物の代表例を示す。表Ｉ表Ｉ（続き）表Ｉ（続き）表Ｉ（続き）生物活性測定アッセイ次のアッセイを用いて式Ｉの化合物を試験すれば、そのＣＯＸ−２阻害活性を測定することができる。シクロオキシゲナーゼ活性の阻害化合物を、複数の全細胞シクロオキシゲナーゼアッセイにおいてシクロオキシゲナーゼ活性の阻害剤として試験する。前記アッセイのいずれにおいても、ＡＡに応答してのプロスタグランジンＥ₂合成をラジオイムノアッセイを用いて測定する。これらのアッセイに用いる細胞はヒト骨肉腫１４３細胞（ＣＯＸ−２を特異的に発現させる）及びヒトＵ−９３７細胞（ＣＯＸ−１を特異的に発現させる）である。これらのアッセイでは１００％活性を、アラキドン酸塩不在下と存在下とでのプロスタグランジンＥ₂合成の差と定義する。全細胞アッセイシクロオキシゲナーゼアッセイ用に、骨肉腫細胞を２４ウェルマルチディッシュ（Ｎｕｎｃｌｏｎ）内の１ｍｌの培地中で集密状態（１〜２×１０⁵細胞／ウェル）となるまで培養する。Ｕ−９３７細胞を攪拌培養フラスコ内で増殖させ、これを２４ウェルマルチディッシュ（Ｎｕｎｃｌｏｎ）内で再懸濁させてその最終密度を１．５×１０⁶細胞／ｍｌとする。骨肉腫細胞及びＵ−９３７細胞を洗浄し、かつ１ｍｌのＨＢＳＳ中に再懸濁させた後、試験化合物のＤＭＳＯ溶液１μｌかまたはＤＭＳＯビヒクル１μｌを添加し、試料を穏やかに混合する。アッセイは総て三重に行なう。次に、試料を３７℃で５または１５分間インキュベートしてからＡＡを添加する。ＡＡ（ペルオキシド無し；ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌ）はエタノールに溶解させて１０ｍＭストック溶液とし、これを更にＨＢＳＳで１０倍に稀釈する。得られた稀釈溶液の１０μｌアリコートを細胞に添加し、最終ＡＡ濃度を１０μＭとする。対照試料は、ＡＡの替わりにエタノールビヒクルを添加してインキュベートする。試料を再び穏やかに混合し、３７℃で更に１０分間インキュベートする。次に、骨肉腫細胞の場合は１００μｌの１ＮＨＣｌを添加混合し、細胞単層から溶液を急速に除去することによって反応を停止させる。Ｕ−９３７細胞の場合は１００μｌの１ＮＨＣｌを添加混合することによって反応を停止させる。その後、試料を１００μｌの１ＮＮａＯＨの添加によって中和し、ＰＧＥ₂レベルをラジオイムノアッセイによって測定する。ＣＨＯトランスフェクト細胞系を用いる、ＣＯＸ−２及びＣＯＸ−１についての全細胞アッセイこのアッセイには、ヒトＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２ｃＤＮＡを保有する真核生物発現ベクターｐＣＤＮＡIIIで安定にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を用いる。これらの細胞系をＣＨＯ［ｈＣＯＸ −１］及びＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］とそれぞれ呼称する。シクロオキシゲナーゼアッセイのために、浮遊培養物由来のＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］細胞、及び付着培養物のトリプシン処理によって調製したＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］細胞を遠心（３００×ｇで１０分間）によって回収し、ｐＨ７．４の１５ｍＭＨＥＰＥＳ含有ＨＢＳＳ中で１回洗浄し、かつｐＨ７．４の１５ｍＭＨＥＰＥＳ含有ＨＢＳＳ中に１．５×１０⁶細胞／ｍｌの細胞濃度で再懸濁させる。試験するべき薬物をＤＭＳＯに溶解させ、その濃度を最高試験薬物濃度の６６．７倍とする。化合物は典型的には、ＤＭＳＯによる最高薬物濃度の連続３倍稀釈を用いて８種の濃度で二重に試験する。細胞（２００μｌ中に０．３×１０⁶細胞）を３μｌの試験薬物またはＤＭＳＯ賦形剤と共に３７℃で１５分間予めインキュベートする。エタノールを溶媒とした濃縮ＡＡ溶液をｐＨ７．４の１５ｍＭＨＥＰＥＳ含有ＨＢＳＳで１０倍に稀釈することによって、ペルオキシドを有しないＡＡの作業溶液（ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］アッセイ用は５．５μＭ、ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］アッセイ用は１１０μＭのＡＡ含有）を製造する。次に、薬物の存在下または不在下に細胞をＡＡ／ＨＢＳＳ溶液で刺激（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）し、その際ＡＡの最終濃度をＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］アッセイでは０．５μＭ、ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］アッセイでは１０μＭとする。１０μｌの１ＮＨＣｌを添加することによって反応を停止させ、その後２０μｌの０．５ＮＮａＯＨで中和する。試料を４℃において３００×ｇで１０分間遠心し、清澄化した上清のアリコートを、ＰＧＥ₂に関する酵素結合イムノアッセイ（ＣｏｒｒｅｌａｔｅＰＧＥ₂エンザイムイムノアッセイキット；ＡｓｓａｙＤｅｓｉｇｎｓ，Ｉｎｃ．）を用いるＰＧＥ₂レベル測定に適するように稀釈する。試験化合物不在下でのシクロオキシゲナーゼ活性を、ＡＡで刺激した細胞のＰＧＥ₂レベルと、エタノールビヒクルで模擬刺激した細胞のＰＧＥ₂レベルとの差として測定する。試験化合物によるＰＧＥ₂合成の抑制を、薬物存在下での活性対陽性対照試料の活性の比率（％）として計算する。Ｕ−９３７細胞ミクロソーム由来ＣＯＸ−１の活性のアッセイＵ−９３７細胞を５００×ｇで５分間の遠心によってペレット化し、リン酸緩衝食塩液で１回洗浄してから再ペレット化する。細胞を、ｐＨ７．４の０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭＥＤＴＡ、２μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ｍｌの大豆トリプシン阻害剤、２μｇ／ｍｌのアプロチニン及び１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリドから成るホモジナイゼーション緩衝液中に再懸濁させる。細胞懸濁液を１０秒間ずつ４回音波処理し、４℃において１０，０００×ｇで１０分間遠心する。上清を４℃において１００，０００×ｇで１時間遠心する。１００，０００×ｇミクロソームペレットをｐＨ７．４の０．１Ｍトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭＥＤＴＡ中に再懸濁させて約７ｍｇタンパク質／ｍｌとし、これを−８０℃で貯蔵する。ミクロソーム調製物は使用直前に解凍し、これに短時間の音波処理を施し、その後１０ｍＭＥＤＴＡ、０．５ｍＭフェノール、１ｍＭ還元グルタチオン及び１μＭヘマチンを含有するｐＨ７．４の０．１Ｍトリス−ＨＣｌ緩衝液で稀釈してタンパク質濃度を１２５μｇ／ｍｌとする。アッセィは２５０μｌの最終体積で二重に行なう。最初、９６深型ウェルポリプロピレンタイタープレートのウェル内の、１０ｍＭＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４の０．１Ｍトリス −ＨＣｌ緩衝液２０μｌにＤＭＳＯビヒクル５μｌか、またはＤＭＳＯ中の薬物５μｌを添加する。次に２００μｌのミクロソーム調製物を添加し、これを室温で１５分間予めインキュベートしてから、ｐＨ７．４の０．１Ｍトリス−ＨＣｌ及び１０ｍＭＥＤＴＡ中の１Ｍアラキドン酸２５μｌを添加する。試料を室温で４０分間インキュベートし、２５μｌの１ＮＨＣｌの添加によって反応を停止させる。試料を２５μｌの１ＮＮａＯＨで中和した後、ラジオイムノアッセイ（ＤｕＰｏｎｔ−ＮＥＮまたはＡｍｅｒｓｈａｍアッセイキット）によってＰＥＧ₂含量を定量する。シクロオキシゲナーゼ活性を、アラキドン酸存在下にインキュベートした試料とエタノールビヒクル存在下にインキュベートした試料とのＰＧＥ₂レベル差と定義する。精製ヒトＣＯＸ−２の活性のアッセイＣＯＸ−２によるＰＧＧ₂のＰＧＨ₂への還元の際のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｐ−フェニレンジアミン（ＴＭＰＤ）の酸化に基づく色素産生アッセイを用いて酵素活性を測定する（Ｃｏｐｅｌａｎｄ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９１，ｐｐ．１１２０２−１１２０６，１９９４）。以前に述べられているようにして、Ｓｆ９細胞から組み換えヒトＣＯＸ−２を精製する（Ｐｅｒｃｉｖａｌ等，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１５，ｐｐ．１１１−１１８，１９９４）。アッセイ混合物（１８０μｌ）は、ｐＨ６．５の１００ｍＭリン酸ナトリウム、２ｍＭゲナポール（ｇｅｎａｐｏｌ）Ｘ−１００、１μＭヘマチン、１ｍｇ／ｍｌのゼラチン、８０〜１００単位の精製酵素（酵素１単位を、６１０ｎｍにおいて０．００１／分のＯ．Ｄ．