CN100486573C - 硝基化的和亚硝基化的环加氧酶-2抑制剂、组合物及其用途 - Google Patents

硝基化的和亚硝基化的环加氧酶-2抑制剂、组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN100486573C
CN100486573C CNB008191549A CN00819154A CN100486573C CN 100486573 C CN100486573 C CN 100486573C CN B008191549 A CNB008191549 A CN B008191549A CN 00819154 A CN00819154 A CN 00819154A CN 100486573 C CN100486573 C CN 100486573C
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
nitroso
arginine
alkyl
chemical compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB008191549A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1434712A (zh
Inventor
R·R·班达拉吉
U·K·班达拉吉
方新钦
D·S·加维
L·G·莱茨
J·D·施罗德
S·W·丹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nicks Ltd
Original Assignee
Nitromed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nitromed Inc filed Critical Nitromed Inc
Publication of CN1434712A publication Critical patent/CN1434712A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100486573C publication Critical patent/CN100486573C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明描述了新型的硝基化和/或亚硝基化的环加氧酶-2(COX-2)抑制剂和新型的组合物，该组合物包含至少一种硝基化和/或亚硝基化的环加氧酶-2(COX-2)抑制剂和任选地至少一种提供、转运或释放氧化氮的、或提高内源性内皮衍生的舒缓因子或氧化氮的水平的化合物或作为氧化氮合成酶底物的化合物，和/或任选地至少一种治疗药，如类固醇、非类固醇抗炎化合物(NSAID)、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂、白细胞三烯B4(LTB4)受体拮抗剂、白细胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制剂、5-HT促效剂、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)抑制剂、H2拮抗剂、抗肿瘤剂、抗血小板剂、解充血剂、利尿药、镇静剂或非镇静剂抗组胺药、诱导性氧化氮合成酶抑制剂、类阿片、止痛药、幽门螺旋杆菌抑制剂、质子泵抑制剂、异前列腺素抑制剂或它们的混合物。本发明还提供了包含至少一种母体COX-2抑制剂和至少一种氧化氮供体和任选地至少一种治疗药的组合物。本发明还提供了用于治疗炎症、疼痛和发烧；治疗和/或改善COX-2抑制剂肠胃特性；协助伤口愈合；治疗和/或预防肾中毒；和治疗和/或预防因环加氧酶-2含量升高而引起的其它紊乱的试剂盒和方法。

