MXPA06003320A - Regimenes terapeuticos para administrar combinaciones de farmacos. - Google Patents

Regimenes terapeuticos para administrar combinaciones de farmacos.

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Abstract

La invencion presenta regimenes de dosificacion para la administracion de terapias de combinacion, donde uno de los farmacos de la combinacion se formula para liberacion sostenida, o se administra repetidamente, y composiciones relacionadas con los mismos.

Description

REGÍMENES TERAPÉUTICOS PARA ADMINISTRAR COMBINACIONES DE FÁRMACOS Antecedentes de la Invención La invención se refiere a regímenes de dosificación para la administración de terapias de combinación. Terapia de combinación se refiere a la administración de dos o mas fármacos para el tratamiento de una enfermedad o un desorden, o dos o mas condiciones co-mórbidas. Aunque en algunos casos cada componente de la combinación está actuando independientemente del otro(s), en otros casos los dos fármacos pueden estar actuando en una manera de combinación, v.gr. , sinérgicamen-te, para producir un resultado que no seria logrado por la administración de los dos fármacos en una manera que no traslape. A pesar de lo anterior, puede ser que terapia de combinación cayendo en la última categoría pueda incluir fármacos teniendo diferentes propiedades fármaco-cinéticas (v.gr., diferentes tiempos Traax) . En estos casos, el beneficio entero de la terapia de combinación no está siendo comprendida. Así, existe un deseo por desarrollar mejores métodos de terapia de combinación. Compendio de la Invención En un primer aspecto, la invención presenta un método de mejorar la eficacia de una combinación de fármacos. El método incluye los pasos de i) administrar un primer fármaco en una cantidad suficiente para producir una concentración de plasma efectiva del primer fármaco por un periodo de tiempo T1( y ii) administrar un segundo fármaco en una manera suficiente para producir una concentración de plasma efectiva del segundo fármaco por al menos 70% del tiempo 2. Deseablemente, el segundo fármaco se administra en una manera suficiente para producir una concentración de plasma efectiva del segundo fármaco por al menos 75%, 80%, 85%, o aun 90% del tiempo ?1. Opcionalmente , algunos o todos de los segundos fármacos se formulan para liberación sostenida, y/o el segundo fármaco se administra mas de una vez durante el tiempo ?1. La invención también presenta un método para administrar una combinación de f rmacos. Este método incluye los pasos de administrar simultáneamente, o dentro de 30 minutos entre si, un primer fármaco no formulado para liberación sostenida y un segundo fármaco formulado para liberación sostenida, donde a) el primer fármaco produce una concentración de plasma pico en Tmaxl, b) el segundo fármaco produce una concentración de plasma pico en TmaX2/ Y c) Tmax2 es igual a o mayor que Tmaxl, a menos que, si el segundo fármaco no haya sido formulado para liberación sostenida, La invención además presenta una composición farmacéutica incluyendo una forma de dosis unitaria incluyendo un primer fármaco seleccionado de compuestos tricíclicos, SSRIs, SNRIs, NsIDIs, anti-histaminas , pirimidopirimidinas tetra-sustituidas ; y un segundo fármaco formulado para liberación sostenida. La invención presenta un kit que incluye: (a) un primer fármaco no formulado para liberación sostenida, (b) un dicho segundo fármaco formulado para liberación sostenida, y (c) instrucciones para administrar simultáneamente, o dentro de 30 minutos entre sí, dicho primer fármaco y dicho segundo f rmaco. En los métodos, composiciones, y kits anteriores, el primer fármaco o el segundo fármaco son deseablemente un compuesto tricíclico, SSRI, SNRI , NsIDI, anti-histamina, corticoesteroide , o una pirimidopirimidina tetra-sustituida . En cualquiera de los métodos, composiciones, y kits anteriores, el primer fármaco y el segundo fármaco son formulados opcionalmente juntos en una forma de dosis unitaria. Las formas de dosis unitarias incluyen, por ejemplo, una tableta de dos capas teniendo una primera capa incluyendo el primer fármaco no formulado para liberación sostenida y una segunda capa incluyendo al segundo fármaco formulado para liberación sostenida. La forma de dosis unitaria puede también ser una tableta teniendo un núcleo interior