変化を惹起するのに必要な酵素量と定義する）、及びＤＭＳＯ中の試験化合物４μｌを含有する。混合物を室温（２２℃）で１５分間予めインキュベートしてから、１ｍＭＡＡ及び１ｍＭＴＭＰＤを（酵素またはヘマチンを含有しない）アッセイ緩衝液に加えて音波処理した溶液２０μｌを添加することによって酵素反応を開始させる。反応の最初の３６秒間のＴＭＰＤ酸化の初期速度を見積もることによって酵素活性を測定する。酵素不在下では非特異的な酸化速度が観察され（０．００７〜０．０１０Ｏ．Ｄ．／分）、この速度を減算してから阻害率（％）を計算する。対数用量対阻害率（％）曲線の四変数（４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ）最小２乗非線形回帰分析からＩＣ₅₀値を導く。ヒト全血アッセイ原理ヒト全血は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤などの抗炎症化合物の生化学的効力の研究に適したタンパク質及び細胞富裕環境を提供する。正常なヒト血液はＣＯＸ− ２酵素を含有しないことが研究によって明らかにされている。このことは、ＣＯＸ−２阻害剤が正常なヒト血液中でのＰＧＥ₂産生に影響しないという観察に合致する。ＣＯＸ−２阻害剤は、ヒト全血をＣＯＸ−２を誘導するＬＰＳと共にインキュベートした後にのみ活性となる。このアッセイを用いれば、選択的ＣＯＸ −２阻害剤がＰＧＥ₂産生に及ぼす抑制作用を評価することができる。また、全血中の血小板は大量のＣＯＸ−１酵素を有する。凝血直後、トロンビン媒介機序によって血小板が活性化される。この反応はＣＯＸ−１の活性化を介してトロンボキサンＢ₂（ＴＸＢ₂）の産生を惹起する。即ち、試験化合物が凝血後のＴＸＢ₂ レベルに及ぼす影響を調べ、これをＣＯＸ−１活性の指標として用いることが可能である。従って、同じアッセイにおいてＬＰＳ誘導後のＰＧＥ₂ レベル（ＣＯＸ−２）と凝血後のＴＸＢ₂レベル（ＣＯＸ−１）とを測定することにより、試験化合物の選択度を確認することができる。方法 A．ＣＯＸ−２（ＬＰＳ誘導ＰＧＥ₂産生）男性及び女性両方の有志から新鮮な血液を静脈穿刺によって、ヘパリン化した管内に採取する。被検者は、明らかな炎症状態を有せず、かつ採血前の少なくとも７日間はＮＳＡＩＤを服用していない者とする。採血後直ちに、２ｍｌ血液アリコートから血漿を得、これをブランク（ＰＧＥ₂の基本レベル）として用いる。残りの血液を、０．１％ＢＳＡ（リン酸緩衝食塩液）で稀釈したＬＰＳ（最終濃度１００μｇ／ｍｌ；ＳｉｇｍａＣｈｅｍ．；大腸菌由来の＃Ｌ−２６３０）と共に室温で５分間インキュベートする。血液の５００μｌアリコートをビヒクル（ＤＭＳＯ）２μｌかまたは１０ｎＭから３０μＭまでの様々な最終濃度の試験化合物２μｌと共に３７℃で２４時間インキュベートする。インキュベーションが終了したら、血液を１２，０００×ｇで５分間遠心して血漿を得る。血漿の１００μｌアリコートを４００μｌのメタノールと混合してタンパク質を沈澱させる。上清を得、ラジオイムノアッセイキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ；ＲＰＡ＃５３０）を製造元の指示に従いＰＧＥ₂をそのメチルオキシメート（ｏｘｉｍａｔｅ）誘導体に変換してから用いて、前記上清をＰＧＥ₂に関してアッセイする。 B．ＣＯＸ−１（凝血誘導ＴＸＢ₂産生）新鮮な血液を、抗凝血薬を収容していない真空採血器（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒｓ）内に採取する。直ちに５００μｌアリコートを、２μｌのＤＭＳＯか、または１０ｎＭから３０μＭまでの様々な最終濃度の試験化合物２μｌを予め入れたシリコーン処理マイクロ遠心管に移す。前記管内に渦を生じさせ、これを３７℃ で１時間インキュベートして血液を凝固させる。インキュベーションが終了したら遠心（１２，０００×ｇで５分間）によって血清を得る。血清の１００μｌアリコートを４００μｌのメタノールと混合してタンパク質を沈澱させる。上清を得、エンザイムイムノアッセイキット（Ｃａｙｍａｎ；＃５１９０３１）を製造元の指示どおりに用いて前記上清をＴＸＢ₂に関してアッセイする。ラット肢水腫アッセイプロトコル雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜２００ｇ）を一晩飢えさせ、これにビヒクル（１％メトセルまたは５％Ｔｗｅｅｎ８０）または試験化合物をＰＯで与える。１時間後、一方の後肢の踝の上のレベルに耐久マーカーを用いて線を引き、監視するべき肢域を規定する。肢体積（Ｖ₀）を、水排除の原理に基づくプレチスモメーター（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を用いて測定する。次に、動物の上記後肢の足跡に食塩液を溶媒としたカラゲナンの１％溶液（ＦＭＣＣｏｒｐ．，Ｍａｉｎｅ）５０μｌを、２５ゲージ針を具えたインシュリン注射器を用いて注射する（即ち１肢当たり５００μｇのカラゲナン）。３時間後、肢体積（Ｖ₃）を測定し、肢体積増分（Ｖ₃−Ｖ₀）を計算する。動物をＣＯ₂で窒息させて殺し、胃の病変の有無を評価する。データを賦形剤対照値と比較し、抑制率（％）を計算する。観察者の先入観を排除するべく、総ての処理グループにコードを付す。ラットのＮＳＡＩＤ誘発性胃疾患原理通常のＮＳＡＩＤの主要な副作用はヒトの胃に病変を生じさせかねない。このような作用は胃腸管におけるＣＯＸ−１の阻害によって惹起されると考えられる。ラットはＮＳＡＩＤの作用に対して特に感受性である。実際、現在の通常のＮＳＡＩＤが胃腸に及ぼす副作用は過去に、通常ラットモデルを用いて評価された。このアッセイではＮＳＡＩＤが誘発する胃腸傷害を、⁵¹Ｃｒで標識した赤血球を全身注射した後の糞便中への⁵¹Ｃｒ排出を測定することによって観察する。糞便中への⁵¹Ｃｒ排出の測定は、動物及びヒトにおいて胃腸統合性を検出する、十分に確立された高精度の技術である。方法雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜２００ｇ）に試験化合物を一度に（急性投与）、またはｂ．ｉ．ｄ．で５日間（慢性投与）経口投与する。最終投与分を投与した直後の上記ラットに、供与ラットから得て⁵¹Ｃｒで標識した赤血球０．５ｍｌを尾血管から注射する。動物を個別に代謝ケージに入れ、食物及び水を任意に取らせる。糞便を４８時間収集し、⁵¹Ｃｒの糞便中排出量を注射総量に対するパーセンテージとして計算する。⁵¹Ｃｒ標識赤血球は次の操作を用いて調製する。１０ｍｌの血液を供与ラットの大静脈から、ヘパリン化した管内に採取する。遠心によって血漿を除去し、等量のＨＢＳＳを補充する。赤血球を４００ μＣｉの⁵¹クロム酸ナトリウムと共に３７℃で３０分間インキュベートする。インキュベーション終了後、赤血球を２０ｍｌのＨＢＳＳで２回洗浄して遊離の⁵¹ クロム酸ナトリウムを除去する。最後に、赤血球を１０ｍｌのＨＢＳＳ中に再構成し、ラット１匹当たり０．５ｍｌの溶液（約２０μＣｉ）を注射する。リスザルの蛋白喪失性胃疾患原理蛋白喪失性胃疾患（循環する細胞及び血漿タンパク質がＧＩ管内に出現することが徴候）は、標準的な非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対する重大で、かつ投与量を制限する不都合な応答である。この応答は⁵¹ＣｒＣｌ₃溶液の静脈内投与によって定量的に評価できる。上記同位体イオンは細胞及び血清グロブリン並びに細胞の小胞体に貪欲に結合し得る。即ち、同位体投与後２４時間の間に収集した糞便中に現われる放射能を測定することによって、蛋白喪失性胃疾患の高精度の定量的指標が得られる。方法雄のリスザル（０．８〜１．４ｋｇ）の複数のグループをｂ．ｉ．ｄ．で５日間、Ｈ₂Ｏ中の１％メトセルもしくは５％Ｔｗｅｅｎ８０（３ｍｌ／ｋｇ；ｂ．ｉ．ｄ．）または投与量１〜１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物を伴ったガバージュで処理する。薬物／ビヒクルの最終投与分を投与した１時間後に⁵¹Ｃｒ（１ｍｌ／ｋｇのリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）中に５μＣｉ／ｋｇ）を静脈内投与し、代謝ケージにおいて２４時間糞便を収集し、排出された⁵¹Ｃｒをγ線計数によって評価する。薬物の最終投与分を投与した１時間後及び８時間後に静脈血試料を採取し、薬物の血漿中濃度をＲＰ−ＨＰＬＣによって測定する。ラットにおける薬物動態ラットにおける経口薬物動態動物をｔｈｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｆｔｈｅＣａｎａｄｉａｎＣｏｕｎｃｉｌｏｎＡｎｉｍａｌＣａｒｅに従って飼育設備に収容し、給餌し、かつ世話する。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３２５〜３７５ｇ）を、各ＰＯ血液レベル試験の前に一晩飢えさせる。ラットを１匹ずつ拘束箱（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｒ）に入れ、箱を強固に固定する。尾の先端から小片（１ｍｍ以下）を切り取ることによってゼロ時点血液試料を得る。