Description

硝基化的和亚硝基化的环加氧酶-2抑制剂、组合物及其用途
相关申请
本申请要求享有1999年12月23日递交的美国临时专利申请No.60/171，623的优先权和2000年8月18日递交的美国临时申请No.60/226,085。
发明领域
本发明涉及新型硝基化和/或亚硝基化的环加氧酶2(COX-2)抑制剂，和新型的组合物，这种组合物含有至少一种硝基化和/或亚硝基化的环加氧酶2(COX-2)抑制剂，和任选地至少一种具有以下功能的化合物：提供、转运或释放一氧化氮；刺激一氧化氮内源性合成；提高内皮衍生的舒缓因子的内源水平；或者该化合物是一氧化氮合成酶的底物，和/或至少一种治疗药。本发明还涉及包括至少一种COX-2抑制剂的新型组合物。本发明还提供一种方法用于治疗炎症、疼痛和发烧；用于治疗和/或改善COX-2抑制剂的肠胃特性；用于协助伤口愈合；用于治疗和/或预防肾中毒；用于治疗和/或预防由环加氧酶-2引起的其它紊乱。
发明背景
非类固醇性消炎化合物(NSAID)被广泛用于治疗疼痛、炎症和急性和慢性炎性疾病如骨关节炎和类风湿性关节炎。这些化合物抑制酶环加氧酶(COX)(也称为前列腺素G/H合成酶)的活性，这种酶将花生四烯酸转化成前列腺素类。NSAID还抑制其它前列腺素(尤其是前列腺素G2、前列腺素H2和前列腺素E2)的产生，从而减缓了前列腺素引起的疼痛和与炎症过程相关的膨胀。NSAID的长期使用与不良副作用如肠胃溃烂和肾中毒有关。对损伤器官中的前列腺素的抑制也会导致这些不良副作用。
最近，已将由不同基因编码的环加氧酶的两种同工型鉴定为组成型环加氧酶-1(COX-1)和诱导型-2(COX-2)(Kujubu等人，J.Biol.Chem.，266，12866-12872(1991))。据信，由NSAID的抗炎作用对COX-2的抑制调节，而副作用看来可能是由对COX-1的抑制造成的。现在市场上的NSAID或者选择性很弱地抑制两种同工型的COX或者对COX-1是选择性的。最近已开发了选择性的COX-2抑制剂的化合物，并投入市场。这些选择性COX-2抑制剂具有所需的抗炎药的治疗特性，而没有通常与抑制COX-1相关的副作用。然而，这些化合物会导致消化不良并会引起胃病(Mohammed等人，N.Engl.J.Med.340(25)2005(1999))。
选择性COX-2抑制剂公开于以下文献，例如授予Abbott实验室的美国专利No.5,681,842、5,750,558、5,756,531、5,776,984和WO97/41100、WO98/39330、WO99/10331、WO99/10332和WO00/24719；和授予Algos PharmaceuticalCorporation的WO98/50075、WO00/29022和WO00/29023；和授予AlmirallProdesfarma的WO99/15205；授予AMBI Inc的美国专利No.5,980,905；和授予American Cyanamid Company的美国专利No.5,945,538；和授予American HomeProducts Corporation的美国专利No.5,776,967、5,824,699、5,830,911和WO98/04527和WO98/21195；授予Angelini Richerche S.P.A.Societa Consortile的WO98/22442；和授予Astra Pharmacutical Ltd.的WO99/18960和WO00/00200；和授予Board of Supervisors of Louisiana State University的美国专利No.5,905,089和授予Chemisch Pharmzeutishe Forschungsgesellschaft MBH的WO97/13767；和授予Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha的WO98/57924和WO99/61436；和授予The Du Pont Merck Pharmaceutical Company的WO96/10021；和授予E.I.Du Pont de Nemours and Company的EP 0 087 629 B1；和授予Euro-Celtique的WO99/13799；和授予Fujisawa Pharmaceutical Co.Ltd的美国专利No.5,134,142和WO91/19708、WO97/13755、WO99/15505、WO99/25695和EP 0 418 845B1和EP 0 554 829 A2；和授予G.D.Searle & Co.的美国专利No.5,344,991，5,393,790，5,434,178，5,466,823，5,486,534，5,504,215，5,508,426，5,510,496，5,516,907，5,521,207，5,563,165，5,580,985，5,596,008，5,616,601，5,620,999，5,633,272，5,643,933，5,668,161，5,686,470，5,696,143，5,700,816，5,719,163，5,753,688，5,756,530，5,760,068，5,859,257，5,908,852，5,935,990，5,972,986，5,985,902，5,990,148，6,025,353，6,028,072，6,136,839和WO 94/15932，WO 94/27980，WO 95/11883，WO 95/15315，WO 95/15316，WO95/15317，WO 95/15318，WO 95/21817，WO 95/30652，WO 95/30656，WO96/03392，WO 96/03385，WO 96/03387，WO 96/03388，WO 96/09293，WO96/09304，WO 96/16934，WO 96/25405，WO 96/24584，WO 96/24585，WO96/36617，WO 96/38418，WO 96/38442，WO 96/41626，WO 96/41645，WO97/11704，WO 97/27181，WO 97/29776，WO 97/38986，WO 98/06708，WO98/43649，WO 98/47509，WO 98/47890，WO 98/52937，WO 99/22720，WO00/23433，WO 00/37107，WO 00/38730，WO 00/38786和WO 00/53149；授予Glaxo Group Limited的WO 96/31509，WO 99/12930，WO 00/26216和WO00/52008；授予Grelan Pharmaceutical Co.Ltd的EP 1 006 114 A1和WO98/46594；授予Grupo Farmaceutico Almirall的WO 97/34882；授予HafslundNycomed Pharma AG的WO 97/03953；授予Hoffmann-La Roche AG的WO98/32732；授予Japan Tobacco，Inc.，的美国专利No.5,945,539，5,994,381，6,002,014和WO 96/19462，WO9 6/19463以及EP 0 745 596 A1；授予Laboratories USPA的美国专利No.5,686,460，5,807,873以及WO 97/37984，WO98/05639，WO 98/11080和WO 99/21585；授予Laboratories Del Dr.Esteve，S.A的WO 99/62884；授予Laboratorios S.A.L.V.A.T.，S.A的WO 00/08024；授予Merck & Co.Inc的美国专利No.5,585,504，5,840,924，5,883,267，5,925,631，6,001,843，6,080,876以及WO 97/44027，WO 97/44028，WO 97/45420，WO98/00416，WO 98/47871，WO 99/15503，WO 99/15513，WO 99/20110，WO99/45913，WO 99/55830，WO 00/25779和WO 00/27382；授予Merck FrosstCanada & Co的美国专利No.5,409,944，5,436,265，5,474,995，5,536,752，5,550,142，5,510,368，5,521,213，5,552,422，5,604,253，5,604,260，5,639,780，5,677,318，5,691,374，5,698,584，5,710,140，5,733,909，5,789,413，5,817,700，5,840,746，5,849,943，5,861,419，5,981,576，5,994,379，6,020,343，6,071,936，6,071,954以及EP 0 788 476 B1，EP 0 863 134 A1，EP 0 882 016 B1和WO94/20480，WO 94/13635，WO 94/26731，WO 95/00501，WO 95/18799，WO96/06840，WO 96/13483，WO 96/19469，WO 96/21667，WO 96/23786，WO96/36623，WO 96/37467，WO 96/37468，WO 96/37469，WO 97/14691，WO97/16435，WO 97/28120，WO 97/28121，WO 97/36863，WO 98/03484，WO98/41511，WO 98/41516，WO 98/43966，WO 99/14194，WO 99/14195，WO99/23087，WO 99/41224和WO 00/68215；授予Merck Sharp & Dohme Limited的WO 99/59635；授予Monsanto Company的美国专利No.5,380,738；授予A.Nattermann & Co的WO 00/01380；授予Nippon Shinyaku Co.Ltd的WO99/61016；授予Nissin Food Products Co.Ltd的WO 99/33796；授予Novartis AG的WO 99/11605；授予Nycomed Austria GMBH的WO 98/33769；授予Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc的美国专利No.6,077,869和6,083,969以及WO00/51685；授予Ortho Pharmaceutical Corporation的美国专利No.5,783,597；授予Oxis International Inc的WO 98/07714；授予Pacific Corporation的WO00/10993；授予Pfizer Inc的EP 0 937 722 A1以及WO 98/50033，WO 99/05104，WO 99/35130和WO 99/64415；授予Pozen Inc的WO 00/48583；授予SankyoCompany Limited的美国专利No.5,908,858；授予SmithKline BeechamCorporation的WO 97/25045；授予Takeda Chemical Industries，Ltd的美国专利No.5,399,357；授予The University of Sydney的WO 99/20589；授予VanderbiltUniversity的美国专利No.5,475,021和WO 00/40087；和授予WakamotoPharmaceutical Co.Ltd的WO 99/59634；本文将这些参考文献全部纳入作为参考。
本领域依旧需要COX-2抑制剂化合物，这种化合物应具有胃保护特性，协助伤口愈合、减少肾中毒和消化不良，而且可以低剂量使用。本发明就涉及这些化合物以及其重要用途。
发明概述
本发明提供了一种新型硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂，这是一种连接于至少一个一氧化氮基团(NO)和/或至少一个二氧化氮基团(NO2)(即分别为亚硝基化和/或硝基化基团)COX-2抑制剂。这种化合物是强镇痛剂，具有抗炎特性且有出人意料的协助伤口愈合的强效。这种新型化合物在治疗和/或预防肾中毒中还有出人意料的效果。这种COX-2抑制剂可以通过一个或多个位点如氧(羟基缩合)、硫(巯基缩合)和/或氮，被硝基化或亚硝基化。所述COX-2抑制剂可以是如含有1，5-二芳基吡唑衍生物的磺胺，如
Figure C00819154D0018104536QIETU
(4-(5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，Celecoxib)。该COX-2抑制剂还可以是如甲磺酰基苯基-呋喃酮(furanone)衍生物，如Rofecoxib(
Figure C00819154D0018104622QIETU
，4-(4’-甲磺酰基苯基)-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮)。本发明还提供了在药学上可接受的载体中包括这些化合物的组合物。
本发明还基于以下发现：施用至少一种硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂和至少一种氧化氮供体，可降低由COX-2抑制剂引起的肠胃不适。氧化氮供体是含有氧化氮部分且释放氧化氮或将氧化氮化学转运给另一分子的化合物。氧化氮供体包括，如S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、硝酸盐、N-氧代-N-亚硝胺和氧化氮合成酶的各种同工酶的底物。因此，本发明的另一方面提供了一种组合物，其含有至少一种COX-2抑制剂(被至少一个NO和/或NO2基团取代，即亚硝基化和/或硝基化)和至少一种提供、转运或释放呈带电体的氧化氮(即亚硝鎓(NO+)或硝酰基(NO-)或中性分子(氧化氮(NO·)的化合物和/或刺激氧化氮或EDRF体内内源性产生的化合物和/或是氧化氮合成酶底物的化合物。
本发明的另一方面提供了一种组合物，其含有至少一种COX-2抑制剂(被至少一个NO和/或NO2基团取代，即亚硝基化和/或硝基化)；和任选地至少一种提供、转运或释放呈带电体的氧化氮(即亚硝鎓(NO+)或硝酰基(NO-)或中性分子(氧化氮(NO·)的化合物和/或刺激氧化氮或EDRF体内内源性产生的化合物和/或是氧化氮合成酶底物的化合物；和任选地至少一种治疗药，包括(但不限制于)类固醇、非类固醇抗炎化合物(NSAID)、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂、白细胞三烯B4(LTB4)受体拮抗剂、白细胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制剂、5-HT促效剂、HMG CoA抑制剂、H2拮抗剂、抗肿瘤剂、抗血小板剂、解充血剂、利尿药、镇静剂或非镇静剂抗组胺药、诱导性氧化氮合成酶抑制剂、类阿片、止痛药、幽门螺旋杆菌抑制剂、质子泵抑制剂、异前列腺烷(isoprostane)抑制剂等。
本发明的另一方面提供了一种组合物，其含有至少一种COX-2抑制剂和至少一种提供、转运或释放呈带电体的氧化氮(即亚硝鎓(NO+)或硝酰基(NO-)或中性分子(氧化氮(NO·)的化合物和/或刺激氧化氮或EDRF体内内源性产生的化合物和/或是氧化氮合成酶底物的化合物；和任选地至少一种治疗药，包括(但不限制于)类固醇、非类固醇抗炎化合物(NSAID)、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂、白细胞三烯B4(LTB4)受体拮抗剂、白细胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制剂、5-HT促效剂、HMG CoA抑制剂、H2拮抗剂、抗肿瘤剂、抗血小板剂、解充血剂、利尿药、镇静剂或非镇静剂抗组胺药、诱导性氧化氮合成酶抑制剂、类阿片、止痛药、幽门螺旋杆菌抑制剂、质子泵抑制剂、异前列腺烷抑制剂等。
本发明的另一方面提供了用于有以下需要的患者的方法：治疗和/或预防炎症、疼痛和发烧；治疗和/或改善COX-2抑制剂的肠胃特性；协助伤口的愈合；治疗和/或预防肾中毒；和治疗和/或预防COX-2介导的紊乱(即，由COX-2水平的提高引起的紊乱)；这些方法包括给予患者治疗有效量的至少一种硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂化合物，和任选地至少一种提供、转运或释放呈带电体的氧化氮(即亚硝鎓(NO+)或硝酰基(NO-)或中性分子(氧化氮(NO·)的化合物，和/或刺激氧化氮或EDRF体内内源性产生的化合物，和/或是氧化氮合成酶(即NO供体)底物的化合物。这些方法还任选地包括给予至少一种治疗药，如类固醇、非类固醇抗炎化合物(NSAID)、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂、白细胞三烯B4(LTB4)受体拮抗剂、白细胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制剂、5-HT促效剂、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG CoA)抑制剂、H2拮抗剂、抗肿瘤剂、抗血小板剂、解充血剂、利尿药、镇静剂或非镇静剂抗组胺药、诱导性氧化氮合成酶抑制剂、类阿片、止痛药、幽门螺旋杆菌抑制剂、质子泵抑制剂、异前列腺烷(isoprostane)抑制剂等或它们的混合物。在本发明的这方面，这些方法可包括给予硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂；给予硝基化和/或亚硝基化COX-2抑制剂和NO供体，给予硝基化和/或亚硝基化COX-2抑制剂和治疗药；或给予硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂、NO供体和治疗药。可将硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂、氧化氮供体、和/或治疗药分开给予，或作为同一组合物(在一种或多种药学上可接受的载体中)的成分。
本发明的另一方面提供了以下用途的方法：治疗炎症、疼痛和发烧；治疗和/或改善COX-2抑制剂的肠胃特性；协助伤口的愈合；治疗和/或预防肾中毒；和治疗和/或预防其它环加氧酶-2介导的紊乱；这些方法包括施用至少一种亲代COX-2抑制剂和至少一种氧化氮供体，和任选地至少一种治疗药。
本发明的另一方面提供了试剂盒，该试剂盒包括至少一种硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂，和任选地至少一种提供、转运或释放呈带电体的氧化氮(即亚硝鎓离子(NO+)或硝酰基(NO-)或中性分子(氧化氮(NO·)的化合物，和/或刺激氧化氮或EDRF体内内源性产生的化合物，和/或是氧化氮合成酶底物的化合物。这种试剂盒还可含有至少一种治疗药。在试剂盒中硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂、氧化氮供体和/或治疗药可以是分开的成分，或是以在一种或多种药学上可接受的载体中的组合物形式。
本发明的另一方面提供了试剂盒，该试剂盒包括至少一种亲代COX-2抑制剂，和至少一种提供、转运或释放呈带电体的氧化氮(即亚硝鎓离子(NO+)或硝酰基(NO-)或中性分子(氧化氮(NO·)的化合物，和/或刺激氧化氮或EDRF体内内源性产生的化合物，和/或是氧化氮合成酶底物的化合物。这种试剂盒还可含有至少一种治疗药。在试剂盒中亲代COX-2抑制剂、氧化氮供体和/或治疗药可以是分开的成分，或是以在一种或多种药学上可接受的载体中的组合物形式。
以下将详细描述本发明的这些及其它方面。
附图简述
图1显示了由(a)异山梨醇二硝酸酯(ISDN，空心三角)、(b)实施例1a(非-硝基化的化合物，空心圆)、和(c)实施例1b(硝基化的化合物，空心方块)使大鼠主动脉平滑肌环的松弛。实施例1a的非-硝基化的化合物不松弛该组织。浓度较高时，实施例1b的硝基化化合物的松弛与由ISDN得到的松弛类似。测试样品的总数从最少5个至最多12个间不同。x轴上，log M相应于测试化合物从100nM(10-7)到100μM(10-4)的10倍递增。以对由10μM苯福林引发的总松弛的百分比的平均值±平均值的标准差表示结果。
图2显示了由(a)异山梨醇二硝酸酯(ISDN，空心三角)、(b)实施例2a(非-硝基化的化合物，空心方块)、和(c)实施例2b(硝基化的化合物，空心圆)使大鼠主动脉平滑肌环的松弛。实施例2a的非-硝基化的化合物不松弛该组织。浓度较高时，实施例2b的硝基化化合物的松弛与ISDN得到的相当。测试样品的总数从最少6个至最多12个间不同。x轴上，log M相应于测试化合物从100nM(10-7)到100μM(10-4)的10倍递增。以对由10μM苯福林引发的总松弛的百分比的平均值±平均值的标准差表示结果。
图3显示了由(a)S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO，空心三角)、(b)实施例3e(非-亚硝基化的化合物，空心方块)、和(c)实施例3g(亚硝基化的化合物，空心圆)使大鼠主动脉平滑肌环的松弛。实施例3e的非-亚硝基化的化合物不松弛该组织。浓度较高时，实施例3g的亚硝基化化合物的松弛与GSNO得到的相当。测试样品的总数从最少4个至最多12个间不同。x轴上，log M相应于测试化合物从100nM(10-7)到100μM(10-4)的10倍递增。以对由10μM苯福林引发的总松弛的百分比的平均值±平均值的标准差表示结果。
图4显示了由(a)异山梨醇二硝酸酯(ISDN，空心圆)、(b)实施例20c(非-硝基化的化合物，空心三角)、和(c)实施例20d(硝基化的化合物，空心方块)使大鼠主动脉平滑肌环的松弛。实施例20c的非-硝基化的化合物不松弛该组织。浓度较高时，实施例20d的硝基化化合物的松弛与由GSNO得到的相当。测试样品的总数从最少4个至最多12个间不同。x轴上，log M相应于测试化合物从100nM(10-7)到100μM(10-4)的10倍递增。以对由10μM苯福林引发的总松弛的百分比的平均值±平均值的标准差表示结果。
图5显示了用角叉菜胶-引发的爪浮肿测试所示的(a)Celecoxib(空心柱)；(b)实施例2a(非-硝基化的化合物，水平横线柱)和(c)实施例2b(硝基化的化合物，阴影线柱)的抗炎作用。测试化合物的每种浓度5份样品。x轴相应于测试化合物的剂量(μmol/kg大鼠体重)。y轴相应于爪体积(ml)的增加。以爪体积变化的平均值±标准差表示结果。用AVONA试验分析数据，然后用Student
Newmann-Keuls post-hoc测试分析。
发明详述
除非特别指出，本文中所用的以下术语都应理解为以下含义。
“NSAID”指非类固醇抗炎化合物或非类固醇抗炎药。NSAID抑制环加氧酶，环加氧酶负责前列腺素和某些自体有效物质抑制剂的生物合成，包括环加氧酶各种同工酶的抑制剂(包括，但不限制于，环加氧酶-1和-2)以及作为环加氧酶和脂氧合酶的抑制剂。
“环加氧酶-2(COX-2)抑制剂”指那些相对于环加氧酶-1选择性抑制环加氧酶-2的化合物。较佳地，这种化合物的环加氧酶-2的IC50低于约0.5μM，且对环加氧酶-2抑制与对环加氧酶-1抑制的选择性比例至少为50，且宜为至少100。更优选的是，这种化合物的环加氧酶-1的IC50高于约1μM，更佳的为高于约20μM。这种化合物还抑制脂氧合酶和/或磷酸二酯酶。这种优选的选择性可表明减少常规NSAID引发的副作用发病的能力。
“亲代COX-2抑制剂”指非硝基化和/或非亚硝基化的COX-2抑制剂，其包括本领域以前所公开的那些(包括本文所引用的专利和出版物中所述的那些)和本文所述的新型化合物。“亲代COX-2抑制剂”包括式I到XVI的化合物在用本发明的方法硝基化和/或亚硝基化之前的化合物。
“治疗药”包括可用于治疗或预防本文所述的疾病的任何治疗药。“治疗药”包括如类固醇、非类固醇抗炎化合物、5-脂氧合酶抑制剂、白细胞三烯B4受体拮抗剂、白细胞三烯A4水解酶抑制剂、5-HT促效剂、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A抑制剂、H2拮抗剂、抗肿瘤剂、抗血小板剂、解充血剂、利尿药、镇静剂或非镇静剂抗组胺药、诱导性氧化氮合成酶抑制剂、类阿片、止痛药、幽门螺旋杆菌抑制剂、质子泵抑制剂、异前列腺烷(isoprostane)抑制剂等。虽然NO供体有治疗活性，但术语“治疗药”不包括本文所述的NO供体，而是将NO供体分开定义。
“患者”指动物，宜为哺乳动物，尤其是人，且包括男性和女性，以及儿童和成年人。
“治疗有效量”指能有效实现其预期目的的化合物和/或组合物的量。
“透皮”指通过皮肤穿透将化合物送入血流。
“透粘膜”指通过粘膜组织穿透将化合物送入血流。
“穿透增强”或“渗透增强”指皮肤或粘膜组织对选定的药物活性化合物的渗透性增强，从而增加了该化合物穿透皮肤或粘膜组织的速度。
“载体”或“运载体”指适用于化合物给药的运载物质，包括本领域已知的任何这种材物质，如任何无毒且不以有害方式与组合物中的任何成分相互作用的液体、凝胶、溶剂、液态稀释剂、增溶剂等。
“氧化氮加合物”或“NO加合物”指在生理条件下能提供、释放和/或直接或间接转运三种一氧化氮的氧化还原形式(NO+、NO-、NO·)中任一种的化合物和官能团，从而在期望的位点表达一氧化氮的生物活性。
“释放氧化氮”或“提供氧化氮”指提供、释放和/或直接或间接转运一氧化氮的三种氧化还原形式(NO+、NO-、NO·)中的任何一种的方法，从而在期望的位点表达一氧化氮的生物活性。
“氧化氮供体”或“NO供体”指提供、释放和/或直接或间接转运一氧化氮的化合物，和/或刺激氧化氮或内皮衍生的舒缓因子(EDRF)体内内源性产生的化合物，和/或提高体内一氧化氮或EDRF内源性水平的化合物。“NO供体”还包括是氧化氮合成酶底物的化合物。
“烃基”指低级烷基、卤代烷基、羟烷基、链烯基、炔基、桥接环烷基、环烷基或杂环(见本文定义)。烷基可以包括一种或多种基团，例如环烷基烷基或杂环烷基。
“低级烷基”指包括1-10个碳原子(宜为1-8个碳原子，更佳地为1-6个碳原子)的支链或直链无环烷基。示例性的低级烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、辛基等。
“取代的低级烷基”指其一个或多个氢原子被一个或多个R100基团取代的本文所定义的低级烷基，各R100分别是羟基、氧代、羧基、甲酰氨基、卤素、氰基或氨基(如本文所定义)。
“卤代烃基”指带有一个或多个卤素(如本文所定义)的低级烷基、链烯基、炔基、桥接环烷基、环烷基或杂环(如本文所定义)。卤代烃基的实例包括三氟甲基、氯甲基、2-溴丁基、1-溴-2-氯-戊基等。
“链烯基”指可能包含一个或多个碳碳双键的支链或直链C2-C10烃(宜为C2-C8烃，更佳地是C2-C6烃)。示例性链烯基包括丙烯基、丁烯-1-基、异丁烯基、戊烯-1-基、2，2-甲基丁烯-1-基、3-甲基丁烯-1-基、己烯-1-基、庚烯-1-基、辛烯-1-基等。
“低级链烯基”指包含一个或多个碳碳双键的支链或直链C2-C4烃。
“取代的链烯基”指包含一个或多个碳碳双键的支链或直链C2-C10烃(宜为C2-C8烃，更佳地为C2-C6烃)，其一个或多个氢原子被一个或多个R100取代，其中各R100分别是羟基、氧代、羧基、甲酰氨基、卤素、氰基或氨基(如本文所定义)。
“炔基”指包括一个或多个碳碳三键的不饱和无环C2-C10烃(宜为C2-C8烃，更佳地为C2-C6烃)。示例性的烃包括乙炔基、丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基-丁炔-1-基等。
“桥接环烷基”指通过相邻的或不相邻的原子稠合在一起的2个或多个环烷基、杂环或其组合。桥接环烷基可以是未取代的或被1个、2个或3个取代基取代的，这些取代基各选自烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤素、羧基、烷基羧酸、芳基、酰氨基、酯、烷基羧酸酯、甲酰氨基、烷基羧酰氨基、氧代和硝基。示例性的桥接环烷基包括金刚烷基、十氢萘基、奎宁基、2，6-二噁二环[3.3.0]辛烷、7-噁二环[2.2.1]庚基、8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯基等。
“环烷基”指包含3-10个碳原子的饱和或不饱和环烃。环烷基可以是未取代的或被1个、2个或3个取代基取代，这些取代基各选自烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基、酰胺基(amidyl)、酯、羟基、卤素、羧基、烷基羧酸、烷基羧酸酯、甲酰氨基、烷基羧酰氨基、氧代、烷基亚硫酰基和硝基。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。
“杂环或基团”指包含约2-10个碳原子(宜为约4-6个碳原子)饱和的或不饱和的环烃类基团，其中约1-4个碳原子被一个或多个氮、氧和/或硫原子取代。硫可以是硫代、亚硫酰基或磺酰基氧化状态。杂环或基团可以稠合于芳族烃类基团。杂环基团可以是未取代的或被1个、2个或3个取代基取代，这些取代基各选自烷基、烷氧基、氨基、烷硫基、芳氧基、芳烷基、芳硫基、羟基、氧代、硫醛、卤素、羧基、羧酸酯、烷基羧酸、羧基羧酸酯、芳基、芳基羧酸、芳基羧酸酯、酰胺基、酯、烷基羰基、芳基羰基、烷基亚硫酰基、甲酰氨基、烷基羧酰氨基、芳基羧酰氨基、磺酸、磺酸酯、亚磺酰氨基和硝基。示例性的杂环基团包括吡咯基、3-吡咯啉基、4，5，6-三氢-2H-吡喃基、吡啶基、1，4-二氢吡啶基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、四唑基、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯烷基(pyrrolindinyl)、噁唑烷基、1，3-二氧戊环基(dioxolanyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-硫代二唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基等。
“杂环化合物”指包含至少一个芳基或杂环的单和多环化合物。
“芳基”指包含一个或两个芳环的单环、二环、碳环或杂环系统。示例性的芳基包括苯基、吡啶基、萘基、醌基(quinoyl)、四氢萘基、呋喃基、2，3-二氢化茚基、茚基、indoyl等。芳基(包括二环芳基)可以是未取代的或被1个、2个或3个取代基取代的，这些取代基各选自烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、卤素、氰基、烷基亚硫酰基、羟基、羧基、羧酸酯、烷基羧酸、烷基羧酸酯、芳基、芳基羧酸、芳基羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、酰胺基、酯、甲酰氨基、烷基羧酰氨基、氨基甲酰基(carbomyl)、磺酸、磺酸酯、亚磺酰氨基和硝基。示例性取代的芳基包括四氟苯基、五氟苯基、磺胺、烷基磺酰基、芳基磺酰基等。
“环链烯基”指包含一个或多个碳碳三键的不饱和的环C2-C10烃(宜为C2-C8烃，更佳地为C2-C6烃)。
“芳基烷基”指与本文定义的烷基连接的本文定义的芳基基团。示例性芳基烷基包括苄基、苯乙基、4-羟基苄基、3-氟苄基、2-氟苯乙基等。
“芳基链烯基”指与本文定义的链烯基连接的如本文定义的芳基基团。示例性的芳基链烯基基团包括苯乙烯基、丙烯基苯基等。
“环烷基烷基”指与本文定义的烷基基团连接的如本文定义的环烷基基团。
“环烷基烷氧基”指与本文定义的烷氧基基团连接的如本文定义的烷基基团。
“环烷基烷硫基”指与本文定义的烷硫基连接的如本文定义的环烷基基团。
杂环烷基”指与本文定义的烷基基团连接的如本文定义的杂环基团。
“芳基杂环”指由本文定义的芳环通过芳环上2个相邻的碳原子连接于本文定义的杂环构成的二环或三环。示例性的芳基杂环包括二氢吲哚、1，2，3，4-四-氢喹啉等。
“烷氧基”指R50O-，其中R50是本文定义的烷基(宜为如本文定义的低级烷基或卤代烷基)。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、环戊氧基、三氟甲氧基等。
“芳氧基”指R55O-，其中R55是本文定义的芳基。示例性的芳氧基包括萘氧基、喹啉氧基、异喹嗪氧基等。
“烷硫基”指R50S-，其中R50是本文定义的烷基。
“芳基烷氧基或烷氧基芳基”指连接于本文定义的芳基的本文定义的烷氧基。示例性的芳基烷氧基包括苄氧基、苯基乙氧基、氯代苯基乙氧基等。
“烷氧基烷基”指连接于本文定义的烷基的本文所定义的烷氧基。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、异丙氧基甲基等。
“烷氧基卤代烷基”指连接于本文定义的卤代烷基的本文所定义的烷氧基。示例性的烷氧基卤代烷基包括4-甲氧基-2-氯代丁基等。
“环烷氧基”指R54O-，其中R54是本文所定义的环烷基或桥接环烷基。示例性的环烷氧基包括环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷硫基”指R54S-，其中R54是本文所定义的环烷氧基或桥接环烷基。示例性的环烷硫基包括环丙硫基、环戊硫基、环己硫基等。
“卤代烷氧基”指本文所定义的烷氧基，其中烷氧基上的一个或多个氢原子被本文所定义的卤素所取代。示例性的卤代烷氧基包括1，1，1-三氯乙氧基、2-溴丁氧基等。
“羟基”指-OH。
“氧代”指＝O。
“氧基”指-O-Rn +，其中Rn是有机或无机阳离子。
“有机阳离子”即为带正电荷的有机离子。示例性的有机阳离子包括被烷基取代的铵阳离子等。
“无机阳离子”指带正电荷的金属阳离子。示例性的无机阳离子包括I族金属阳离子，如钠、钾等。
“羟基烷基”指连接于本文所定义的烷基的本文所的定义的羟基。
“硝酸酯”指-O-NO2。
“亚硝酸酯”指-ONO。
“硫代硝酸酯”指-S-NO2。
“硫代亚硝酸酯”和“亚硝基硫醇”指-S-NO。
“硝基”指-NO2基团，“硝基化”指被其取代的化合物。
“亚硝基”指-NO基团，“亚硝基化”指被其取代的化合物。
“腈”和“氰基”指-CN。
“卤素”或“卤代”指碘(I)、溴(Br)、氯(Cl)、和/或氟(F)。
“氨基”指-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基或杂环(如本文所定义)。
“烷基氨基”指R50NH-，其中R50是本文定义的烷基。示例性的烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、丁基氨基、环己基氨基等。
“芳基氨基”指R55NH-，其中R55是本文定义的芳基。
“二烷基氨基”指R52R53N-，其中R52和R53分别是本文定义的烷基。示例性的二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、甲基炔丙基氨基等。
“二芳基氨基”指R55R60N-，其中R55和R60分别是本文定义的芳基。
“烷基芳基氨基或芳基烷基氨基”指R52R55N-，其中R52是本文定义的烷基，R55是本文定义的芳基。
“烷基芳基烷基氨基”指R52R79N-，其中R52是本文定义的烷基，R79是本文定义的芳基烷基。
“烷基环烷基氨基”指R52R80N-，其中R52是本文定义的烷基，R80是本文定义的环烷基。
“氨基烷基”指与本文定义的烷基相连的本文定义的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基或杂环。示例性的氨基烷基包括二甲基氨基丙基、二苯基氨基环戊基、甲基氨基甲基等。
“氨基芳基”指与烷基氨基、芳基氨基或芳基烷基氨基连接的芳基。示例性的氨基芳基包括苯胺基、N-甲基苯胺基、N-苄基苯胺基等。
“硫代”指-S-。
“亚磺酰基”指-S(O)-。
“甲硫醛基(methanthial)”指-C(S)-。
“硫醛”指＝S。
“磺酰基”指-S(O)2 -。
“磺酸”指-S(O)2OR76，其中R76是氢、有机阳离子或无机阳离子(如本文定义)。
“烷基磺酸”指与本文定义的烷基相连的本文定义的磺酸基团。
“芳基磺酸”指于本文定义的芳基相连的本文定义的磺酸基团。
“磺酸酯”指-S(O)2OR58，其中R58是本文定义的烷基、芳基或芳基杂环。
“亚磺酰氨基”指-S(O)2-N(R51)(R57)，其中R51和R57各是本文定义氢原子、烷基、芳基或芳基杂环，或者当R51和R57连接时为本文定义的杂环、环烷基或桥接环烷基。
“烷基亚磺酰氨基”指于本文定义的烷基连接的本文定义的亚磺酰氨基。
“芳基亚磺酰氨基”指于本文定义的芳基硝基的本文定义的亚磺酰氨基。
“烷硫基”指R50S-，其中R50是本文定义的烷基(宜为本文定义的低级烷基)。
“芳硫基”指R55S-，其中R55是本文定义的芳基。
“芳基烷硫基”指于本文定义的烷硫基相连的本文定义的芳基。
“烷基亚磺酰基”指R50-S(O)-，其中R50是本文定义的烷基。
“烷基磺酰基”指R50-S(O)2-，其中R50是本文定义的烷基。
“烷基磺酰基氧基”指R50-S(O)2-O-，其中R50是本文定义的烷基。
“芳基亚磺酰基”指R55-S(O)-，其中R55是本文定义的芳基。
“芳基磺酰基”指R55-S(O)2-，其中R55是本文定义的芳基。
“芳基磺酰基氧基”指R55-S(O)2-O-，其中R55是本文定义的芳基。
“酰氨基(Amidyl)”指R51C(O)N(R57)-，其中各R51和R57分别是本文定义的氢原子、烷基、芳基或芳基杂环。
“酯”指R51C(O)O-，其中R51是本文定义的氢原子、烷基、芳基、或芳基杂环。
“氨基甲酰基”指-O-C(O)N(R51)(R57)，其中R51和R57各是本文定义的氢原子、烷基、芳基或芳基杂环，或R51和R57连接成本文定义的杂环、环烷基或桥接环烷基。
“羧基”指-C(O)OR76，其中R76是本文定义的氢、有机阳离子或无机阳离子。
“羰基”指-C(O)-。
“烷基羰基”指R52-C(O)-，其中R52是本文定义的烷基。
“芳基羰基”指R55-C(O)-，其中R55是本文定义的芳基。
“芳基烷基羰基”指R55-R52-C(O)-，其中R55是本文定义的芳基，R52是本文定义的烷基。
“烷基芳基羰基”指R52-R55-C(O)-，其中R55是本文定义的芳基，R52是本文定义的烷基。
“杂环烷基羰基”指R78C(O)-，其中R78是本文定义的杂环烷基。
“羧酸酯”指-C(O)OR58，其中R58是本文定义的烷基、芳基或芳基杂环。
“烷基羧酸”和“烷基羧酸基”指与本文定义的羧酸基连接的本文定义的烷基。
“烷基羧酸酯”指与本文定义的羧酸酯连接的本文定义的烷基。
“芳基羧酸”指与本文定义的羧酸基连接的本文定义的芳基。
“甲酰氨基”指-C(O)N(R51)(R57)，其中R51和R57各是本文定义的氢原子、烷基、芳基或芳基杂环，或R51和R57连接成本文定义的杂环、环烷基或桥接环烷基。
“烷基酸酰氨基”指与本文定义的甲酰氨基连接的本文定义的烷基。
“芳基酸酰氨基”指与本文定义的甲酰氨基连接的本文定义的芳基。
“脲”指-N(R59)-C(O)N(R51)(R57)，其中R51、R57和R59各是本文定义的氢原子、烷基、芳基或芳基杂环，或R51和R57连接成本文定义的杂环、杂环或桥接环烷基。
“磷酰基”指-P(R70)(R71)(R72)，其中R70是孤对电子、硫醛或氧代，R71和R72各是共价键、氢、低级烷基、烷氧基、烷基氨基、羟基、或氧基或芳基(为本文定义)。
“甲硅烷基”指-Si(R73)(R74)(R75)，其中R73、R74和R75各是本文定义的共价键、低级烷基、烷氧基、芳基或芳基烷氧基。
在体内提供、转运或释放氧化氮的化合物已被视为有很多的优点和很广泛的用途。本发明就是基于出人意料的发现：单用这种化合物或者将这种化合物与一种或多种直接或间接与氧化氮部分连接的COX-2抑制剂一起使用产生的作用。用本发明的硝基化和/或亚硝基化COX-2抑制剂；或将硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂与一种或多种提供、释放或转运氧化氮的化合物、和/或刺激体内NO和/或EDRF内源性产生的化合物、和/或氧化氮合成酶底物的化合物与任选地一种或多种治疗药联合使用，可以治疗或预防炎症、疼痛和发烧；治疗和/或改善COX-2抑制剂的肠胃特性；协助伤口愈合；治疗和/或预防肾中毒和环加氧酶-2介导的紊乱。
在一实施例中，本发明描述了式(I)的硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂：
Figure C00819154D00301
其中：
当b侧为双键，a侧和c侧是单键时，-X1-Y1-Z1-是：
(a)-CR4(R5)-CR5(R5′)-CR4(R5)-；
(b)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；
(c)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-；
(d)-(CR5(R5′))k-O-C(O)-；
(e)-C(O)-O-(CR5(R5′))k-；
(f)-CR4(R4′)-NR3-CR5(R5′)-；
(g)-CR5(R5′)-NR3-C(O)-；
(h)-CR4＝CR4′-S-；
(i)-S-CR4＝CR4′-；
(j)-S-N＝CR4-；
(k)-CR4＝N-S-；
(l)-N＝CR4-O-；
(m)-O-CR4＝N-；
(n)-NR3-CR4＝N-；
(o)-N＝CR4-S-；
(p)-S-CR4＝N-；
(q)-C(O)-NR3-CR5′(R5′)-；
(r)-R3N-CR5＝CR5′-；
(s)-CR4＝CR5-NR3-；
(t)-O-N＝CR4-；
(u)-CR4＝N-O-；
(v)-N＝N-S-；
(w)-S-N＝N-；
(x)-R3N-CR4＝N-；
(y)-N＝CR4-NR3-；
(z)-R3N-N＝N-；
(aa)-N＝N-NR3-；
(bb)-CR4(R4′)-O-CR5(R5′)-；
(cc)-CR4(R4′)-S-CR5(R5′)-；
(dd)-CR4(R4′)-C(O)-CR5(R5′)-；
(ee)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(S)-；
(ff)-(CR5(R5′))k-O-C(S)-；
(gg)-C(S)-O-(CR5(R5′))k-；
(hh)-(CR5(R5′))k-NR3-C(S)-；
(ii)-C(S)-NR3-(CR5(R5′))k-；
(jj)-(CR5(R5′))k-S-C(O)-；
(kk)-C(O)-S-(CR5(R5′))k-；
(ll)-O-CR4＝CR5-；
(mm)-CR4＝CR5-O-；
(nn)-C(O)-NR3-S-；
(oo)-S-NR3-C(O)-；
(pp)-C(O)-NR3-O-；
(qq)-O-NR3-C(O)-；
(rr)-NR3-CR4＝CR5-；
(ss)-CR4＝N-NR3-；
(tt)-NR3-N＝CR4-；
(uu)-C(O)-NR3-NR3-；
(vv)-NR3-NR3-C(O)-；
(ww)-C(O)-O-NR3-；
(xx)-NR3-O-C(O)-；
(yy)-CR4R4′-CR5R5′；
(zz)-C(O)-CR4R4′-
(aaa)-CR4R4＇-C(O)-；
(bbb)-C(S)-CR4R4’-；
(ccc)-CR4R4′-C(S)-；
(ddd)-C(＝NR3)-CR4R4′-；或
(eee)-CR4R4＇-C(＝NR3)-；
当a侧和c侧是双键，b侧是单键时，-X1-Y1-Z1-是：
(a)＝CR4-O-CR5＝；
(b)＝CR4-NR3-CR5＝；
(c)＝N-S-CR4＝；
(d)＝CR4-S-N＝；
(e)＝N-O-CR4＝；
(f)＝CR4-O-N＝；
(g)＝N-S-N＝；
(h)＝N-O-N＝；
(i)＝N-NR3-CR4＝；
(j)＝CR4-NR3-N＝；
(k)＝N-NR3-N＝；
(l)＝CR4-S-CR5＝；或
(m)＝CR4-CR4(R4′)-CR5＝；
R1是：
(a)-S(O)2-CH3；
(b)-S(O)2-NR8(D1)；
(c)-S(O)2-N(D1)-C(O)-CF3；
(d)-S(O)-(NH)-NH(D1)；
(e)-S(O)-(NH)-N(D1)-C(O)-CF3；
(f)-P(O)(CH3)NH(D1)；
(g)-P(O)(CH3)2；
(h)-C(S)-NH(D1)；
(i)-S(O)(NH)CH3；
(j)-P(O)(CH3)OD1；或
(k)-P(O)(CH3)NH(D1)；
R1′是：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)甲基；或
(d)CH2OH；
R2是：
(a)低级烷基；
(b)环烷基；
(c)单-、二-、或三-取代的苯基或萘基，其中取代基各是：
(1)氢；
(2)卤素；
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)CN；
(6)卤代烷基，宜为CF3；
(7)低级烷基；
(8)N3；
(9)-CO2D1；
(10)-CO2-低级烷基；
(11)-(C(R5)(R6))2-OD1；
(12)-(C(R5)(R6))2-O-低级烷基；
(13)低级烷基-CO2-R5；
(14)-OD1；
(15)卤代烷氧基；
(16)氨基；
(17)硝基；
(18)烷基亚磺酰基；或
(19)杂芳基；
(d)单-、二-或三取代的杂芳基，其中杂芳基是5元单芳环，该环包含一个杂原子(S、O或N)，且任选地另外包含1、2或3个N原子；或该杂芳基是6元单环，该环包含一个杂原子(N)且任选地另外包含1、2、3、或4个N原子；所述的各取代基分别是：
(1)氢；
(2)卤素；
(3)低级烷基；
(4)烷氧基；
(5)烷硫基；
(6)CN；
(7)卤代烷基，宜为CF3；
(8)N3；
(9)-C(R5)(R6)-OD1
(10)-C(R5)(R6)-O-低级烷基；或
(11)烷基亚磺酰基
(e)包含(d)的苯并稠合类似物的苯并杂芳基；
(f)-NR10R11；
(g)-SR11；
(h)-OR11；
(i)-R11；
(j)链烯基；
(k)炔基；
(l)未取代的单-、二-、三-或四-取代的环链烯基，其中各取代基分别是：
(1)卤素；
(2)烷氧基；
(3)烷硫基；
(4)CN；
(5)卤代烷基，宜为CF3；
(6)低级烷基；
(7)N3；
(8)-CO2D1；
(9)-CO2-低级烷基；
(10)-C(R12)(R13)-OD1；
(11)-C(R12)(R13)-O-低级烷基；
(12)低级烷基-CO2-R12；
(13)苄氧基；
(14)-O-(低级烷基)-CO2R12；
(15)-O-(低级烷基)-NR12R13；或
(16)烷基亚磺酰基
(m)5、6、或7元单-、二-、三-或四取代的杂环烷基或苯并杂环，其中所述的杂环烷基或苯并杂环包含1或2个选自O、S或N的杂原子，且任选地包含羰基或磺酰基，且所述的取代基各选自：
(1)卤素；
(2)低级烷基；
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)CN；
(6)卤代烷基，宜为CF3；
(7)N3；
(8)-C(R12)(R13)-OD1；
(9)-C(R12)(R13)-O-低级烷基；或
(10)烷基亚磺酰基；
(n)苯乙烯基、单-或二取代的苯乙烯基，所述的取代基各选自：
(1)卤素；
(2)烷氧基；
(3)烷硫基；
(4)CN；
(5)卤代烷基，宜为CF3；
(6)低级烷基；
(7)N3；
(8)-CO2D1；
(9)-CO2-低级烷基；
(10)-C(R12)(R13)-OD1；
(11)-C(R12)(R13)-O-低级烷基；
(12)低级烷基-CO2-R12；
(13)苄氧基；
(14)-O-(低级烷基)-CO2R12；或
(15)-O-(低级烷基)-NR12R13；
(o)苯乙炔、单-或二-取代的苯乙炔，所述的各取代基分别是：
(1)卤素；
(2)烷氧基；
(3)烷硫基；
(4)CN；
(5)卤代烷基，宜为CF3；
(6)低级烷基；
(7)N3；
(8)-CO2D1；
(9)-CO2-低级烷基；
(10)-C(R12)(R13)-OD1；
(11)-C(R12)(R13)-O-低级烷基；
(12)低级烷基-CO2-R12；
(13)苄氧基；
(14)-O-(低级烷基)-CO2R12；或
(15)-O-(低级烷基)-NR12R13；
(p)氟代链烯基；
(q)单-或二-取代的8、9或10元二环杂芳基，包含2、3、4、或5个杂原子，在所述的二环杂芳基的各环上至少有一个杂原子，所述的各杂原子分别是O、S和N，且所述的各取代基分别是：
(1)氢；
(2)卤素；
(3)低级烷基；
(4)烷氧基：
(5)烷硫基；
(6)CN；
(7)卤代烷基，宜为CF3；
(8)N3；
(9)-C(R5)(R6)-OD1；或
(10)-C(R5)(R6)-O-低级烷基；
(r)K；
(s)芳基；
(t)芳基烷基；
(u)环烷基烷基；
(v)-C(O)R11；
(u)氢；
(v)芳基链烯基；
(w)烷基烷氧基；
(x)烷氧基；
(y)芳氧基；
(z)环烷氧基；
(aa)芳硫基；
(bb)烷硫基；
(cc)芳基烷硫基或
(dd)环烷硫基；
R3是：
(a)氢；
(b)卤代烷基，宜为CF3；
(c)CN；
(d)低级烷基；
(e)-(C(Re)(Rf))p-U-V；
(f)K；
(g)未取代的或取代的：
(1)低级烷基-Q；
(2)低级烷基-O-低级烷基-Q；
(3)低级烷基-S-低级烷基-Q；
(4)低级烷基-O-Q；
(5)低级烷基-S-Q；
(6)低级烷基-O-V；
(7)低级烷基-S-V；
(8)低级烷基-O-K；或
(9)低级烷基-S-K；
取代基在低级烷基上；
(h)Q；
(i)烷基羰基；
(j)芳基羰基；
(k)烷基芳基羰基；
(l)芳基烷基羰基；
(m)羧酸酯；
(n)甲酰氨基；
(o)环烷基；
(p)单-、二-或三-取代的苯基或萘基，所述的各取代基分别是：
(1)氢；
(2)卤素；
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)CN；
(6)卤代烷基，宜为CF3；
(7)低级烷基；
(8)N3；
(9)-CO2D1；
(10)-CO2-低级烷基；
(11)-C(R5)(R6))2-OD1；
(12)-C(R5)(R6))2-O-低级烷基；
(13)低级烷基-CO2-R5；
(14)-OD1；
(15)卤代烷氧基；
(16)氨基；
(17)硝基；或
(18)烷基亚磺酰基；
(q)链烯基；
(r)炔基；
(s)芳基烷基；
(t)低级烷基-OD1；
(u)烷氧基烷基；
(v)氨基烷基；
(w)低级烷基-CO2R10；
(x)低级烷基-C(O)NR10(R10′)；
(y)杂环烷基；或
(z)杂环-C(O)-；
R4、R4′、R5和R5′分别是：
(a)氢；
(b)氨基；
(c)CN；
(d)低级烷基；
(e)卤代烷基；
(f)烷氧基；
(g)烷硫基；
(h)Q；
(i)-O-Q；
(j)-S-Q；
(k)K；
(l)环烷氧基；
(m)环烷硫基；
(n)未取代的、单-、或二取代的苯基，或未取代的、单-或二取代的苄基，其中取代基分别是：
(1)卤素；
(2)低级烷基；
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)CN；
(6)卤代烷基，宜为CF3；
(7)N3；
(8)Q；
(9)硝基；或
(10)氨基；
(o)未取代的、单-或二-取代的杂芳基，或未取代的、单-或二-取代的杂芳基甲基，所述的杂芳基是5元单芳环，其包含1个杂原子(S、O或N)，且任选地还包含1、2、或3个N原子；或该杂芳基是6元单环，其包含1个杂原子N，且任选地还包含1、2、3、或4个N原子，这些取代基分别是：
(1)卤素；
(2)低级烷基；
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)CN；
(6)卤代烷基，宜为CF3；
(7)N3；
(8)-C(R6)(R7)-OD1；
(9)-C(R6)(R7)-O-低级烷基；
(10)烷基亚磺酰基；
(p)-CON(R8)(R8)；
(q)-CH2OR8；
(r)-CH2OCN；
(s)未取代的或取代的：
(1)低级烷基-Q；
(2)-O-低级烷基-Q；
(3)-S-低级烷基-Q；
(4)低级烷基-O-低级烷基-Q；
(5)低级烷基-S-低级烷基-Q；
(6)低级烷基-O-Q；
(7)低级烷基-S-Q；
(8)低级烷基-O-K；
(9)低级烷基-S-K；
(10)低级烷基-O-V；或
(11)低级烷基-S-V；
所述的取代基在低级烷基上；
(t)环烷基；
(u)芳基；
(v)芳基烷基；
(w)环烷基烷基；
(x)芳氧基；
(y)芳基烷氧基；
(z)芳基烷硫基；
(aa)环烷基烷氧基；
(bb)杂环烷基；
(cc)烷基磺酰基氧基；
(dd)烷基磺酰基；
(ee)芳基磺酰基；
(ff)芳基磺酰基氧基；
(gg)-C(O)R10；
(hh)硝基；
(ii)氨基；
(jj)氨基烷基；
(kk)-C(O)-烷基-杂环；
(ll)卤素；
(mm)杂环；
(nn)-CO2D1；
(oo)羧基；
(pp)酰氨基；
(qq)烷氧基烷基；
或者，R4和R5和与它们连接的碳形成：
(a)环烷基；
(b)芳基；或
(c)杂环；
或者，R4和R4′或R5和R5′和与它们连接的碳形成：
(a)环烷基；或
(b)杂环；
或者，R4和R5、R4′和R5’、R4和R5′、或R4′和R5，当在相邻的碳原子上的取代基和与它们相连碳原子连接时，它们为：
(a)环烷基；
(b)杂环；或
(c)芳基；
R6和R7各分别是：
(a)氢；
(b)未取代的、单-或二-取代的苯基；未取代的、单-或二-取代的苄基；未取代的、单-或二-取代的杂芳基；单-或二-取代的杂芳基甲基，其中这些取代基各分别是：
(1)卤素；
(2)低级烷基；
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)CN；
(6)卤代烷基，宜为CF3；
(7)N3；
(8)-C(R14)(R15)-OD1；或
(9)-C(R14)(R15)-O-低级烷基；
(c)低级烷基；
(d)-CH2OR8；
(e)CN；
(f)-CH2CN；
(g)卤代烷基，宜为氟烷基；
(h)-CON(R8)(R8)；
(i)卤素；或
(j)OR8；
R8是：
(a)氢；
(b)K；或
(c)R9；
或者，R5和R5′、R6和R7或R7和R8和与它们连接的碳原子形成3、4、5、6、或7元饱和单环；任选地包含至多2个选自氧、S(O)o或NRi的杂原子；
R9是：
(a)低级烷基；
(b)低级烷基--CO2D1；
(c)低级烷基-NHD1；
(d)苯基或单-、二-或三-取代的苯基，其中取代基各分别是：
(1)卤素；
(2)低级烷基；
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)低级烷基-CO2D1；