incluyendo al segundo fármaco formulado para liberación sostenida y un revestimiento exterior incluyendo al primer fármaco no formulado para liberación sostenida. Mas aun, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula teniendo cuentas incluyendo al segundo fármaco formulado para liberación sostenida y cuentas incluyendo el primer fármaco no formulado para liberación sostenida. Cualquiera de las formas de dosis unitaria descritas en la presente puede además incluir al segundo fármaco no formulado para liberación sostenida. En cualquiera de los métodos, composiciones, y kits anteriores, el primer fármaco puede ser un compuesto tricíclico y el segundo fármaco puede ser un corticoesteroide, tal como la combinación de amoxapina y prednisolona o la combinación de nortriptilina y budesonida; el primer fármaco puede ser un SSRI y el segundo fármaco puede ser un corticoesteroide, tal como la combinación de paroxetina y prednisolona; el primer fármaco puede ser dipiridamola y el segundo fármaco puede ser un corticoesteroide, tal como prednisolona; el primer fármaco puede ser un NsIDI y el segundo fármaco puede ser una anti-histamina, tal como la combinación de ciclosporina A y loratadina; o el primer fármaco puede ser dipiridamola y el segundo fármaco puede ser una anti-histamina, tal como loratadina. Las composiciones se pueden formular para cualquier ruta de administración. Por ejemplo, la combinación de nortriptilina y budesonida se puede formular para inhalación. Deseablemente, la combinación se formula para administración oral. Compuestos útiles en la invención incluyen aquellos descritos en la presente en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros , sales, esteres, solvatos, y polimorfos de los mismos, así como sus mezclas racémicas e isómeros putos de los compuestos descritos en la presente. La invención presenta un método de promover inversión en una compañía que conduce o planea estudios in vivo en una composición o kit descritos en la presente, o una compañía vendiendo o planeando vender una composición o kit descritos en la presente. El método incluye el paso de diseminar información acerca de la identidad, uso terapéutico, toxicidad, eficacia, o fecha de aprobación gubernamental proyectada de la composición o kit . La invención también presenta un método para promover inversión en una compañía conduciendo o planeando estudios in vivo en un método terapéutico descrito en la presente . El método de promover inversión incluye el paso de diseminar información acerca de régimen de dosificación, toxicidad, eficacia, o fecha de aprobación gubernamental proyectada del método terapéutico. Como se usa en la presente "identidad" se refiere a un identificador pretendido para transportar la identidad de una composición, kit, o régimen descrito en la presente. El identifi-cador puede incluir, por ejemplo, una estructura, diagrama, figura, nombre químico, nombre común, marca, fórmula, etiqueta de referencia, o cualquier otro identificador que transporte la identidad de la composición, kit, o régimen a una persona. Por "estudios in vivo" se entiende cualquier estudio en el cual una composición, kit, o régimen de la invención se administra a un mamífero, incluyendo, sin limitación, estudios no clínicos, v.gr. , para recolectar datos respecto de toxicidad y eficacia, y estudios clínicos. Por "fecha proyectada de aprobación gubernamental" se entiende cualquier estimado de la fecha en la cual una compañía recibirá aprobación de una agencia gubernamental para vender, v.gr., apacientes, doctores, u hospitales, una composición, kit, o régimen de la invención. Una aprobación gubernamental incluye, por ejemplo, la aprobación de una aplicación de fármaco por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA de los Estados unidos), entre otros. Por "SSRI" se entiende cualquier miembro de la clase de compuestos que (i) inhiben la toma de serotonina por neuronas del sistema nervioso central, (ii) tienen una constante de inhibición ( i) de 10 nM o menos, y (iii) una selectividad para serotonina sobre norepinefriña (es decir, la relación de Ki (norepinefriña) sobre Ki (serotonina) ) de mas de 100. Típicamente, SSRIs se administran en dosis de mas de 10 mg por día cuando se usan como anti-depresivos . SSRIs ejemplares para uso en la invención se describen en la presente. Por "corticoesteroide" se entiende cualquier compuesto de ocurrencia natural o sintético caracterizado por un sistema de anillos de ciclopentanoperhidrofenantreno hidrogenado y teniendo actividad inmuno-supresora y/o anti-inflamatoria . Corticoesteroi-des de ocurrencia natural son generalmente producidos por la corteza adrenal . Corticoesteroides sintéticos pueden ser halogenados . Ejemplos de corticoesteroides se proporcionan en la presente . Por "inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esferoidal" o "NsIDI" se entiende cualquier agente no esteroidal que disminuye la producción o secreción de citoquina pro-inflamatoria, enlaza una inmunofilina, u ocasiona una regulación hacia abajo de la reacción pro-inflamatoria . Los NsIDIs incluyen inhibidores de calcineurina, tales como ciclosporina, tacrolimus, ascomicina, pimecrolimus , así como otros fármacos (péptidos, fragmentos de péptidos, péptidos modificados químicamente, o miméticos de péptidos) que inhiben la actividad de fosfatasa de calcineurina. NsIDIs también incluyen rapamicina (sirolimus) y everolimus, los cuales se ligan a una proteína que liga a FK506, FKBP-12, y proliferación inducida por antígeno de bloque de células de sangre blancas y secreción de citoquina. Por "tratar" se entiende administrar o recetar una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una enfermedad o desorden. Por "paciente" se entiende cualquier mamífero (v.gr., un humano) . Por "concentración de plasma efectiva" se entiende que la concentración de un fármaco en el plasma de un paciente, en una combinación de la invención, está en el rango requerido para tratar o impedir una enfermedad o desorden en una manera clínicamente relevante. Una cantidad suficiente de un compuesto activo usado para practicar la presente invención para tratamiento terapéutico de condiciones ocasionadas por o contribuyendo a, por ejemplo, una enfermedad inmuno-inflamatoria depende de la manera de administración, la edad, el peso corporal, y la salud general del paciente. Finalmente, los médicos decidirán la cantidad y régimen de dosis apropiados. Adicionalmente , una cantidad efectiva puede ser esa cantidad de compuesto en la combinación de la invención que es segura y eficaz en el tratamiento de un paciente teniendo una enfermedad o desorden sobre cada fármaco solo según se determina y aprueba por una autoridad regulatoria (tal como la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos) . Por "mejora" o "mejorando" se entiende que un trata-miento exhibe mayor eficacia, o es menos tóxico, o mas seguro en comparación con un tratamiento empleando los mismos ingredientes activos, pero no usando las composiciones o métodos de la invención. La eficacia se puede medir por un técnico en la materia usando cualquier método estándar que es apropiado para una indicación dada. El término "desorden inmuno-inflamatorio" engloba una variedad de condiciones, incluyendo enfermedades auto-inmunes, enfermedades de la piel proliferativas , y dermatosis inflamatoria. Los desórdenes inmuno-inflamatorios resultan en la destruc-ción de tejido saludable por un proceso inflamatorio, desregula-ción del sistema inmunológico, y proliferación de células no deseada. Ejemplos de desórdenes inmuno-inflamatorios son acné vulgaris; síndrome de aflicción respiratoria aguda; enfermedad de Addison; rinitis alérgica; enfermedades inflamatorias intra-oculares alérgicas, vasculitis de vasos pequeños asociada con ANCA; espondolitis anquilosante; artritis, asma; arterosclerosis ; dermatitis atópica; anemia hemolitica auto-inmune; hepatitis auto-inmune; enfermedad de Behcet; parálisis de Bell; pemfigoide huloso; isquemia cerebral; cirrosis; enfermedad pulmonar obstructora crónica; síndrome de Cogan; dermatitis de contacto ; COPD; enfermedad de Cro n; síndrome de Cushing; dermatomiositis ; diabetes mellitus; lupus discoide eritematoso; fasciitis eosinofílica; eritema nodosumo; dermatitis exfoliativa; fibro-mialgia; glomerulosclerosis focal; arteritis de células gigantes; gota; artritis gotosa; enfermedad de injerto contra anfitrión; eczema de mano; púrpura de henoch-Schonlein; herpes gestariona-ria; hirsutismo,- cerato-escleritis idiopática; fibrosis pulmonar idiopática; púrpura trombocitopénica idiopática; desordenes de intestino o gastrointestinales inflamatorios, dermatosis inflamatoria; liquen