前記切り取り後、尾を上から下までしっかり、ただし穏やかに扱いて血液を搾り出す。ヘパリン化した真空採血管（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒｔｕｂｅ）内に約１ｍｌの血液を採取する。化合物は必要に応じて、標準投与量が１０ｍｌ／ｋｇとなるように製剤化し、１６ゲージの３”強制栄養針を介して胃の中へ送り込むことにより経口投与する。その後、血液試料（ｂｌｅｅｄｓ）をゼロ時点血液試料と同様にして採取するが、その際尾を再び切る必要は無い。尾をガーゼで拭き、かつ先に述べたように搾って／扱いて、適宜標識した管内に採血する。試料採取直後、血液を遠心し、分離し、明瞭に印付けしたバイアルに入れ、分析時まで冷凍庫内に貯蔵する。ＰＯ投与後のラット血液レベルを測定する典型的な時点は、ゼロ時点並びに１５分、３０分、１時間、２時間、４時間及び６時間経過時点である。４時間経過時点の血液試料を採取後、ラットに食物を任意に摂取させる。水は、試験中のいかなる時点にも摂取させる。ビヒクル：ＰＯラット血液レベル測定では次のビヒクルを用い得る。ＰＥＧ２００／３００／４００２ｍｌ／ｋｇに限定０．５〜１．０％メトセル１０ｍｌ／ｋｇＴｗｅｅｎ８０１０ｍｌ／ｋｇＰＯ血液レベルを測定する化合物は懸濁液の形態とし得る。溶液は、溶解を促進するべく約５分間音波処理機に掛けることが可能である。分析のためには、アリコートを等量のアセトニトリルで稀釈し、かつ遠心してタンパク質沈澱物を除去する。上清を、ＵＶ検出装置を具備したＣ−１８ＨＰＬＣカラム上へ直接注入する。定量は既知量の薬物を用いてスパイクを生じさせた清浄な（ｃｌｅａｎ）血液試料に対して行なう。曲線下面積（ＡＵＣ）のｉ．ｖ．対ｐ．ｏ．比較によってバイオアベイラビリティ（Ｆ）を評価する。Ｆ（％）＝（ＡＵＣｐｏ／ＡＵＣｉｖ）×（ＤＯＳＥｉｖ／ＤＯＳＥｐｏ） ×１００次式からクリアランスを計算する。ＣＬ＝ＤＯＳＥｉｖ（ｍｇ／ｋｇ）／ＡＵＣｉｖＣＬの単位はｍｌ／時・ｋｇ（１時間キログラム当たりのミリリットル）である。ラットにおける静脈内薬物動態動物をｔｈｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｆｔｈｅＣａｎａｄｉａｎＣｏｕｎｃｉｌｏｎＡｎｉｍａｌＣａｒｅに従って飼育設備に収容し、給餌し、かつ世話する。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３２５〜３７５ｇ）を、懸架式床、ケージ蓋、水瓶及び食物を具備したプラスチック製の靴箱形ケージに入れる。化合物は必要に応じて、標準投与量が１ｍｌ／ｋｇとなるように製剤化する。ラットからゼロ時点血液試料を得るべく採血（ｂｌｅｅｄ）し、このラットにＣＯ₂鎮静下に薬物を投与する。ラットを１匹ずつ、ガス充填済みの（ｐｒｉｍｅｄ）ＣＯ₂室に入れ、当該ラットが立ち直り反射を示さなくなったら直ちに取り出す。取り出したラットを拘束板に載せてその鼻口部にＣＯ₂放出口付きのノーズコーンを被せ、このラットをゴム紐で前記板に拘束する。鉗子及び鋏を用いて頸静脈を露出させ、ゼロ時点試料を採取し、その後計量した化合物を頸静脈内に注射する。注射部位を指で軽く圧迫し、ノーズコーンを取り外す。時刻を記録する。この時刻をゼロ時点とする。５分経過時点の血液試料を、尾の先端から小片（１〜２ｍｍ）を切り取ることによって採取する。前記切り取り後、尾を上から下までしっかり、ただし穏やかに扱いて血液を尾から搾り出す。ヘパリン化した採血バイアル内に約１ｍｌの血液を採取する。後の時点の血液試料も同様にして採取するが、その際尾を再び切る必要は無い。尾をガーゼで拭き、この尾から適宜標識した管内へと上述のようにして採血する。Ｉ．Ｖ．投与後のラット血液レベルを測定する典型的な時点は、ゼロ時点並びに５分、１５分、３０分、１時間、２時間及び６時間経過時点、またはゼロ時点並びに５分、３０分、１時間、２時間、４時間及び６時間経過時点である。ビヒクル：ＩＶラット血液レベル測定では次のビヒクルを用い得る。デキストロース：１ｍｌ／ｋｇ２５％モレキュロゾル（ｍｏｌｅｃｕｌｏｓｏｌ）：１ｍｌ／ｋｇＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）：動物１匹当たり０．１ｍｌの投与量に限定ＰＥＧ２００（６０％以下の量を４０％の滅菌水と混合）：１ｍｌ／ｋｇデキストロースを用いて溶液が曇る場合は重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを添加し得る。分析のためには、アリコートを等量のアセトニトリルで稀釈し、かつ遠心してタンパク質沈澱物を除去する。上清を、ＵＶ検出装置を具備したＣ−１８ＨＰＬＣカラム上へ直接注入する。定量は既知量の薬物を用いてスパイクを生じさせた清浄な血液試料に対して行なう。曲線下面積（ＡＵＣ）のｉ．ｖ．対ｐ．ｏ．比較によってバイオアベイラビリティ（Ｆ）を評価する。Ｆ（％）＝（ＡＵＣｐｏ／ＡＵＣｉｖ）×（ＤＯＳＥｉｖ／ＤＯＳＥｐｏ） ×１００次式からクリアランスを計算する。ＣＬ＝ＤＯＳＥｉｖ（ｍｇ／ｋｇ）／ＡＵＣｉｖＣＬの単位はｍｌ／時・ｋｇ（１時間キログラム当たりのミリリットル）である。代表的な生物学的データ本発明の化合物はＣＯＸ−２の阻害剤であり、従って先に列挙したＣＯＸ−２媒介疾患の治療に有用である。本発明の化合物のシクロオキシゲナーゼに対する活性は、下記表に示した代表的な結果から知見され得る。上述のアッセイにおいて、ＡＡ、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２、及び推定阻害剤の存在下に合成されたプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）の量を測定することにより阻害を確認する。ＩＣ₅₀値は、ＰＧＥ₂合成を、阻害されない対照のＰＧＥ₂合成に匹敵する合成の５０％に低下させるのに必要な推定阻害剤濃度を表わす。表IIに、代表的な本発明の化合物に関して上述の生物学的アッセイのうちの三つから得られたデータを、米国特許第５，４７４，９９５号に開示された次の３種の化合物に関して得られた比較データと共に示す。ＡＢＣ（実施例7;第24欄60行目）（第41欄５行目）（実施例50;第32欄５行目）上記データから知見され得るように、本発明の化合物はＡ、Ｂ及びＣより高いＣＯＸ−２選択性及び／または大きい効力を示す。また、これらの代表的な本発明の化合物のピリジン環が塩基性であることによって酸塩の形成が可能となり、その結果水への溶解度が上昇し、水性ビヒクル中に存在させて非経口投与する可能性が得られる。本発明を、以下の非限定的実施例によって詳述する。実施例では、特に断わらないかぎり、（i）総ての操作を室温または周囲温度、即ち１８〜２５℃の温度で実施した。（ii）溶媒は、浴温度を６０℃以下として減圧（６００〜４０００Ｐａ；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下にロータリーエバポレーターを用いて蒸発させた。（iii）反応の過程は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡した。反応時間は単なる例として示す。（iv）融点は補正せず、また記号ｄによって分解を示す。示した融点は、説明どおりに製造した物質について得られたものである。多形の結果、数回の製造において異なる融点を有する物質を単離する場合が有る。（v）全最終生成物の構造及び純度は次の技術、即ちＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定法（ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）及び微量分析データのうちの少なくとも一つによって確認した。（vi）収量は単なる例として示す。（vii）ＮＭＲデータは、示してある場合、主要な識別用プロトンに関する δ値の形態であり、前記値は示した溶媒を用いて３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定し、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍを単位として示してある。信号形状に関しては通常の略号、即ち一重項のＳ、二重項のｄ、三重項のｔ、多重項のｍ、広幅のｂｒ等と、芳香族信号を意味する「Ａｒ」とを用いた。（viii）化学記号はその普通の意味を有する。次の略号、即ちｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）、ｒ．ｔ．（室温）も用いてある。実施例１３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）−２−シクロペンテン−１−オンステップ１：２−ブロモ−２−シクロペンテン−１−オン２−シクロペンテン−１−オン（１２５ｇ；１．５２ｍｏｌ）をＣＣｌ₄（１．２Ｌ）に溶解させて温度０℃とした溶液を上置型攪拌機を具備した三口フラスコに入れ、これに、臭素（２６９ｇ；１．６８ｍｏｌ）をＣＣｌ₄（４００ｍｌ）に溶解させた溶液を、内部温度を２℃より低く維持しながら４時間掛けて滴下し加えた。次に、Ｅｔ₃Ｎ（３１０ｍｌ；２．２２ｍｏｌ）をＣＣｌ₄（２００ｍｌ）に溶解させた溶液を、内部温度を１０℃より低く維持しながら１．