(6)低级烷基-NHD1；
(7)CN；
(8)CO2D1；或
(9)卤代烷基，宜为CF3；
(e)苯甲酰基、单-、二-或三-取代的苯甲酰基，其中取代基各分别是：
(1)卤素；
(2)低级烷基；
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)低级烷基-CO2D1；
(6)低级烷基-NHD1；
(7)CN；
(8)CO2D1；或
(9)卤代烷基，宜为CF3；
(f)环烷基；
(g)K；或
(h)苄氧基、单-、二-或三取代的苄氧基，其中各取代基分别是：
(1)卤素；
(2)低级烷基；
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)低级烷基-CO2D1；
(6)低级烷基-NHD1；
(7)CN；
(8)CO2D1；或
(9)卤代烷基，宜为氟代烷基；
R10和R10′各分别是：
(1)氢；或
(2)R11；
R11是：
(a)低级烷基；
(b)环烷基；
(c)未取代的、单-、二-或三-取代的苯基或萘基，其中各取代基分别是：
(1)卤素；
(2)烷氧基；
(3)烷硫基；
(4)CN；
(5)卤代烷基，宜为CF3；
(6)低级烷基；
(7)N3；
(8)-CO2D1；
(9)CO2-低级烷基；
(10)-C(R12)(R13)-OD1；
(11)-C(R12)(R13)-O-低级烷基；
(12)低级烷基-CO2D1；
(13)低级烷基-CO2R12；
(14)苄氧基；
(15)-O-(低级烷基)-CO2D1；
(16)-O-(低级烷基)-CO2R12；或
(17)-O-(低级烷基)-NR12R13；
(d)未取代的、单-、二-或三-取代的杂芳基，其中杂芳基是5元单芳环，该环包含一个杂原子(S、O或N)，且还任选地包含1、2、或3个N原子；或该杂芳基是6元单环，此环包含1个N杂原子，还任选地包含1、2、或3个N原子，其中各取代基分别是：
(1)卤素；
(2)低级烷基
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)CN；
(6)卤代烷基，宜为CF3；
(7)N3；
(8)-C(R12)(R13)-OD1；或
(9)-C(R12)(R13)-O-低级烷基；
(e)未取代的、单-或二-取代的苯并杂环，该苯并杂环是包含1或2个分别选自O、S或N的杂原子的5、6或7元环，且该环还任选地包含羰基或磺酰基，各取代基分别是：
(1)卤素；
(2)低级烷基
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)CN；
(6)卤代烷基，宜为CF3；
(7)N3；
(8)-C(R12)(R13)-OD1；或
(9)-C(R12)(R13)-O-低级烷基；
(f)未取代的、单-或二-取代的苯并碳环，该碳环是5、6或7元环，且任选地包含羰基，各取代基分别是：
(1)卤素；
(2)低级烷基
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)CN；
(6)卤代烷基，宜为CF3；
(7)N3；
(8)-C(R12)(R13)-OD1；或
(9)-C(R12)(R13)-O-低级烷基；
(g)氢；或
(h)K；
R12和R13各分别是：
(a)氢；
(b)低级烷基；或
(c)芳基；或
R12和R13和与它们连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和单环；
R14和R15各分别是：
(a)氢；或
(b)低级烷基；或
R14和R15和与它们连接的原子一起形成羰基、硫醛或3、4、5、6或7元饱和单环；
D1是：
(a)氢；或
(b)D；
D是：
(a)V；或
(b)K；
U是：
(a)氧；
(b)硫；或
(c)-N(Ra)(RI)-；
V是：
(a)-NO；
(b)-NO2；或
(c)氢；
K是-Waa-Eb-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-U-V；
其中aa、b、c、d、g、i和j各分别是0-3的整数；
p、x、y和z各分别是0-10的整数；
各W分别是：
(a)-C(O)-；
(b)-C(S)-；
(c)-T-；
(d)-(C(Re)(Rf))h-；
(e)烷基；
(f)芳基；
(g)杂环；
(h)芳基杂环；或
(i)-(CH2CH2O)q-；
各E分别是：
(a)-T-；
(b)烷基；
(c)芳基；
(d)-(C(Re)(Rf))h-；
(e)杂环；
(f)芳基杂环；或
(g)-(CH2CH2O)q-；
h是1-10的整数；
q是1-5的整数；
Re和Rf各分别是：
(a)氢；
(b)烷基；
(c)环烷氧基；
(d)卤素；
(e)羟基；
(f)羟烷基；
(g)烷氧基烷基；
(h)芳基杂环；
(i)环烷基烷基；
(j)杂环烷基；
(k)烷氧基；
(l)卤代烷氧基；
(m)氨基；
(n)烷基氨基；
(o)二烷基氨基；
(p)芳基氨基；
(q)二芳基氨基；
(r)烷基芳基氨基；
(s)烷氧基卤代烷基；
(t)卤代烷氧基；
(u)磺酸；
(v)烷基磺酸；
(w)芳基磺酸；
(x)芳基烷氧基；
(y)烷硫基；
(z)芳硫基；
(aa)氰基；
(bb)氨基烷基；
(cc)氨基芳基；
(dd)烷氧基；
(ee)芳基；
(ff)芳基烷基；
(gg)甲酰氨基；
(hh)烷基羧酰氨基；
(ii)芳基羧酰氨基；
(jj)酰氨基；
(kk)羧基；
(ll)氨基甲酰基；
(mm)烷基羧酸；
(nn)芳基羧酸；
(oo)烷基羰基；
(pp)芳基羰基；
(qq)酯；
(rr)羧酸酯；
(ss)烷基羧酸酯；
(tt)芳基羧酸酯；
(uu)卤代烷氧基；
(vv)亚磺酰氨基；
(ww)烷基亚磺酰氨基；
(xx)芳基亚磺酰氨基；
(yy)烷基磺酰基，
(zz)烷基磺酰基氧基，
(aaa)芳基磺酰基，
(bbb)芳基磺酰基氧基
(ccc)磺酸酯；
(ddd)氨基甲酰基；
(eee)脲；
(fff)硝基；或
(ggg)-U-V；或
Re和Rf一起是：
(a)氧代；
(b)硫醛；或
Re和Rf和与它们所连接的碳原子一起是：
(a)杂环；
(b)环烷基；或
(c)桥接环烷基；
k是1-2的整数；
各T分别是：
(a)共价键；
(b)羰基；
(c)氧；
(d)-S(O)o-；或
(e)-N(Ra)(R1)-；
o是0-2的整数；
Q是：
(a)-C(O)-U-D1；
(b)-CO2-低级烷基；
(c)四唑-5-基；
(d)-C(R7)(R8)(S-D1)；
(e)-C(R7)(R8)(O-D1)；或
(f)-C(R7)(R8)(O-低级烷基)；
Ra是：
(a)孤对电子；
(b)氢；或
(c)低级烷基；
Ri是：
(a)氢；
(b)烷基；
(c)芳基；
(d)烷基羧酸；
(e)芳基羧酸；
(f)烷基羧酸酯；
(g)芳基羧酸酯；
(h)烷基羧酰氨基；
(i)芳基羧酰氨基；
(j)烷基亚磺酰基；
(k)烷基磺酰基；
(l)烷基磺酰基氧基，
(m)芳基亚磺酰基；
(n)芳基磺酰基；
(o)芳基磺酰基氧基；
(p)亚磺酰氨基；
(q)甲酰氨基；
(r)羧酸酯；
(s)氨基烷基；
(t)氨基芳基；
(u)-CH2-C(U-V)(Re)(Rf)；
(v)与相邻原子形成双键的键；或
(w)-(N2O2-)-·M+，其中M+是有机或无机阳离子；
条件是式I的化合物必须包含至少一个亚硝酸酯、硝酸酯、硫代亚硝酸酯或硫代硝酸酯基团。
当Re和Rf是杂环或Re和Rf和与它们连接的碳原子一起是杂环时，Ri可以是在该基团中任何二取代氮原子上的取代基，其中Ri如本文所定义。
当将序列中的变量的多种名称选为“共价键”或所选的整数为0时，即指将一个基团与另一基团相连的共价键。例如，E0表示共价键，同时E2表示(E-E)和((C(Re)(Rf))2表示-C(Re)(Rf)-C(Re)(Rf)-。
本发明的另一实施例提供了式(II)的化合物：
Figure C00819154D00511
其中：
A-B是：
(a)N-C；
(b)C-N；或
(c)N-N；
当d和f侧是双键，e和g侧是单键时，-X2-Y2-Z2-是：
(a)＝CR4-CR4′＝CR5-；
(b)＝N-CR4＝CR4′-；
(c)＝N-CR4＝N-；
(d)＝CR4-N＝CR4′-；
(e)＝CR4-N＝N-；
(f)＝N-N＝CR4-；
(g)＝N-N＝N-；
(h)＝CR4-CR5＝N-；或
(i)＝CR2′-CR5＝N-；
R2和R2′一起为：
Figure C00819154D00521
或
Figure C00819154D00522
或R2′或R5和与它们连接的原子一起为：
(a)环烷基；或
(b)杂环；
R97是：
(a)氢；
(b)烷硫基；
(c)烷基亚磺酰基；
(d)烷基磺酰基；
(e)氰基；
(f)羧基；
(g)氨基；
(h)低级烷基；
(i)卤代烷基；
(j)羟基；
(k)烷氧基；
(l)卤代烷氧基；
(m)烷基芳基烷基氨基；
(n)氨基烷基；
(o)氨基芳基；
(p)亚磺酰氨基；
(q)烷基亚磺酰氨基；
(r)芳基亚磺酰氨基；
(s)杂环；
(t)羟烷基；或
(u)脲；
a是1-3的整数；
当e和g侧是双键，d和f侧是单键时，-X2-Y2-Z2-是：
(a)-CR4＝N-N＝；
(b)-N＝N-CR4＝；
(c)-CR4＝N-CR4′＝；
(d)-N＝CR4-N＝；
(e)-CR4＝CR4′-N＝；
(f)-N＝CR4-CR5＝；
(g)-CR4＝CR5-CR5′＝；或
(h)-N＝N-N＝；
当g侧是双键，d、e和f侧是单键时，-X2-Y2-Z2-是：
(a)-C(O)-O-CR4＝；
(b)-C(O)-NR3-CR4＝；
(c)-C(O)-S-CR4＝；或
(d)-C(H)R4-C(OH)R5-N＝；
当d侧是双键，e、f和g侧是单键时，-X2-Y2-Z2-是：
(a)＝CR4-O-C(O)-；
(b)＝CR4-NR3-C(O)-；
(c)＝CR4-S-C(O)-；或
(d)＝N-C(OH)R4-C(H)R5-；
当f侧是双键，d、e和g侧是单键时，-X2-Y2-Z2-是：
(a)-CH(R4)-CR5＝N-；或
(b)-C(O)-CR4＝CR5-；
当e侧是双键，d、f和g侧是单键时，-X2-Y2-Z2-是：
(a)-N＝CR4-CH(R5)-；或
(b)-CR4＝CR5-C(O)-；
当d、e、f和g是单键时，-X2-Y2-Z2-是：
(a)-C(O)-CR4(R4′)-C(O)-；
R1，R1′，R2，R3，R4，R4′，R5和R5′如本文所定义的；
条件是式II的化合物必须含有至少一个亚硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亚硝酸酯基或硝酸酯基。
本发明的另一实施例提供了式(III)的化合物：
Figure C00819154D00541
其中：
X3是：
(a)-C(O)-U-D1；
(b)-CH2-U-D1；
(c)-CH2-C(O)-CH3；
(d)-CH2-CH2-C(O)-U-D1；
(e)-CH2-O-D1；或
(f)-C(O)H
Y3是：
(a)-(CR5(R5′))k-U-D1；
(b)-CH3；
(c)-CH2OC(O)R6；或
(d)-C(O)H；
或者，X3和Y3一起是-CR82(R83)-CR82′(R83′)-；
R82，R82′，R83和R83′各分别是
(a)氢；
(b)羟基；
(c)烷基；
(d)烷氧基；
(e)低级烷基-OD1；
(f)烷硫基；
(g)CN；
(h)-C(O)R84；或
(i)-OC(O)R85；
R84是：
(a)氢；
(b)低级烷基；或
(c)烷氧基；
R85是：
(a)低级烷基；
(b)烷氧基；
(c)未取代的、单-、二-或三取代的的苯基或吡啶基，其中所述的取代基各分别是：
(1)卤素；
(2)烷氧基；
(3)卤代烷基；
(4)CN；
(5)-C(O)R84；
(6)低级烷基；
(7)-S(O)o-低级烷基；或
(8)-OD1；
或者，R82和R83或R82’和R83′一起为：
(a)氧代；
(b)硫醛；
(c)＝CR86R87；或
(d)＝NR88；
R86和R87各分别是：
(a)氢；
(b)低级烷基；
(c)低级烷基-OD1；
(d)CN；或
(e)-C(O)R84；
R88是：
(a)OD1；
(b)烷氧基；
(c)低级烷基；或
(d)未取代的、单-、二-或三取代的的苯基或吡啶基，其中所述的取代基各分别是：
(1)卤素；
(2)烷氧基；
(3)卤代烷基；
(4)CN；
(5)-C(O)R84；
(6)低级烷基；
(7)-S(O)o-低级烷基；或
(8)-OD1；
R1，R2，R5，R5′，R6，U，D1，o和k如本文所定义；
条件是，式III的化合物必须包含至少一个亚硝酸酯、硝酸酯、硫代亚硝酸酯或硫代硝酸酯基团。
本发明的另一实施例提供了式(IV)的化合物：
Figure C00819154D00571
其中：
X4和Z4各分别是：
(a)N；或
(b)CR21；
R20是：
(a)-S(O)2-CH3；
(b)-S(O)2-NR8(D1)；或
(c)-S(O)2-N(D1)-C(O)-CF3；
R21和R21′各分别是：
(a)氢；
(b)低级烷基；
(c)烷氧基；
(d)烷硫基；
(e)卤代烷基，宜为氟代烷基；
(f)卤代烷氧基，宜为氟代烷氧基；
(g)CN；
(h)-CO2D1；
(i)-CO2R14；
(j)低级烷基-O-D1；
(k)低级烷基-CO2D1；
(l)低级烷基-CO2R14；
(m)卤素；
(n)-O-D1；
(o)-N3；
(p)-NO2；
(q)-NR14D1；
(r)-N(D1)C(O)R14；
(s)-NHK；
(t)芳基；
(u)芳基烷硫基；
(v)芳基烷氧基；
(w)烷基氨基；
(x)芳氧基；
(y)烷基芳基烷基氨基；
(z)环烷基烷基氨基；或
(aa)环烷基烷氧基；
R22是：
(a)单-、二或三取代的苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中各取代基分别是：
(1)氢；
(2)卤素；
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)CN；
(6)低级烷基；
(7)卤代烷基，宜为氟代烷基；
(8)N3；
(9)-CO2D1；
(10)-CO2-低级烷基；
(11)-C(R14)(R15)-OD1；
(12)-OD1；
(13)低级烷基-CO2-R14；或
(14)低级烷基-CO2-D1；
(b)-T-C(R23)(R24)-(C(R25)(R26))o-C(R27)(R28)-U-D1；
Figure C00819154D00591
(d)芳基烷基；或
(e)环烷基烷基；
其中：
R14和R15各分别是：
(a)氢；或
(b)低级烷基；
R23，R24，R25，R26，R27，R28各分别是：
(a)氢；或
(b)低级烷基；或
R23和R27或R27和R28和与他们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7元碳环，或R23和R25连接形成共价键；
Y5是：
(a)CR29R30；
(b)氧；或
(c)硫；
R29和R30各分别是：
(a)氢；
(b)低级烷基；
(c)(CH2)o-OD1；
(d)卤素；或
R29和R30一起为氧代基团；
s是2-4的整数；
R8，D1，T，U，K和o如本文所定义的；
条件是，式IV的化合物必须包含至少一个硝酸酯基、亚硝酸酯基、硫代硝酸酯基或硫代亚硝酸酯基。
本发明的另一实施例提供了式(V)的化合物：
Figure C00819154D00601
其中：
X5是：
(a)氧；或
(b)硫；
R31是：
(a)烷氧基；
(b)卤代烷氧基，宜为-OCH2F，-OCHF2，或-OCHF2；
(c)烷硫基；
(d)卤代烷基，宜为CF3；
(e)卤素；或
(f)低级烷基；
R32，R33，R34，R35，R36和R37各分别是：
(a)氢；
(b)卤素，宜为F或Cl；
(c)低级烷基；
(d)环烷基；
(e)卤代烷基，宜为CF3，CF2H或CFH2；
(f)-OD1；
(g)-OR43；
(h)-SD1；
(i)-SR43；
(j)-S(O)R43；
(k)-S(O)2R43；
(1)未取代的、单-或二取代的苄基，其中各取代基分别是：
(1)卤代烷基，宜为CF3；
(2)CN；
(3)卤素；
(4)低级烷基；
(5)-OR43；
(6)-SR43；
(7)-S(O)R43；或
(8)-S(O)2R41；
(m)苯基或单-或二取代的苯基，其中各取代基分别是：
(1)卤代烷基，宜为CF3；
(2)CN；
(3)卤素；
(4)低级烷基；
(5)-OR43；
(6)-SR43；
(7)-S(O)R43；或
(8)-S(O)2R41；或
R32与R33一起形成氧代基团；或
R34与R35一起形成氧代基团；或
R36与R37一起形成氧代基团；或
R32和R33连接，从而它们与其所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元饱和碳环，且任选地含有一个杂原子(宜为氧)；或
R33和R34连接，从而它们与其所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元饱和或芳族单环；或
R33和R36连接，从而它们与其所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元饱和或芳族单环；或
R34和R35连接，从而它们与其所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元饱和单环，且任选地含有一个杂原子(宜为氧)；或
R34和R36连接，从而它们与其所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元饱和或芳族单环；或
R36和R37连接，从而它们与其所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元饱和单环，且任选地含有一个杂原子(宜为氧)；或
R38和R39是氢或当R38和R39连接时为氧代：
R40、R41和R42各分别是：
(a)氢；
(b)卤代；
(c)低级烷基；
(d)烷氧基；
(e)烷硫基；
(f)-S(O)-低级烷基；
(g)卤代烷基，宜为CF3；
(h)CN；
(i)-N3；
(j)-NO2；
(k)-SCF3；或
(l)-OCF3；
R43是：
(a)低级烷基；或
(b)苄基，任选地被单-或二取代，所述的各取代基分别是：
(1)卤代烷基，宜为CF3；
(2)CN；
(3)卤素；或
(4)低级烷基；
或者，X5和U和与它们连接的碳原子一起形成5-、6-、或7-元杂环；
各n为0-1的整数；和
D1、U和K如本文所定义；
条件是，式V的化合物必须包含至少一个亚硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亚硝酸酯基、或硫代硝酸酯基。
本发明的另一实施例提供了式(VI)的化合物：
其中：
X6是：
(a)氧；
(b)硫；
(c)CH2；
(d)-S(O)o；
(e)-NH；或
(f)-C(O)；
Z6是：
(a)K；
(b)-C(O)CH3；
(c)氢；
R45是：
(a)低级烷基；或
(b)单-、二-、三-、四-或全-取代的低级烷基，其中取代基是卤素，宜为氟；
R46是：
(a)单或二取代的5元芳环，包含一个O、S或N原子，且任选地还包含1、2、或3个原子，所述的取代基各分别是：
(1)氢；
(2)低级烷基；
(3)卤素；
(4)-O-低级烷基；
(5)-S-低级烷基；
(4)-O-卤代烷基；
(5)-S-卤代烷基；
(6)卤代烷基，宜为CF3；
(7)-COCH3；或
(8)-S(O)2-低级烷基；
(b)含有0、1、2、3或4个氮原子的、单或二取代的的6元芳环，其中所述的各取代基分别是：
(1)氢；
(2)低级烷基；
(3)卤素；
(4)-O-低级烷基；
(5)-S-低级烷基；
(6)卤代烷基，宜为CF3；
(7)CN；
(8)-N3；
(9)-COCH3；
(10)-S(O)2-低级烷基；
(11)链烯基；或
(12)炔基；
(c)环烷基烷基；
(d)未取代的、单-、二-、三-或四取代的苯基或萘基，其中所述的各取代基分别是：
(1)卤素；
(2)CN；
(3)卤代烷基，宜为CF3；
(4)-N3；
(5)乙烯基；
(6)乙炔基；
(7)低级烷基；
(8)烷氧基；
(9)卤代烷氧基；
(10)烷硫基或
(11)卤代烷硫基；
(e)未取代的、单-、二-、三-或四取代的苯并杂芳基，其中所述的各取代基分别是：
(1)卤素；
(2)CN；或
(3)卤代烷基，宜为CF3；
(f)取代的低级烷基；
(g)取代的链烯基；
(h)环烷基；或
(i)低级烷基-O-低级烷基；
R47是：
(a)-C(O)-低级烷基；
(b)-CN；
(c)-CO2D1；
(d)-CO2-低级烷基酯；
(e)-C(O)-NHD1；
(f)-S(O)-低级烷基；
(g)-S(O)2-低级烷基；
(h)-NO2；
(i)卤代烷基，宜为CF3；
(j)卤素；
(k)K；
(l)-S(O)oNR10R11；或
(m)-S(O)oNR12R13；
R48是：
(a)氢；或
(b)低级烷基；或
R47和R48和与它们所连接的原子一起形成5、6或7-元、未取代的、单-、二-或三取代的饱和或不饱和环，该环任选地包含-S(O)2-基团，所述的各取代基分别是：
(a)氧代；
(b)低级烷基；
(c)OD1；或
(d)＝N-OD1；
R10，R11，R12，R13，K，D1和o如本文所定义；
条件是，式VI的化合物必须包含至少一个亚硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亚硝酸酯基、或硫代硝酸酯基。
本发明的另一实施例提供了式(VII)的化合物：
Figure C00819154D00661
其中：
X7是：
(a)氧；
(b)硫；
(c)-NR51；
(d)-N-O-R52；或
(e)-N-NR52R53；
Y7是：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)低级烷基；
(d)链烯基；或
(e)炔基；
Z7是：
(a)-C(O)-；
(b)氧；
(c)-S(O)o-；
(d)-NR93-；或
(e)共价键；
R49是：
(a)R3；或
(b)R4；
R50和R50′各分别是：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)低级烷基；
(d)芳基；
(e)芳基烷基；
(f)环烷基；
(g)环烷基烷基；
(h)-OD1；
(i)低级烷基-OD1；
(j)甲酰氨基；
(k)酰氨基(amidyl)；
(l)K；
R51是：
(a)低级烷基；
(b)链烯基；
(c)环烷基；
(d)环烷基烷基；
(e)芳基；
(f)芳基烷基；
(g)杂环；或
(h)低级烷基-杂环；
R52和R53各分别是；
(a)低级烷基；
(b)环烷基；
(c)环烷基烷基；
(d)芳基；
(e)芳基烷基；
(f)杂环；或
(g)杂环烷基；
R93是：
(a)氢；或
(b)低级烷基；
R1，R3，R4，K，D1和o如本文所定义的；
条件是，式VII的化合物必须包含至少一个亚硝酸酯、硝酸酯、硫代亚硝酸酯或硫代硝酸酯基团。
本发明的另一实施例提供了式(VIII)的化合物：
Figure C00819154D00691
其中：
X8是：
(a)氧；
(b)硫；
(c)NRi；或
(d)-CR58R59；
A1，A2，A3，和A4各分别是碳或氮，条件是A1，A2，A3，和A4中至少2个是碳原子；
R54是：
(a)卤代烷基烷基，宜为氟代烷基烷基；
(b)卤素；
(c)烷硫基；
(d)烷氧基；
(e)-NO2；
(f)CN；
(g)低级烷基-CN；
(h)杂环；
(i)低级烷基；
(j)芳基烷基；
(k)环烷基；或
(l)苯基或单-或二取代的苯基，其中所述的各取代基分别是：
(1)烷硫基；
(2)硝基；或
(3)烷基磺酰基；
R55是：
(a)-CO2D1；
(b)-C(O)-N(R8)(R8)；
(c)-CO2-低级烷基；
(d)-C(O)-N(D1)-S(O)2-(C(Re)(Rf))p-U-V；或
(e)-CO2-低级烷基-U-V；
R56是：
(a)氢；
(b)苯基；
(c)噻吩基；
(d)炔基；
(e)链烯基；或
(f)烷基；
Rg是：
(a)氢；
(b)低级烷基；
(c)芳基烷基；
(d)烷氧基；
(e)芳氧基；
(f)芳基烷氧基；
(g)卤代烷基；
(h)卤代烷氧基；
(i)烷基氨基；
(j)芳基氨基；
(k)芳基烷基氨基；
(l)硝基；
(m)氨磺酰基；
(n)甲酰氨基；
(o)芳基；
(p)-C(O)-芳基；或
(q)-C(O)-烷基；
或者，Rg与单环基团(这些单环基团的A1，A2，A3，和A4包含6个原子中的4个)是：
(a)萘基；
(b)喹啉基；
(c)异喹啉基；
(d)喹嗪基(quinolizinyl)；
(e)喹喔啉基；
(f)二苯并呋喃基；
R58和R59各分别是：
(a)氢；
(b)低级烷基；
(c)低级烷基-苯基；
(d)卤代烷基，宜为氟代烷基；
(e)卤素；
(f)-NO2；
(g)CN；
(h)低级烷基-CN；
(i)烷氧基；
(j)烷硫基或
(k)链烯基；
或者，R58和R59和与它们所连接的原子一起形成环烷基；
R8，Ri，Re，Rf，D1，U，V，a和p如本文所定义的；
条件是，式VIII的化合物必须包含至少一个亚硝酸酯、硝酸酯、硫代亚硝酸酯或硫代硝酸酯基团。
本发明的另一实施例提供了式(IX)的化合物：
Figure C00819154D00711
其中：
X9是-C(O)-U-D1和Y9是-CH2-CR5(R5′)-U-D1；；或
X9是-CH2-CR5(R5′)-U-D1和Y9是-C(O)-U-D1；或
X9和Y9一起是：
(a)-C(O)-O-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；
(b)-(CR4(R4′))k-CR5(R5′)-CR5(R5′)-；
(c)-C(O)-(CR4(R4′))k-CR5(R5′)-；
(d)-(CR4(R4′))k-CR5(R5′)-C(O)-；或
(e)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；
其中X9是a、b、c、d和e的第一个碳原子；
R1，R2，R4，R4′，R5，R5′，U，D1和k如本文所定义的；
条件是式IX的化合物必须包含至少一个亚硝酸酯、硝酸酯、硫代亚硝酸酯或硫代硝酸酯基团。
本发明的另一实施例提供了式(X)的化合物：
其中：
当h、k和j侧是单键，i和l侧是双键时，-X10-Y10-Z10-是：
Figure C00819154D00722
Figure C00819154D00731
或
当i、k和l侧是单键，h和j侧是双键时，-X10-Y10-Z10-是：
Figure C00819154D00732
当h和j侧是单键，k和i侧是单键或双键时，-X10-Y10-Z10-是：
Figure C00819154D00733
或
Figure C00819154D00734
P10是：
(a)-N＝；
(b)-NR3-；
(c)-O-；或
(d)-S-；
Q10和Q10＇各分别是：
(a)CR60；或
(b)氮；
A10 B10-C10 D10-是：
(a)-CR4＝CR4′-CR5＝CR5′-；
(b)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-CR4(R4′)-C(O)-；
(c)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-CR4(R4′)-；
(d)-CR4(R4′)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；
(e)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-CR4(R4′)-；
(f)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-；
(g)-CR4(R4′)-C(O)-CR5(R5′)-；
(h)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；
(i)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-O-C(O)-；
(j)-CR4(R4′)-O-C(O)-CR5(R5′)-；
(k)-O-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；
(l)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-O-；
(m)-CR4(R4′)-C(O)-O-CR5(R5′)-；
(n)-C(O)-O-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；
(o)-CR12(R13)-O-C(O)-；
(p)-C(O)-O-CR12(R13)-；
(q)-O-C(O)-CR12(R13)-；
(r)-CR12(R13)-C(O)-O-；
(s)-N＝CR4-CR4′＝CR5-；
(t)-CR4＝N-CR4′＝CR5-；
(u)-CR4＝CR4′-N＝CR5-；
(v)-CR4＝CR5-CR5′＝N-；
(w)-N＝CR4-CR4′＝N-；
(x)-N＝CR4-N＝CR4′-；
(y)-CR4＝N-CR4′＝N-；
(z)-S-CR4＝N-；
(aa)-S-N＝CR4-；
(bb)-N＝N-NR3-
(cc)-CR4＝N-S-；
(dd)-N＝CR4-S-；
(ee)-O-CR4＝N-；
(ff)-O-N＝CR4-；或
(gg)-N＝CR4-O-；
-A10′ B10′ D10′ 是：
(a)-CR4＝CR5-CR5′＝
(b)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-CR4(R4′)-；
(c)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；
(d)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-；
(e)-N＝CR4-CR5＝；
(g)-N＝N-CR4＝；
(h)-N＝N-NR3-；
(i)-N＝N-N＝；
(j)-N＝CR4-NR3-；
(k)-N＝CR4-N＝；
(l)-CR4＝N-NR3-；
(m)-CR4＝N-N＝；
(n)-CR4＝N-CR5＝；
(o)-CR4＝CR5-NR3-；
(p)-CR4＝CR5-N＝；
(q)-S-CR4＝CR5-；
(r)-O-CR4＝CR5；
(s)-CR4＝CR5-O-；
(t)-CR4＝CR5-S-；
(u)-CR4＝N-S-；
(v)-CR4＝N-O-；
(w)-N＝CR4-S-；
(x)-N＝CR4-O-；
(y)-S-CR4＝N-；
(z)-O-CR4＝N-；
(aa)-N＝N-S-；
(bb)-N＝N-O-；
(cc)-S-N＝N-；
(dd)-O-N＝N-；
(ee)-CR4＝CR5-S；
(ff)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-S-；
(gg)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-O-；
(hh)-S-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；或
(ii)-O-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；
R60和R61各分别是：
(a)低级烷基；
(b)卤代烷基，宜为氟代烷基；
(c)烷氧基；
(d)烷硫基；
(e)低级烷基-OD1；
(f)-C(O)H；
(h)-(CH2)q-CO2-低级烷基；
(i)-(CH2)q-CO2D1；
(j)-O-(CH2)q-S-低级烷基；
(k)-(CH2)q-S-低级烷基；
(l)-S(O)2-低级烷基；
(m)-(CH2)q-NR12R13；或
(n)-C(O)N(R8)(R8)；
R1，R2，R3，R4，R4′，R5，R5′，R8，R12，R13，T，D1和q如本文所定义的；
条件是，式X的化合物必须包含至少一个亚硝酸酯、硝酸酯、硫代亚硝酸酯或硫代硝酸酯基团。
本发明的另一实施例提供了式(XI)的化合物：
Figure C00819154D00771
其中：
X11是：
(a)氧；或
(b)CH2；
Y11是：
(a)氧；
(b)-H2；
(c)-N-OD1；
(d)-N-O-低级烷基；
(e)-N-O-芳基；
(f)-N-C(O)-O-低级烷基；
(g)-N-N(R8)(R8)；或
(h)-N-N(R8)-S(O)2-低级烷基；
R62，R63，R64和R65各分别是：
(a)氢；
(b)低级烷基；
(c)烷氧基；
(d)卤素；
(e)CN；
(f)OD1；
(g)芳氧基；
(h)-NR12R13；
(i)-CF3；
(j)-NO2；
(k)烷硫基；
(l)-S(O)o-低级烷基；
(m)-C(O)N(R8)(R8)；
(n)-CO2D1
(o)-CO2-低级烷基；或
(p)-NR8-C(O)-低级烷基；
R66是：
(a)氢；
(b)低级烷基；
(c)链烯基；
(d)烷氧基烷基；或
(e)环烷基烷基；
R8，R12，R13，o，K和D1如本文所定义的；
条件是，式XI的化合物必须包含至少一个亚硝酸酯、硝酸酯、硫代亚硝酸酯或硫代硝酸酯基团。
本发明的另一实施例提供了式(XII)的化合物：
Figure C00819154D00781
其中：
X12是：
Figure C00819154D00782
Figure C00819154D00791
  或
(c)NR71；
Y12是：
Figure C00819154D00792
(e)-NR73(R74)；
(f)氢；或
(g)K；
Z12是：
Figure C00819154D00801
　　或
(b)R67；
R67是：
(a)氢；
(b)低级烷基；
(c)低级烷基-OD1；
(d)-OD1；
(e)卤代烷基；或
Figure C00819154D00802
R68是：
(a)低级烷基；
(b)卤素；
(c)烷氧基；
(d)卤代烷基；
(e)烷硫基；
(f)卤代烷硫基；
(g)-OCH2-；
(h)未取代的、单-、或二取代的杂芳基，其中杂芳基是5元单芳环，该环包含一个杂原子(S、O或N)，且还任选地包含1、2、或3个N原子；或所述的杂芳环是6元单环，该环包含一个杂原子N，且还任选地包含1、2、或3个N原子，其中所述的各取代基分别是：
(1)卤素；或
(2)低级烷基；
(i)-S(O)o-低级烷基；
(j)-S(O)o-低级卤代烷基；
(l)烷基氨基；
(m)二烷基氨基；
(n)-N(H)SO2-低级烷基；
(o)N(H)SO2-低级卤代烷基；
(p)硝基；
(q)氰基；
(r)-CO2D1；
(s)羧酸酯；
(t)低级烷基-OD1；
(q)甲酰氨基；或
(r)-C(O)N(R12)D1；
R69是：
(a)低级烷基；
(b)氢；
(c)烷氧基；
(d)单-、二-、三-、四-或五取代的苯基，其中各取代基分别是：
(1)氢；
(2)卤素；
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)-S(O)o-低级烷基；
(6)低级烷基；
(7)卤代烷基；
(8)-CO2D1；
(9)-低级烷基-CO2D1；
(10)-OD1；
(11)-低级烷基-OD1；或
(12)卤代烷氧基；
(e)单-、二-、或三-取代的杂芳基，其中杂芳基是5元单芳环，该环包含一个杂原子(S、O或N)，且还任选地包含1、2、或3个N原子；或所述的杂芳环是6元单环，该环包含一个杂原子N，且还任选地包含1、2、或3个N原子，其中所述的各取代基分别是：
(1)氢；
(2)卤素；
(3)低级烷基；
(4)烷氧基；
(5)烷硫基；
(6)芳氧基；
(7)芳硫基；
(8)-CO2D1；
(9)-C(O)NH(D1)
(10)卤代烷基；或
(11)-OD1；
R70是：
(a)低级烷基；
(b)氢；或
(c)单-或二-取代的苯基，其中各取代基分别是：
(1)氢；
(2)卤素；
(3)烷氧基；
(4)卤代烷基；或
(5)低级烷基；
R71是：
(a)苯甲酰基、或单-或二取代的苯甲酰基，其中各取代基分别是：
(1)卤素；
(2)低级烷基；或
(3)烷氧基；
(b)苄基、单-或二取代的苄基，其中各取代基分别是：
(1)卤素；
(2)低级烷基；或
(3)烷氧基；
(c)低级烷基-吡啶基、或未取代的、单-或二取代的吡啶基，其中各取代基分别是：
(1)卤素；
(2)低级烷基；或
(3)烷氧基；
(d)-C(O)-吡啶基、或单-或二取代的-C(O)-吡啶基，其中各取代基分别是：
(1)卤素；
(2)低级烷基；或
(3)烷氧基；
(e)氢；
(f)芳基；
(g)环烷基；
(h)环烷基烷基；
R72是：
(a)低级链烯基-CO2D1；或
(b)K；
R73是未取代的或单取代的低级烷基，其中各取代基分别是：
(a)羟基；
(b)烷氧基；
(c)硝基；
(c)-NH2；
(d)烷基氨基；
(e)二烷基氨基；
(f)羧基；
(g)羧酸酯；或
(h)甲酰氨基；
R74是：
(a)氢；
(b)低级烷基；或
(c)-C(O)R76；
R75是：
(a)低级烷基；
(b)卤代烷基；
(c)取代的低级烷基；
(d)环烷基；
(e)未取代的、单-、二-或三取代的苯基或萘基，其中各取代基分别是：
(1)卤素；
(2)烷氧基；
(3)-S(O)o-低级烷基；
(4)羟基；
(5)-S(O)o-卤代烷基；
(6)低级烷基；
(7)卤代烷基；
(8)-CO2D1；
(9)-CO2-低级烷基；
(10)-S(O)2NR8(D1)；
(11)-低级烷基-O-低级烷基；
(12)-CN；
(13)低级烷基-OD1；
(14)芳基烷氧基；
(15)-C(O)NR8(D1)；或
(16)芳基；
(f)单-、二-、或三-取代的杂芳基，其中杂芳基是5元单芳环，该环包含一个杂原子(S、O或N)，且还任选地包含1、2、或3个N原子；或所述的杂芳环是6元单环，该环包含一个杂原子N，且还任选地包含1、2、或3个N原子，其中所述的各取代基分别是：
(1)卤素；
(2)烷氧基；
(3)-S(O)o-低级烷基；
(4)羟基；
(5)-S(O)o-卤代烷基；
(6)低级烷基；
(7)卤代烷基；
(8)-CO2D1；
(9)-CO2-低级烷基；
(10)-S(O)2NR8(D1)；
(11)-低级烷基-O-低级烷基；
(12)-N(D1)S(O)2-低级烷基；
(13)低级烷基-OD1；
(14)-N(D1)S(O)2-卤代烷基；
(15)-C(O)NR8(D1)；或
(16)芳基；
R76是：
(a)烷基
(b)取代的烷基；
(c)烷基-N(D1)S(O)2-芳基；
(d)取代的烷基-环烷基；
(e)取代的烷基-杂环；或
(f)芳基烷氧基；
R77是：
(a)-OD1；
(b)烷氧基；或
(c)-NR78R79；
R78和R79各分别是：
(a)氢；
(b)羟基；
(c)烷氧基；
(d)低级烷基；或
(e)取代的低级烷基；或
R78和R79和与它们所连接的氮一起形成杂环：
R80和R81各分别是：
(a)氢；
(b)低级烷基；或
(c)卤素；
R89和R89′各分别是：
(a)氢；或
(b)低级烷基；或
R89和R89′和与它们连接的碳一起形成环烷基环；
m是0-6的整数；
D1，R1，R8，R12，K，X5，a，p和。如本文所定义的；和
条件是，式XIII的化合物必须包含至少一个亚硝酸酯、硝酸酯、硫代亚硝酸酯或硫代硝酸酯基团。
本发明的另一实施例提供了式(XIII)的化合物：
Figure C00819154D00861
其中：
X13和Y13各分别是：
(a)＝C(H)-；或
(b)＝N-；
R90是：
(a)低级烷基；
(b)低级烷基-OD1；
(c)链烯基；
(d)低级烷基-CN；
(e)低级烷基-CO2D1；
(f)芳基；
(g)杂环；或
(h)杂环烷基；
R91是：
(a)单-、二-或三-取代的苯基，其中各取代基分别是：
(1)氢；
(2)卤素；
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)CN；
(6)卤代烷基；
(7)低级烷基；
(8)-CO2D1；
(9)-CO2-低级烷基；
(10)低级烷基-OD1；
(11)低级烷基-NR12R13；
(12)低级烷基-CO2D1；或
(13)-OD1；
(b)单-、二-、或三-取代的杂芳基，其中杂芳基是5元单芳环，该环包含一个杂原子(S、O或N)，且还任选地包含1、2、或3个N原子；或所述的杂芳环是6元单环，该环包含一个杂原子N，且还任选地包含1、2、或3个N原子，其中所述的各取代基分别是：
(1)氢；
(2)卤素；
(3)烷氧基；
(4)烷硫基；
(5)CN；
(6)卤代烷基；
(7)低级烷基；
(8)-CO2D1；
(9)-CO2-低级烷基；
(10)低级烷基-OD1；
(11)低级烷基-NR12R13；
(12)低级烷基-CO2D1；或
(13)-OD1；
D1，R1，R12，和R13如本文所定义的；和
条件是，式XIII的化合物必须包含至少一个亚硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亚硝酸酯基、或硫代硝酸酯基。
本发明的另一实施例还提供了式(XIV)的化合物：
Figure C00819154D00881
其中：
X14是：
(a)-C(O)-；或
(b)-C(S)-；
Y14是：
(a)-O-；或
(b)-S-；
A14
Figure C00819154D0088114549QIETU
B14
Figure C00819154D0088114549QIETU
D14是：
(a)-CR4＝CR4′-CR5＝CR5′-；
(b)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-C(O)-；
(c)-CR4(R4′)-C(O)-CR5(R5′)-；
(d)-C(O)-CR4(R4′)-CR5(R5′)-；
(e)-CR4(R5)-O-C(O)-；
(f)-C(O)-O-CR4(R5)--；
(g)-O-C(O)-CR4(R5)-；
(h)-S-N＝CR4-；
(i)-O-N＝CR4-；
(j)-CR4(R5)-NR3-C(O)-；
(k)-C(O)-NR3-CR4(R5)--；
(l)-NR3-C(O)-CR4(R5)-；
(m)-CR4(R5)-S-C(O)-；
(n)-C(O)-S-CR4(R5)--；
(o)-S-C(O)-CR4(R5)-；
(p)-CR4＝CR4′-C(O)-；
(q)-C(O)-CR4＝CR4′-；
(r)-O-CR4＝CR4′-；
(s)-S-CR4＝CR4′-；
(t)-NR3-CR4＝CR5-；
(u)-S-NR3-C(O)-；
(v)-O-NR3-C(O)-；或
(w)-NR3-N＝CR4-；
R1，R2，R3，R4，R4′，R5和R5′如本文所定义的；和
条件是，式XIV的化合物必须包含至少一个亚硝酸酯基、硝酸酯、硫代亚硝酸酯或硫代硝酸酯基团。
本发明的另一实施例提供了式(XV)的化合物：
Figure C00819154D00891
其中：
X15是：
(a)-C(O)-；
(b)-CH2-；
(c)-CH(OD1)-；
(d)-C＝N-O-低级烷基-；
(e)-O-；
(f)-S(O)o-；
(g)-NR92；或
(g)共价键；
Y15是：
(a)芳基；或
(b)环烷基；
Z15是：
(a)氢；
(b)烷基；
(c)卤代烷基；
(d)环烷基；
(e)烷氧基；
(f)烷硫基；
(g)环烷基烷硫基；
(h)环烷基烷氧基；
(i)-OD1；
(j)卤素；
(k)氰基；
(l)-C(O)OD1；
(m)-C(O)-低级烷基；
R92是：
(a)氢；
(b)低级烷基；
(c)-C(O)-低级烷基；或
(d)K；
R1，D1，K和o如本文所定义的；和
条件是，式XV的化合物必须包含至少一个亚硝酸酯、硝酸酯、硫代亚硝酸酯、硫代硝酸酯基团。
本发明的另一实施例提供了式(XVI)的化合物：
Figure C00819154D00911
其中：
X16是：
Figure C00819154D00912
　　或
Y16是：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)甲基；或
(d)乙基；
Z16是：
(a)氢；或
(b)甲基；
R93是：
(a)氯；或
(b)氟；
R94和R94′各分别是：
(a)氢；或
(b)氟；
R95是：
(a)氯；
(b)氟；
(c)氢；
(d)甲基；
(e)乙基；
(f)甲氧基；
(g)乙氧基；或
(i)羟基；
R96是：
(a)氯；
(b)氟；
(c)三氟甲基；或
(d)甲基；
R98是：
(a)低级烷基；
(b)低级链烯基；
(c)烷氧基；或
(d)烷硫基；
K和X13如本文所定义的；和
条件是，式XVI的化合物必须包含至少一个亚硝酸酯、硝酸酯、硫代亚硝酸酯或硫代硝酸酯基团。
具有一个或多个不对称碳的本发明的化合物，可以任选地以光学纯对映体、纯非对映体、对映体的混合物、非对映体的混合物、对映体的消旋化合物、非对映体的消旋物或非对映体的消旋物的混合物存在。在本发明的范围内包括所有这些异构体和它们的混合物。
本发明的另一方面提供了制备本发明新型化合物的方法以及在这些方法中有用的中间体。反应在适合反应物的溶剂中进行，且所用的材料适用于进行转化。有机合成领域的技术人员可以理解，分子中存在的官能团必须与预定的化学转化相一致。因此，有时检测员的判断是必需的，以定序合成步骤、所需的保护基团和去保护条件。在所述的一些方法中，起始物上的取代基可以与反应条件所需的取代基不相容，但与反应条件相容的其它方法和取代基对本领域技术人员而言是显然的。已知，在合成过程中用硫和氧的保护基团来保护硫醇和醇基团使之不发生不良的反应，这些保护基团是已知并可参见，如Greene和Wuts的“有机合成中的保护基团”，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)。
通常，本文所述的化学反应是以它们在制备本发明化合物的最广应用方式描述的。但有时，这些反应并不一定适用于本发明范围中的每种化合物。本领域技术人员易确定何种反应产生何种化合物。对所有情况而言，用本领域技术人员已知的常规改进(如适当的保护干扰基团、换成其它常规试剂、反应条件的常规改进等，或是本文公开的其它反应或其它惯用的反应)是否能成功进行这些反应，将适用于本发明相应化合物的制备中。在所有制备性方法中，所有起始物都是已知的或易用已知起始物制备的。
本领域技术人员可以按以下方法及其所描述的实施例合成式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)的化合物。母体COX-2抑制剂(即未硝基化和/或未亚硝基化的COX-2抑制剂)的合成公开于：如，式(I)和(II)的母体化合物，可参见美国专利No.5,344,991，5,393,790，5,466,823，5,474,995，5,486,534，5,504,215，5,508,426，5,510,496，5,516,907，5,521,207，5,536,752，5,550,142，5,563,165，5,616,601，5,620,999，5,677,318，5,668,161，5,691,374，5,698,584，5,710,140，5,753,688，5,859,257，5,908,858，5,945,539，5,994,381，6,080,876，6,083,969和6,071,954以及WO 91/19708，WO 94/15932，WO 94/26731，WO 94/27980，WO 95/00501，WO95/11883，WO 95/15315，WO 95/15316，WO 95/15317，WO 95/15318，WO95/18799，WO 95/21817，WO 95/30652，WO 96/30656，WO 96/03387，WO96/03392，WO 96/03385，WO 96/03387，WO 96/03388，WO 96/09293，WO96/09304，WO 96/16934，WO 96/19462，WO 96/19463，WO 96/19469，WO96/25405，WO 96/36617，WO 96/36623，WO 97/11704，WO 97/13755，WO97/27181，WO 97/14691，WO 97/16435，WO 97/34882，WO 97/36863，WO97/40012，WO 97/45420，WO 98/00416，WO 98/11080，WO 98/22422，WO98/41516，WO 98/46594，WO 98/52937，WO 99/15531，WO 99/23087，WO99/33796，WO 99/25695，WO 99/61016，WO 99/62884和WO 99/64415以及EP 0745 596 A1，EP 0 087 629 B1，EP 0 418 845 B1，EP 0 554 829 A2，EP 0 863 134A1，EP 1 006 114 A1；式(IIK)的母体化合物可参见美国专利No.5,733,909，5,789,413和5,849,943以及WO 96/13483，WO 97/28120和WO 97/28121；式(IV)的母体化合物可参见美国专利No.5,861,419和6,001,843以及WO 96/10012，WO96/16934，WO 96/24585，WO 98/03484，WO 98/24584，WO 98/47871，WO99/14194和WO 99/14195；式(V)的母体化合物可参见美国专利No.5,436,265，5,510,368，5,604,253和5,639,780以及WO 96/37467，WO 96/37468，WO96/37469，WO 98/39330和WO 00/40087；式(VI)的母体化合物可参见美国专利No.5,409,9444，5,604,260，5,968,859，5,776,984，5,968,958以及WO 94/13635，WO 94/20480，WO 96/23786，WO 97/03953，WO 98/33769和WO 99/15503；式(VII)的母体化合物可参见WO 98/41511，WO 99/10331，WO 99/10332和WO00/24719；式(VIII)的母体化合物可参见WO 98/47890和WO 00/23443；式(IX)的母体化合物可参见美国专利No.5,807,873和WO 98/43966；式(X)的环烃化合物可参见美国专利No.5,521,213和5,552,422以及WO 96/06840，WO 96/21667，WO 96/31509，WO 99/12930，WO 00/08024和WO 00/26216；式(XI)的母体化合物可参见美国专利No.5,776,967，5,824,699和5,830,911以及WO 98/04527；式(XII)的母体化合物可参见美国专利No.5,750,558和5,756,531以及WO 97/41100，WO 98/05639，WO 98/21195，WO 98/57924，WO 99/05104和WO 99/35130；式(XIII)的母体化合物可参见WO 99/61436；式(XIV)的母体化合物可参见WO00/10993；式XV的母体化合物可参见WO 98/32732；式(XVI)的母体化合物可参见WO 97/09977，WO 99/11605和WO 99/41224；本文将它们全部纳入作为参考。然后用本文实施例所述的方法和本领域技术人员熟知的常规方法，在一个或多个位点(如氧、硫和/或氮)上硝基化和/或亚硝基化这些母体COX-2抑制剂化合物。例如，美国专利No.5,380,758和5,703,073；WO 97/27749；WO 98/19672；以及Oae等人的，Org.Prep.Proc.Int.，15(3):165-198(1983)描述了硝基化和亚硝基化化合物的方法，本文将它们全部纳入作为参考。本领域技术人员可以用本文实施例以及这些参考文献中所述的硝基化和/或亚硝基化化合物的方法，产生本文所公开的任何一种硝基化的和/或亚硝基化的COX-2抑制剂。
本发明的化合物包括母体COX-2抑制剂，其包括在一个或多个位点，如氧(羟基缩合)、硫(巯基缩合)和/或氮，已被硝基化和/或亚硝基化的那些COX-2抑制剂。本发明的硝基化的和/或亚硝基化的COX-2抑制剂提供、转运或释放生物活性形式的一氧化氮(即氧化氮)。
一氧化氮可以如下三种形式存在：NO-(硝酰基)，NO·(不带电荷的一氧化氮)和NO+(亚硝鎓)。NO·是对细胞有潜在毒性的高活性瞬态品种。这是很关键的，因为NO的药理活性取决于所送递的形式。与氧化氮自由基(NO·)相反，亚硝鎓(NO+)不与O2或O2 -反应，且转运和/或释放NO+和NO-的官能团也能抗降解(存在多种氧化金属时)。因此，施用带电的NO等价物(带正电的和/或带负电的)是一种更有效的将生物活性NO送递到所需作用位点的方法。
设想用于本发明的化合物(如硝基化的和/或亚硝基化的COX-2抑制剂)是任选地与以下化合物联合使用的：氧化氮；释放氧化氮的化合物；或直接或间接将生物活性形式一氧化氮送递或转运到其预定活性位点(如体内的细胞膜)的化合物。
术语“氧化氮”包括不带电荷的氧化氮(NO·)和带电的氧化氮，优选带电的氧化氮如亚硝鎓(NO+)和硝酰基离子(NO-)。可由气态氧化氮提供活性形式的氧化氮。释放、送递或转运氧化氮的化合物具有结构F-NO，其中F是释放、送递或转运氧化氮的部分，这些化合物包括任何所有这种以其预定目的的活性形式向作用的预定位点提供氧化氮的化合物。术语“NO加合物”包括任何释放、送递或转运氧化氮的化合物，包括如S-亚硝基硫醇、亚硝酸酯、硝酸酯、S-硝基硫醇、sydnonimines、2-羟基-2-亚硝基肼、(NONOates)、(E)-烷基-2-[(E)-羟基亚氨基]-5-硝基-3-己烯胺或酰胺、亚硝基胺、N-氧化噁二唑、以及内源性酶(合成氧化氮)的底物。可以在多个天然易感的或人工提供的生物活性形式氧化氮结合位点单-亚硝基化、多-亚硝基化、单-硝基化和/或多-硝基化“NO加合物”。
一类NO加合物是S-亚硝基硫醇，这是一类包含至少一个-S-NO基团的化合物。这些化合物包括S-亚硝基-多肽(术语“多肽”包括不具有确定生物功能的蛋白质和聚氨基酸，及其衍生物)；S-亚硝基化的氨基酸(包括天然和合成的氨基酸和它们的立体异构体和消旋混合物以及衍生物)；S-亚硝基化的糖；S-亚硝基化的、修饰的和未修饰的寡核苷酸(宜为至少5个核苷酸，更优选的是5-200个核苷酸)；直链或支链、饱和或不饱和的、脂族或芳族、取代的或未取代的S-亚硝基化的烃；和S-亚硝基杂环化合物。美国专利No.5,380,758和5,703,073；WO97/27749；WO 98/19672；以及Oae等人的，Org.Prep.Proc.Int.，15(3):165-198(1983)描述了S-亚硝基硫醇及其制备方法，本文将它们全部纳入作为参考。