plano; lupus nefritis; traqueobornquitis linfomatosa; edema macular; esclerosis múltiple; miastenia gravis; miositis; osteoartritis ; pancreatitis; gestaciones pemfigoides; pemfigus vulgaris; poliarteritis nodosa; plimialgia reumática; pruritus scroti; pruritis/inflamación, psoriasis; artritis psoriática; artritis reumatoide; policondritis recurren-te; rosácea ocasionada por sarcoidosis; rosácea ocasionada por escleroderma; rosácea ocasionada por síndrome de Sweet; rosácea ocasionada por lupus eritematoso sistémico; rosácea ocasionada por urticaria; rosácea ocasionada por dolor asociado a zóster; sarcoidosis; escleroderma; glomerulosclerosis segmental; síndrome de choque séptico; tendinitis o bursitis de hombro; síndrome de Sjogren; enfermedad de Still; muerte de células cerebrales inducido por paro cardiaco; arteritis de Takayasu; arteritis temporal; necrolisis epidermal tóxica; tuberculosis; diabetes tipo 1; colitis ulcerativa; uveitis; vasculitis; y granulomatosis de Wegener . "Desórdenes inflamatorios no dérmicos" incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamatoria, asma, y enfermedad pulmonar obstructora crónica. "Desórdenes inflamatorios dérmicos" o "dermatosis inflamatorias" incluyen, por ejemplo, psoriasis, dermatosis neutrofílica febril aguda, eczema (v.gr. , eczema asteatótica, eczema dishidrótica, eczema palmoplantar vesicular) , balanitis circunscripta plasmacelular, balanopostitis , enfermedad de Behcet, eritema anular centrífugo, eritema discrómico perstans, eritema multiforme, granuloma anular, liquen nítido, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, liquen simple crónico, liquen espinuloso, dermatitis numular, pioderma grangrenoso, sarcoidosis, dermatosis pustular sub-corneal, urticaria, y dermatosis acantolítica transitoria.
Por "enfermedad de la piel proliferativa" se entienden una enfermedad benigna o maligna que se caracteriza por división de células acelerada en la epidermis o dermis. Ejemplos de enfermedades de la piel proliferativas son psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis no específica, dermatitis de contacto irritante primaria, dermatitis de contacto alérgica, carcinomas de células básales y escuamosas de la piel, ictiosis lamelar, hiperceratosis epidermolitica, ceratosis pre-maligna, acné, y dermatitis seborreica. Como se apreciará por un técnico en la materia, una enfermedad, desorden, o condición particular puede caracterizarse como siendo tanto una enfermedad de la piel proliferativa y una dermatosis inflamatoria. Un ejemplo de tal una enfermedad es psoriasis . Por "liberación sostenida" se entiende un fármaco formulado para liberación a una tasa controlada tal que ante administración a un humano, una concentración de plasma efectiva del fármaco se mantiene por un periodo de tiempo que es mayor que 150%, 200%, 300%, 400%, o aun 500% del tiempo en el cual una concentración de plasma efectiva se mantiene ante administración del mismo fármaco no formulado para liberación sostenida, pero de otra manera administrado bajo las mismas condiciones. Por "no formulado para liberación sostenida" se entiende cualquier formulación en la cual la remoción de cualquiera uno de los excipientes presentes en la formulación deja de alterar por mas de 50% la longitud de tiempo que una concentración de plasma efectiva del fármaco se mantiene ante administración a un humano. Por "Cmax" se entiende la concentración de plasma máxima observada para un fármaco administrado. Por "Tmax" se entiende el tiempo al cual Craax ocurre después de la administración de un f rmaco en tiempo = 0. Como se usa en la presente, "un periodo de tiempo Tx" se refiere a la longitud de tiempo sobre la cual un fármaco tiene una concentración de plasma efectiva. Dependiendo de la cantidad administrada, la bio-disponibilidad, y la media vida de eliminación, para el fármaco particular, el tiempo T1 puede ser tan poco como 30 minutos o tan largo como 7 dias . Típicamente, el tiempo x estará entre 30 minutos y 24 horas. Como se usa en la presente, "administrado en una manera suficiente" se refiere a cambios en ya sea las cantidades administradas, régimen de dosificación, o formulación de un fármaco para igualar de manera mas cercana al perfil fármaco-cinético de otro fármaco con el cual se está dando. Las composiciones y métodos de la invención son útiles para mejorar la eficacia de combinaciones de fármacos en los cuales los fármacos de la combinación tienen perfiles fármaco-cinéticos que traslapan pobres. Los métodos y composiciones de la invención se diseñan para incrementar la longitud de tiempo que cada uno de los fármacos administrados para terapia de combina-ción están simultáneamente presentes en el plasma del sujeto en una cantidad que hace a los dos fármacos juntos mas efectivos terapéuticamente . Otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada, y de las reivindicaciones . Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es un trazo ilustrando el comportamiento fármaco- cinético de prednisolona y amoxapina administrados oralmente a humanos . Los datos muestran una equivalencia pobre de las curvas fármaco -cinéticas para los dos fármacos. La figura 2 es un trazo ilustrando el comportamiento fármaco-cinético de prednisolona y paroxetina administrados oralmente a humanos . Los datos muestran una equivalencia pobre de las curvas fármaco-cinéticas para los dos fármacos. Descripción Detallada La invención proporciona métodos, composiciones, y kits para mejorar la eficacia de combinaciones de fármacos. La administración de una combinación de fármacos en la cual uno de los fármacos se formula para liberación sostenida o se administra repetidamente es útil donde el perfil f rmaco-cinético de cada medicamento debe modificarse para mejorar la eficacia de la combinación. En las formulaciones de la invención, un perfil fármaco-cinético se modifica, por ejemplo, para incrementar la longitud de tiempo que cada uno de los fármacos está simultánea-mente presente en el plasma del sujeto en una cantidad que hace a los dos fármacos juntos mas efectivos terapéuticamente que cualquier fármaco administrado solo. Una formulación de liberación sostenida puede usarse para evitar dosificación frecuente que se puede requerir para sostener los niveles de plasma de ambos medicamentos en un nivel terapéutico. Por ejemplo, una tableta de dos capas se puede formular para una combinación de SSRl/esteroide en la cual granulaciones a la medida diferentes se hacen para cada fármaco de la combinación y los dos fármacos se comprimen en una prensa de dos capas para formar una sola tableta. Por ejemplo, 12.5, 25, 37.5, o 50 mg de paroxetina, formulada para una liberación sostenida que resulta en una t1/2 de paroxetina de 15 a 20 horas puede combinarse en la misma tableta con 3 mg de prednisolona, la cual se formula tal que la t1/2 se aproxime a aquella de la paroxetina. Ejemplos de formulaciones de liberación extendida de paroxetina, incluyendo aquellas usadas en tabletas de dos capas, se pueden encontrar en la patente US 6,548,084. Además de controlar la tasa de liberación de prednisolona in vivo, un revestimiento de liberación retrasada o entérico puede incluirse el cual retrasa el inicio de liberación de fármaco tal que la Tmax de prednisolona se aproxime a aquella de paroxetina (es decir, 5 a 10 horas) . La invención se describe en mayor detalle a continuación. Terapia de Combinación SSRI o SNRI en Combinación con un Corticoesteroide Un inhibidor de re-captación de serotonina selectivo (SSRI) o inhibidor de re-captación de serotonina norepinefri a selectivo (SNRI) puede administrarse en combinación con un corticoesteroide para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios según se describen en la solicitud de patente US 10/670,488, titulada "Methods and Reagents for the Treatment of Diseases and Disorders Associated with Increased Levéis of Proinflammatory Cytokines" , solicitada el 24 de septiembre de 2003. Esta solicitud se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. NSIDI en Combinación con una Anti-histamina Un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esferoidal (NsIDI) puede administrarse en combinación con un anti-histamina para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios según se describe en la solicitud de patente US 10/777,518, titulada "Combination Therapy for the Treatment of Immunoinflammatory Disorders" , solicitada el 12 de febrero de 2004. Esta solicitud se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Compuesto Tricíclico en Combinación con un Corticoesteroide Un compuesto triciclico puede administrarse en combinación con un corticoesteroide para el tratamiento de desordenes