５時間掛けて滴下し加えた。得られた懸濁液を１時間ｒ．ｔ．に加温し、その後０℃に冷却し、濾過した。濾液を２×７００ｍｌの３ＭＨＣｌ及び５００ｍｌのブラインで洗浄し、木綿で濾過した。濃縮によって２２８ｇの橙色の油状物を得、これを２：１のヘキサン：エーテル１５０ｍｌから結晶化して１９１ｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：７.９４（１Ｈ,ｔ）、２.７２（２Ｈ,ｍ）、２.４６（２Ｈ,ｍ）。ステップ２：２−ブロモ−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン４−ブロモチオアニソール（３５．１ｇ；１７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解させた溶液を温度−７８℃とし、これにｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液；１０７．５ｍｌ；１７２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４５分間攪拌し、これに、２−ブロモ−２−シクロペンテン−１−オン（２５．４ｇ；１５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解させた溶液を添加し、得られた混合物を０℃に加温し、ＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液で反応停止させた。溶媒の大部分を真空下に除去し、残留物を水中に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮した。この物質をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＰＤＣ（７２．４ｇ；１９２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をｒ．ｔ．に加温し、２時間攪拌し、その後Ｈ₂Ｏ（１．２Ｌ）中へ注ぎ、２×５００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、かつ濃縮して、標記化合物を淡褐色の固体として得、これを直接次のステップに用いた。ステップ３：２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン２−ブロモ−３−（４−（チオメチル）フェニル）−２−シクロペンテン−１ −オンを２：１のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）に溶解させた溶液を温度０℃とし、これにＭＭＰＰ（１００ｇ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、その後濃縮し、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液と、１ＭＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃と、ＣＨ₂Ｃｌ₂とに分配した。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、一つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、木綿で濾過し、蒸発させた。得られた固体をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏで濯いで（ｓｗｉｓｈ）、２３ｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：８.１２（４Ｈ,ｍ）、３.２２（２Ｈ,ｍ）、３.２０（３Ｈ,ｓ）、２.６９（２Ｈ,ｍ）。ステップ４：リチウム３−ピリジニルトリメチルボロネート３−ブロモピリジン（１０．１ｍｌ；１０４．８ｍｍｏｌ）をＥｔ₂Ｏ（４５０ｍｌ）に溶解させた溶液を温度−８８℃とし、これにｎ −ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液（６６ｍｌ；１０５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間−７８℃に加温して粘稠な黄色のスラリーを得た。次に、ホウ酸トリイソプロピル（２６ｍｌ；１１２．７ｍｍｏｌ）を添加して、僅かな発熱（−７８℃から−６３℃に温度上昇）下に透明な溶液を得た。混合物を− ７８℃で１５分間攪拌し、その後ｒ．ｔ．に加温し、濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨに溶解させ、かつ３回濃縮して２７．２ｇのピリジン−３−イル−トリメチルリチウムボロネートを得た。この物質を更に精製することなく次のステップに用いた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：７.１５（１Ｈ,ｍ）、７.８５（１Ｈ,ｍ）、８.１５（１Ｈ,ｍ）、８.５０（１Ｈ,ｍ）。ステップ５：３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（３．３７ｇ；１０．７ｍｍｏｌ）と、リチウム３−ピリジニルトリメチルボロネート（３．４３ｇ；１８．２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．１９６ｇ；０．２１４ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ₃（０．２２４ｇ；０．８５５ｍｍｏｌ）との混合物にトルエン（７５ｍｌ）、ｎ−プロパノール（２５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（２５ｍｌ）を添加した。混合物を脱気してＮ₂下に１５分間攪拌し、その後加熱還流させた。４時間後、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で稀釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。水性層を分離し、１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で３回洗浄した。有機層を一つに合わせ、ブラインで洗浄し、木綿で濾過した。濾液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂とＥｔ₂Ｏとの混合物で濯いで２．６ｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８.５５（１Ｈ,ｍ）、８.３４（１Ｈ,ｍ）、７. ４０（２Ｈ,ｍ）、７.６５（１Ｈ,ｍ）、７.４９（２Ｈ,ｍ）、７.３３（１Ｈ, ｍ）、３.１２（２Ｈ,ｍ）、３.０５（３Ｈ,ｓ）、２.８０（２Ｈ,ｍ）。ステップ６：３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２ −（３−ピリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン塩酸塩３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）−２− シクロペンテン−１−オン（５．０ｇ；１５．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）に溶解させた溶液にＨＣｌガス流を１０分間通した。過剰なＨＣｌを、空気流を溶液中に吹き込むことによって除去した。その後、溶液を濃縮し、Ｅｔ₂ Ｏで濯いで５．７ｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８.７０（１Ｈ,ｍ）、８.５２（１Ｈ,ｍ）、８. ３８（１Ｈ,ｍ）、８.００（２Ｈ,ｍ）、７.９４（１Ｈ,ｍ）、７.５０（２Ｈ, ｍ）、３.２０（２Ｈ,ｍ）、３.１３（３Ｈ,ｓ）、２.８５（２Ｈ,ｍ）。ステップ７：３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）−２−シクロペンテン−１−オンヒドロメタンスルホネート３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）−２− シクロペンテン−１−オン（１０４ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）に溶解させた溶液にメタンスルホン酸（０．０２ｍｌ；０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を濃縮して泡状物質を得た。この泡状物質をＥｔ₂Ｏで濯いで、１０８ｍｇの標記化合物をオフホワイトの固体として得た。実施例２２−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オンステップ１：トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−３−ピリジニルエステル５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（１．