本发明的另一实施例是S-亚硝基氨基酸，其中亚硝基连接于含硫氨基酸或其衍生物的硫基团。这种化合物包括，如S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亚硝基-甲硫丙脯氨酸、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺、S-亚硝基-高半胱氨酸、S-亚硝基-半胱氨酸、S-亚硝基-谷胱甘肽、S-亚硝基-半胱氨酰-甘氨酸等。
合适的S-亚硝基化的蛋白质包括各种功能类型的含有硫醇的蛋白质(其中NO基团连接于其氨基酸或氨基酸衍生物的一个或多个硫基团)，包括：酶，如组织型血纤蛋白溶酶原激活物(TPA)和组织蛋白酶B；转运蛋白，如脂蛋白；血红素蛋白，如血红球蛋白和血清白蛋白；和生物保护性蛋白，如免疫球蛋白、抗体和细胞因子。WO 93/09806公开了这些亚硝基化的蛋白质，本文将其纳入作为参考。实例包括多亚硝基化的白蛋白，其中修饰了该蛋白中的一个或多个硫醇或其它亲核中心。
合适的S-亚硝基硫醇的其它实例包括：
(i)HS(C(Re)(Rf))mmSNO；
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mmRe；和
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)mm-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H；其中mm是2-20的整数；Re和Rf各分别是氢、烷基、环烷氧基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、芳基杂环、环烷基烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基卤代烷基、卤代烷氧基、磺酸、磺酸酯、烷基磺酸、芳基磺酸、芳基烷氧基、烷硫基、芳硫基、氰基、氨基烷基、氨基芳基、烷氧基、芳基、芳基烷基、甲酰氨基、烷基羧酰氨基、芳基甲酰氨基、酰氨基、羧基、氨基甲酰基、烷基羧酸、芳基羧酸、烷基羰基、芳基羰基、酯、羧酸酯、烷基羧酸酯、芳基羧酸酯、卤代烷氧基、亚磺酰氨基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、氨基甲酰基、脲、硝基、-T-Q-、或(C(Re)(Rf))k-T-Q，或Re和Rf一起是氧代、甲硫醛、杂环、环烷基或桥接的环烷基；Q是-NO或-NO2；且各T分别是共价键、羰基、氧、-S(O)o-或-N(Ra)Ri-，其中o是0-2的整数，Ra是孤对电子(lone pair of electrons)、氢或烷基；Ri是氢、烷基、芳基、烷基羧酸、芳基羧酸、烷基羧酸酯、芳基羧酸酯、烷基羧酰氨基、芳基甲酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基氧基、芳基磺酰基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、羧酸酯、氨基烷基、氨基芳基、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)或-(N2O2-)-·M+，其中M+是有机或无机阳离子；条件是当Ri是-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)或-(N2O2-)·M+时，＂-T-Q＂可以是氢、烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基或芳基。
当Re和Rf是杂环，或当Re和Rf一起为杂环时，Ri可以是在任何二取代的含氮基团(其中Ri如本文所定义的)上的取代基。
可以用各种合成方法制备亚硝基硫醇。通常，先制备硫醇前体，然后在酸性条件(pH为约2.5)通过用NaNO2亚硝基化硫醇基团，将其转化成S-亚硝基硫醇衍生物，得到S-亚硝基衍生物。用于该目的的酸包括硫酸溶液、乙酸溶液和盐酸溶液。还可以通过在惰性溶剂中的有机亚硝酸酯(如亚硝酸叔丁酯)或亚硝鎓盐(如四氟硼酸亚硝鎓)的反应，将硫醇前体亚硝基化。
用于本发明的另一组NO加合物(提供、转运或释放氧化氮)包括：含至少一个ON-O-、ON-N-或ON-C-基团的化合物。包含至少一个ON-O-、ON-N-或ON-C-基团的化合物宜为ON-O-、ON-N-或ON-C-多肽(术语“多肽”包括不具有确定生物功能的蛋白质或聚氨基酸，以及它们的衍生物)；ON-O-、ON-N-或ON-C-氨基酸(包括天然和合成的氨基酸，以及它们的立体异构体和消旋化合物)；ON-O-、ON-N-或ON-C-糖；ON-O-、ON-N-或ON-C-修饰的或未修饰的寡核苷酸(包含至少5个核苷酸，宜为5-200个核苷酸)；ON-O-、ON-N-或ON-C-直链或支链、饱和或不饱和、脂族或芳族、取代的或未取代的烃；和ON-O-、ON-N-或ON-C-杂环化合物。
用于本发明的另一组NO加合物(提供、转运或释放氧化氮)包括：含至少一个O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-基团的化合物。这些化合物宜为O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-多肽(术语“多肽”包括不具有确定生物功能的蛋白质或聚氨基酸，以及它们的衍生物)；O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-氨基酸(包括天然和合成的氨基酸，以及它们的立体异构体和消旋化合物)；O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-糖；O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-修饰的或未修饰的寡核苷酸(包含至少5个核苷酸，宜为5-200个核苷酸)；O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-直链或支链、饱和或不饱和、脂族或芳族、取代的或未取代的烃；和O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-杂环化合物。包含至少一个O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-基团的化合物的优选实例包括：二硝酸异山梨醇酯、硝酸异山梨醇酯、氯硝甘油、丁四硝酯、甘露六硝酯、硝化甘油、戊四硝酯或戊硝醇。优选的是那些-S-NO2化合物，它们是具有一对或多对硫醇的多肽或烃，这些硫醇结构接近(即相邻)到足以使硫醇对还原为二硫化物。形成二硫化物的化合物释放硝酰基离子(NO-)和不带电的氧化氮(NO·)。而那些硫醇基团不足以接近形成二硫键的化合物通常提供呈NO-形式而不是不带电的NO·形式的氧化氮。
另一组NO加合物的是提供、转运或释放氧化氮的N-氧代-N-亚硝胺，可以式R1R2-N(O-M+)-NO表示，其中R1和R2各分别是多肽；氨基酸；糖；修饰的或未修饰的寡核苷酸；直链或支链、饱和的或不饱和的、脂族或芳族、取代的或未取代的烃或杂环；且其中M+是有机或无机阳离子，如烷基取代的铵离子或I族金属离子。
本发明还涉及刺激内源性NO或提高体内内源性内皮衍生的舒缓因子的(EDRF)的水平的化合物或是氧化氮合成酶底物的化合物。这些化合物包括：如L-精氨酸、L-高精氨酸和N-羟基-L-精氨酸，包括它们的硝基化和亚硝基化的类似物(如亚硝基化的L-精氨酸、硝基化的L-精氨酸、亚硝基化的N-羟基-L-精氨酸、硝基化的N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-高精氨酸和硝基化的L-高精氨酸)、L-精氨酸的前体、和/或其生理上可接受的盐(包括如瓜氨酸、鸟氨酸或谷氨酰胺)、精氨酸酶的抑制剂(如N-羟基-L-精氨酸和2(S)-氨基-6-二羟硼基己酸(2(S)-amino-6-boronohexanoic acid))、和氧化氮合成酶的底物、细胞因子、腺苷酶、缓激肽、肌钙网蛋白、比沙可啶和酚酞。EDRF是由内皮分泌的一种血管舒缓因子，并被鉴定为氧化氮(NO)或与其紧密相关的衍生物(Palmer等人，Nature，327:524-526(1987)；Ignarro等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84:9265-9269(1987))。
本发明的另一实施例提供了组合物，其包含至少一种母体COX-2抑制剂，和至少一种提供、转运或释放氧化氮、或提高内源性EDRF或氧化氮的水平的化合物或为氧化氮合成酶底物的化合物。这种母体COX-2抑制剂包括已有技术描述那些，包括本文所引用的专利和出版物中所述的那些COX-2抑制剂以及本文所述的新型化合物。
本发明还基于以下发现：本发明的化合物和组合物可与其它治疗药联合使用进行共同治疗，部分或完全替代其它常规抗炎化合物，如与以下化合物联用：类固醇、NSAID、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂、白细胞三烯B4(LTB4)受体拮抗剂、白细胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制剂、5-HT促效剂、HMG-CoA抑制剂、H2受体拮抗剂、抗肿瘤药、抗血小板药、解充血剂、利尿药、镇静剂或非镇静剂类抗组胺药、诱导性的氧化氮合成酶的抑制剂、类阿片、镇痛剂、幽门螺杆菌抑制剂、质子泵抑制剂、异前列腺烷抑制剂和它们的混合物。
白细胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制剂指选择性抑制白细胞三烯A4水解酶(IC50低于约10μM)，更优选的是IC50低于约1μM的化合物。合适的LTA4水解酶抑制剂包括(但不限制于)RP-64966、(S，S)-3-氨基-4-(4-苄氧基苯基)-2-羟基丁酸苄酯(Scripps Res.Inst.)、N-(2(R)-(环己基甲基)-3-(羟基氨基甲酰基)丙酰基)-L-丙氨酸(Searle)、7-(4-(4-脲基苄基)苯基)庚酸(Rhone-Poulenc Rorer)和3-(3-(1E，3E-十四碳二烯基)-2-环氧乙基)苯甲酸锂盐(Searle)和它们的混合物。
适合的LTB4受体拮抗剂包括(但不限制于)：依布硒啉、linazolast、ontazolast；WAY 121006(American Home Products)；Bay-x-1005(Bayer)；BI-RM-270(Boehringer Ingleheim)；CGS-25019C(Ciba Geigy)；ETH-615(LeoDenmark)；MAFP(Merck)；TMK-688(Terumo)；T-0757(Tanabe)；LY 213024，LY210073，LY 223982，LY 233469，LY 255283，LY 264086，LY 292728和LY293111(Eli Lilly)；ONO-LB457，ONO-4057和ONO-LB-448(ONO)，S-2474，钙三醇(calcitrol)(Shionogi)；PF 10042(Perdu Frederick)；Pfizer 105696(Pfizer Inc.)；RP 66153(Rhone-Poulenc)；SC-53228，SC-41930，SC-50605，SC-51146和SC-53228(Searle)；SB-201146和SB-209247(SmithKline Beecham)；SKF-104493(SmithKline & French)；SM 15178(Sumitamo)；TMK-688(Terumo)；BPC 15，(Warner Lambert)；和它们的混合物。优选的LTB4受体拮抗剂是骨化三醇、依布硒啉、Bay-x-1005，CGS-25019C，ETH-615，LY-293111，ONO-4057和TMK-688，以及它们的混合物。
适合的5-LO抑制剂包括(但不限制于)：A-76745，78773和ABT761(Abbottcompounds)；Bay-x-1005(Bayer)；CMI-392(Cytomed)；E-3040(Eisai)；EF-40(Scotia Pharmaceutical)；F-1322(Fujirebio)；ML-3000(Merckle)；PF-5901(PurdueFrederick)；R-840(3M Pharmaceuticals)；利洛吡司，flobufen，linasolast，氯萘帕林(lonapolene)，马索丙考，ontasolast，替尼达帕，zileuton，pranlukast，tepoxalin，利洛吡司，flezelastine hydrochloride，enazadrem phosphate，和bunaprolast，和它们的混合物。适合的5-LO抑制剂也在G.D.Searle & Co.的WO 97/29776中有充分的描述。
合适的5-HT促效剂包括(但不限制于)：利扎曲坦、腊粉、nantriptan、zolmitroptan、eleptriptan、almotriptan、麦角生物碱、ALX 1323、Merck L 741604SB 220453和LAS 31416。适合的5-HT促效剂还在授予Merck & Co.，Inc的WO 0025779以及授予Pozen Inc.的WO 00/48583中有更充分的描述。5-HT促效剂是指针对任何5-HT受体为促效剂的化合物，包括(但不限制于)：5-HT1促效剂、5-HT1B促效剂和5-HT1D促效剂。
适合的类固醇包括(但不限制于)：丁地去炎松、地塞米松、皮质酮、泼尼松龙等。合适的类固醇在文献中有更详尽的描述，如CD-ROM上的Merck索引，第12版，Version 12:1版本，1996。
适合的HMG CoA抑制剂包括(但不限制于)：还原酶和合成酶的抑制剂，如角鲨烯还原酶抑制剂、苯并二氮
Figure C00819154D0100144119QIETU
类角沙、烯合成酶抑制剂、角沙烯环氧酶抑制剂、脂酰辅酶A、胆汁酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂等。
适合的NSAID包括(但不限制于)：醋氨酚、阿斯匹林、双氯芬酸、布洛芬、优洛芬、甲氧萘丙酸等。合适的NSAID在文献中有更详尽的描述，如在Goodman和Gilman的“治疗的药理学基础”(第9版)，McGraw-Hill，1995，第617-657页；和CD-ROM上的Merck索引，第12版，Version 12:1版本，1996。
适合的H2受体拮抗剂包括(但不限制于)：甲腈咪胍、罗沙替丁、雷尼替丁等。在文献中有对合适的H2受体拮抗剂更详尽的描述，如Goodman和Gilman的“治疗的药理学基础”(第9版)，McGraw-Hill，1995，第901-915页；和CD-ROM上的Merck索引，第12版，Version 12:1版本，1996。
合适的抗瘤剂包括(但不限制于)：5-FU-纤维蛋白原、acanthifolic acid、氨基甲巯咪唑、六甲蜜胺、阿那昔酮、阿柔比星等。合适的抗瘤剂还在授予G.D.Searle & Co.的WO 00/38730和美国专利No.6,025,353中有更详尽的描述。
合适的抗血小板药包括(但不限制于)：阿斯匹林、噻氯匹啶、潘生丁、氯砒格雷、糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂等。
合适的解充血剂包括(但不限制于)：苯福林、苯丙醇胺、pseudophendrine、羟甲唑啉、ephinephrine、萘唑啉、赛洛唑啉、环己丙甲胺、左旋-去氧麻黄碱等。
合适的镇咳药包括(但不限制于)：可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林、右旋-methorphan等。
合适的质子泵抑制剂包括(但不限于)：奥美拉唑、羊毛二烯、rabeprazole、pantoprazole等。在文献中有对合适的质子泵抑制剂更详尽的描述，如Goodman和Gilman，“治疗的药理学基础”(第9版)，McGraw-Hill，1995，第901-915页；和CD-ROM上的Merck索引，第12半，Version 12:1版本，1996。
本发明化合物和组合物还可与类阿片和其它止痛药一起联合使用，包括(但不限制于)麻醉止痛药、Mu受体拮抗剂、Kappa受体拮抗剂、非麻醉(即非上瘾的)止痛药、单胺吸收抑制剂、腺苷调节剂、大麻素衍生物、神经激肽1受体拮抗剂、P物质拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、钠通道封阻剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂和它们的混合物。优选的联合治疗抗炎是与以下物质联用：吗啡、哌替啶、可待因、镇痛新、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、美普他酚、氢可酮、氧可酮、美沙酮、曲马多((+)对映体)、DuP 747、Dynorphine A、Enadoline、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、acetominophen(醋氨酚)、丙氧吩、纳布啡、E-4018、filenadol、mirtentanil、阿米替林、DuP631、曲马多((-)对映体)、GP-531、acadesine、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3269、4030W92、曲马多消旋物、Dynorphine A、E-2078、AXC3742、SNX-111、ADL2-1294、ICI-204448、CT-3、CP-99,994、CP-99,994以及它们的混合物。
本发明的化合物和组合物可以与诱导性氧化氮合成酶(iNOS)抑制剂联合使用。合适的iNOS抑制剂公开于美国专利No.5,132,453和5,273,875，以及WO97/38977和WO 99/18960，本文将它们全部纳入作为参考。
本发明还基于如下发现：施用治疗有效量的本文所述的化合物和组合物能有效地治疗炎症、疼痛(慢性和急性)和发烧，例如，作为镇痛剂用于治疗疼痛，包括(但不限制于)头痛、偏头痛、术后疼痛、牙痛、肌肉痛和癌症引起的疼痛；作为退热药治疗发烧，包括(但不限制于)风湿热、与流感或其它病毒感染相关的症状、普通的感冒、下腰痛和颈部痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎；关节炎，包括(但不限制于)类风湿性关节炎、关节变性病(骨关节炎)、脊椎关节病、痛风性关节炎、全身性红斑狼疮和青年关节炎。例如，对患者施用治疗有效量的至少一种本发明的硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂。在另一实施例中，对患者施用治疗有效量的至少一种硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂和至少一种提供、转运或释放氧化氮或提高内源性EDRF或氧化氮水平或作为氧化氮合成酶底物的化合物。在另一实施例中，对患者施用治疗有效量的至少一种硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂和至少一种治疗药，该治疗药包括(但不限制于)类固醇、非类固醇抗炎化合物(NSAID)、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂、白细胞三烯B4(LTB4)受体拮抗剂、白细胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制剂、5-HT促效剂、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG CoA)抑制剂、H2拮抗剂、抗肿瘤剂、抗血小板剂、解充血剂、利尿药、镇静剂或非镇静剂抗组胺药、诱导性氧化氮合成酶抑制剂、类阿片、止痛药、幽门螺旋杆菌抑制剂、质子泵抑制剂、异前列腺烷(isoprostane)抑制剂；和任选地至少一种提供、转运或释放氧化氮或提高内源性EDRF或氧化氮水平或作为氧化氮合成酶底物的化合物。可以分开给予这些化合物或以组合物的形式施用。
本发明的另一实施例提供了一种通过对有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物和/或组合物，减轻和/或预防肠胃紊乱和改善母体COX-2抑制剂(即，未硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂)肠胃特性的方法。这些肠胃紊乱指上肠胃道(如食管、胃、十二指肠和空肠)的疾病或紊乱，包括如炎性肠病、Crohn病、胃炎、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、应激性溃疡、胃酸增高、消化不良、胃轻瘫、佐林格-埃利森综合征、胃食管回流病、细菌感染(包括，如与幽门螺杆菌相关的疾病)、短-肠(吻合)综合征、与全身肥大细胞增多症或嗜碱性细胞白血病和血组胺过多相关的分泌过多症、和由如神经手术、头部损伤、严重的身体受伤或烧伤引起的消化性溃疡出血。例如，对患者施用治疗有效量的至少一种本发明的硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂。在另一实施例中，对患者施用治疗有效量的至少一种硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂和至少一种提供、转运或释放氧化氮或提高内源性EDRF或氧化氮水平或作为氧化氮合成酶底物的化合物。在另一实施例中，对患者施用治疗有效量的至少一种硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂和至少一种治疗药，该治疗药包括(但不限制于)类固醇、非类固醇抗炎化合物(NSAID)、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂、白细胞三烯B4(LTB4)受体拮抗剂、白细胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制剂、5-HT促效剂、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG CoA)抑制剂、H2拮抗剂、抗肿瘤剂、抗血小板剂、解充血剂、利尿药、镇静剂或非镇静剂抗组胺药、诱导性氧化氮合成酶抑制剂、类阿片、止痛药、幽门螺旋杆菌抑制剂、质子泵抑制剂、异前列腺烷(isoprostane)抑制剂；和任选地至少一种提供、转运或释放氧化氮或提高内源性EDRF或氧化氮水平或作为氧化氮合成酶底物的化合物。可以分开给予这些化合物或以组合物的形式施用。
本发明的另一实施例提供了通过对有需要的患者施用有效量的本文所述的化合物和/或组合物，协助伤口愈合(如溃疡愈合)的方法。伤口指任何特征为组织受损的病变，包括(但不限制于)：溃疡、切口或烧伤等。溃疡指上肠胃道内组织受损的损伤，包括(但不限制于)：胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎等。例如，对患者施用治疗有效量的至少一种本发明的硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂。在另一实施例中，对患者施用治疗有效量的至少一种硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂和至少一种氧化氮供体。在另一实施例中，对患者施用治疗有效量的至少一种硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂和至少一种治疗药，和任选地至少一种氧化氮供体。可以分开给予这些化合物或以组合物的形式施用。
本发明的另一实施例提供了一种通过向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物和/或组合物，来减轻或逆转肾等的中毒(如肾中毒)的方法。例如，对患者施用治疗有效量的至少一种本发明的硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂。在另一实施例中，对患者施用治疗有效量的至少一种硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂和至少一种氧化氮供体。在另一实施例中，对患者施用治疗有效量的至少一种硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂和至少一种治疗药，和任选地至少一种氧化氮供体。可以分开给予这些化合物或以组合物的形式施用。
本发明的另一实施例提供了一种通过对有需要的患者施用治疗有效量本文所述的化合物和/或组合物，以治疗或预防由COX-2含量增加而引起的紊乱。例如，对患者施用治疗有效量的至少一种本发明的硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂。在另一实施例中，对患者施用治疗有效量的至少一种硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂和至少一种提供、转运或释放氧化氮或提高内源性EDRF或氧化氮水平或作为氧化氮合成酶底物的化合物。在另一实施例中，对患者施用治疗有效量的至少一种硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂和至少一种治疗药，该治疗药包括(但不限制于)类固醇、非类固醇抗炎化合物(NSAID)、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂、白细胞三烯B4(LTB4)受体拮抗剂、白细胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制剂、5-HT促效剂、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG CoA)抑制剂、H2拮抗剂、抗肿瘤剂、抗血小板剂、解充血剂、利尿药、镇静剂或非镇静剂抗组胺药、诱导性氧化氮合成酶抑制剂、类阿片、止痛药、幽门螺旋杆菌抑制剂、质子泵抑制剂、异前列腺烷(isoprostane)抑制剂；和任选地至少一种提供、转运或释放氧化氮或提供内源性EDRF或氧化氮水平或作为氧化氮合成酶底物的化合物。可以分开给予这些化合物或以组合物的形式施用。
由COX-2含量增加引起的紊乱(如COX-2介导的紊乱)包括(但不限制于)：如血管生成、关节炎、哮喘、支气管炎、痛经(menstrual cramp)、早产、腱炎、滑囊炎；与皮肤相关的疾病，如牛皮癣、湿疹、表面创伤、烧伤和皮炎；术后炎症，包括眼科手术如白内障手术和折射手术等；肿瘤的治疗，如脑癌、骨癌、上皮细胞衍生的肿瘤(上皮癌)(如皮肤基底细胞癌)、腺癌、肠胃癌(如唇癌、口癌、食管癌、小肠癌和胃癌)、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌(如鳞状细胞和基底细胞癌)、前列腺癌、肾细胞癌和其它已知的影响全身上皮细胞的癌症、良性和癌性肿瘤、瘤、息肉、腺瘤性息肉(包括，但不限制于，家族性腺瘤性息肉)、放疗引起的fibrusis等；对疾病中炎症的治疗，例如这些疾病包括血管病、偏头痛、结节动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、恶性淋巴肉芽肿、硬皮病(sclerodoma)、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接头病(包括假麻痹性重症肌无力)、白质病(包括多发性硬化)、结节病、肾变病综合征、贝赫切特综合征、多肌炎、牙龈炎、肾炎、超敏反应、受伤后的肿胀、心肌缺血等；眼病和紊乱的治疗，如视网膜炎、视网膜病、葡糖膜炎、眼睛畏光、眼睛组织的急性损伤、青光眼、眼睛的炎症和眼内压力的升高等；肺炎的治疗，如与病毒感染和囊性纤维变性相关的那些等；一些中枢神经系统疾紊乱的治疗，如皮质痴呆(包括阿尔茨海默疾病)、血管性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、早老痴呆、酒毒性痴呆、老年痴呆、和中风、缺血和外伤引起的中枢神经系统的受损等；过敏性鼻炎、呼吸困难综合征、内毒素中风综合征、动脉粥样硬化的治疗；炎症和/或微生物感染的治疗，包括如眼睛、耳、鼻、喉和/或皮肤的炎症和/或感染；心血管病的治疗和/或预防，如冠状动脉病、动脉瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化(包括，但不限制于，心脏移植的动脉粥样硬化)、心肌梗塞、局部缺血、栓塞、中风、血栓形成、高血压、静脉血栓形成、血栓栓塞、血栓形成性闭塞和隐退、再狭窄、心绞痛、不稳定型心绞痛、休克、心力衰竭、冠状斑块炎症、细菌性炎症(如衣原体引发的炎症)、病毒引发的炎症、与手术过程相关的炎症(如血管移植、冠状动脉分流术、再血管化过程(如血管成形术)、支架移植、动脉内膜切除术、血管(包括动脉、静脉、毛细管等)的手术过程)；泌尿和/或泌尿学紊乱的治疗和/或预防，如失禁等；内皮功能紊乱的治疗和/或预防，如伴随这些紊乱的疾病，高胆固醇血症导致的内皮损伤、缺氧导致的内皮损伤、机械或化学毒物导致的内皮损伤(尤其是用药时及其后过程中，以及机械重开缩窄的血管，例如在经皮腔内血管成形术(PTA)和经皮腔内冠状血管成形术(PTCA)后)、梗塞后阶段的内皮损伤、分流术后内皮调节的重闭合、周围动脉内供血的紊乱以及心血管病等；器官和组织的保藏，如用于器官移植等；炎症处中性白细胞激活、粘附和渗透的抑制和/或预防；血小板凝聚的抑制和/或预防。本发明的化合物和组合物还可用作急诊手术中的麻醉前用药，以减少酸性胃内容物抽吸的危险性。
当体内给予时，本发明的化合物和组合物可以本文所述的剂量与药学上可接受的载体联合给予。当本发明的化合物和组合物是以至少一种硝基化和/或亚硝基化COX-2抑制剂和至少一种氧化氮供体和/或治疗药的混合物给予时，可以将它们与一种或多种其它已知能有效地针对治疗所靶向的具体疾病症状的化合物联用。可在给予硝基化和/或亚硝基化COX-2抑制剂的同时、之后或之前，施用氧化氮供体、治疗药和/或其它化合物。
本发明的另一实施例提供了一些通过施用至少一种母体COX-2抑制剂和至少一种氧化氮供体和任选地至少一种治疗药起到以下作用的方法，用于治疗炎症、疼痛和发烧；治疗和/或改善COX-2抑制剂的肠胃特性；协助伤口愈合；治疗和/或预防肾中毒；和治疗和/或预防环加氧酶2介导的其它紊乱。例如，对患者施用治疗有效量的至少一种本发明的母体COX-2抑制剂和至少一种氧化氮供体。在另一实施例中，对患者施用治疗有效量的至少一种母体COX-2抑制剂、至少一种氧化氮供体和至少一种治疗药。可以分开给予这些化合物或以组合物的形式施用。
本发明的化合物和组合物可以通过任何可行且有效的送递系统给予，这些送递系统包括(但不限制于)：按需要以含有常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和运载体的单位制剂，口服、口腔(bucally)、肠胃外、通过吸入喷雾、通过局部给药、注射、透皮或直肠(如使用栓剂)给药。肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或灌注技术。
本领域技术人员已知的透皮进行的化合物给药包括通过化合物透皮进入患者的体循环送递药物化合物。局部给药也使用透皮给药，如透皮贴片或离子透入装置。也可以在透皮贴片中掺入其它成分。例如，可以用一种或多种防腐剂或抑菌剂(包括，但不限制于，羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、氯甲酚、苄扎氯铵等)配制组合物和/或透皮贴片。局部给予化合物和组合物的剂型可以包括乳膏、喷雾、洗液、凝胶、软膏、眼药水、滴鼻剂、滴耳剂等。在这些剂型中，可以将本发明的组合物与例如作为防腐剂的苯甲醇1％或2％(wt/wt)、乳化蜡、甘油、棕榈酸异丙酯、乳酸、纯水和山梨糖醇溶液混合，形成白色、润滑的、均匀透明乳膏或洗液。另外，组合物也可包含聚乙二醇400。可以将其与作为防腐剂的苯甲醇2％(wt/wt)、白矿脂、乳化蜡和tenxo II(丁基化的羟基苯甲醚、棓酸丙酯、柠檬酸、丙二醇)混合形成软膏。可用溶液、洗液、乳膏、油膏或者其它可用于局部应用形式的组合物浸泡布质贴片或绷带(如纱布)卷。也可用透皮系统局部施用该组合物，如浸染组合物并层压到不透水背衬上的含有树脂交联剂的丙烯基聚合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、泡腾片、咀嚼片、丸剂、粉末、袋剂、粒剂和凝胶。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在常规使用中，这些剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，如润滑剂(如硬脂酸镁)。对胶囊、片剂、泡腾片和丸剂而言，这些剂型还可包含缓冲剂。可以将软胶胶囊制成包含本发明的活性化合物或组合物与植物油的混合物。硬胶囊可以包含与固体粉末状载体(如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、明胶纤维素衍生物)混合的活性化合物颗粒。可以用肠溶衣制备片剂和丸剂。
口服给药的液态剂型可以包括药学上可接受的、包含本领域常规使用的惰性稀释剂(如水)的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这些组合物也可包含佐剂，如湿润剂、润滑剂和悬浮剂、以及甜味剂、调味剂和香精。
通过将化合物或组合物与合适的无刺激性的赋形剂(如可可豆油和聚乙二醇)混合，可以制备用于阴道或直肠给予本发明化合物和组合物的栓剂(如用于治疗婴幼儿的发烧等)，合适的赋形剂指在室温为固体而在直肠温度中为液体的赋形剂，从而它们在直肠中可以融化并释放出药物。
按本领域已知的，用合适的分散剂、湿润剂和/或悬浮剂，制备注射用的制剂如无菌注射水溶液或油性悬浮液。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、Ringer溶液和氯化钠等渗溶液。通常将无菌固定油用作溶剂或悬浮介质。
本发明的组合物还可包含常规的赋形剂，即适用于肠胃外给药的药学上可接受的有机或无机载体(与活性化合物不会发生有害的反应)。合适的药学上可接受的载体包括，如水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、表面活性剂、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸甘油单酯和脂肪酸甘油二酯、petroethral-脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。这些药物制剂可以是无菌的，如果需要，可以与佐剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、色素、芳香剂和/或芳族物质以及那些不与活性化合物起不利反应的物质混合。对肠胃外给药而言，特别适用的载体包括溶液(宜为油状溶液或水溶液)、以及悬浮液、乳剂或植入物。水悬液可包含增加悬浮液粘度的物质(包括如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖)。任选地，这种悬浮液还可包含稳定剂。
如果需要，这些组合物还可包含极小量的湿润剂、乳化剂和/或pH缓冲剂。组合物可以是液态溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、缓释制剂或粉末。可以用常规的结合剂和载体(如甘油三酸酯)将组合物配制成栓剂。口服制剂可包括标准载体，如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。
许多送递系统是已知的，并可用于本发明化合物或组合物的给药，这些送递系统包括如包埋在脂质体、微泡、乳剂、微粒、微胶囊等。可以单个单位或缓释释放形式给予所需的剂量。
存在合适的赋形剂或试剂(如磷脂或表面活性剂)时，用常规方法如研磨、制粉、喷雾干燥等将制剂微粉化，可以提高组合物的生物可利用性。
施用硝基化和/或亚硝基化COX-2抑制剂组合物或母体COX-2抑制剂以治疗肠胃紊乱的优选方法是通过口服、口腔或吸入法。治疗炎症和微生物感染的优选给药方法是口服、口腔、局部、透皮或吸入法。
可以将本发明的化合物和组合物配制成药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐包括如碱金属盐和游离酸或游离碱的加成盐。只要该盐是药学上可接受的，该盐的性质则不是关键的。可以从无机酸或有机酸制备合适的药学上可接受的酸加成盐。这些无机酸的实例包括(但不限制于)：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸等。合适的有机酸包括(但不限制于)：脂族酸、环脂族酸、芳族酸、杂环酸、羧酸、和磺酸类有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、顺丁烯二酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、甲磺酸(mesylic acid)、水杨酸、对-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic(pamoci)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、硬脂酸、藻酸(algenic)、β-羟基丁酸、环己基氨基磺酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸等。合适的药学上可接受的碱式加成盐包括(但不限制于)：由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的碱金属盐；由伯胺、仲胺和叔胺、环胺、N，N′-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因等制备的有机盐。所有这些盐都是用常规方法，用相应的化合物通过如它们与合适的酸或碱的反应制备的。
个体的需要可能各不相同，可由本领域技术人员确定化合物和/或组合物的有效量的最佳范围。通常，提供有效量化合物和组合物所需的剂量(可由本领域技术人员调节)取决于接受者的年龄、健康状况、身体状况、性别、饮食、体重、疾病程度、治疗频率和紊乱或疾病的性质及范围、患者的药物反应、给药途径、药理因素(如所使用的具体化合物的活性、药效、药代动力学和毒性)、是否使用药物送递系统、以及化合物是否作为药物组合的一部分。
有效治疗具体紊乱或疾病的确定硝基化和/或亚硝基化的COX-2抑制剂或母体COX-2抑制剂的量，取决于紊乱或疾病的特性，并可按标准临床方法确定，这些方法包括可参考Goodman和Gilman，同上；The Physician′s Desk Reference，Medical Economics Company，Inc.，Oradell，N.J.，1995；和Drug Facts andComparisons，Inc.，St.Louis，MO，1993。所用制剂的精确剂量同样也取决于给药的途径和疾病或紊乱的严重程度，应由临床医师和患者情况确定
药物组合物中氧化氮供体的量可以相当于COX-2抑制剂摩尔量的0.1-10倍。通常，硝基化和/或亚硝基化COX-2抑制剂的日剂量为约0.001mg-140mg/kg体重/天，宜为0.005mg-30mg/kg/天，或0.5mg-7g/患者/天。例如，每天给予约0.01mg-50mg/kg体重，或0.5mg-3.5g/kg每患者化合物，可以有效地治疗炎症。这些化合物可以每天至多6次，宜为1-4次/天，更优选的为1次/天施用。可从体外或动物模型测试系统得到的剂量-应答曲线外推出有效剂量，且与thePhysician′s Desk Reference(同上)中可购得的化合物的剂量范围相同或更低。
本发明还提供了药用试剂盒，其包括一个或多个充满一种或多种本发明药物化合物和/或组合物成分的容器，该试剂盒包含至少一种或多种COX-2抑制剂和一种或多种本文所述的NO供体，所述的抑制剂任选地被至少一种本文所述的NO和/或NO2基团取代。这些试剂盒还可包含其它治疗药或组合物(如类固醇、NSAID、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂、白细胞三烯B4(LTB4)受体拮抗剂和白细胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制剂、5-HT促效剂、HMG CoA抑制剂、H2拮抗剂、抗肿瘤剂、抗血小板剂、解充血剂、利尿药、镇静剂或非镇静剂抗组胺药、诱导性氧化氮合成酶抑制剂、类阿片、止痛药、幽门螺旋杆菌抑制剂、质子泵抑制剂、异前列腺素抑制剂等)，送递组合物的装置和政府机构规定形式的说明书(反映制造结构认可的药用或生物产品的使用或销售，用于人体的使用和销售)。
实施例
以下非限制性实施例进一步描述和确保了本领域技术人员可以进行和使用本发明。在各实施例中，快速层析是在40微硅胶(Baker)上进行的。
实施例1：4-{5-(4-氯苯基)-3-[(硝基氧基)甲基]-3-氢吡唑基(hydropyrazolyl)]苯磺酰胺
1a-4-[5-(氯苯基)-3-(羟甲基)-3-氢吡唑基]苯磺酰基
按Penning等人，J.Med.Chem.，40:1347-1365(1997)(本文将其全部纳入作为参考)实施例14a所述制备该化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.54(s，1H)，4.79(s，2H)。
1b.4-[5-(4-氯苯基)-3-[(硝基氧基)甲基]-3-氢吡唑基]苯磺酰胺
室温，在实施例1a产物(348mg，0.95mmol)的EtOA(10ml)溶液中加入HNO3(85μl，90％发烟)和乙酸酐(400μl)的混合物，为时5分钟。室温搅拌反应15分钟。将此混合物倾倒入过量Na2CO3水溶液中。用EtOAc提取水层。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。在硅胶上层析残留物，用2：1Hex:EtOAc洗脱，得到210mg(54％)标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.61(s，1H)，5.55(s，2H)，4.97(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 146.2，143.8，142.4，141.2，135.4，130.0，129.2，128.2，127.6，127.5，125.1，109.2，67.8。
实施例2：4-{5-[(硝基氧基)甲基]-3-苯基异噁唑-4-基}苯磺酰胺
2a.4-{5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基}苯磺酰胺
按WO96/25405(本文将其纳入作为参考)实施例10所述制备该化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32-7.45(多峰，9H)，5.71(t，J＝5.3Hz，1H)，4.52(d，J＝4.5Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 69.5，160.7，143.5，132.6，130.1，129.8，128.8，128.3，128.2，126.0，115.2，53.3；质谱(API-TIS)，m/z 331(MH+)。
2b.4-{5-[(硝基氧基)甲基]-3-苯基异噁唑-4-基}苯磺酰胺
0℃，用注射器将浓HNO3(40μL，0.90mmol)加入搅拌的乙酸酐(200μl，2.1mmol)的EtOAc(0.3ml)溶液中，并在0℃搅拌5分钟。然后加入实施例2a的产物(0.1g，0.3mmol)的EtOAc(0.1ml)溶液，在0℃搅拌5分钟。然后让得到的混合物进行制备型薄层层析(PTLC)，用1:1Hex:EtOAc洗脱得到油状标题化合物油(65mg，57％)。将该油溶解于CH2Cl2(5ml)，室温缓慢蒸发溶剂过夜，得到白色晶体状的标题化合物。mp 47-50℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30-7.45(多峰，7H)，5.49(s，2H)，4.89(br s，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 161.4，160.5，142.3，133.0，130.4，130.3，128.9，128.4，127.2，127.1，119.5，62.7；质谱(API-TIS)，m/z 376(MH+)。
实施例3：3-(N-{[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基}氨基甲酰基)丙酸2-[1-甲基-4-(亚硝基硫代)-4-哌啶基]乙酯柠檬酸盐
3a.2-{1-甲基-4-亚哌啶基}乙酸乙酯
78℃，N2下，将n-BuLi(在Hex中的1.6M溶液，58.7ml，93.6mmol)加到搅拌的磷酰基乙酸三乙酯(17.5g，78.0mmol)的THF(30ml)溶液中。搅拌如此得到的褐色溶液30分钟，然后加入4-N-甲基哌啶酮(8.8g，78.0mmol)的THF(20CH2Cl2(25ml))溶液。除去冷却浴，并在室温搅拌此混合物2小时。加入水(250ml)，并用EtOAc(3×100ml)提取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机物。蒸发溶剂后得到标题化合物(13.2g，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 5.64(s，1H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，3.00(t，J＝5.1Hz，10H)，2.32-2.53(多峰，5H)，2.29(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 1.664，158.6，114.2，59.5，56.7，56.1，45.7，36.7，29.3，14.2。
3b.2-{1-甲基-4-(苯基甲硫基)哌啶基}乙酸乙酯
在100℃加热实施例3a的产物(13.2g，72.01mmol)和苄基硫醇(8.4CH2Cl2(25ml)，72.01mmol)的哌啶(35ml)溶液12小时，然后冷却至室温。加入水(50ml)，用EtOAc(3 x 100ml)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层。蒸发溶剂，在硅胶上层析纯化残留物，用1:9 MeOH:CH2Cl2洗脱，得到粘性液态的标题化合物(11.7g，53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.18-7.34(多峰，5H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，2.64(s，2H)，2.46-2.54(多峰，4H)，2.29(s，3H)，1.83-1.95(多峰，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)。
3c.2-[1-甲基-4-(苯基甲硫基)-4-哌啶基]乙-1-醇
-78℃、N2下，将氢化二异丁基铝的己烷(83ml，83mmol)溶液加入搅拌的实施例3b产物(11.7g.38.74mmol)的THF(40ml)溶液中。移去冷却浴，搅拌此混合物1.5小时。边搅拌边分批加入固体Na2SO4·10H2O(3g)，直到形成稠密的沉淀物。加入10％ MeOH的CH2Cl2(100ml)溶液，过滤此混合物。用10％ MeOH的CH2Cl2(100ml)溶液洗涤此固体，将溶剂蒸发。在硅胶上层析残留物，用1:9MeOH:CH2Cl2洗脱，得到呈固体的标题化合物(5.2g，50.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.20-7.35(多峰，5H)，3.86(t，J＝6.4Hz，2H)，3.66(s，2H)，2.50-2.57(多峰，4H)，2.29(s，3H)，1.88(t，J＝6.5Hz，2H)，1.65-1.84(多峰，4H)。
3d.2-[1-甲基-4-(亚硝基硫代)-4-哌啶基]乙-1-醇
将实施例3c的产物(7.8g，29.38mmol)溶解于THF(50ml)中，并冷却至-78℃，加入液态NH3(～100ml)。加入小片金属钠(～5g)，直到保持蓝色10分钟。加入固体NH4Cl(～5g)，以除去颜色，移去冷却浴，并蒸发氨(12小时)。在浅黄色固体中加入乙醚(100ml)，并加入HCl的Et2O溶液(10ml)直到溶液呈酸性。将此混合物置于冷藏箱内30分钟。过滤除去形成的固体，并用Et2O(50ml)洗涤。用MeOH(100ml)研磨残留物，过滤除去未溶解的固体。将溶剂浓缩至25ml，加入浓HCl(2ml)。用注射器添加90％ t-BuONO(3.1ml，23.7mmol)。室温搅拌形成的橄榄绿色的溶液20分钟，然后将其倾倒在碎冰(5g)上。加入10％ Na2CO3(10ml)，用EtOAc(3 x 50ml)提取混合物。Na2SO4干燥合并的有机物，并浓缩得到绿色油状标题化合物(3.6g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.88(t，J＝6.9Hz，2H)，2.25-2.95(多峰，13H)，2.30(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ62.5，58.5，57.8，51.5，46.1，36.4。
3e.4-[5-(甲基)-3-苄基异噁唑-4-基]苯磺酰胺
按专利申请WO96/25405实施例1(本文将其纳入作为参考)所述合成此化合物。mp 170℃.1H NMR(300MHz，CD3CN)δ 7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39-7.49(多峰，7H)，5.48(s，2H)，2.50(s，2H)；质谱(API-TIS)，m/z 315(MH+)。
3f.3-(N-{[4-(5-甲基-3-苄基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基}氨基甲酰基)丙酸2-[1-甲基-4-(亚硝基硫代)-4-哌啶基]乙酯
在搅拌的实施例3d的产物(0.21g，1.03mmol)、所述的3e的产物(0.43g，1.03mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，0.05g)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入固体DCC(0.34g，164mmol)。室温搅拌此溶液24小时。过滤除去形成的沉淀，减压下浓缩滤液。在硅胶上层析粗产物，用1:1EtOAc:Hex洗脱，随后再用1:9MeOH:CH2Cl2洗脱。如此得到绿色泡沫状的标题化合物(178mg，29％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.94(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22-7.39(多峰，7H)，4.47-4.57(多峰，2H)，3.56-3.60(多峰，2H)，3.15-3.25(多峰，2H)，2.45-2.90(多峰，10H)，2.42(s，6H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 178.5，173.4，167.1，161.0，143.0，133.5，129.7，129.5，128.6，128.5，128.4，126.7，114.9，60.0，56.2，51.7，45.5，41.0，33.9，31.8，30.3，11.6；质谱(API-TIS)，m/z 601(MH+)。
3g.3-(N-{[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基}氨基甲酰基)丙酸2-[1-甲基-4-(亚硝基硫代)-4-哌啶基]乙酯柠檬酸盐
将柠檬酸(65mg，0.34mmol)的MeOH(0.2ml)溶液加入到溶解于EtOAc(0.8ml)和MeOH(0.4ml)中的实施例3f的产物(170mg，0.28mmol)中。让此绿色溶液在-20℃结晶48小时。倾析掉溶剂，减压下干燥固体16小时得到呈光泽的橄榄绿色晶体的标题化合物(124mg，55％)。mp 82-84℃(decom).1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.60(多峰，7H)，4.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.15-3.25(多峰，2H)，2.50-2.99(多峰，22H)；质谱(API-TIS)，m/z601(MH+)。
实施例4：(2-{1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基}乙基)硝基氧基(nitrooxy)
4a.2-{1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基}乙-1-醇
将吲哚美辛(10g，28mmol)的THF(90ml)溶液浸泡在冰浴中以维持其内部温度为10-15℃。在此溶液中加入BF3-Et2O(30 CH2Cl2(25ml)，230mmol)，为时5分钟，形成沉淀。分批加入氢硼化钠(4.2g，110mmol)，为时10分钟，产生剧烈的泡腾。气体产尽后，塞紧烧瓶，让其升温至室温。1小时后，用针排去压力。搅拌此不均匀的混合物6小时。在冰浴中冷却此混合物，加入饱和NaHCO3终止反应。为了破坏形成的乳剂，用1N HCl酸化此混合物，用3:1混合的Et2O:己烷(270ml)提取。用盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥并蒸发。用3：1混合的热Hex:EtOAc(80ml)吸收残留物。冷却到室温后，开始形成晶体。冷却至-20℃，完成结晶。过滤除去固体，用冷3:1 Hex:EtOAc(2 X 25)、己烷(1 X 25)洗涤，并真空干燥。得到呈白色固体的标题化合物(4.5g，49％)。mp 113-115℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝9.1Hz，1H)，7.03(d，J＝3.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，2H)，6.78(dd，J＝2.4和8.7Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.86(s，3H)，3.84(t，J＝6.5Hz，2H)，2.99(t，J＝6.5Hz，2H)，2.29(s，3H)；质谱(API-TIS)m/z 330(MH+)。C19H20ClNO2的分析值：C，69.19；H，6.11；N，4.25；Cl，10.75。实测值：C，68.98；H，6.30；N，4.08；Cl，10.60