inmuno-inflamatorios según se describe en la solicitud de patente provisional US 60/520,446, titulada "Methods and Reagents for the Treatment of Diseases and Disorders Associated with Increased Levéis of Proinflammatory Cytokines" , presentada el 13 de noviembre de 2003. Esta solicitud se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Dipiridamola en Combinación con un Corticoesteroide La dipiridamola y otras pirimidopirimidinas tetra-sustituidas pueden administrarse en combinación con un corticoesteroide para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios según se describen en la solicitud de patente US 10/264,991 titulada "Combinations for the Treatment of Immunoinflammatory Disorders", solicitada el 4 de octubre de 2002. Esta solicitud se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Dipiridamola en Combinación con un Anti-histamina Dipiridamola y pirimidopirimidinas tetra-sustituidas pueden administrarse en combinación con una anti-histamina para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios según se describen en la solicitud de patente provisional 60/512,415, titulada "Methods and Reagents for the Treatment of Diseases and Disorders Associated with Increased Levéis of Proinflammatory Cytokines", solicitada el 15 de octubre de 2003. Esta solicitud se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Los datos de Tmax y de media vida de eliminación para una variedad de fármacos útiles en los métodos, composiciones, y kits de la invención se proporcionan en la Tabla 1, siguiente. Con excepción de paroxetina/prednisolona y amoxapina/predni-solona, estos datos reflejan los parámetros fármaco-cinéticos para cada fármaco administrado como una monoterapia. Tabla 1 1 Datos de estudio f rmaco-cinético mostrado en la Figura 1. 2 Datos de estudio fármaco-cinético mostrado en la Figura 2.
SSRIs y SNRIs Los métodos, composiciones, y kits de la invención pueden emplear un SSRI, o un análogo estructural o funcional del mismo. SSRIs adecuados incluyen cericlamina (v.gr., idrocloruro de cericlamina); citalopram (V.gr., hidrobromuro de citalopram) ; clovoxamina; cianodotiepina; dapoxetina; escitalopram (oxalato de escitalopram) ; femoxetina (v.gr., hidrocloruro de femoxetina); fluoxetina (v.gr., hidrocloruro de fluoxetina) ; fluvoxamina (v.gr., maleato de fluvoxami a); ifoxetina; indalpina (v.gr., hidrocloruro de indalpina); indeloxazina (v.gr., hidrocloruro de indeloxazina) ; litoxetina; milnacipran (v.gr., hidrocloruro de minlacipran) ; paroxetina (v.gr. , hidrocloruro de paroxetina hemi-hidratado; maleato de paroxetina; mesilato de paroxetina) ; sertralina (v.gr., hidrocloruro de sertralina) ; hidrocloruro de tametralina; vicualina; y zimeldina (v.gr. , hidrocloruro de zimeldina) . Análogos funcionales de SSRIs también pueden usarse en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Análogos funcionales de SSRI ejemplares se proporcionan mas adelante. Una clase de análogos de SSRI son SNRIs (inhibidores de re-captación de serotonina norepinefriña selectivos) , los cuales incluyen venlafaxina, duloxetina, y 4- (2-fluorofenil) -6-metil-2-piperazi-notieno [2 , 3-d] irimidina . Dosis recomendadas estándar para SSRIs ejemplares se proporcionan en la Tabla 2, siguiente. Otras dosis estándar se proporcionan, v.gr. , en Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17ma. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co . ) y Physicians' Desk Reference 2003 (57ma. edición, Meddical Economics Staff y colaboradores, Medical Economice Co. , 2002) . Tabla 2 Generalmente, cuando se administra oralmente a un humano, la dosis del SSRI es normalmente alrededor de 0.001 a 200 mg por día, deseablemente alrededor de 1 a 100 mg por día, y mas deseablemente alrededor de 5 a 50 mg por día. Dosis hasta 200 mg por día pueden ser necesarias. Para administración del SSRI por inyección, la dosis es normalmente alrededor de 1 a 250 mg por día, deseablemente alrededor de 5 a 200 mg por día, y mas deseablemente alrededor de 10 a 150 mg por día. Inyecciones son dadas deseablemente de una a cuatro veces por día. Cuando se administra sistémicamente a un humano, la dosis del corticoesteroide para uso en combinación con el SSRI es normalmente alrededor de 0.1 a 1,500 mg por día, deseablemente alrededor de 0.5 a 10 mg por día, y mas deseablemente alrededor de 0.5 a 5 mg por día .