０ｇ；７．７２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｍｌ；１０．８１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂ （３５ｍｌ）に溶解させた溶液を温度−７８℃とし、これにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５５ｍｌ；９．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して暗赤色の溶液を得た。１ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加したところで沈澱物が生じ、混合物は攪拌しにくくなった。混合物を−１０℃浴に浸し、残りのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加した。１５分後、混合物をＨ₂ Ｏ及びブラインで洗浄し、木綿で濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して５１０ｍｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：８.７５（２Ｈ,ｍ）、８.２０（１Ｈ,ｍ）。ステップ２：３−トリメチルスタンナニル−５−クロロピリジンＰｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０３８ｇ；０．０４ｍｍｏｌ）とＰＰｈ₃（０．０８６ｇ；０．３３ｍｍｏｌ）との混合物にジオキサン（２ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液を脱気し、ｒ．ｔ．で１５分間攪拌してから、トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−３−ピリジニルエステル（０．５１０ｇ；２．０６ｍｍｏｌ）と、ヘキサメチル二スズ（０．４４３ｍｌ；２．１６ｍｍｏｌ）と、ＬｉＣｌ（０．２６２ｇ；６．１８ｍｍｏｌ）と、数個のＢＨＴ結晶との混合物を脱気し、かつその温度をｒ．ｔ．としたものの中にカニューレを介して移した。得られた混合物を２．５時間加熱還流させ、その後ｒ．ｔ．に冷却し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、１０％ＮＨ₄ＯＨ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残留物を更に精製することなくステップ３に用いた。ステップ３：２−（５−クロロ−３−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（０．６３０ｇ；２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０３７ｇ；０．０４ｍｍｏｌ）及びＡｓＰｈ₃（０．０９８ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＮＭＰに溶解させた溶液を脱気し、かつその温度をｒ．ｔ．とし、これに３−トリメチルスタンナニル−５−クロロピリジン（〜２．０ｍｍｏｌ）の脱気ＮＭＰ溶液（５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間６０℃に加熱した。次に、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂ ／Ｅｔ₂Ｏで濯いで０．２１５ｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：８.５０（１Ｈ,ｄ）、８.２０（１Ｈ,ｄ）、７.９５（２Ｈ,ｍ）、７.２２（１Ｈ,ｄｄ）、７.１８（２Ｈ,ｍ）、３.２２（２Ｈ,ｍ）、３.１６（３Ｈ,ｓ）、２.７１（２Ｈ,ｍ）。実施例３２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オンステップ１：リチウム５−ブロモ−３−ピリジニルトリメチルボロネート３，５−ジブロモピリジン（２．００ｍｌ；８．４４ｍｍｏｌ）をＥｔ₂Ｏ（４０ｍｌ）に溶解させた溶液を温度−１０５℃とし、これにｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（５．５４ｍｌ；８．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０５℃で５分間攪拌して黄色の沈澱物を得た。次に、ホウ酸トリイソプロピル（３．９０ｍｌ；１６．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒ．ｔ．に加温した。残留物をＭｅＯＨで稀釈し、かつ３回濃縮して白色の固体を得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。ステップ２：２−（３−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン− １−オン２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（０．５００ｇ；１．５９ｍｍｏｌ）と、リチウム５−ブロモ−３ −ピリジニルトリメチルボロネート（０．７２９ｇ；３．１７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０４４ｇ；０．０４８ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ₃（０．０５０ｇ；０．１９０ｍｍｏｌ）との混合物にトルエン（１５ｍｌ）、ｎ−プロパノール（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（５ｍｌ）を添加した。混合物を脱気してＮ₂下に１５分間攪拌し、その後ジエチルアミン（０．４２７ｍｌ；４．１２ｍｍｏｌ）を添加して混合物を加熱還流させた。３時間後、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で稀釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。Ｈ₂Ｏを分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回洗浄した。有機層を一つに合わせ、ブラインで洗浄し、木綿で濾過した。濾液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によって精製し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏで濯いで０．１６０ｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：８.６０（１Ｈ,ｄ）、８.２５（１Ｈ,ｄ）、７.９６（２Ｈ,ｍ）、７.３７（１Ｈ,ｄｄ）、７.６９（２Ｈ,ｍ）、３.２２（２Ｈ,ｍ）、３.１４（３Ｈ,ｓ）、２.７３（２Ｈ,ｍ）。実施例４２−（２−メチル−５−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オンステップ１：トリフルオロメタンスルホン酸２−メチル−５−ピリジニルエステル２−メチル−５−ヒドロキシピリジン（１．０ｇ；９．１６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．２３ｍｌ；１２．８３ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂ （５０ｍｌ）に溶解させた溶液を温度−７８℃とし、これにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８５ｍｌ；１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．に加温した。３０分後、混合物を水及びブラインで洗浄し、木綿で濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して０．４８３ｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：８.５７（１Ｈ,ｄ）、７.８０（１Ｈ,ｄｄ）、７.４７（１Ｈ,ｄ）、２.５５（３Ｈ,ｓ）。ステップ２：５−トリメチルスタンナニル−２−メチルピリジンＰｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０４７ｇ；０．０４ｍｍｏｌ）とＰＰｈ₃（０．０８５ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）との混合物にジオキサン（２ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液を脱気し、ｒ．ｔ．で１５分間攪拌してから、トリフルオロメタンスルホン酸２−メチル−５−ピリジニルエステル（０．４６０ｇ；２．０２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．４３５ｍｌ；２．