4b.3-(2-溴乙基)-1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚
在实施例4a产物(160mg，0.5mmol)的甲苯(1ml)溶液中加入PBr3(17μL，0.18mmol)。将此反应混合物加热至100℃ 10分钟，然后冷却至室温。将此混合物在EtOAc和1N HCl间分配。用EtOAc(1 X 10)提取水层。用H2O(1 X 10)和盐水(2 X 10)冲洗合并的有机层，用Na2SO4干燥，并蒸发。静置固化后得到标题化合物(170mg，87％)。无需进一步纯化将该材料用于下一反应。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝9.1Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.87(s，3H)，3.56(t，J＝7.5Hz，2H)，3.28(t，J＝7.5Hz，2H)，2.29(s，3H)。
4c.(2-{1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基}乙基)硝基氧基
将实施例4b的产物(170mg，0.43mmol)溶解于CH3CN(6ml)中。添加AgNO3(85mg，0.5mmol)立即形成沉淀。20分钟后，用硅藻土过滤反应混合物并浓缩。在硅胶上层析纯化残留物，并用5:1Hex:EtOAc洗脱。如此得到呈白色晶质固体的标题化合物(90mg，56％)。mp 94-95℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.9Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.60(t，J＝7.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.14(t，J＝7.3Hz，2H)，2.28(s，3H)；质谱(API-TIS)：m/z 375(MH+)。C19H19ClN2O4的计算值：C，60.88；H，5.11；N，7.47；Cl，9.46。实测值：C，60.89；H，5.23；N，7.36；Cl，9.58。
实施例5：1-[3-(4-氟苯基)-7-(硝基氧基甲基)(3a-氢咪唑并(imidazolo)[1，2-a]吡啶-2-基)]-4-(甲基磺酰基)苯
5a.1-[3-(4-氟苯基)-7-(羟甲基)(3a-氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)]-4-(甲基磺酰基)苯
按专利申请WO96/31509(本文将其全部纳入作为参考)实施例15所述，制备此化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.80-7.87(m，5H)，7.40-7.46(m，2H)，7.20-7.33(m，3H)，6.82-6.86(t，2H，J＝7.0Hz)，5.11(s，2H)，3.04(s，3H)；质谱(API-TIS)m/z 397(MH+)。
5b.1-[3-(4-氟苯基)-7-(硝基氧基甲基)(3a-氢咪唑并(imidazolo)[1，2-a]吡啶-2-基)]-4-(甲基磺酰基)苯
将实施例5a的产物(210mg，0.52mmol)的悬浮液加到乙酸酐(393μl，4.16mmol)和硝酸(110μl，2.61mmol)的冰冻混合物中。让此混合物升温至10℃，并搅拌1小时。然后用二氯甲烷稀释此混合物，用冷饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物悬浮于己烷/乙酸乙酯(2：1)的混合物中，过滤得到230mg(99％收率)呈黄色-橙色固体的标题化合物。m.p.145-147℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.07-8.12(d，1H，J＝7.0Hz)，7.82-7.56(m，4H)，7.48-7.56(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，6.95-7.01(t，1H，J＝7.0Hz)，5.96(s，2H)，3.12(s，3H)。
实施例6：6-氯-8-[(硝基氧基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3羧酸乙酯
6a.6-氯-8-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3羧酸乙酯
按专利申请WO98/47890(本文将其纳入作为参考)实施例76所述制备此化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.39(s，1H)，7.79(s，1H)，7.69(s，1H)，7.40(s，1H)，5.86(q，J＝6.6Hz，1H)，4.31-4.44(多峰，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 186.3，163.0，153.5，134.4，134.1，130.1，128.4，125.0，124.8，121.8，121.0，119.2，71.1(q，JC-F＝134 Hz)，62.0，14.1。
6b.6-氯-8-(羟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3羧酸乙酯
将Na(OAc)3BH(2.4g，11.2mmol)加入搅拌的实施例6a产物(1.5g，4.5mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中，在室温搅拌此溶液3天。将此溶液倾倒入水(100ml)中，分开CH2Cl2层，用CH2Cl2(2 x 25ml)提取水层。Na2SO4干燥合并的有机层。减压下蒸发溶剂，在硅胶上层析粗制物质，用EtOAc：己烷(1:5)洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(1.2g，79％)。mp 98-100℃。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)7.66(s，1H)，7.41(d，J＝2.3Hz，1H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，5.76(q，J＝6.7Hz，1H)，4.71(d，J＝5.5Hz，2H)，4.26-4.70(多峰，2H)，2.06-2.10(宽多峰，1H)，1.15-1.21(多峰，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 163.4，146.7，135.7，131.2，130.3，127.7，127.6，121.3，120.1，118.0，70.6(q，JC-F＝133 Hz)，61.7，59.6，14.1；质谱(API-TIS)m/z 354(M+NH4 +)。C14H12ClF3O4的分析值：C，49.94；H，3.59；F，16.93；Cl，10.53。实测值：C，49.83；H，3.52；F，17.10；Cl，10.77。
6c.6-氯-8-[(硝基氧基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3羧酸乙酯
0℃，用注射器将发烟HNO3(340μL，3.6mmol)加入搅拌的乙酸酐(1.12ml，11.8mmol)的EtOAc(10ml)溶液。0℃搅拌此混合物5分钟。然后加入实施例6b产物(0.5g，1.49mmol)的EtOAc(10ml)溶液，并在0℃搅拌15分钟。将此反应混合物倾倒入冰冷的饱和NaHCO3(25ml)中。分离有机层，用Na2SO4干燥。减压下蒸发溶剂，得到溶解于己烷(15ml)的粘性油。将此溶液置于-20℃的冰箱12小时，得到标题化合物(0.44g，77％)。mp53℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，5.78(q，J＝6.6Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.28-4.38(多峰，3H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 163.0，150.0，135.0，133.0，130.0，127.6，125.0，121.8，121.1，120.8，118.8，71.3(q，JC-F＝133Hz)，68.0，61.8，14；质谱(API-TIS)m/z 399(M+NH4 +)。C14H11ClF3O6的计算值：C，44.06；H，2.90；F，14.93；Cl，9.29；N，3.67。实测值：C，44.00；H，2.85；F，14.83；Cl，9.14；N，3.57。
实施例7：2-{1-[(4-氯苯基)羰基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基}-N-(2-甲基-2-(亚硝基硫代)丙基)乙酰胺
7a.2-{1-[(4-氯苯基)羰基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基}-N-(2-甲基-2-硫烷基(sulfanyl)丙基)乙酰胺
将吲哚美辛(3.6g，10mmol)和Et3N(1.5ml，11mmol)的THF(50ml)溶液冷却至0℃。逐滴加入氯甲酸异丁酯(1.5ml，11mmol)，并将搅拌该反应物20分钟。将得到的溶液加入1-氨基-2-甲基-2-丙硫醇HCl(1.4g，10mmol)和Et3N(1.5ml，11mmol)的DMF(20ml)浆液中。让此反应混合物冷却2小时，升温至室温，并搅拌1小时。混合物在Et2O和稀HCl间分配。分开有机层，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，过滤并用Na2SO4干燥。蒸发掉溶剂后得到从EtOAc重结晶的残留物为白色固体的标题化合物。mp 177-178℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝2.3Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.5和9.1Hz，1H)，6.10(br t，J＝6.3 Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.69(s，2H)，3.27(d，J＝6.3Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.36(s，1H)，1.26(s，6H)；质谱(API-TIS)m/z 445(447)MH+(1-Cl)。
7b.2-{1-[(4-氯苯基)羰基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-基}-N-(2-甲基-2-(亚硝基硫代)丙基)乙酰胺
将实施例7a的产物(25mg，0.056mmol)溶解于CH2Cl2(1ml)，并冷却至0℃。逐滴加入t-BuONO(7.5μL，0.056mmol)的CH2Cl2溶液。边搅拌边让此反应混合物升温至室温30分钟。蒸发掉溶剂得到呈绿色晶质固体的标题化合物。mp 122-125℃ dec。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝9.1Hz，1H)，6.82(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.5和9.1Hz，1H)，5.96(br t，J＝6.4Hz，1H)，3.97(d，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.67(s，2H)，2.32(s，3H)，1.78(s，6H)；质谱(API-TIS)m/z 491(493)M+NH+(1-Cl)。
实施例8：(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[2-(硝基氧代)乙基]丙-2-烯酸乙酯
8a.(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-(2-羟乙基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酸乙酯
按美国专利No.5,807,873(本文将其纳入作为参考)实施例64所述合成此化合物。mp 126℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.93(dd，J＝1.75和8.3Hz，2H)，7.46(dd，J＝1.78和6.7Hz，2H)，7.25-7.30(多峰，2H)，7.04-7.09(多峰，2H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(t，J＝6.2Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.62(t，J＝6.1Hz，2H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 170.2，145.6，144.6，140.0，139.5，134.2，132.7，130.3，129.9，128.5，127.6，61.3，61.1，44.4，35.0，13.6；质谱(API-TIS)m/z409(MH+)，426(MNH4 +)。C20H21ClO5S分析值：C，58.75；H，5.18；Cl，8.67；S，7.84。实测值：C，58.64；H，5.02；Cl，8.80；S，7.79。
8b.(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[2-(硝基氧代)乙基]丙-2-烯酸乙酯
-12℃，将实施例8a产物(2.02g，4.95mmol)的CHCl3(20ml)悬浮液逐滴加入乙酸酐(3.71ml，4.04g，39.6mmol)和90％发烟硝酸(1.03ml，1.56g，24.8mmol)的混合物中。在-12℃搅拌此溶液1小时。加入CH2Cl2(30ml)，用冰冻饱和NaHCO3洗涤，Na2SO4干燥并过滤。蒸发掉溶剂后的残留物从1:2己烷:CH2Cl2重结晶得到呈白色固体的标题化合物(1.82g，82％)。mp127-128℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，7.27-7.31(多峰，2H)，7.03-7.08(多峰，2H)，4.59(t，J＝6.4Hz，2H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，0.98(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 168.8，147.6，145.3，140.5，139.2，134.6，129.9，129.8，129.4，128.7，128.0，70.8，61.4，44.5，29.9，13.6；质谱(API-TIS)m/z 471(MNH4 +)。C20H20ClNO7S的分析值：C，52.92；H，4.44；N，3.09；Cl，7.81；S，7.06。实测值：C，52.91；H，4.35；N，2.93；Cl，7.89，S，7.20。
实施例9：(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[2-(硝基氧基)乙基]丙-2-烯酸
9a.(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-(2-羟乙基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酸
0℃，将NaOH(6.4ml of 1.5N，0.38g，9.6mmol)逐滴加入实施例8a产物(3.62g，8.87mmol)的EtOH(80ml)溶液中。室温搅拌得到的浅黄色溶液2小时。蒸发掉溶剂后，将残留物溶解于水中，并用EtOAc洗涤。将碎冰加入水层，然后用10％ HCl将其酸化至～pH＝4，并用EtOAc提取。Na2SO4干燥有机层并过滤。蒸发掉溶剂得到的残留物，从EtOAc:Hex:CH2Cl2再结晶后得到呈白色固体的标题化合物(2.79g，82％)。mp 144-145℃。1H-NMR(300 MHz，CDCl3/MeOH-d4)δ 7.98(d，J＝7.1Hz，2Hd)，7.53(d，J＝7.0Hz，2H)，7.29-7.32(多峰，2H)，7.16-7.19(多峰，2H)，3.71(t，J＝6.9Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.56(t，J＝6.8Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 173.1，147.4，145.1，141.4，141.2，134.9，134.3，131.4，131.3，129.4，128.7，61.3，61.3，44.3，36.3；质谱(API-TIS)m/z 363(M-H2O)，381(MH+)，398(MNH4 +)。C18H17ClO5S的分析值：C，56.77；H，4.50；Cl，9.31；S，8.42。实测值：C，56.64；H，4.44；Cl，9.40；S，8.18。
9b.(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[2-(硝基氧基)乙基]丙-2-烯酸
-12℃，将实施例9a产物(1.37g，3.66mmol)的CHCl3(54ml)悬浮液逐滴加入乙酸酐(2.72ml，2.94g，28.8mmol)和90％发烟硝酸(0.76ml，1.14g，18.0mmol)的混合物中。-12℃搅拌此溶液30分钟。加入CH2Cl2(25ml)，用水洗涤，Na2SO4干燥并过滤。蒸发掉溶剂后得到的残留物，从EtOAc:己烷:CH2Cl2再结晶得到呈白色固体的标题化合物(0.9g，59％)。mp 143-144℃。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.98(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27-7.32(多峰，2H)，7.07-7.11(多峰，2H)，4.61(t，J＝6.3Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.78(t，J＝6.3Hz，2H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 172.8，150.9，145.4，140.7，138.7，135.1，129.8，129.7，129.0，128.1，127.7，70.8，44.5，30.0；质谱(API-TIS)m/z 443(MNH4 +)。C18H16ClNO7S的分析值：C，50.77；H，3.79；N，3.29；Cl，8.33；S，7.53。实测值：C，50.87；H，3.67；N，3.13；Cl，8.26，S，7.43。
实施例10：(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-(2-羟乙基)-N-[2-甲基-2-(亚硝基硫代)丙基]-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺
10a.(2Z)-3-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2-硫烷基丙基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-[2-(1，1，2，2，-四甲基-1-硅杂丙氧基)乙基]丙-2-烯酰胺
室温，在实施例9a产物(0.5g，1.32mmol)和咪唑(0.18g，2.63mmol)的干THF(10ml)溶液中逐滴加入叔丁基二甲基-氯硅烷(0.4g，2.63mmol)的干THF(10mL)溶液。室温搅拌得到白色悬浮液16小时。反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3中分配。分开有机层，用10％ HCl洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到白色泡沫状1：1单：二硅烷基化的产物，其无需进一步纯化可直接用于下一步骤。质谱(API-TIS)m/z 495和609(MH+)。将全部白色泡沫溶解于THF(10ml)中。室温加入二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(0.70g，1.58mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.16g，1.32mmol)。5分钟后，逐滴加入1-氨基-2-甲基-2-丙硫醇(0.15g，1.41mmol)的THF(2mL)溶液。室温搅拌得到的浅黄色溶液2.5小时。蒸发掉溶剂后得到的残留物在硅胶上层析，用1:1 EtOAc:己烷洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(0.28g，37％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.90(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝6.7Hz，2H)，5.91(t，J＝6.2Hz，1H)，3.77(t，J＝5.9Hz，2H)，3.15(d，J＝6.2Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.64(t，J＝5.9Hz，2H)，1.28(s，1H)，1.11(s，6H)，0.96(s，9H)，0.09(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 170.2，145.9，140.2，139.8，139.4，137.9，134.4，130.9，130.6，129.1，127.4，60.6，60.4，53.5，52.7，44.6，44.5，35.0，29.9，26.1，21.1，18.4，14.3，-5.2；质谱(API-TIS)m/z 582(MH+)。C28H40ClNO4S2Si的计算值：C，57.76；H，6.92；N，2.41。实测值：C，57.79；H，6.67；N，2.30。
10b.(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-(2-羟乙基)-N-(2-甲基-2-硫烷基丙基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺
0℃，在实施例10a产物(225mg，0.39mmol)的THF(13mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸(129μL，1.67mmol)。在此溶液中逐滴加入四丁铵氟化物(385μL of1M在THF中的溶液，0.39mmol)。将得到的溶液逐渐升温至室温，并搅拌25小时。反应混合物在EtOAc(50mL)和冰冻1％ HCl间分配。分开有机层，Na2SO4干燥并过滤。蒸发掉溶剂，在硅胶上层析残留物，用5％ MeOH:CH2Cl2洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(175mg，97％)。mp 62-64℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.93(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.05(t，J＝6.1Hz，1H)，3.72(t，J＝5.7Hz，2H)，3.14(d，J＝6.1Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.59(t，J＝5.7Hz，2H)，1.36(s，1H)，1.16(s，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 171.1，145.8，141.1，140.0，138.8，137.3，134.7，130.5，130.4，129.2，127.8，61.0，52.9，44.7，44.6，34.9，30.0；质谱(API-TIS)m/z 468(MH+)。
10c.(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-(2-羟乙基)-N-[2-甲基-2-(亚硝基硫代)丙基]-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺
0℃，在亚硝酸叔丁酯(0.2mL 90％溶液，158mg，1.53mmol)的1:1MeOH:CH2Cl2(1.2mL)溶液中逐滴加入实施例10b产物(156mg，0.33mmol)的1:1MeOH:CH2Cl2(2mL)溶液。0℃、暗处搅拌得到的溶液30分钟。再加入亚硝酸叔丁酯(0.15mL 90％溶液，118mg，1.15mmol)，0℃制备得到的绿色溶液搅拌30分钟，然后在室温搅拌20分钟。真空除去溶剂，在硅胶上层析残留物，用1:1EtOAc:CH2Cl2洗脱，得到呈绿色固体的标题化合物(96mg，58％)。mp150-153℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.90(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(dd，J＝1.9和6.6Hz，2H)，7.09-7.12(多峰，2H)，6.40(brt，J＝6.3Hz，1H)，3.86(d，J＝6.3Hz，2H)，3.66(t，J＝5.9Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.54(t，J＝5.8Hz，2H)，1.67(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 171.4，145.8，141.2，139.8，138.8，136.9，134.5，130.5，130.3，129.0，127.6，60.5，56.5，44.5，34.7，26.8；质谱(API-TIS)m/z 467(M-NO)，497(MH+)。
实施例11：1-[5-甲基-1-(2-甲基-2-(亚硝基硫代)丙基)吡咯-2-基]-4-(甲基磺酰基)苯
11a.1-(4-甲硫基苯基)戊-1，4-二酮
将4-(甲硫基)苯甲醛(20mL，150mmol)、氯化3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓(7g，30mmol)、甲基乙烯基甲酮(15mL，180mmol)和Et3N(21mL，150mmol)置于烧瓶中，并浸泡在80℃的油浴中。30分钟后起初紫色的溶液变成橙色。将溶液冷却至室温，加入EtOAc(30ml)使噻唑鎓盐沉淀，并过滤将其除去。用热EtOAc(2 x 30mL)洗涤滤饼。浓缩合并的母液和洗涤液，得到43g残留物。用热1:1己烷：EtOAc(100mL)吸收残留物，冷却后沉淀为固体。在多孔玻璃上分离这些固体，用热4:1己烷：EtOAc(50mL)洗涤。从此热洗液沉淀下褐色固体的标题化合物(16.4g，49％)。mp 72-73℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，3.22(t，J＝6.5Hz，2H)，2.87(t，J＝6.2Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.24(s，3H)；质谱(API-TIS)m/z 223(MH+)。C12H14O2S的分析值：C，64.84；H，6.35；S，14.42。实测值：C，64.68；H，6.19；S，14.24。
11b.1-[4-(甲基磺酰基)苯基]戊-1，4-二酮
将实施例11a的产物(16.4g，74mmol)溶解于CH2Cl2(300mL)中，并冷却至0℃。逐滴加入固体70％间-氯过苯甲酸(37g，150mmol)，为时5分钟。添加完毕后，移去冷却浴，让反应混合物升温至室温，同时搅拌3小时。过滤除去形成的沉淀，用CH2Cl2(2 x 50mL)洗涤。用1MNa2CO3洗涤合并的有机滤液，用Na2SO4干燥并浓缩。残留物在EtOAc(200mL)和1M Na2CO3(50mL)间分配。将固体保持在水层中，用EtOAc(50mL)提取此混合物。过滤水层，真空干燥后得到标题化合物(8.9g)。用水、盐水洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，并浓缩也得到化合物(6.5g)。标题化合物的总收率为15.4g，82％。mp 132-133℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，8.05(d，J＝8.3Hz，2H)，3.27(t，6.6Hz，2H)，3.07(s，3H)，2.93(t，J＝6.4Hz，2H)，2.26(s，3H)；质谱(API-TIS)m/z 255(MH+)。C12H14O4S的分析值：C，56.68；H，5.55；S，12.61。实测值：C，56.39；5.40；S，13.36。
11c.1-[5-甲基-1-(2-甲基-2-硫烷基丙基)吡咯-2-基]-4-(甲基磺酰基)苯
将实施例11b的产物(2g，7.9mmol)、NaOAc(1.3g，16mmol)和1-氨基-2-甲基-2-丙硫醇.HCl(1.2g，8.7mmol)加入HOAc(15mL)中，并加热至80℃3小时。将此反应混合物冷却至室温，在减压下除去HOAc。残留物在EtOAc(40mL)和1N Na2CO3(15mL)间分配。分开有机层，用1N Na2CO3、盐水洗涤，然后Na2SO4干燥并浓缩。从热MeOH(5ml)重结晶残留物，得到呈橙色-褐色固体的标题化合物(1.6g，63％)。mp 124-126℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，6.22(d，J＝3.6Hz，1H)，6.03(d，J＝3.6Hz，1H)，4.24(br，2H)，3.08(s，3H)，2.41(s，3H)，1，55(s，1H)，1.04(s，6H)；质谱(API-TIS)m/z 324(MH+)。
11d.1-[5-甲基-1-(2-甲基-2-(亚硝基硫代)丙基)吡咯-2-基]-4-(甲基磺酰基)苯
将实施例11c的产物(100mg，0.31mmol)溶解于CH2Cl2，并冷却至0℃。逐滴加入t-BuONO(40mL，31mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。添加完毕后，将反应混合物加热至室温，并搅拌1小时。蒸发掉溶剂，在硅胶上层析残留物，用2：1己烷：EtOAc洗脱。得到1：3混合的起始物和所需产物(67％，61％)。将小部分此混合物与t-BuONO反应，得到暗色泡沫状标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，6.22(d，J＝3.6Hz，1H)，6.05(d，J＝3.5Hz，1H)，4.60-5.00(br，2H)，3.15(s，3H)，2.39(s，3H)，1.6-2.0(br s，6H)；质谱(API-TIS)m/z 353(MH+)。
实施例12：(2Z)-4-乙酰氧基-2-(4-氟苯基)-3-[4(甲基磺酰基)苯基]丁-2-烯酸3-{4-[1-甲基-1-(亚硝基硫代)乙基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3基}丙酯
12a.3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-氢化呋喃-2-酮
按专利EP 0 788 476 B1(本文将其纳入作为参考)内酯11所述合成此化合物。mp 163℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.94(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38-7.43(多峰，2H)，7.06-7.27(多峰，2H)，5.18(s，2H)，3.08(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 172.5，165.0，161.7，153.7，142.2，136.3，131.4，131.3，128.6，128.3，128.0，125.3，125.2，116.4，116.1，70.5，44.4；质谱(API-TIS)m/z 333(MH+)，350(MNH4 +)。C17H13FO4S的分析值：C，61.44；H，3.94；F，5.72；S，9.65。实测值：C，61.24；H，3.89；F，5.70；S，9.52。
12b.1-[(1Z)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-1-(羟甲基)丙-1-烯基]-4-(甲基磺酰基)苯
0℃，将氢化二异丁基铝(70.2mL，1M在THF中的溶液，9.98g，70.2mmol)溶液逐滴加入实施例12a的产物(4.68g，14.1mmol)的THF(190mL)溶液中。在0℃搅拌30分钟，室温搅拌1小时后，将此混合物冷却至0℃。逐滴加入DIBAL(30mL，在THF中的1M溶液，4.27g，30mmol)，并在室温中搅拌1小时。将此反应混合物倾倒入含有MeOH(50ml)的1M酒石酸钾钠溶液中。用EtOAc提取此混合物水溶液。Na2SO4干燥有机层并过滤。真空除去溶剂得到无色油性标题化合物(4.7g，99％)。1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)δ 7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07-7.12(多峰，2H)，6.85-6.91(多峰，2H)，4.64(s，2H)，4.62(s，2H)，3.06(s，3H)；质谱(API-TIS)m/z 337(MH+)，354(MNH4 +)。
12c.乙酸(2Z)-3-(4-氟苯基)-4-羟基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]丁-2-烯酯
室温，将乙酸酐(1.33mL，1.4g，14.0mmol)逐滴加入实施例12b的产物(4.7g，14.0mmol)、DMAP(56mg，0.46mmol)和三乙胺(5.89mL，42.3mmol)的CH2Cl2(600mL)溶液中。室温搅拌此混合物1小时，用水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发掉溶剂后，将残留物在硅胶上层析，用1:1-3:2 EtOAc:己烷洗脱，得到无色油性的标题化合物(1.31g，25％)，其后为它的无色油性区域-异构体，乙酸(2Z)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丁-2-烯酯(1.37g，26％)。乙酸(2Z)-3-(4-氟苯基)-4-羟基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]丁-2-烯酯：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02-7.06(多峰，2H)，6.80-6.86(多峰，2H)，5.17(s，2H)，4.63(s，2H)，3.01(s，3H)，1.99(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 171.4，163.6，160.4，145.9，143.6，139.0，135.6(J19F-C＝3.4Hz)，134.3，131.0，130.9，130.5，127.3，115.5，115.2，64.4，63.4，44.5，21.0；质谱(API-TIS)m/z 396(MNH4 +)。乙酸(2Z)-2-(4-氟苯基)-4-羟基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丁-2-烯酯：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82-6.97(多峰，4H)，5.16(s，2H)，4.61(s，2H)，2.99(s，3H)，1.99(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 171.4，163.4，160.1，146.8，141.0，138.5，136.7，134.7(J19F-C＝3.5Hz)，131.0，130.9，130.1，126.9，115.4，115.1，64.4，62.8，44.3，20.8；质谱(API-TIS)m/z 396(MNH4 +)。
12d.乙酸(2Z)-3-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-氧代丁-2-烯酯
室温，搅拌在CH2Cl2(175mL)中的实施例12c的产物(1.31g，3.47mmol)和MnO2(6.96g，80mmol)的混合物16小时，然后用硅藻土过滤。用Na2SO4干燥滤液，真空浓缩得到呈黄色固体的标题化合物(0.81g，62％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.39(s，1H)，7.79(d，J＝10.3Hz，2H)，7.31(d，J＝12.2Hz，2H)，6.88-6.91(多峰，4H)，5.45(s，2H)，3.02(s，3H)，2.00(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 190.9，170.4，164.1，160.8，149.6，143.9，141.3，140.3，132.4，132.3，130.0，129.9，127.4，115.7，115.5，62.1，44.4，20.7；质谱(API-TIS)m/z 394(MNH4 +)。
12e.(2Z)-4-乙酰基氧基-2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丁-2-烯酸
在实施例12d的产物(0.81g，2.15mmol)和2-甲基-2-丁烯(28.9mL，19.1g，273mmol)的叔丁醇(170mL)溶液中加入NaClO2(4.87g，53.9mmol)和NaH2PO4(4.80g，40.1mmol)的水(10mL)溶液。室温搅拌此混合物2小时。蒸发掉溶剂后，将残留物溶解于pH＝7的缓冲液(250mL)，并用EtOAc提取。用10％ HCl(～pH＝4-5)酸化水层，并用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的有机层并过滤。蒸发掉溶剂后的残留物从EtOAc:Hex:CH2Cl2重结晶，得到呈白色固体的标题化合物(0.31g，37％)。mp 187℃。1H-NMR(300MHz，THF-d8)δ 7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21-7.25(多峰，2H)，6.97-7.03(多峰，2H)，5.35(多峰，2H)，3.08(s，3H)，1.97(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 170.8，169.7，165.2，162.0，144.9，142.2，141.9，137.7，133.9(JC-F＝3.5Hz)，133.2，133.1，131.6，128.4，116.3，116.0，65.9，44.5，20.8；质谱(API-TIS)m/z 333(M-HOAc)，410(M+NH4 +)。C19H17FO6S·1/2 H2O的分析值：C，56.85；H，4.52；F，4.73；S，7.99。实测值：C，56.83；H，4.45；F，5.07；S，7.94。
12f.2-氨基-3-甲基-3-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲硫基]丁酸
将2-氨基-3-甲基-3-硫烷基丁酸(D-青霉胺)(5.0g，34mmol)的CH2Cl2(150mL)悬液冷却至0℃。逐滴加入三氟乙酸(54mL，703mmol)，为时5分钟。然后在0℃，边搅拌边逐滴加入2，4，6-三甲氧基-苯甲醇(6.64g，34mmol)的CH2Cl2(137mL)溶液。继续在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，高真空干燥残留物3小时。从1:1:1CH2Cl2/MeOH/EtOAc重结晶粗制的产物，得到呈白色固体的标题化合物(10.5g，95％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.10(s，2H)，3.84(s，6H)，3.76(s，3H)，3.40-4.10(m，3H)，1.69(s，3H)，1.23(s，3H)；质谱(API-TIS)m/z 330(MH+)。
12g.2-氨基-3-甲基-3-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲硫基]丁-1-醇
0℃，氮气下，在实施例12f产物(10.5g，32mmol)的THF(80mL)搅拌溶液中逐滴加入氢化铝锂(在THF中的1M溶液，64mL，64mmol)。0℃搅拌得到的溶液1小时，然后在室温搅拌2小时。通过在0℃仔细地逐滴加入Na2SO4·10H2O破坏过量的还原剂。过滤粒状白色沉淀，并用30％甲醇的CH2Cl2溶液洗涤。Na2SO4干燥合并的滤液，过滤并蒸发得到黄色油性标题化合物(7.6g，76％)，该化合物无需进一步纯化可直接用于下一步骤。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.10(s，2H)，3.85(s，6H)，3.81(s，3H)，3.74(s，2H)，3.60-3.80(多峰，2H)，3.37-3.43(多峰，1H)，2.93-2.98(多峰，1H)，1.45(s，3H)，1.30(s，3H)；质谱(API-TIS)m/z 316(MH+)。
12h.4-{1-甲基-1-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲硫基]乙基}-1，3-噁唑烷-2-酮
在100℃，加热K2CO3(0.33g，2.4mmol)、碳酸二乙酯(50mL)和实施例12g产物(7.6g，24mmol)的混合物24小时。蒸发掉过量的碳酸二乙酯，将剩下的浅褐色浆液冷却至室温，用CH2Cl2稀释，并过滤除去K2CO3。蒸发掉滤液，在硅胶上层析残留物，用1:1 EtOAc:己烷洗脱，得到粘性黄色油性的标题化合物2.6g(32％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.13(s，2H)，6.07(bs，1H)，4.30-4.40(多峰，1H)，4.25-4.28(多峰，1H)，4.03-4.08(多峰，1H)，3.86(s，6H)，3.83(s，2H)，3.81(s，3H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ　160.7，159.5，158.7，106.3，90.9，66.5，59.5，56.0，55.5，47.1，23.8，22.3，20.3；质谱(API-TIS)m/z 342(MH+)，359(MNH4 +)。
12i.3-溴-1-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)丙烷
室温，将叔-丁基二甲基氯硅烷(17.4g，115mmol)的干THF(50mL)溶液逐滴加入1，3-溴丙醇(16g，115mmol)和咪唑(7.85g，115mmol)的干THF(50mL)溶液中。在室温搅拌得到的白色悬浮液16小时。用EtOAc(200mL)稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并在室温真空浓缩，得到无色挥发性液态标题化合物28.5g(98％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.74(t，J＝5.7Hz，2H)，3.52(t，J＝6.5Hz，2H)，2.02-2.06(多峰，2H)，0.90(s，9H)，0.07(s，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 60.6，35.7，30.8，26.1，-5.2。
12j.4-{1-甲基-1-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲硫基]乙基}-3-[3-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮
0℃，氮气中将NaH(0.84g，35.3mmol)分几部分加入实施例12h产物(8.03g，23.5mmol)的干DMF(25mL)溶液中。0℃搅拌得到的悬浮液20分钟，形成红褐色溶液。逐滴加入实施例12i产物(7.14g，28.2mmol)的DMF(7mL)溶液，并在室温搅拌16小时，然后蒸发掉溶剂。用1:1EtOAc:水处理残留物，分开有机层。用EtOAc提取水层，用水洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥并过滤。蒸发掉溶剂后剩下的残留物在硅胶上层析，用5％-25％ EtOAc:己烷洗脱，得到6.2g(51％)白色泡沫状标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.11(s，2H)，4.38-4.42(多峰，1H)，4.05-4.11(多峰，1H)，3.93-3.96(多峰，1H)，3.83(s，6H)，3.80(s，3H)，3.77(s，2H)，3.65(t，J＝6.1Hz，2H)，3.58-3.71(多峰，1H)，3.34-3.44(多峰，1H)，1.66-1.96(多峰，2H)，1.56(s，3H)，1.24(s，3H)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 160.7，159.5，158.7，107.0，90.8，65.7，61.7，60.6，55.9，55.4，48.3，42.6，30.3，26.8，26.0，22.2，20.4，18.4，-5.3；质谱(API-TIS)m/z 514(MH+)。
12k.3-(3-羟丙基)-4-(1-甲基-1-硫烷基乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮
用水(4.0mL)、苯酚(4.0g)、苯甲醚(4.0mL)最后用三氟乙酸(49mL)处理实施例12j的产物12j(5.0g，9.75mmol)。室温搅拌此溶液1小时。蒸发掉溶剂后得到黄色油。在硅胶上层析此粗制的黄色油，用1:1 EtOAc:己烷-5％MeOH:CH2Cl2洗脱得到1.4g(66％)浅黄色油性标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.30-4.35(多峰，2H)，3.50-3.82(多峰，5H)，2.80-2.95(bs，1H)，1.83-1.89(多峰，2H)，1.78(s，1H)，1.42(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 160.5，65.8，65.4，59.2，47.2，42.2，30.1，29.0，28.0；质谱(API-TIS)m/z 220(MH+)，237(MNH4 +)。C9H17NO3S的实测值：C，49.29；H，7.81；N，6.39。分析值：C，48.99；H，7.71；N，6.04。
12l.3-(3-羟丙基)-4-[1-甲基-1-(亚硝基硫代)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮
0℃，在t-BuONO(1.67mL90％溶液，1.32g，12.8mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中逐滴加入实施例12k产物(1.4g，6.4mmol)的CH2Cl2(16mL)溶液。0℃搅拌此绿色溶液1小时，然后在室温暗处搅拌20分钟。蒸发掉溶剂后得到的残留物在硅胶上层析，用1:1EtOAc:CH2Cl2-5％ MeOH:CH2Cl2洗脱，得到0.98g(62％)绿色油性标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.61-4.66(多峰，1H)，4.36-4.46(多峰，2H)，3.42-3.75(多峰，4H)，2.30-2.45(br s，1H)，1.97(s，3H)，1.96(s，3H)，1.74-1.80(多峰，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 160.2，65.3，63.3，59.3，58.8，42.3，29.8，25.4，25.0；质谱(API-TIS)m/z 219(M-NO)，249(MH+)，266(MNH4 +)。C9H16N2O4S的分析值：C，43.54；H，6.50；N，11.28。实测值：C，43.61；H，6.59；N.10.99。
12m.(2Z)-4-乙酰氧基-2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丁-2-烯酸3-{4-[1-甲基-1-(亚硝基硫代)乙基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基}丙酯
0℃，将二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(0.14g，0.32mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(19.0mg，0.16mmol)加入实施例121产物(100mg，0.40mmol)和实施例12e产物(61mg，0.16mmol)的THF(2mL)溶液中。在0℃搅拌此溶液1小时，然后在室温搅拌20小时。蒸发掉溶剂后，在硅胶上层析残留物，用1:1 EtOAc:CH2Cl2洗脱，得到68mg(70％)绿色泡沫状标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99-7.03(多峰，2H)，6.82-6.88(多峰，2H)，5.17(s，2H)，4.53-4.57(多峰，1H)，4.36-4.43(m，2H)，4.25(t，J＝6.1Hz，2H)，3.64-3.74(多峰，1H)，3.18-3.28(多峰，1H)，3.02(s，3H)，1.95(s，3H)，1.91(s，3H)，1.87(s，3H)，1.85-2.06(多峰，2H)；质谱(API-TIS)m/z 593(M-NO)，623(MH+)，640(MNH4 +)。
实施例13：乙酸(2Z)-3-(4-氟苯基)-3-{N-甲基-N-[2-甲基-2-(亚硝基硫代)丙基]氨基甲酰基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酯
13a.乙酸(2Z)-3-(4-氟苯基)-3-[N-甲基-N-[2-甲基-2-硫烷基丙基]氨基甲酰基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酯
室温，将二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(0.242g，0.55mmol)加入实施例12e产物(0.18g，0.46mmol)、三乙胺(0.62mL，0.45g，4.4mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(56mg，0.46mmol)的THF(6mL)溶液中。5分钟后，加入1-氨基-2-甲基-2-硫代丙烷(85.6mg，0.55mmol)。室温搅拌此混合物16小时。用EtOAc(50mL)稀释此反应混合物，用水、盐水洗涤，Na2SO4干燥并过滤。蒸发掉溶剂，得到的残留物在硅胶上层析，用2％ MeOH:CH2Cl2洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(189mg，83％)。mp 45-47℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08-7.11(多峰，4H)，4.95-5.05(br s，2H)，3.60(s，2H)，3.21(s，3H)，3.14(s，3H)，2.86(s，1H)，1.95(s，3H)，1.33(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 170.6，170.2，160.9，143.9，141.0，139.8，132.7，131.3，131.2，130.6，127.6，116.1，115.8，65.5，60.6，46.5，44.6，39.4，31.7，21.0；质谱(API-TIS)m/z 494(MH+)。
13b.乙酸(2Z)-3-(4-氟苯基)-3-{N-甲基-N-[2-甲基-2-(亚硝基硫代)丙基]氨基甲酰基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙-2-烯酯
0℃，在t-BuONO(141μL 90％溶液，111mg，1.08mmol)的CH2Cl2(1.4mL)溶液中逐滴加入实施例13a产物(163mg，0.33mmol)的CH2Cl2(4.3mL)溶液。0℃搅拌得到的绿色溶液15分钟，然后在室温、暗处搅拌15分钟。蒸发掉溶剂后，将残留物在硅胶上层析，用1:1-2:1 EtOAc:CH2Cl2洗脱，得到60mg(35％)绿色泡沫状标题化合物。mp 37-38℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04-7.08(多峰，2H)，6.85-6.90(多峰，2H)，4.96(s，2H)，4.25(s，2H)，3.04(s，3H)，2.95(s，3H)，2.04(s，3H)，1.92(s，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 170.6，170.5，164.2，160.9，143.7，140.6，139.8，133.0，131.2，131.1，130.5，130.2，127.5，116.1，115.8，65.4，58.2，57.8，44.5，39.3，27.9，20.9；质谱(API-TIS)m/z 493(M-NO)，523(MH+)，540(MNH4 +)。
实施例14：(2Z)-3-(4-乙酰基氧基-2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丁-2-烯酸2-[1-甲基-4-(亚硝基硫代)-4-哌啶基]乙酯
14a.(2Z)-3-(4-乙酰基氧基-2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丁-2-烯酸2-[1-甲基-4-(亚硝基硫代)-4-哌啶基]乙酯
室温，将DCC(0.11g，0.53mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液逐滴加入搅拌的实施例12e产物(0.21g，0.53mmol)、2-[1-甲基-4-(亚硝基硫代)-4-吡啶基]乙-1醇(如专利申请WO/025776(本文将其纳入作为参考)的实施例13d所述制备的，0.132g，0.64mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(33mg，0.27mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。在室温搅拌得到的悬浮液16小时，然后过滤沉淀并用CH2Cl2(10mL)洗涤。Na2SO4干燥合并的有机相并过滤。蒸发掉溶剂后，残留物在硅胶上层析，用2％MeOH:CH2Cl2洗脱，得到13mg(4％)绿色油性的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝9.1Hz，2H)，6.94-6.98(多峰，2H)，6.81-6.86(多峰，2H)，5.15(s，2H)，4.42(t，J＝6.7Hz，2H)，3.00(s，3H)，2.68(t，J＝6.8Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.15-2.43(多峰，8H)，1.93(s，3H)；质谱(API-TIS)m/z 549(M-NO)，579(MH+)。
实施例15：(3Z)-4-(4-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]丁-3-烯酸
15a.(3Z)-4-(4-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]丁-3-烯酸
按美国专利No.5,807,873(本文将其全部纳入作为参考)的实施例63所述合成此化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，3.45(s，2H)，3.10(s，3H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H)；质谱(API-TIS)m/z 377(M-CO2)，423(MH+)，440(MNH4 +)，445(MNa+)。
15b.2-溴-1-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)乙烷
室温，将叔-丁基二甲基氯代硅烷(21.7g，144mmol)的干THF(50mL)溶液逐滴加到1，2-溴乙醇(18g，144mmol)和咪唑(9.81g，144mmol)的干THF(50mL)溶液中。室温搅拌得到的白色悬浮液16小时。此反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥、过滤并在室温真空浓缩得到33.2g(96％)无色液态的标题化合物。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ 3.89(t，J＝6.5Hz，2H)，3.39(t，J＝6.6Hz，2H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ63.7，60.5，33.4，26.0，21.2，14.3，-5.1。
15c.4-{1-甲基-1-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲硫基]乙基}-3-[2-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮
0℃，氮气下将NaH(1.6g，66.7mmol)分批加入实施例12h产物(15.3g，44.9mmol)的干DMF(50mL)溶液中。0℃，搅拌得到的悬浮液20分钟，得到红褐色溶液。逐滴加入实施例15b产物(12.9g，53.8mmol)的DMF(10mL)溶液，并在室温搅拌16小时。蒸发掉溶剂。残留物在1:1 EtOAc:水间分配，分开有机层。用EtOAc提取水层，用水洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥并过滤。蒸发掉溶剂后，在硅胶上层析残留物，用1:1 EtOAc:己烷洗脱得到白色泡沫状标题化合物(18g，80％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.12(s，2H)，4.38-4.47(多峰，1H)，4.09-4.21(多峰，3H)，3.83(s，9H)，3.79(s，2H)，3.71-3.79(多峰，2H)，3.42-3.53(m，1H)，1.50(s，3H)，1.29(s，3H)，0.95(s，9H)，0.08(s，6H)；13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 160.8，159.7，158.9，106.5，90.9，65.9，62.3，60.5，56.0，55.5，48.6，47.5，26.4，26.0，22.6，21.2，20.3，18.3，14.4，-5.3；质谱(API-TIS)m/z 500(MH+)。
15d.3-(2-羟乙基)-4-(1-甲基-1-硫烷基乙基)-1，3-噁唑烷-2-酮
用水(11.8mL)、苯酚(11.8g)、苯甲醚(11.8mL)最后用三氟乙酸(147mL)处理实施例15c产物(14.9g，29.8mmol)。0℃搅拌得到的溶液1小时。蒸发掉溶剂后得到黄色油，在硅胶上层析此油状物，用1:1 EtOAc:己烷-5％MeOH:CH2Cl2洗脱，得到4.2g(69％)浅黄色油性标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.33-4.43(多峰，2H)，3.72-3.92(多峰，4H)，3.50-3.59(多峰，1H)，2.55-2.80(br s，1H)，1.78(s，1H)，1.41(s，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 160.6，66.2，66.0，60.4，48.3，47.6，29.0，27.8；质谱(API-TIS)m/z 206(MH+)，223(MNH4 +)。C8H15NO3S的分析值：C，46.81；H，7.37；N，6.82。实测值：C，46.81；H，7.11；N，6.61。
15e.3-(2-羟乙基)-4-[1-甲基-1-(亚硝基硫代)乙基]-1，3-噁唑烷-2-酮
0℃，在亚硝酸叔丁酯(4.45mL 90％溶液，3.5g，34.1mmol)的CH2Cl2(28mL)溶液中逐滴加入实施例15d产物(3.88g，18.9mmol)的CH2Cl2(58mL)溶液。0℃搅拌得到的绿色溶液1小时，然后在室温、暗处搅拌20分钟。蒸发掉残留物后，在硅胶上层析残留物，用1:1 EtOAc:CH2Cl2-5％ MeOH:CH2Cl2洗脱，得到3.7g(84％)绿色油性的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.70-4.74(多峰，1H)，4.41-4.52(多峰，2H)，3.77-3.89(多峰，3H)，3.44-3.50(多峰，1H)，1.99(s，3H)，1.96(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 160.4，65.8，63.9，60.0，59.3，48.1，25.7，24.8；质谱(API-TIS)m/z 205(M-NO)，235(MH+)，252(MNH4 +)。C8H14N2O4S的分析值：C，41.02；H，6.02；N，11.96。实施例：C，41.30；H，5.87；N，11.68。
实施例15f.(3Z)-4-(4-氯苯基)-3-(乙氧基羰基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]丁-3-烯酸
0℃，将DCC(32mg，0.155mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液逐滴加到实施例15a产物(66mg，0.155mmol)、实施例15e产物(36mg，0.154mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(19mg，0.155mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中。0℃搅拌得到的悬浮液15分钟，然后在室温搅拌1.5小时。过滤沉淀，用CH2Cl2(5mL)洗涤。Na2SO4干燥合并的有机相并过滤。蒸发掉溶剂后，在硅胶上层析残留物，用1:3EtOAc:CH2Cl2洗脱，得到69mg(70％)呈绿色固体的标题化合物。mp40-42℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.96(d，J＝6.7Hz，2H)，7.39(d，J＝6.6Hz，2H)，7.28-7.31(多峰，2H)，7.04-7.07(多峰，2H)，4.69-4.73(m，1H)，4.01-4.47(m，2H+2H+1H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，3.42-3.50(多峰，1H)，3.37(s，2H)，3.09(s，3H)，1.96(s，3H)，1.93(s，3H)，0.93(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 170.7，168.3，159.1，149.3.145.6.149.7.139.4，134.6，130.0，128.6，128.0，126.9，65.4，62.6，61.3，61.3，59.1，44.5，44.3，37.9，25.2，25.1，13.6；质谱(API-TIS)m/z609(M-NO)，639(MH+)，659(MNH4 +)。C28H31ClN2O9S2的分析值：C，52.62；H，4.89；N，4.38；Cl，5.55；S，10.03。实测值：C，52.40；H，4.98；N，4.17；Cl，5.68，S，9.80。
实施例16：3-甲基-N-{[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基}-3-(亚硝基硫代)丁酰胺
16a.3-甲基-N-{[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基}-3-{(2，4，6-三甲氧基苯基)甲硫基丁酰胺
将3-甲基-3-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲硫基]丁酸(如专利申请WO97/34871(本文将其全部纳入作为参考)的实施例1a所述制备的，1.05g，3.37mmol)加到搅拌的4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺(按Talley等人，J.Med.Chem.43，775(2000)(本文将其全部纳入作为参考)所述制备的，0.85g，2.70mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.1g)的THF(30mL)溶液中。室温搅拌得到的溶液15分钟，然后加入固体DCC(0.84g，4.04mmol)。室温搅拌此反应混合物3小时，过滤除去固体。浓缩滤液，并在硅胶上层析残留物，用1:1EtOAc:己烷洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(0.92g，56％)。mp 138-140℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.98(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.42(多峰，7H)，6.20(s，2H)，3.92(s，6H)，3.83(s，3H)，3.79(s，2H)，2.54(s，2H)，2.45(s，3H)，1.20(s，6H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 168.8，167.3，161.0，158.5，138.0，136.1，129.8，129.7，128.9，128.7，128.4，114.5，105.2，91.1，56.1，55.4，47.3，43.8，29.0，21.1，11.7；质谱(API-TIS)m/z 611(MH+)。
16b.3-甲基-N-{[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基}-3-硫烷基丁酰胺
将实施例16a产物(0.6g，0.98mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液加到搅拌的半胱氨酸(1.1g，9.07mmol)的TFA(5mL)溶液中，室温搅拌得到的浅黄色溶液1小时。加入碎冰(～3g)，并用浓NH4OH(8mL)中和。用EtOAc(3 x 25mL)提取混合物水溶液。Na2SO4干燥合并的有机层，并浓缩得到粘油性标题化合物(0.4g，95％)。其无需进一步纯化可直接用于下一步骤。mp 138-140℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30-7.40(多峰，7H)，2.57(s，2H)，2.49(s，3H)，2.09(s，1H)，1.37(s，6H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 168.5，167.5，161.1，137.6，136.3，130.0，129.7，128.8，128.7，128.4，128.1，114.4，52.0，42.0，32.4，11.7；质谱(API-TIS)，m/z 431(MH+)。
16c.3-甲基-N-{[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基}-3-(亚硝基硫代)丁酰胺
将几滴HCl的乙醚溶液加到搅拌的实施例16b产物(0.4g，0.93mmol)的CH2Cl2(5mL)和MeOH(5mL)溶液中。然后加入t-BuONO(90％，120mL，0.93mmol)。室温、氮气下搅拌得到的橄榄绿色溶液15分钟。加入冷水(25mL)，用EtOAc(2 x 25mL)提取产物。Na2SO4干燥有机层并浓缩。在硅胶上快速层析残留物，用1:1EtOAc/己烷洗脱，得到绿色泡沫状标题化合物(0.32g，75％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.38(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28-7.43(多峰，7H)，3.22(s，2H)，2.52(s，3H)，1.98(s，6H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ　167.8，167.6，161.1，137.4，136.2，130.0，129.8，128.7，128.5，128.0，114.4，53.6，48.3，27.8，11.6；质谱(API-TIS)，m/z 460(MH+)。
实施例17：2-甲基-2-(亚硝基硫代)丙基-5-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡唑-3-羧酸酯
17a.5-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡唑-3-羧酸甲酯
按Penning等人，J.Med.Chem.40，1347-1365(1997)(本文将其全部纳入作为参考)的化合物3a所述制备此化合物。mp 186℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.6-7.4(m，6H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(s，1H)，3.87(s，3H)；质谱(API-TIS)m/z 392(MH+)。
17b.5-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡唑-3-羧酸
将实施例17a产物(9.75g，24.9mmol)、NaOH(1.5N，60mL)水溶液和THF(200mL)的混合物加热回流5小时。用旋转蒸发仪浓缩此反应混合物。残留物在EtOAc(200mL)和2N HCl水溶液(100mL)间分配。分开有机层，用水洗涤，Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到固体物质。从EtOH/THF(1:1)结晶得到呈灰白色固体的标题化合物(8.8g，90％)。mp 203℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.7-7.6(m，4H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(s，1H)；质谱(API-TIS)m/z 378(MH+)。
17c.2-甲基-2-硫烷基丙-1-醇
在2-甲基丙醛(3.53g，49mmol)的四氯化碳(30ml)溶液中加入一氯化硫(2ml，25mmol)，并在55℃搅拌此反应混合物2小时。冷却至室温后，真空蒸发掉挥发物，得到2-[(1，1-二甲基-2-氧代乙基)二硫烷基]-2-甲基丙醛。将此二硫化物(17.5g，85.7mmol)溶解于THF(100ml)中，并缓慢加入LiAlH4(86ml，1M/THF)。在室温搅拌1小时后，将混合物倾倒在冰上，用3N HCl(150ml)处理，并用EtOAc提取。硫酸钠干燥有机提取物，蒸发掉挥发物得到12.8g(71％)无色油性的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.44(s，2H)，2.25(brs，1H)，1.63(s，1H)，1.36(s，6H)；13C NMR(CDCl3)73.3，46.3，28.3。
17d.2-甲基-2-(亚硝基硫代)丙-1-醇
在实施例17c产物(4.4g，41.5mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入t-BuONO(5.5ml，41.5mmol)。室温搅拌此反应混合物10分钟，并在40℃真空蒸发掉挥发物，得到4.6g(82％)暗绿色油性标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.17(s，2H)，1.95(brs，1H)，1.90(s，6H)；13C NMR(CDCl3)70.5，57.7，25.1。
17e.2-甲基-2-(亚硝基硫代)丙基-5-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡唑-3-羧酸酯
在搅拌的实施例17b产物(3.78g，10.0mmol)、实施例17d产物(1.35g，10.0mmol)、盐酸1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(3.83g，20.0mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(10mg)的DMF(80mL)溶液中加入三乙胺(2.79mL，20.0mmol)。在室温搅拌4小时后，用EtOAc(200mL)稀释此混合物，用1N HCl、水洗涤，Na2SO4干燥、过滤并浓缩。在硅胶上层析残留物，用1:4 EtOAc:己烷洗脱得到呈绿色固体的(0.20g，4％)标题化合物。mp 153℃(dec)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55-7.49(m，4H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(s，1H)，3.32(s，2H)，1.82(s，6H)；质谱(API-TIS)m/z 495(MH+)。C20H19ClN4O5S2的分析值：C，48.53；H，3.87；N，11.32；Cl，7.16；S，12.96。实测值：C，48.79；H，4.12；N，11.50；Cl，6.81；S，12.76。
实施例18：4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-({4-[(硝酰基)甲基]苯基}甲基)-2-羟基哒嗪-3-酮
18a.4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苄基-2-氢哒嗪-3-酮
按专利申请WO 99/10331(本文将其全部纳入作为参考)的实施例10羧酸合成此化合物。m.p.151-153℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(m，1H)，7.53(m，2H)，7.31(m，5H)，7.15(m，2H)，6.93(m，2H)，5.93(s，2H)，3.02(s，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 164.3，161.0，159.5，140.5，138.7，13706，135.8，132.5，132.4，129.9，129.1，128.6，128.1，127.7，115.2，115.2，56.1，44.2；质谱(API-TIS)m/z 435(MH+)。
18b.4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-氢哒嗪-3-酮
在实施例18a产物(74mg，0.17mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入AlBr3(140mg，0.52mmol)。在90℃加热此反应混合物15分钟，然后冷却至0℃。将此反应混合物倾倒入冰水中，用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯(2 x 50mL)提取。用水(2 x 25mL)和盐水(1 x 25mL)洗涤合并的提取物，Na2SO4干燥并过滤。蒸发掉溶剂后，得到的残留物在硅胶上层析，用5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物(45mg，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.8-7.9(m，3H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.2(m，2H)，7.0(t，J＝9Hz，2H)，3.05(s，3H)；LRMS(APIMS)m/z345(M+H)+。
18c.4-({5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-氧代氢-哒嗪基}甲基)苯甲酸甲酯
将实施例18b产物(210mg，0.61mmol)溶解于无水DMF(3mL)中，然后加入K2CO3(336mg，2.44mmol)。在此反应混合物中加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(140mg，0.61mmol)，并在室温搅拌此混合物过夜。用水(25mL)稀释此反应混合物，并用乙酸乙酯(2 x 50mL)提取。合并的提取物用水(4 x 50mL)、盐水(1 x25mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发掉溶剂后，得到的残留物在硅胶上层析，用1:1 EtOAc:己烷提取，得到无色泡沫状标题化合物(210mg，70％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.02(d，J＝7.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.32(t，J＝7.9Hz，2H)，7.15(t，J＝6.8Hz，2H)，6.94(t，J＝8.2Hz，2H)，5.43(s，2H)，3.89(s，3H)，3.03(s，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 166.7，164.5，159.5，140.8，140.7，140.4，138.8，137.4，137.3，132.5，132.4，130.0，129.9，129.0，128.3，127.8，127.4，115.3，55.8，52.1，44.3；质谱(API-TIS))m/z 493(MH+)。
18d.4-(4-氟苯基)-2-{4-(羟甲基)苯基}-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-羟基哒嗪-3-酮
将实施例18c产物(190mg，0.386mmol)溶解于无水CH2Cl2(10mL)中。将此溶液冷却至0℃，在氮气气氛中逐滴添加1M DIBAL-H(1.05mL)。0℃搅拌此反应混合物30分钟，然后在室温搅拌15分钟。用冰水淬火，用1 N HCl酸化，并用CH2Cl2(2 x 50mL)提取。用水(2 x 25mL)、盐水(1 x 25mL)洗涤合并的提取物，然后用Na2SO4干燥。蒸发掉溶剂后，得到的残留物在硅胶上层析，用5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到无色泡沫状标题化合物(100mg，54％)。mp 155-164℃。1H-NMR(CDCl3)δ 7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(d，J＝7.9Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14(t，J＝7.6Hz，2H)，6.93(t，J＝8.5Hz，2H)，5.38(s，2H)，4.65(s，2H)，3.03(s，3H)；13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ 164.4，161.1，159.5，140.9，140.7，140.5，138.8，137.2，135.1，132.4，129.9，129.4，127.7，127.6，115.6，115.3，64.8，55.9，44.3；质谱(API-TIS)m/z465(MH+)。
18e.4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-({4-[(硝酰基)甲基]苯基}甲基)-2-羟基哒嗪-3-酮
将实施例18d的产物(30mg，0.065mmol)溶解于无水乙酸乙酯(0.5mL)中。0℃，在另一烧瓶中，依次加入乙酸酐(472μL，5.20mmol)和发烟硝酸(137μL，3.25mmol)制备硝化的混合物。将此混合物中的65μL加到上述冷却到0℃的溶液中。在0℃搅拌此反应混合物5分钟，用水淬灭，然后用乙酸乙酯提取。分开有机层，用水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发掉溶剂后，得到的残留物通过制备型薄层层析(0.25mm厚度的硅胶板)进行纯化，用6:4 EtOAc:己烷洗脱，得到呈白色固体的标题化合物(5.5mg，17％)。mp 78-87℃。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(t，J＝6.4Hz，2H)，6.95(t，J＝8.6Hz，2H)，5.41(s，2H)，5.40(s，2H)，3.04(s，3H)；质谱(API-TIS)m/z 510(MH+)。
实施例19：4-(甲基磺酰基)-1-{1-[2-(硝基氧基)乙基]-4-苄基吡唑-5-基}苯
19a.1-(4-甲硫基苯基)-3-苯基丙-1-酮
N2气氛中，在搅拌的4-(甲硫基)苄基腈(25.0g，0.17mol)的THF(100mL)溶液中加入苯乙基氯化镁(在THF中的1.0M溶液，210mL，0.21mol)。加热回流此溶液4小时，冷却至0℃，并小心地用水(10mL)淬灭。用6N盐酸(200mL)处理得到的浆液，并在室温搅拌过夜。从此混合物蒸发THF，用EtOAc(2 X 300mL)提取残留物。用2M Na2CO3提取合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，过量并浓缩，得到固体物质。从EtOAc-Hex(1:4)重结晶，得到绿色片状标题化合物(41.5g，96％)。mp 105℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32-7.19(m，7H)，3.24(t，J＝6.8Hz，2H)，3.06(t，J＝6.8Hz，2H)，2.50(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 198.2，145.8，141.3，133.2，128.48，128.42，128.38，126.1，125.0，40.2，30.2，14.7；质谱(API-TIS)m/z 257(M+H)。
19b.2-[3-(4-甲硫基苯基)-4-苄基吡唑基]乙-1-醇和2-[5-(4-甲硫基苯基)-4-苄基吡唑基]乙-1-醇的混合物
-78℃，N2气氛中，在搅拌的实施例19a产物(850mg，3.3mmol)的THF(8mL)溶液中逐滴加入二异丙基氨化锂(环己烷中的1.5M溶液，2.66mL，4.0mmol)。30分钟后，加入HCO2Et(0.32mL，4.0mmol)的THF(1mL)溶液，并让反应物逐步升温至室温并搅拌过夜。将此混合物倾倒入1N HCl(10mL)，并用EtOAc(2 X 20mL)提取。用饱和NaHCO3(10mL)洗涤合并的有机提取物，Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到灰白色固体(905mg)。N2下，加热回流此固体和2-羟基乙基肼(0.37mL，5.00mmol)的EtOH(15mL)溶液3小时，然后浓缩。将残留物溶解于EtOAc(50mL)中，用1N HCl洗涤，Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物在硅胶上层析，用EtOAc洗脱，得到不可分离的吡唑区域异构体混合物(两步，0.81g，75％)。由质子NMR分析判断异构体的比例为3:2。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.53-7.09(m，ArH)，4.17(t，J＝4.5Hz)，4.08(t，J＝4.5Hz)，3.98(t，J＝5.0Hz)，3.96(s)，3.91(t，5.0Hz)，3.71(s)，2.51(s)，2.49(s)；质谱(API-TIS)m/z325(M+H)。
19c和19d.1-[1-(2-羟乙基)-4-苄基吡唑-5-基]-4-(甲基磺酰基)苯和1-[1-(2-羟乙基)-4-苄基吡唑-3-基]-4-(甲基磺酰基)苯
将实施例19b产物(810mg，2.50mmol)溶解于MeOH(15mL)，并用过硫酸氢钾制剂(4.61g，7.50mmol)和水(10ml)处理。室温搅拌此浆液30分钟。将此反应混合物倾倒入水(20mL)中，用无水Na2CO3中和，并用EtOAc(50mL x 2)提取。Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并浓缩。在硅胶上层析残留物，用EtOAc洗脱，得到第一产物实施例19c(450mg，50％)，随后为实施例19d(260mg，29％)。实施例19c的物理数据为：Rf0.47(EtOAc，硅胶)。mp 96℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.31-7.17(m，6H)，4.23(t，J＝4.5Hz，2H)，4.03(t，J＝4.5Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.05(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 147.7，139.9，139.1，138.8，131.8，128.6，128.3，128.0，127.4，126.3，118.6，61.6，54.0，44.4，30.7；质谱(API-TIS)m/z 357(M+H)。C19H20N2O3S的分析值：C，64.02，H，5.66；N，7.86，S，9.00。实测值：C，63.80；H，5.76；N，8.10；S，8.98。实施例19d的物理数据：Rf0.38(EtOAc，硅胶)。mp 68℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.99(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.25-7.14(m，3H)，7.06(d，J＝7.2Hz，2H)，4.07(t，J＝4.6Hz，2H)，3.93(t，J＝4.6Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.09(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ140.5，140.3，139.6，139.5，135.3，130.9，128.3，128.1，127.5，126.0，119.1，61.3，51.1，44.2，29.8；质谱(API-TIS)m/z 357(M+H)。C19H20N2O3S的分析值：C，64.02，H，5.66；N，7.86，S，9.00。实测值：C，64.18；H，5.87；N，7.79；S，8.94。
19e.4-(甲基磺酰基)-1-{1-[2-(硝基氧基)乙基]-4-苄基吡唑-5-基}苯
0℃，将发烟HNO3(90％，1mL)加到Ac2O(5mL)中，并搅拌此混合物10分钟。加入实施例19d产物(235mg，0.66mmol)的EtOAc(6mL)溶液，并在0℃搅拌此溶液5分钟。将此混合物倾倒入冰冻的饱和NaHCO3(10mL)中，并用EtOAc(2 X 20mL)提取。重复用盐水洗涤合并的有机提取物，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油性标题化合物(259mg，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24-7.18(m，4H)，7.06(m，2H)，4.77(t，J＝5.0Hz，2H)，4.31(t，J＝5.0Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.10(s，3H)；质谱(API-TIS)m/z 402(M+H)。
实施例20：4-{1-环己基-3-[(硝基氧基)甲基]吡唑-5-基}-1-甲基磺酰基)苯
20a.(2Z)-2-羟基-4-(4-甲硫基苯基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯
0℃，将草酸二甲酯(26g，180.7mmol)加到搅拌的甲醇钠(9.75g，180.7mmol)的干甲苯(200mL)溶液中。0℃，搅拌此白色悬浮液15分钟。然后逐滴加入4’-(甲硫基)乙酰苯(15g，90.4mmol)的干甲苯(150mL)溶液，为时15分钟，得到的黄色悬浮液在室温中搅拌2小时。将此黄色稠悬浮液转移到2L的烧瓶中，并与10％ HCl(250mL)和EtOAc(200mL)一起剧烈搅拌，以溶解存在的所有固体。分开有机层，用EtOAc(100mL)提取水层。用水(250mL)洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，在减压下蒸发溶剂得到稠的褐色油。将此褐色油溶解于CH2Cl2(25mL)和己烷(125mL)中，并置于-20℃的冰箱16小时，得到呈橙色固体的标题化合物(18g，79％)。mp 81℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(s，1H)，3.89(s，3H)，2.47(s，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)；质谱(API-TIS)m/z 253(MH+)。
20b.1-环己基-5-(4-甲硫基苯基)吡唑-3-羧酸甲酯
70℃，加热甲醇(40mL)中的实施例20a产物(1.98g，7.8mmol)和盐酸环己基肼(1.54g，10.2mmol)的混合物3小时，然后冷却至室温。用10％ Na2CO3使此混合物变成碱性，并用EtOAc(3 x 25mL)提取。用Na2SO4干燥有机提取物，在减压下蒸发掉溶剂后得到稠油。将此油溶解于CH2Cl2(4mL)和己烷(20mL)中，并置于-10℃的冰箱16小时，得到呈白色固体的标题化合物(2.2g，85％)。mp 84℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，6.76(s，1H)，4.08-4.13(多峰，1H)，3.93(s，3H)，2.54(s，3H)，2.07-2.20(多峰，2H)，1.80-1.95(多峰，4H)，1.62-1.72(多峰，1H)，1.20-1.30(多峰，3H)；13C-NMR(75 MHz，CDCl3)δ 163.1，143.6，142.3，140.1，129.4，126.4，126.2，108.8，58.7，51.9，33.1，25.5，24.8，15.3；质谱(API-TIS)，m/z 331(MH+)。C18H22N2O2S的分析值：C，65.43；H，6.71；N，8.48；S，9.70。实测值：C，65.28；H，6.66；N，8.47；S，9.61。
20c.1-环己基-5-(4-甲硫基苯基)吡唑-3-基]甲-1-醇
0℃，将氢化铝锂的溶液(2mL1M，2mmol)加入搅拌的实施例20b产物(0.7g，2.1mmol)的THF(15mL)溶液。室温搅拌得到的清澈溶液1小时。边搅拌边少量地分批加入固体Na2SO4.10H2O(2g)，直到形成稠密的沉淀。加入甲醇的CH2Cl2(10％，50mL)溶液，并过滤此混合物。用新的甲醇的CH2Cl2(10％，50mL)溶液洗涤这些固体，蒸发合并的滤液，得到呈白色固体的标题化合物(0.61g，95％)。mp 97℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，6.20(s，1H)，4.71(d，J＝4.8Hz，2H)，4.00-4.15(多峰，1H)，2.53(s，3H)，1.65-2.10(多峰，7H)，1.15-1.30(多峰，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 151.0，143.2，139.3，129.3，127.5，126.3，104.1，59.0，57.7，33.2，25.6，25.1，15.4；质谱(API-TIS)m/z 303(MH+)。
20d.4-[1-环己基-3-(羟甲基)吡唑-5-基]-1-(甲基磺酰基)苯
将实施例20c产物(0.6g，2.0mmol)溶解于MeOH(20mL)和水(8mL)的混合物中，并冷却至0℃。加入固体过硫酸氢钾制剂(3g)并在0℃搅拌此悬浮液1小时。加入水(25mL)和15％ NH4OH(25mL)。用EtOAC(3 x 25mL)提取此混合物，并用Na2SO4干燥。减压下蒸发溶剂，从CH2Cl2(5mL)和己烷(20mL)重结晶后得到呈白色固体的标题化合物(0.62g，94％)。mp 148℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.03(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，6.31(s，1H)，4.73(s，2H)，3.90-4.10(多峰，1H)，3.13(s，3H)，2.45(s，1H，OH)，1.66-2.05(多峰，7H)，1.10-1.25(多峰，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 151.4，141.7，140.4，136.5，129.7，127.9，105.0，59.0，58.2，44.4，33.3，25.6，25.0；质谱(API-TIS)，m/z 335(MH+)。
20e.4-{1-环己基-3-[(硝基氧基)甲基]吡唑-5-基}-1-甲基磺酰基)苯
0℃，用注射器将发烟HNO3(0.76mL，18mmol)加到Ac2O(2.7mL，28.8mmol)中，并在0℃搅拌5分钟。然后，室温用巴斯德移液管将此混合物转移到搅拌的实施例20d产物(1.2g，3.6mmol)的EtOAc(40mL)悬浮液中。混合物在室温搅拌45分钟。加入冷的饱和NaHCO3(40mL)并在分液漏斗中充分振荡。分开有机层，用Na2SO4干燥。减压下除去溶剂，将得到的粘性油溶解于CH2Cl2(5mL)和己烷(25mL)。将如此形成的清液置于-10℃的冰箱4小时，得到呈黄色固体的标题化合物(1.05g，77％)。mp 104℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，6.39(s，1H)，5.50(s，2H)，3.95-4.10(多峰，1H)，3.13(s，3H)，1.60-2.10(多峰，7H)，1.15-1.30(多峰，3H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ 143.1，142.1，140.7，136.0，129.8，127.9，107.3，68.6，58.6，44.4，33.3，25.5，25.0；质谱(API-TIS)m/z 380(MH+)。C17H21N3O5S的分析值：C，53.81；H，5.58；N，11.07；S，8.45。实测值：C，53.55；H，5.55；N，10.83；S，8.36。
实施例21：羊COX-1和COX-2活性的分析
用COX抑制剂筛选分析(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI，其也包括用于前列腺素定量的前列腺素筛选EIA试剂盒)进行羊COX-1和COX-2活性和合成的前列腺素产物测定。以50倍于最高终反应浓度，将测试化合物溶解于DMSO或任何其它适合的溶剂中作为原液。然后用同一溶剂稀释这些原液。将8支玻璃试管(13 x 100mm)置于37℃的水浴中。在各试管中加入950μl反应缓冲液(0.1M Tris-HCl，pH 8.0，含有5mM EDTA和2mM苯酚)、10μL of 100M血红素溶液和10μl(5个单位)羊COX-1或COX-2，将此混合物和酶一起培育2分钟。在各试管(100％初始活性或溶剂对照)中加入20μl溶剂，在各管中加入20μl各测试化合物的稀释液。添加完后立即离心各试管。让酶和抑制剂一起在37℃培育3.5分钟。然后加入10μl新鲜制备的10mM花生四烯酸(用KOH中和)引发酶促反应，离心然后在37℃培育2分钟。加入50μl1M HCl终止反应，离心，置于室温中。加入100μl饱和氯化亚锡溶液(在0.1M HCl中的50mg/ml溶液)，让反应混合物在室温中静置至少5分钟。
2000倍稀释后，用前列腺素筛选EIA试剂盒(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI)分析反应产生的前列腺素(PG)。该试剂盒包含一种抗体，该抗体对COX-1/COX-2反应中合成的所有前列腺素家族(PGF、PGE、PGD和B型血栓素)具有广泛的特异性。合成的前列腺素与PG靶向的乙酰胆碱酯酶指示剂竞争结合于PG抗体。合成的PG的结合降低Ellman试剂的比色显色(计为％B/B0)。用已知量提供的前列腺素E2(PGE2)的标准曲线上内插得到合成的PG的实际量(PGE2浓度对％B/B0)。产生的数据为一式三份孔在给定抑制剂浓度单个反应的EIA中的平均值±标准差。用对照(即，无抑制剂的溶剂对照)对两种同工酶的测试化合物抑制剂浓度的％图确定测试化合物的COX-1和COX-2的IC50。表1列出了化合物的IC50值。
表1
Figure C00819154D01391
NSAID(吲哚美辛)未显示对COX-1或COX-2的选择性。Celecoxib(选择性COX-2抑制剂，用作对照)对COX-2是选择性的。结果显示硝基化的化合物(即，实施例1b、2b和5b)与它们的母体未硝基化的化合物(即，分别为实施例1a、2a和5a)具有类似的COX-2选择性。因此，硝基化并未影响COX-2的抑制特性。这些结果显示亚硝基化的化合物(即实施例实施例3g)比其母体未亚硝基化的化合物(即实施例3e)的强度低。母体COX-2抑制剂的磺胺基团的亚硝基化可能影响了亚硝基化化合物的COX-2抑制特性。
实施例22：人COX-1和COX-2的活性分析
用COX抑制剂筛选分析(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI，其也包括用于前列腺素定量的前列腺素筛选EIA试剂盒)进行人COX-1和COX-2活性和合成的前列腺素产物测定。以50倍于最高终反应浓度，将测试化合物溶解于DMSO或任何其它适合的溶剂中作为原液。然后用同一溶剂稀释这些原液。将8支玻璃试管(13x100mm)置于25℃的水浴中。在各试管中加入950μl反应缓冲液(0.1M Tris-HCl，pH8.0，含有5mM EDTA和2mM苯酚)、10μL of 100M血红素溶液和10μl(5个单位)人COX-1或COX-2，将此混合物和酶一起培育2分钟。在各试管(100％初始活性或溶剂对照)中加入20μl溶剂，在各管中加入20μl各测试化合物的稀释液。添加完后立即离心各试管。让酶和抑制剂一起在25℃培育20分钟。然后加入10μl新鲜制备的10mM花生四烯酸(用KOH中和)引发酶促反应，离心然后在37℃培育2分钟。加入50μl 1M HCl终止反应，离心，置于室温中。加入100μl饱和氯化亚锡溶液(在0.1M HCl中的50mg/ml溶液)，让反应混合物在室温中静置至少5分钟。
2000倍稀释后，用前列腺素筛选EIA试剂盒(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI)分析反应产生的前列腺素(PG)。该试剂盒包含一种抗体，该抗体对COX-1/COX-2反应中合成的所有前列腺素家族(PGF、PGE、PGD和B型血栓素)具有广泛的特异性。合成的前列腺素与PG靶向的乙酰胆碱脂酶指示剂竞争结合于PG抗体。合成的PG的结合降低Ellman试剂的比色显色(计为％B/B0)。用已知量提供的前列腺素E2(PGE2)的标准曲线上内插得到合成的PG的实际量(PGE2浓度对％B/B0)。产生的数据为一式三份孔在给定抑制剂浓度单个反应的EIA中的平均值±标准差。用对照(即，无抑制剂的溶剂对照)对两种同工酶的测试化合物抑制剂浓度的％图确定测试化合物的COX-1和COX-2的IC50。表1列出了化合物的IC50值。
表2
Figure C00819154D01401
a＝羊COX-1
b＝与花生四烯酸底物一起培育30秒
结果显示硝基化的化合物(即实施例2b、5b、19e和20e)与它们的母体未硝基化的化合物(即分别为实施例2a、4a、19d和20d)具有类似的COX-2选择性，或选择性略有改善。因此，硝基化未影响COX-2抑制特性，甚至可能改善COX-2抑制特性。
实施例23：制备大鼠动脉平滑肌环
腹腔内注射高剂量戊巴比妥钠(80-100mg/kg)使雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories(Wilmington，MA))安乐死。立即切下胸主动脉，并即浸泡在含有温热(37℃)充氧的(95％ O2和5％ CO2)Kreb缓冲剂(每毫摩尔组合物含有：NaCl(119)；KCl(4.69)；CaCl2.H2O(2.52)；MgSO4.7H2O(0.57)；NaHCO3(25)；NaH2PO4.H2O(1.01)和葡萄糖(11.1))的培养皿中。在立体解剖显微镜下，清洗主动脉，去除粘附的脂肪和结缔组织。将主动脉切成环状片段，每个长度约为2-3mm。
在测定各种条件下组织的松弛试验中，将一个不锈钢组织支架和U形不锈钢丝插入主动脉环的管腔内。组织支架在器官池的底部固定该环，而U形钢丝与细丝线连接，从而将其与FT-202传感器相联。然后将组织支架和钢丝与主动脉环一起悬浮于装满新鲜Kreb缓冲液的5ml双夹套控温玻璃器官池(RadnotiGlass Technology，Inc.，Monrovia，CA)内。将95％O2和5％CO2的混合气鼓泡入该池底部的多孔玻璃盘。这些环的初始静止张力为1.5g，让它们在初始张力平衡约90分钟。在这段平衡时间内，每15分钟换一次池内的液体，用新鲜预热(37℃)的Kreb缓冲液补充。在用低噪音ETH-400生物扩增仪(CB Sciences，Inc，Milford，MA)初始扩增后，通过MacLab 8/S计算机界面(CB Sciences，Inc，Milford，MA)用Power Macintosh 6100计算机记录主动脉肌对各种刺激的应答及其等长收缩的张力。用10μM苯福林建立组织条带的收缩应答，然后将这些条带与药物一起培育20分钟，以确定收缩的稳定水平。为了测试驰豫作用，以0.1μM-0.1mM的累加浓度，将测试化合物加入组织池的苯福林-预收缩条带中。仅当前一浓度达到的驰豫平台水平后，才增加测试化合物的浓度。
实施例24：实施例1对主动脉平滑肌环的松弛
如实施例23所述制备组织。测定由异山梨醇二硝酸酯(ISDN)、实施例1a和实施例1b(硝酸酯)引发的苯福林收缩的主动脉平滑肌环的收缩百分比。图1显示母体未硝基化的化合物(实施例1a)未能松弛主动脉环。硝基化的化合物(实施例1b)引发了主动脉环的松弛。所观察到的松弛比用硝酸酯化合物(异山梨醇二硝酸酯)得到的松弛强。
实施例25：实施例2对主动脉平滑肌环的松弛
如实施例23所述制备组织。测定由异山梨醇二硝酸酯(ISDN)、实施例2a和实施例2b(硝酸酯)引发的苯福林收缩的主动脉平滑肌环的收缩百分比。图2显示母体未硝基化的化合物(实施例2a)未能松弛主动脉环。硝基化的化合物(实施例2b)引发了主动脉环的松弛。所观察到的松弛与用硝酸酯化合物(异山梨醇二硝酸酯)得到的松弛相似。
实施例26：实施例3对主动脉平滑肌环的松弛
如实施例23所述制备组织。测定由S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)、实施例3e和实施例3h(亚硝基硫醇)引发的苯福林收缩的主动脉平滑肌环的收缩百分比。图3显示母体未亚硝基化的化合物(实施例3e)未能松弛主动脉环。亚硝基化的化合物(实施例3h)引发了主动脉环的松弛。所观察到的松弛与用亚硝基硫醇化合物(S-硝基谷胱甘肽)得到的松弛相似。
实施例27：实施例20对主动脉平滑肌环的松弛
如实施例23所述制备组织。测定由异山梨醇二硝酸酯(ISDN)、实施例20d和实施例20e(硝酸酯)引发的苯福林收缩的主动脉平滑肌环的收缩百分比。图4显示母体未硝基化的化合物(实施例20d)未能松弛主动脉环。硝基化的化合物(实施例20e)引发了主动脉环的松弛。所观察到的松弛与用硝酸酯化合物(异山梨醇二硝酸酯)得到的松弛相似。
实施例28：用实施例2进行的抗炎性肢体水肿的测试
用角叉菜胶引发的大鼠爪子的水肿测试抗炎活性。按Winter等人(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111:544-547，1962)所述的方法进行爪子水肿测试。让雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)禁食24小时(任意给水)。用5ml/kg量的测试化合物给这些大鼠灌胃。1小时后，测定它们的爪子体积。然后每只大鼠接受50μl1％角叉菜胶悬浮液的足底注射。3小时后，测定它们的爪子体积，并与角叉菜胶刚注射后的初次测定的体积相比。以每组5只动物的平均值±SEM表示爪子体积的增加。用ANOVA测试，然后用此后的Student-Keul测试进行数据分析。
图5显示：母体未硝基化的化合物(实施例2a)、硝基化的化合物(实施例2b)和Celecoxib都使爪子的体积减小，因此这些化合物都具有抗炎活性。因此硝基化不影响化合物的COX-2抑制特性。
本说明书将所引用的各专利、专利申请和出版物都全部纳入作为参考。
虽然已详细描述了本发明，但本领域技术人员应理解本发明可以有多种变化和改进，因此这些变化和改进都不脱离本发明的精神和范围。