１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．２５７ｇ；６．０７ｍｍｏｌ）及び数個のＢＨＴ結晶をジオキサンに加えて得た懸濁液（８ｍｌ）を脱気し、かつその温度をｒ．ｔ．としたものの中にカニューレを介して移した。得られた混合物を２．５時間加熱還流させ、その後ｒ．ｔ．に冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で稀釈し、１０％ＮＨ₄ＯＨ及びブラインで洗浄し、木綿で濾過し、濃縮乾固した。残留物を更に精製することなくステップ３に用いた。ステップ３：２−（２−メチル−５−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（０．３１５ｇ；１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０１８ｇ；０．０２ｍｍｏｌ）及びＡｓＰｈ₃（０．０４９ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．５ｍｌ）に溶解させた溶液を脱気し、かつその温度をｒ．ｔ．とし、これに５−トリメチルスタンナニル−２−メチルピリジン（〜２．０ｍｍｏｌ）の脱気ＮＭＰ溶液（２．５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間６０℃に加熱し、その後更に３．５時間１００℃に加熱した。次に、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＥｔＯＡＣで稀釈し、１０％ＮＨ₄ＯＨ及びブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．０７０ｇの標記化合物を硬質の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：８.２０（１Ｈ,ｄ）、７.９４（２Ｈ,ｍ）、７.６５（２Ｈ,ｍ）、７.４７（１Ｈ,ｄｄ）、７.２０（１Ｈ,ｄ）、３.１８（２Ｈ,ｍ）、３.１４（３Ｈ,ｓ）、２.６９（２Ｈ,ｍ）。実施例５２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オンステップ１：５−ブロモ−２−メトキシピリジン２，５−ジブロモピリジン（１．４ｇ；５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させた溶液にＭｅＯＨ（４ｍｌ）、及びＫＯＨの８Ｎ水溶液（１ｍｌ）を添加した。溶液を２時間１００℃に加熱し、その後冷却し、Ｅｔ₂ＯとＨ₂Ｏとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、かつ濃縮して８４０ｍｇの標記化合物を得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。ステップ２：リチウム２−メトキシ−５−ピリジニルトリメチルボロネートステップ１で得られた５−ブロモ−２−メトキシピリジン試料全量をＥｔ₂Ｏ（２０ｍｌ）に溶解させた溶液を温度−７８℃とし、これにｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（３．５ｍｌ；５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌して橙色の懸濁液を得た。次に、ホウ酸トリイソプロピル（１．５ｍｌ；６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒ．ｔ．に加温した。残留物をＭｅＯＨで稀釈し、かつ３回濃縮して白色の固体を得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。ステップ３：２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オンステップ２で得られたリチウム２−メトキシ−５−ピリジニルトリメチルボロネート試料全量と、２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ２−シクロペンテン−１−オン（４００ｍｇ；１．３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（７０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ₃（８３ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）との混合物を３：１：１のトルエン：ｎ−プロパノール：Ｈ₂Ｏ（５０ｍｌ）に溶解させ、脱気した。溶液をｒ．ｔ．で１０分間攪拌し、２．５時間加熱還流させ、その後冷却し、真空下に濃縮した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂とＮａＨＣＯ₃ の水溶液とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、木綿で濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３１７ｍｇの油状物を得、これをＥｔＯＡＣ／ヘキサンから結晶化して２３０ｍｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃；３００ＭＨｚ）δ：７.９５（３Ｈ,ｍ）、７.６８（２Ｈ,ｍ）、７.４８（１Ｈ,ｄｄ）、６.７２（１Ｈ,ｄｄ）、３.８７（３Ｈ ,ｓ）、３.１４（２Ｈ,ｍ）、３.１２（３Ｈ,ｓ）、２.６８（２Ｈ,ｍ）。実施例９２−（２−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オンステップ１：トリフルオロメタンスルホン酸２−ピリジニルエステル２−ヒドロキシピリジン（１．０ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．５６ｍｌ；１４．７ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍｌ）に溶解させた溶液を温度−７８℃とし、これにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１２ｍｌ；１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒ．ｔ．に加温した。２５分後、混合物をＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、木綿で濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１．６０ｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：８.４６（１Ｈ,ｍ）、８.１８（１Ｈ,ｍ）、７.６２（１Ｈ,ｍ）、７.４９（１Ｈ,ｄ）。ステップ２：２−トリメチルスタンナニルピリジンＰｄ₂（ｄｂａ）₃（０．１２９ｇ；０．１４ｍｍｏｌ）とＰＰｈ₃（０．２９６ｇ；１．１３ｍｍｏｌ）との混合物にジオキサン（６ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液を脱気し、ｒ．ｔ．で１５分間攪拌してから、トリフルオロメタンスルホン酸２−ピリジニルエステル（１．６ｇ；７．０４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．８９５ｇ；２１．１ｍｍｏｌ）及び数個のＢＨＴ結晶をジオキサン（２３ｍｌ）に加えて得た懸濁液を脱気し、かつその温度をｒ．ｔ．としたものの中にカニューレを介して移した。得られた混合物を３時間加熱還流させ、その後室温に冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で稀釈し、１０％ＮＨ₄ＯＨ及びブラインで洗浄し、木綿で濾過し、濃縮乾固した。残留物を更に精製することなくステップ３に用いた。ステップ３：２−（２−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン− １−オン２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（１．１０３ｇ；３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０６４ｇ；０．０７ｍｍｏｌ）及びＡｓＰｈ₃（０．１７１ｇ；０．５６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（７．５ｍｌ）に溶解させた溶液を脱気し、かつその温度をｒ．ｔ．とし、これに２−トリメチルスタンナニルピリジン（〜７．０ｍｍｏｌ）の脱気ＮＭＰ溶液（１０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間１００℃に加熱した。次に、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、１０％ＮＨ₄ＯＨ及びブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して０．