Claims (40)

1.一种式(II)的化合物，或它们药学上可接受的盐：
Figure C00819154C00021
其中：
A-B是：
(a)N-C；或
(b)C-N；
当d和f侧是双键，e和g侧是单键时，-X2-Y2-Z2-是：
(a)＝CR4-CR5＝N-；
当e和g侧是双键，d和f侧是单键时，-X2-Y2-Z2-是：
(a)-N＝CR4-CR5＝(b)-CR4＝CR5-CR5′＝
R1是：
(a)-S(O)2-CH3；
(b)-S(O)2-NR8(D1)；
R1′是：
(a)氢；
R2是：
(a)环烷基；
(b)单-、二-、或三-取代的苯基，其中取代基各是：
(1)氢；
(2)卤素；
(c)K；
R4、R4′、和R5分别是：
(a)氢；
(b)低级烷基；
(c)K；
(d)未取代的或取代的：
(1)低级烷基-O-V；
R8是：
(a)氢；
D1是：
(a)氢
U是：
(a)硫
V是：
(a)-NO；
(b)-NO2
K是-Waa-Eb-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-U-V；
其中aa、b、c、d、g、i和j各分别是0-3的整数；
p、x、y和z各分别是0-10的整数；
各W分别是：
(a)-C(O)-；
各E分别是：
(a)-T-；
Re和Rf各分别是：
(a)氢；
(b)烷基；
各T分别是：
(a)氧；条件是式II的化合物必须含有至少一个亚硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亚硝酸酯基或硝酸酯基。
2.包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
3.治疗有效量的权利要求2的组合物在制备治疗、预防或减少有此需要的患者的炎症、疼痛或发烧的药物组合物中的用途。。
4.治疗有效量的权利要求2所述的组合物在制备协助有此需要的患者伤口愈合的药物组合物中的用途。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的伤口是溃疡。
6.一种组合物，其特征在于，所述的组合物包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种提供、转运或释放氧化氮的、或诱导内源性内皮衍生的舒缓因子或氧化氮的产生的化合物或作为氧化氮合成酶底物的化合物，选自S-亚硝基硫醇、亚硝酸酯、硝酸酯、S-硝基硫醇、sydnonimines、2-羟基-2-亚硝基肼、(NONOates)、(E)-烷基-2-[(E)-羟基亚氨基]-5-硝基-3-己烯胺或酰胺、亚硝基胺、N-氧化噁二唑、S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亚硝基-甲硫丙脯氨酸、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺、S-亚硝基-高半胱氨酸、S-亚硝基-半胱氨酸、S-亚硝基-谷胱甘肽、S-亚硝基-半胱氨酰-甘氨酸、二硝酸异山梨醇酯、硝酸异山梨醇酯、氯硝甘油、丁四硝酯、甘露六硝酯、硝化甘油、戊四硝酯或戊硝醇、L-精氨酸、L-高精氨酸、N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-精氨酸、硝基化的L-精氨酸、亚硝基化的N-羟基-L-精氨酸、硝基化的N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-高精氨酸和硝基化的L-高精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、精氨酸酶的抑制剂、细胞因子、腺苷酶、缓激肽、肌钙网蛋白、比沙可啶、酚酞。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述精氨酸酶的抑制剂选自N-羟基-L-精氨酸和2(S)-氨基-6-二羟硼基己酸。
8.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述的组合物还包含药学上可接受的载体。
9.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述的提供、转运或释放氧化氮的、或诱导内源性内皮衍生的舒缓因子或氧化氮的产生的化合物或作为氧化氮合成酶底物的化合物是S-亚硝基硫醇。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述的S-亚硝基硫醇是S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亚硝基-巯甲丙脯氨酸、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺、S-亚硝基-高半胱氨酸、S-亚硝基-半胱氨酸、S-亚硝基-谷胱甘肽、或S-亚硝基-半胱氨酰-甘氨酸。
11.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述的S-亚硝基硫醇是：
(i)HS(C(Re)(Rf))mmSNO；
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mmRe；和
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)mm-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H；其中mm是2-20的整数；Re和Rf各分别是氢、烷基、环烷氧基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、芳基杂环、环烷基烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基卤代烷基、卤代烷氧基、磺酸、磺酸酯、烷基磺酸、芳基磺酸、芳基烷氧基、烷硫基、芳硫基、氰基、氨基烷基、氨基芳基、烷氧基、芳基、芳基烷基、甲酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、酰胺基、羧基、氨基甲酰基、烷基羧酸、芳基羧酸、烷基羰基、芳基羰基、酯、羧酸酯、烷基羧酸酯、芳基羧酸酯、卤代烷氧基、亚磺酰氨基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、氨基甲酰基、脲、硝基、-T-Q-、或(C(Re)(Rf))k-T-Q，或Re和Rf一起是氧代、甲硫醛、杂环、环烷基或桥接的环烷基；Q是-NO或-NO2；且各T分别是共价键、羰基、氧、-S(O)o-或-N(Ra)Ri-，其中。是0-2的整数，Ra是远电子对、氢或烷基；Ri是氢、烷基、芳基、烷基羧酸、芳基羧酸、烷基羧酸酯、芳基羧酸酯、烷基酰氨基、芳基酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基氧基、芳基磺酰基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、羧酸酯、氨基烷基、氨基芳基、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)或-(N2O2-)-·M+，其中M+是有机或无机阳离子；条件是当Ri是-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)或-(N2O2-)·M+时，＂-T-Q＂可以是氢、烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基或芳基。
12.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述的提供、转运或释放氧化氮的、或诱导内源性内皮衍生的舒缓因子或氧化氮的产生的化合物或作为氧化氮合成酶底物的化合物是L-精氨酸、L-高精氨酸、N-羟基-L精氨酸、硝基化的L-精氨酸、亚硝基化的L-精氨酸、硝基化的N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的N-羟基-L-精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺或精氨酸酶的抑制剂。
13.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述的提供、转运或释放氧化氮的、或诱导内源性内皮衍生的舒缓因子或氧化氮的产生的化合物或作为氧化氮合成酶底物的化合物是：
(i)含至少一个ON-O-、ON-N-或ON-C-基团的化合物；
(ii)含至少一个O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-基团的化合物；
(iii)为R1R2N-N(O-M+)-NO式的N-氧代-N-亚硝基胺，其中R1和R2各分别是多肽；氨基酸；糖；寡核苷酸；直链或支链、饱和的或不饱和的、脂族或芳族、取代的或未取代的烃、或杂环基；且M+是有机或无机阳离子。
14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述的包含至少一个ON-O-、ON-N-或ON-C-基团的化合物是ON-O-多肽、ON-N-多肽、ON-C-多肽、ON-O-氨基酸、ON-N-氨基酸、ON-C-氨基酸、ON-O-糖、ON-N-糖、ON-C-糖、ON-O-寡核苷酸、ON-N-寡核苷酸、ON-C-寡核苷酸、直链或支链、饱和或不饱和、脂族或芳族、取代的或未取代的ON-O-烃、直链或支链、饱和或不饱和、取代的或未取代的、脂族或芳族ON-N-烃、直链或支链、饱和或不饱和、取代的或未取代的、脂族或芳族ON-C-烃、ON-O-杂环化合物、ON-N-杂环化合物、或ON-C-杂环化合物。
15.如权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述的含至少一个O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-基团的化合物是：O2N-O-多肽、O2N-N-多肽、O2N-S-多肽、O2N-C-多肽、O2N-O-氨基酸、O2N-N-氨基酸、O2N-S-氨基酸、O2N-C-氨基酸、O2N-O-糖、O2N-N-糖、O2N-S-糖、O2N-C-糖、O2N-O-寡核苷酸、O2N-N-寡核苷酸、O2N-S-寡核苷酸、O2N-C-寡核苷酸、直链或支链、饱和或不饱和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-O-烃、直链或支链、饱和或不饱和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-N-烃、直链或支链、饱和或不饱和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-S-烃、直链或支链、饱和或不饱和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-C-烃、O2N-O-杂环化合物、O2N-N-、O2N-S-杂环化合物、或O2N-C-杂环化合物。
16.一种包含至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒。
17.一种试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒包含至少一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种提供、转运或释放氧化氮的、或诱导内源性内皮衍生的舒缓因子或氧化氮的产生的化合物或作为氧化氮合成酶底物的化合物，选自所述氧化氮供体选自S-亚硝基硫醇、亚硝酸酯、硝酸酯、S-硝基硫醇、sydnonimines、2-羟基-2-亚硝基肼、(NONOates)、(E)-烷基-2-[(E)-羟基亚氨基]-5-硝基-3-己烯胺或酰胺、亚硝基胺、N-氧化噁二唑、S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亚硝基-甲硫丙脯氨酸、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺、S-亚硝基-高半胱氨酸、S-亚硝基-半胱氨酸、S-亚硝基-谷胱甘肽、S-亚硝基-半胱氨酰-甘氨酸、二硝酸异山梨醇酯、硝酸异山梨醇酯、氯硝甘油、丁四硝酯、甘露六硝酯、硝化甘油、戊四硝酯或戊硝醇、L-精氨酸、L-高精氨酸、N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-精氨酸、硝基化的L-精氨酸、亚硝基化的N-羟基-L-精氨酸、硝基化的N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-高精氨酸和硝基化的L-高精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、精氨酸酶的抑制剂、细胞因子、腺苷酶、缓激肽、肌钙网蛋白、比沙可啶、酚酞。
18.如权利要求17所述的试剂盒，其特征在于，所述精氨酸酶的抑制剂选自N-羟基-L-精氨酸和2(S)-氨基-6-二羟硼基己酸。
19.如权利要求17所述的试剂盒，其特征在于，所述的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种至少一种提供、转运或释放氧化氮的、或诱导内源性内皮衍生的舒缓因子或氧化氮的产生的化合物或作为氧化氮合成酶底物的化合物，是所述的试剂盒中的分开的成分，或是以试剂盒中的组合物形式选自所述氧化氮供体选自S-亚硝基硫醇、亚硝酸酯、硝酸酯、S-硝基硫醇、sydnonimines、2-羟基-2-亚硝基肼、(NONOates)、(E)-烷基-2-[(E)-羟基亚氨基]-5-硝基-3-己烯胺或酰胺、亚硝基胺、N-氧化噁二唑、S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亚硝基-甲硫丙脯氨酸、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺、S-亚硝基-高半胱氨酸、S-亚硝基-半胱氨酸、S-亚硝基-谷胱甘肽、S-亚硝基-半胱氨酰-甘氨酸、二硝酸异山梨醇酯、硝酸异山梨醇酯、氯硝甘油、丁四硝酯、甘露六硝酯、硝化甘油、戊四硝酯或戊硝醇、L-精氨酸、L-高精氨酸、N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-精氨酸、硝基化的L-精氨酸、亚硝基化的N-羟基-L-精氨酸、硝基化的N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-高精氨酸和硝基化的L-高精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、精氨酸酶的抑制剂、细胞因子、腺苷酶、缓激肽、肌钙网蛋白、比沙可啶、酚酞。
20.如权利要求19所述的试剂盒，其特征在于，所述精氨酸酶的抑制剂选自N-羟基-L-精氨酸和2(S)-氨基-6-二羟硼基己酸。
21.选自以下的化合物：4-{5-(4-氯苯基)-3-[(硝基氧基)甲基]-3-氢吡唑基]苯磺酰胺、1-[5-甲基-1-(2-甲基-2-(亚硝基硫代)丙基)吡咯-2-基]-4-(甲基磺酰基)苯、2-甲基-2-(亚硝基硫代)丙基-5-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰苯基)吡唑-3-羧酸酯、和4-{1-环己基-3-(硝基氧基)甲基)吡唑-5-基}-1-(甲基磺酰基)苯。
22.包含至少一种权利要求21所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体的组合物。
23.包含至少一种权利要求21所述的化合物的试剂盒。
24.一种组合物，其特征在于，所述的组合物包含式(II)的母体COX-2抑制剂或其药学上可接受的盐，和至少一种提供、转运或释放氧化氮的、或诱导内源性内皮衍生的舒缓因子或氧化氮的产生的化合物或作为氧化氮合成酶底物的化合物，选自所述氧化氮供体选自S-亚硝基硫醇、亚硝酸酯、硝酸酯、S-硝基硫醇、sydnonimines、2-羟基-2-亚硝基肼、(NONOates)、(E)-烷基-2-[(E)-羟基亚氨基]-5-硝基-3-己烯胺或酰胺、亚硝基胺、N-氧化噁二唑、S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亚硝基-甲硫丙脯氨酸、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺、S-亚硝基-高半胱氨酸、S-亚硝基-半胱氨酸、S-亚硝基-谷胱甘肽、S-亚硝基-半胱氨酰-甘氨酸、二硝酸异山梨醇酯、硝酸异山梨醇酯、氯硝甘油、丁四硝酯、甘露六硝酯、硝化甘油、戊四硝酯或戊硝醇、L-精氨酸、L-高精氨酸、N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-精氨酸、硝基化的L-精氨酸、亚硝基化的N-羟基-L-精氨酸、硝基化的N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-高精氨酸和硝基化的L-高精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、精氨酸酶的抑制剂、细胞因子、腺苷酶、缓激肽、肌钙网蛋白、比沙可啶、酚酞；其中式(II)的化合物是：
其中：
A-B是：
(a)N-C；或
(b)C-N；
当d和f侧是双键，e和g侧是单键时，-X2-Y2-Z2-是：
(a)＝CR4-CR5＝N-；
当e和g侧是双键，d和f侧是单键时，-X2-Y2-Z2-是：
(a)-N＝CR4-CR5＝(b)-CR4＝CR5-CR5′＝
R1是：
(a)-S(O)2-CH3；
(b)-S(O)2-NR8(D1)；
R1′是：
(a)氢；
R2是：
(a)环烷基；
(b)单-、二-、或三-取代的苯基，其中取代基各是：
(1)氢；
(2)卤素；
(c)K；
R4、R4′、和R5分别是：
(a)氢；
(b)低级烷基；
(c)K；
(d)未取代的或取代的：
(1)低级烷基-O-V；
R8是：
(a)氢；
D1是：
(a)氢
U是：
(a)硫
V是：
(a)-NO；
(b)-NO2；
K是-Waa-Eb-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C(Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf))z-U-V；
其中aa、b、c、d、g、i和j各分别是0-3的整数；
p、x、y和z各分别是0-10的整数；
各W分别是：
(a)-C(O)-；
各E分别是：
(a)-T-；
Re和Rf各分别是：
(a)氢；
(b)烷基；
各T分别是：
(a)氧；条件是式II的化合物必须含有至少一个亚硝酸酯基、硝酸酯基、硫代亚硝酸酯基或硝酸酯基。
25.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述精氨酸酶的抑制剂选自N-羟基-L-精氨酸和2(S)-氨基-6-二羟硼基己酸。
26.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述的组合物还包含药学上可接受的载体。
27.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述的提供、转运或释放氧化氮的、或诱导内源性内皮衍生的舒缓因子或氧化氮的产生的化合物或作为氧化氮合成酶底物的化合物是S-亚硝基硫醇。
28.如权利要求27所述的组合物，其特征在于，所述的S-亚硝基硫醇是S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亚硝基-巯甲丙脯氨酸、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺、S-亚硝基-高半胱氨酸、S-亚硝基-半胱氨酸、S-亚硝基-谷胱甘肽、S-亚硝基-半胱氨酰-甘氨酸等。
29.如权利要求27所述的组合物，其特征在于，所述的S-亚硝基硫醇是：
(i)HS(C(Re)(Rf))mmSNO；
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mmRe；和
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)mm-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H；其中mm是2-20的整数；Re和Rf各分别是氢、烷基、环烷氧基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、芳基杂环、环烷基烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基卤代烷基、卤代烷氧基、磺酸、磺酸酯、烷基磺酸、芳基磺酸、芳基烷氧基、烷硫基、芳硫基、氰基、氨基烷基、氨基芳基、烷氧基、芳基、芳基烷基、甲酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、酰胺基、羧基、氨基甲酰基、烷基羧酸、芳基羧酸、烷基羰基、芳基羰基、酯、羧酸酯、烷基羧酸酯、芳基羧酸酯、卤代烷氧基、亚磺酰氨基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、氨基甲酰基、脲、硝基、-T-Q-、或(C(Re)(Rf))k-T-Q，或Re和Rf一起是氧代、甲硫醛、杂环、环烷基或桥接的环烷基；Q是-NO或-NO2；且各T分别是共价键、羰基、氧、-S(O)o-或-N(Ra)Ri-，其中。是0-2的整数，Ra是远电子对、氢或烷基；Ri是氢、烷基、芳基、烷基羧酸、芳基羧酸、烷基羧酸酯、芳基羧酸酯、烷基酰氨基、芳基酰氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧代、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基氧基、芳基磺酰基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、羧酸酯、氨基烷基、氨基芳基、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)或-(N2O2-)-·M+，其中M+是有机或无机阳离子；条件是当Ri是-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)或-(N2O2-)·M+时，＂-T-Q＂可以是氢、烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羟基或芳基。
30.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述的提供、转运或释放氧化氮的、或诱导内源性内皮衍生的舒缓因子或氧化氮的产生的化合物或作为氧化氮合成酶底物的化合物是L-精氨酸、L-高精氨酸、N-羟基-L精氨酸、硝基化的L-精氨酸、亚硝基化的L-精氨酸、硝基化的N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的N-羟基-L-精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺或精氨酸酶的抑制剂。
31.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述的提供、转运或释放氧化氮的、或诱导内源性内皮衍生的舒缓因子或氧化氮的产生的化合物或作为氧化氮合成酶底物的化合物是：
(i)含至少一个ON-O-、ON-N-或ON-C-基团的化合物；
(ii)含至少一个O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-基团的化合物；
(iii)为R1R2N-N(O-M+)-NO式的N-氧代-N-亚硝基胺，其中R1和R2各分别是多肽；氨基酸；糖；寡核苷酸；直链或支链、饱和的或不饱和的、脂族或芳族、取代的或未取代的烃或杂环；且M+是有机或无机阳离子。
32.如权利要求31所述的组合物，其特征在于，所述的包含至少一个ON-O-、ON-N-或ON-C-基团的化合物是ON-O-多肽、ON-N-多肽、ON-C-多肽、ON-O-氨基酸、ON-N-氨基酸、ON-C-氨基酸、ON-O-糖、ON-N-糖、ON-C-糖、ON-O-寡核苷酸、ON-N-寡核苷酸、ON-C-寡核苷酸、直链或支链、饱和或不饱和、取代的或未取代的、脂族或芳族ON-O-烃、直链或支链、饱和或不饱和、取代的或未取代的、脂族或芳族ON-N-烃、直链或支链、饱和或不饱和、取代的或未取代的、脂族或芳族ON-C-烃、ON-O-杂环化合物、ON-N-杂环化合物、或ON-C-杂环化合物。
33.如权利要求31所述的组合物，其特征在于，所述的含至少一个O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-基团的化合物是：O2N-O-多肽、O2N-N-多肽、O2N-S-多肽、O2N-C-多肽、O2N-O-氨基酸、O2N-N-氨基酸、O2N-S-氨基酸、O2N-C-氨基酸、O2N-O-糖、O2N-N-糖、O2N-S-糖、O2N-C-糖、O2N-O-寡核苷酸、O2N-N-寡核苷酸、O2N-S-寡核苷酸、O2N-C-寡核苷酸、直链或支链、饱和或不饱和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-O-烃、直链或支链、饱和或不饱和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-N-烃、直链或支链、饱和或不饱和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-S-烃、直链或支链、饱和或不饱和、取代的或未取代的、脂族或芳族O2N-C-烃、O2N-O-杂环化合物、O2N-N-、O2N-S-杂环化合物、或O2N-C-杂环化合物。
34.一种试剂盒，其特征在于，所述的试剂盒包含至少一种权利要求48所述的母体COX-2抑制剂和至少一种提供、转运或释放氧化氮的、或提高内源性内皮衍生的舒缓因子或氧化氮的产生的化合物或作为氧化氮合成酶底物的化合物或其药学上可接受的盐，，选自所述氧化氮供体选自S-亚硝基硫醇、亚硝酸酯、硝酸酯、S-硝基硫醇、sydnonimines、2-羟基-2-亚硝基肼、(NONOates)、(E)-烷基-2-[(E)-羟基亚氨基]-5-硝基-3-己烯胺或酰胺、亚硝基胺、N-氧化噁二唑、S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亚硝基-甲硫丙脯氨酸、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺、S-亚硝基-高半胱氨酸、S-亚硝基-半胱氨酸、S-亚硝基-谷胱甘肽、S-亚硝基-半胱氨酰-甘氨酸、二硝酸异山梨醇酯、硝酸异山梨醇酯、氯硝甘油、丁四硝酯、甘露六硝酯、硝化甘油、戊四硝酯或戊硝醇、L-精氨酸、L-高精氨酸、N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-精氨酸、硝基化的L-精氨酸、亚硝基化的N-羟基-L-精氨酸、硝基化的N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-高精氨酸和硝基化的L-高精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、精氨酸酶的抑制剂、细胞因子、腺苷酶、缓激肽、肌钙网蛋白、比沙可啶、酚酞。
35.如权利要求34所述的试剂盒，其特征在于，所述精氨酸酶的抑制剂选自N-羟基-L-精氨酸和2(S)-氨基-6-二羟硼基己酸。
36.如权利要求34所述的试剂盒，其特征在于，所述的母体COX-2抑制剂和提供、转运或释放氧化氮的、或诱导内源性内皮衍生的舒缓因子或氧化氮的产生的化合物或作为氧化氮合成酶底物的化合物，是所述的试剂盒中的分开的成分，选自所述氧化氮供体选自S-亚硝基硫醇、亚硝酸酯、硝酸酯、S-硝基硫醇、sydnonimines、2-羟基-2-亚硝基肼、(NONOates)、(E)-烷基-2-[(E)-羟基亚氨基]-5-硝基-3-己烯胺或酰胺、亚硝基胺、N-氧化噁二唑、S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亚硝基-甲硫丙脯氨酸、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺、S-亚硝基-高半胱氨酸、S-亚硝基-半胱氨酸、S-亚硝基-谷胱甘肽、S-亚硝基-半胱氨酰-甘氨酸、二硝酸异山梨醇酯、硝酸异山梨醇酯、氯硝甘油、丁四硝酯、甘露六硝酯、硝化甘油、戊四硝酯或戊硝醇、L-精氨酸、L-高精氨酸、N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-精氨酸、硝基化的L-精氨酸、亚硝基化的N-羟基-L-精氨酸、硝基化的N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-高精氨酸和硝基化的L-高精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、精氨酸酶的抑制剂、细胞因子、腺苷酶、缓激肽、肌钙网蛋白、比沙可啶、酚酞。
37.如权利要求36所述的试剂盒，其特征在于，所述精氨酸酶的抑制剂选自N-羟基-L-精氨酸和2(S)-氨基-6-二羟硼基己酸。
38.如权利要求34所述的试剂盒，其特征在于，在所述的试剂盒中所述的母体COX-2抑制剂和提供、转运或释放氧化氮的、或诱导内源性内皮衍生的舒缓因子或氧化氮的产生的化合物或作为氧化氮合成酶底物的化合物，是以试剂盒中的组合物形式，选自所述氧化氮供体选自S-亚硝基硫醇、亚硝酸酯、硝酸酯、S-硝基硫醇、sydnonimines、2-羟基-2-亚硝基肼、(NONOates)、(E)-烷基-2-[(E)-羟基亚氨基]-5-硝基-3-己烯胺或酰胺、亚硝基胺、N-氧化噁二唑、S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亚硝基-甲硫丙脯氨酸、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺、S-亚硝基-高半胱氨酸、S-亚硝基-半胱氨酸、S-亚硝基-谷胱甘肽、S-亚硝基-半胱氨酰-甘氨酸、二硝酸异山梨醇酯、硝酸异山梨醇酯、氯硝甘油、丁四硝酯、甘露六硝酯、硝化甘油、戊四硝酯或戊硝醇、L-精氨酸、L-高精氨酸、N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-精氨酸、硝基化的L-精氨酸、亚硝基化的N-羟基-L-精氨酸、硝基化的N-羟基-L-精氨酸、亚硝基化的L-高精氨酸和硝基化的L-高精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、精氨酸酶的抑制剂、细胞因子、腺苷酶、缓激肽、肌钙网蛋白、比沙可啶、酚酞。
39.如权利要求38所述的试剂盒，其特征在于，所述精氨酸酶的抑制剂选自N-羟基-L-精氨酸和2(S)-氨基-6-二羟硼基己酸。
40.如权利要求33所述的组合物，其特征在于，含有至少一个O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-或O2N-C-基团的化合物是二硝酸异山梨醇酯、硝酸异山梨醇酯、氯硝甘油、丁四硝酯、甘露六硝酯、硝化甘油、戊四硝酯或戊硝醇。
CNB008191549A 1999-12-23 2000-12-22 硝基化的和亚硝基化的环加氧酶-2抑制剂、组合物及其用途 Expired - Fee Related CN100486573C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17162399P 1999-12-23 1999-12-23
US60/171,623 1999-12-23
US22608500P 2000-08-18 2000-08-18
US60/226,085 2000-08-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1434712A CN1434712A (zh) 2003-08-06
CN100486573C true CN100486573C (zh) 2009-05-13

Family

ID=26867270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008191549A Expired - Fee Related CN100486573C (zh) 1999-12-23 2000-12-22 硝基化的和亚硝基化的环加氧酶-2抑制剂、组合物及其用途

Country Status (14)

Country Link
US (4) US6649629B2 (zh)
EP (1) EP1246621A4 (zh)
JP (1) JP2003523958A (zh)
KR (1) KR20020067574A (zh)
CN (1) CN100486573C (zh)
AP (1) AP2002002582A0 (zh)
AU (1) AU782971B2 (zh)
BR (1) BR0017037A (zh)
CA (1) CA2393724A1 (zh)
IL (1) IL150368A0 (zh)
MX (1) MXPA02006312A (zh)
NZ (1) NZ519781A (zh)
RU (1) RU2002119574A (zh)
WO (1) WO2001045703A1 (zh)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141244B1 (en) * 1992-03-02 2006-11-28 Chiron Srl Helicobacter pylori proteins useful for vaccines and diagnostics
DE69529219T2 (de) * 1994-07-01 2003-11-06 Chiron Corp. (N.D.Ges.D. Staates Delaware), Emeryville Helicobacter proteine und impstoffe
WO1997025429A1 (en) * 1996-01-04 1997-07-17 Rican Limited Helicobacter pylori bacterioferritin
US20050137191A1 (en) * 1996-06-04 2005-06-23 Thatcher Gregory R. Nitrate esters and their use for mitigating cellular damage
GB9703044D0 (en) 1997-02-14 1997-04-02 Glaxo Group Ltd Phenyl xanthine esters and amides
GB9817623D0 (en) 1998-08-13 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
JP2003523958A (ja) * 1999-12-23 2003-08-12 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤、組成物ならびに使用法
GB0002336D0 (en) * 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE60131644T2 (de) * 2000-05-09 2008-10-30 Nitromed, Inc., Lexington Infrarotthermographie und behandlung von sexuellen dysfunktionen
US6601580B1 (en) 2000-06-28 2003-08-05 The General Hospital Corporation Enhancing therapeutic effectiveness of nitric oxide inhalation
US8519005B2 (en) 2000-07-27 2013-08-27 Thomas N. Thomas Compositions and methods to prevent toxicity of antiinflammatory agents and enhance their efficacy
IT1319202B1 (it) * 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
SE0004229D0 (sv) * 2000-11-17 2000-11-17 Aga Ab Inhalation of nitric oxide
JP4092203B2 (ja) * 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
US20040192600A1 (en) * 2001-08-01 2004-09-30 Dietrich Hafner Combination of selective cox-2 inhibitor and lung surfactant for respiratory syndrome
CA2458854A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Chiron Srl Helicobacter pylori vaccination
CA2480832A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Nitromed, Inc. Nitric oxide donors, compositions and methods of use
US20060040945A1 (en) * 2002-05-17 2006-02-23 Merckle Gmbh Annellated pyrrole compounds as proton pump inhibitors for treating ulcer
EP1539134A4 (en) 2002-06-11 2007-04-11 Nitromed Inc SELECTIVE INHIBITORS OF CYCLOOXIGENASE-2 NITROSIS AND / OR NITROSYLES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US20040038947A1 (en) 2002-06-14 2004-02-26 The Gov. Of The U.S. Of America As Represented By The Sec. Of The Dept. Of Health & Human Services Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
AU2003247793A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-19 Pharmacia Corporation Stable liquid parenteral parecoxib formulation
US7087630B2 (en) 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1539679A4 (en) * 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
EP1527045A1 (en) * 2002-07-26 2005-05-04 Merck Frosst Canada & Co. Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
US7244753B2 (en) * 2002-07-29 2007-07-17 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
PA8578101A1 (es) * 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
ES2263058T3 (es) 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
US6936639B2 (en) 2002-08-21 2005-08-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
CA2503063A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Nitric oxide releasing selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AR042206A1 (es) 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
EP1601663B1 (en) 2003-02-19 2008-12-10 Nycomed GmbH Nitrate esters of phenylaminothiophenacetic acid derivatives
DE602004021238D1 (de) 2003-03-05 2009-07-09 Merck Frosst Company Stickstoffmonoxid freisetzende prodrugs von diaryl-2-(5h)-furanonen als inhibitoren von cyclooxygenase-2
ES2270361T3 (es) * 2003-03-20 2007-04-01 Pharmacia Corporation Formulacion dispersable de un agente antiinflamatorio.
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
MXPA06003320A (es) * 2003-09-24 2006-06-08 Combinatorx Inc Regimenes terapeuticos para administrar combinaciones de farmacos.
WO2005030224A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Nicox S.A. Nitrosylated analgesic and/or anti-inflammatory drugs having antiviral activity
CA2548313A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Musc Foundation For Research Development Methods and compositions for the prevention and treatment of inflammatory diseases or conditions
WO2005070883A1 (en) * 2004-01-27 2005-08-04 Merck Frosst Company Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
CN1914151A (zh) * 2004-01-27 2007-02-14 默克弗罗斯特公司 作为环氧合酶－2抑制剂的二芳基－2(5h)－呋喃酮类的释放一氧化氮的前药
WO2005074536A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Eisai Co., Ltd. Compositions and methods using proton pump inhibitors
JP5063351B2 (ja) * 2004-09-17 2012-10-31 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピラゾールキナーゼモジュレーターおよび使用方法
WO2006040676A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nitrosated benzopyran compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors
WO2006058073A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a diuretic
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
WO2007016095A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitor compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
US20090018091A1 (en) 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
JP2009508965A (ja) * 2005-09-20 2009-03-05 ガレオン・フアーマシユーチカルズ 正常な呼吸リズムを回復するための組み合わせｓ−ニトロソチオールをベースとする製薬学的製品
WO2007126609A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
JP2009535336A (ja) * 2006-04-25 2009-10-01 コーワ ファーマシューティカルズ アメリカ，インコーポレイティド 片頭痛治療用の固定組合せ剤形
US7801502B2 (en) * 2006-12-18 2010-09-21 Aai Corporation Method for implementing continuous radio frequency (RF) alignment in advanced electronic warfare (EW) signal stimulation systems
WO2011071947A2 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Johns Hopkins University Bis-acylated hydroxylamine derivatives
US8409628B2 (en) 2010-02-04 2013-04-02 Penguin IP Holdings, Inc. Methods and compositions for oxygenation of skin to treat skin disorders
ES2539257T3 (es) 2010-07-28 2015-06-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazo[1,2-b]piridazinas sustituidas
IT1402177B1 (it) * 2010-09-07 2013-08-28 Rottapharm Spa Nitroesteri di 1,5-diaril-2-alchil-pirroli-3-sostituiti, inibitori selettivi di cox-2 e donatori di ossido nitroso
EP2694510B1 (en) 2011-04-07 2015-10-14 Bayer Intellectual Property GmbH Imidazopyridazines as akt kinase inhibitors
CA2899477C (en) * 2013-02-07 2019-09-17 The Regents Of The University Of Michigan Thromboresistant/bactericidal s-nitroso-n-acetylpenicillamine (snap)-doped nitric oxide release polymers with enhanced stability
US20160168108A1 (en) 2014-12-16 2016-06-16 Adt Pharmaceuticals, Inc. Method of treating or preventing ras-mediated diseases
US9862698B2 (en) 2014-12-16 2018-01-09 Adt Pharmaceuticals, Inc. Indenyl compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof
CA3096700C (en) 2018-04-26 2023-08-22 Adt Pharmaceuticals, Llc Anticancer indenes, indanes, azaindenes, azaindanes, pharmaceutical compositions and uses
WO2024112683A1 (en) * 2022-11-21 2024-05-30 K.L.R.M., Llc Nutraceutical compositions and methods for the protection of human arterial endothelial cells from endothelial cell dysfunction

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE469451B (sv) * 1991-06-28 1993-07-05 Anders Larsson Karakterisering eller bestaemning av maengden mammalieceller medelst antikroppar
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
CA2297592A1 (en) 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
GB9602877D0 (en) 1996-02-13 1996-04-10 Merck Frosst Canada Inc 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5- dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
HU218923B (hu) 1993-10-06 2000-12-28 Nicox S.A. Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására
KR100229343B1 (ko) 1993-11-30 1999-11-01 윌리암스 로저 에이 염증치료용 치환 피라졸일벤젠술폰아미드
RU2145595C1 (ru) 1994-05-10 2000-02-20 Никокс С.А. Нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
WO1996013483A1 (en) 1994-10-27 1996-05-09 Merck Frosst Canada Inc. Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors
IT1274175B (it) 1994-11-22 1997-07-15 Lab Alchemia Srl Procedimento per la preparazione di una combinazione chimica farmacologicamente attiva
JP3181190B2 (ja) 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
CA2211320C (en) 1995-01-31 2007-03-20 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-3h-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
AU699593B2 (en) 1995-02-13 1998-12-10 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
WO1996031509A1 (en) 1995-04-04 1996-10-10 Glaxo Group Limited IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVES
US6043232A (en) 1997-07-23 2000-03-28 Nitromed, Inc. Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US6051588A (en) 1995-04-19 2000-04-18 Nitromed Inc Nitroso esters of β-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US5703073A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
TW513398B (en) 1995-07-21 2002-12-11 Hafslund Nycomed Pharma Novel derivatives of benzenesulfonic acids
IT1276071B1 (it) 1995-10-31 1997-10-24 Nicox Ltd Compositi ad attivita' anti-infiammatoria
PL328225A1 (en) 1996-02-01 1999-01-18 Merck Frosst Canada Inc Diphenylstilbenes as pro-medications used to produce cox-2-inhibitors
DE69702182T2 (de) 1996-02-01 2001-03-01 Merck Frosst Canada & Co., Halifax Alkylierte styrole als prodrugs zu cox-2-inhibitoren
US5733909A (en) 1996-02-01 1998-03-31 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5789413A (en) 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
IT1282686B1 (it) 1996-02-26 1998-03-31 Nicox Sa Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci
ES2125161B1 (es) 1996-03-21 1999-11-16 Grupo Farmaceutico Almirall S Nuevos derivados de 2-(3h)-oxazolona.
ES2182035T3 (es) 1996-03-29 2003-03-01 Merck Frosst Canada Inc Derivados del bisarilciclobuteno como inhibidores de ciclooxigenasa.
US5807873A (en) 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
EP1288206B1 (en) 1996-04-12 2008-09-17 G.D. Searle LLC Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of COX-2 inhibitors
EP0900201A1 (en) 1996-04-23 1999-03-10 Merck Frosst Canada Inc. Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5756531A (en) 1996-04-30 1998-05-26 Abbott Laboratories Iminoxy derivatives of indole and indene compounds as inhibitors of prostaglandin biosynthesis
US5750558A (en) 1996-06-06 1998-05-12 Abbott Laboratories Oxime derivatives of indole and indene compounds as inhibitors of prostaglandin biosynthesis
US5677318A (en) 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
IT1288123B1 (it) 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
AU716992B2 (en) * 1996-09-19 2000-03-16 Japan Energy Corporation Hydroquinone derivative and pharmaceutical use thereof
US5681842A (en) 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
HUP9904696A2 (hu) 1996-11-12 2000-05-28 American Home Products Corporation COX-2 Enzim indén-típusú inhibitorai
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
ES2208964T3 (es) 1996-12-10 2004-06-16 G.D. SEARLE & CO. Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion.
EP0863134A1 (en) 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
TW492959B (en) 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
EP1005460B1 (en) 1997-08-22 2006-03-08 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
CA2299300C (en) 1997-08-22 2007-04-17 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase bisoynthesis inhibitors
CN1155600C (zh) 1997-09-05 2004-06-30 葛兰素集团有限公司 2,3-二芳基吡唑并[1,5-b]哒嗪衍生物,其制备方法和用作环氧酶2抑制剂
EP1012142B1 (en) 1997-09-12 2004-08-11 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
ES2239402T3 (es) 1997-09-12 2005-09-16 MERCK FROSST CANADA & CO. 2-aminopiridinas como inhibidores de ciclooxigenasa-2.
SE9703693D0 (sv) 1997-10-10 1997-10-10 Astra Pharma Prod Novel combination
DE19753776A1 (de) * 1997-12-04 1999-06-10 Bosch Gmbh Robert Meßvorrichtung zur berührungslosen Erfassung eines Drehwinkels
IT1298338B1 (it) 1998-03-05 1999-12-20 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per l'ulcera
IT1299198B1 (it) 1998-03-05 2000-02-29 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiulcera
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
SE9802333D0 (sv) 1998-06-29 1998-06-29 Astra Pharma Prod Novel combination
IT1303672B1 (it) 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
EP1126838A4 (en) * 1998-10-30 2005-02-16 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYAL NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
JP2000164402A (ja) 1998-11-27 2000-06-16 Rohm Co Ltd チップ抵抗器の構造
IT1307928B1 (it) * 1999-01-26 2001-11-29 Nicox Sa Metodo di sintesi di nitrossimetilfenil esteri di derivatidell'aspirina.
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
IT1311924B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1311922B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1311923B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1311921B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
TWI243672B (en) 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
JP2003523958A (ja) 1999-12-23 2003-08-12 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤、組成物ならびに使用法
US6600052B1 (en) 2000-04-25 2003-07-29 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
US6681842B2 (en) * 2001-12-03 2004-01-27 Agilent Technologies, Inc. Cooling apparatus
US7087630B2 (en) * 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1539679A4 (en) * 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
US7244753B2 (en) * 2002-07-29 2007-07-17 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
CA2503063A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Nitric oxide releasing selective cyclooxygenase-2 inhibitors
DE602004021238D1 (de) * 2003-03-05 2009-07-09 Merck Frosst Company Stickstoffmonoxid freisetzende prodrugs von diaryl-2-(5h)-furanonen als inhibitoren von cyclooxygenase-2

Also Published As

Publication number Publication date
EP1246621A1 (en) 2002-10-09
IL150368A0 (en) 2002-12-01
US6649629B2 (en) 2003-11-18
RU2002119574A (ru) 2004-01-10
BR0017037A (pt) 2003-06-10
US20070060571A1 (en) 2007-03-15
AU782971B2 (en) 2005-09-15
AU2592801A (en) 2001-07-03
CA2393724A1 (en) 2001-06-28
MXPA02006312A (es) 2004-06-21
US20090099139A1 (en) 2009-04-16
US20010041726A1 (en) 2001-11-15
AP2002002582A0 (en) 2002-09-30
WO2001045703A1 (en) 2001-06-28
US7166618B2 (en) 2007-01-23
KR20020067574A (ko) 2002-08-22
CN1434712A (zh) 2003-08-06
NZ519781A (en) 2004-04-30
JP2003523958A (ja) 2003-08-12
EP1246621A4 (en) 2004-11-24
US20030220228A1 (en) 2003-11-27
US7432285B2 (en) 2008-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100486573C (zh) 硝基化的和亚硝基化的环加氧酶-2抑制剂、组合物及其用途
JP4092203B2 (ja) 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
JP4419078B2 (ja) ピラゾール誘導体
US7442802B2 (en) Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US20070155734A1 (en) Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
JPH09501171A (ja) ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
US7244753B2 (en) Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
WO2021107125A1 (ja) リゾホスファチジン酸受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
JP2022551351A (ja) 抗マラリア剤
TWI276628B (en) Pharmaceutically active isoindoline derivatives
ZA200205707B (en) Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NYX CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: NITRIFICATION MEDICAL CO., LTD.

Effective date: 20090807

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20090807

Address after: French Sophia Ann provided Indianapolis

Patentee after: Nicks Ltd

Address before: Massachusetts, USA

Patentee before: Nitromed, Inc.

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090513

Termination date: 20100122