２１５ｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：８.４６（１Ｈ,ｍ）、７.８８（２Ｈ,ｍ）、７.８０（１Ｈ,ｍ）、７.６２（２Ｈ,ｍ）、７.４５（１Ｈ,ｍ）、７.３０（１Ｈ,ｍ）、３.２１（２Ｈ,ｍ）、３.１２（２Ｈ,ｍ）、２.７１（２Ｈ,ｍ）。実施例１０２−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オンステップ１：トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−２−ピリジニルエステル５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン（１．０ｇ；７．７２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｍｌ；１０．８１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂ （３５ｍｌ）に溶解させた溶液を温度−７８℃とし、これにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５６ｍｌ；９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をｒ．ｔ．に加温した。３０分後、混合物をＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、木綿で濾過し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１．０ｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：８.５０（１Ｈ,ｄ）、８.２３（１Ｈ,ｄｄ）、７.５８（１Ｈ,ｄ）。ステップ２：２−トリメチルスタンナニル−５−クロロピリジントリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−３−ピリジニルエステル（０．５１０ｇ；２．０６ｍｍｏｌ）と、ヘキサメチル二スズ（０．４４３ｍｌ；２．１６ｍｍｏｌ）と、ＬｉＣｌ（０．２６２ｇ；６．１８ｍｍｏｌ）と、数個のＢＨＴ結晶との混合物を脱気し、かつその温度を室温としたものに、新たに製造したＰｄ（ＰＰｈ₃）₄の０．１Ｍトルエン溶液（０．８０７ｍｌ；０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１．５時間加熱還流させ、その後ｒ．ｔ．に冷却し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、１０％ＮＨ₄ＯＨ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を更に精製することなくステップ３に用いた。ステップ３：２−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−（４ー（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（０．６３０ｇ；２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０３６ｇ；０．０４ｍｍｏｌ）及びＡｓＰｈ₃（０．０９８ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）に溶解させた溶液を脱気し、かつその温度をｒ．ｔ．とし、これに２−トリメチルスタンナニル−５−クロロピリジン（〜４．０ｍｍｏｌ）の脱気ＮＭＰ溶液（８ｍｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間６０℃に加熱し、その後更に２時間１００℃に加熱した。次に、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、１０％ＮＨ₄ＯＨ及びブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によって精製し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏで濯いで１３０ｍｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δ：８.５４（１Ｈ,ｄ）、８.００（１Ｈ,ｄｄ）、７.３９（２Ｈ,ｍ）、７.５５（２Ｈ,ｍ）、７.４５（１Ｈ,ｄ）、３.２３（３Ｈ,ｓ）、３.１３（２Ｈ,ｍ）、２.６９（２Ｈ,ｍ）。実施例１２２−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オンステップ１：２−トリメチルスタンナニル−５−ブロモピリジン２，５−ジブロモピリジン（１．４２ｇ；６．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１７８ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ₃（３１５ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ）との混合物をジオキサン（１５ｍｌ）に溶解させ、脱気した。ｒ．ｔ．で１０分経過後、ヘキサメチル二スズ（１．４ｍｌ；６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１．５時間加熱還流させ、その後ｒ．ｔ．に冷却した。混合物をＮａＨＣＯ₃の飽和水溶液とＣＨ₂Ｃｌ₂とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、木綿で濾過し、濃縮した。残留物を、更に精製することなく直接ステップ２に用いた。ステップ２：２−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（７００ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１７０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）と、ステップ１で得られた２−トリメチルスタンナニル −５−ブロモピリジン試料全量との混合物をＮＭＰ（１０ｍｌ）に溶解させ、脱気した。得られた溶液を３．５時間１００℃に加熱し、その後冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、１０％ＮＨ₄ＯＨ及びブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、次いでＥｔＯＡｃ／Ｅｔ₂Ｏで濯いで１１０ｍｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃；３００ＭＨｚ）δ：８.５９（１Ｈ,ｄ）、７.９０（３Ｈ,ｍ）、７.４８（２Ｈ,ｍ）、７.４０（１Ｈ,ｄ）、３.１２（２Ｈ,ｍ）、３.０６（３Ｈ,ｓ）、２.８０（２Ｈ,ｍ）。実施例１６２−（４−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オンステップ１：リチウム４−ピリジニルトリメチルボロネート４−ブロモピリジン（１．７７ｇ；１１．２０ｍｍｏｌ）をＥｔ₂Ｏ（５０ｍｌ）に溶解させた溶液を温度−１０７℃とし、これにｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（５．５４ｍｌ；８．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０５℃ で５分間攪拌した。次に、ホウ酸トリイソプロピル（３．６２ｍｌ；１５．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒ．ｔ．に加温した。反応混合物をＭｅＯＨで稀釈し、かつ３回濃縮して白色の固体を得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ：８.１９（２Ｈ,ｍ）、７.４７（２Ｈ,ｍ）。ステップ２：２−（４−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（０．５００ｇ；１．５９ｍｍｏｌ）と、リチウム４−ピリジニルトリメチルボロネート（０．４８０ｇ；２．５４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．０２９ｇ；０．０３ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ₃（０．０３３ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）との混合物にトルエン（１５ｍｌ）、ｎ−プロパノール（５ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（５ｍｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ₂下に１５分間攪拌してから加熱還流させた。３．５時間後、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で稀釈し、Ｈ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、木綿で濾過した。濾液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏで濯いで０．１３０ｇの標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＣＯＣＤ₃）δ：８.５３（２Ｈ,ｍ）、７.９５（２Ｈ,ｍ）、７.６３（２Ｈ,ｍ）、７.１５（２Ｈ,ｍ）、３.２０（２Ｈ,ｍ）、３.１４（３Ｈ,ｓ）、２.７１（２Ｈ,ｍ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｎ 27/02 ６２７Ａ 27/06 ６２７Ｃ 29/00 ６２９ 35/04 ６３５Ｂ 37/00 ６３７ 43/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/4402 31/44 ６０１ 31/4406 ６０２ 31/4409 ６０３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ヒユーズ，グレツグカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者ワン，チヤオインカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス・カナダ・ハイウエイ・16711

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中Ｒ¹は（ａ）ＣＨ₃、（ｂ）ＮＨ₂、（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、（ｄ）ＮＨＣＨ₃ の中から選択され、Ｒ²は一、二または三置換ピリジニルであり、その際置換基は（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、（ｄ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、（ｅ）ＣＮ、（ｆ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、（ｇ）Ｃ₁〜Ｃ₆フルオロアルキル、（ｈ）Ｎ₃、（ｉ）−ＣＯＯＲ³、（ｊ）ヒドロキシ、（ｋ）−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−ＯＨ、（ｌ）−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル−ＣＯ₂−Ｒ³、（ｍ）Ｃ₁〜Ｃ₆フルオロアルコキシの中から選択され、Ｒ³及びＲ⁴は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルの中から独立に選択され、またはＲ³とＲ⁴とは一緒になって、これらが結合する炭素と共に３、４、５、６または７個の原子から成る飽和炭素単環を構成する〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩。２．Ｒ²が一、二または三置換２−ピリジニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ｒ²が一、二または三置換３−ピリジニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。４．Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。５．Ｒ²が一、二または三置換２−ピリジニルもしくは３−ピリジニルであり、その際置換基は（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、（ｄ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、（ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、（ｆ）ＣＦ₃、（ｇ）ＣＮの中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。６．Ｒ¹がＣＨ₃またはＮＨ₂であり、Ｒ²は一、二または三置換２−ピリジニルもしくは３−ピリジニルであり、その際置換基は（ａ）水素、（ｂ）ハロ、（ｃ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、（ｄ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、（ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、（ｆ）ＣＦ₃、（ｇ）ＣＮの中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。７．（ａ）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン、（ｂ）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、（ｃ）２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、（ｄ）２−（２−メチル−５−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、（ｅ）２−（２−メトキシ−５−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１− オン、（ｆ）２−（２−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ２−シクロペンテン−１−オン、（ｇ）２−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、（ｈ）２−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、（ｉ）２−（４−ピリジニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ２−シクロペンテン−１−オンの中から選択された化合物またはその医薬に許容可能な塩。８．医薬に許容可能な塩がクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸または酒石酸の塩であることを特徴とする請求項７に記載の化合物。９．医薬に許容可能な塩が塩酸またはメタンスルホン酸の塩であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。１０．非ステロイド性抗炎症薬での治療に感受性である炎症性疾患の治療に用いられる医薬組成物であって、無毒でかつ治療に有効な量の請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬に許容可能なキャリヤを含有する組成物。１１．ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２の方を選択的に阻害する活性物質によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療に用いられる医薬組成物であって、無毒でかつ治療に有効な量の請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬に許容可能なキャリヤを含有する組成物。１２．非ステロイド性抗炎症薬での治療に感受性である炎症性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に無毒でかつ治療に有効な量の請求項１に記載の化合物と医薬に許容可能なキャリヤとを投与することを含む方法。１３．ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２の方を選択的に阻害する活性物質によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に無毒でかつ治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。１４．請求項１から６のいずれか１項に定義した式（Ｉ）の化合物の医薬に許容可能な塩。１５．非ステロイド性抗炎症薬での治療に感受性である炎症性疾患の治療に用いられる、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。１６．ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２の方を選択的に阻害する活性物質によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療に用いられる、請求項７から９のいずれか１項に記載の化合物または塩。１７．非ステロイド性抗炎症薬での治療に感受性である炎症性疾患の治療に用いられる医薬の製造への、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物または塩の使用。