Corticoesteroides Los métodos, composiciones, y kits de la invención pueden emplear un corticoesteroide . Corticoesteroides adecuados incluyen 11-alfa, 17-alfa, 21-trihidroxipregn-4-eno-3 , 20-diona; 11-beta, 16-alfa, 17 , 21~tetrahidroxipregn-4-eno-3 , 20-dioná; 11-beta, 16-alfa, 17, 21-tetrahidroxipregn-l, 4-dieno-3 , 20-diona; 11-beta, 17-alfa, 21-trihidroxi-6-alfa-metilpregn-4-eno-3 , 20-diona; 11-deshidrocorticosterona; ll-desoxicortisol ; 11-hidroxi-l , 4-androstadieno-3 , 17-diona; 11-cetotestosterona; 14-hidroxiandrost-4-eno-3 , 6, 17-triona; 15,17- dihidroxiprogesterona; 16-metilhidro-cortisone; 17 , 21-dihidroxi-16-alfa- metilpregna-1 , 4,9(11) -trieno-3, 20-diona; 17-alfa-hidroxipregn-4~eno-3 , 20-diona; 17-alfa-hidroxipregnenolona; 17-hidroxi-16-beta-metil-5-beta-pregn-9 (11) -eno-3 , 20-diona; 17-hidroxi-4 , 6 , 8 (14) -pregnatrieno-3 , 20-diona; 17-hidroxipregna- , 9 (11) -dieno-3 , 20-diona; 18 -hidroxicorticostero-na; 18-hidroxicortisona; 18 -oxocortisol ; 21-desoxialdosterona; 21-desoxicortisona; 2-desoxiecdisona,- 2-metilcortisona; 3-deshidroecdisona; 4-pregnene-17-alfa, 20-beta, 21-triol-3 , 11-diona; 6,17,20 -tri idroxipregn-4-eno-3 -ona; 6-alf -hidroxicortisol ; 6-alfa-fluoroprednisolona, 6-alfa-metilprednisolona, 21-acetato de 6-alfa-metilprednisolona, sal sódica de 21-hemisuccinato de 6-alf -metilprednisolona, 6-beta-hidroxicortisol, 21-acetato 17-butyrato de 6-alfa, 9-alfa- difluoroprednisolona, 6-hidroxicorti-costerona; 6-hidroxidexametasona; 6-hidroxiprednisolona; 9-fluorocortisona; dipropionato de alclometasona; aldosterona; algestona; alfaderm; amadinona; amcinonida ; anagestona ; androstenediona; acetato de anecortava; beclometasona; dipropio-nato de beclometasona; dipropionato monohidratado de beclometasona; 17-valerato de betametasona; acetato sódico de betametasone ; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; bolasterona; budesonida; calusterona; clormadinona; cloropredni-sona; acetato de cloroprednisona; colesterol; clobetasol; propionato de clobetasol; clobetasona; clocortolona; pivalato de clocortolona; clogestona; cloprednol; corticosterona; cortisol; acetato de cortisol; butirato de cortisol; cipionato de cortisol ; octanoato de cortisol; fosfato sódico de cortisol; succinato sódico de cortisol; valerato de cortisol; cortisona; acetato de cortisona; cortodoxona; daturaolona; deflazacort , 21-desoxicorti-sol, deshidroepiandrosterona; delmadinona; desoxi-corticosterona; deprodona; descinolona; desonida; desoximetasona; dexafeno; dexametasona; 21-acetato de dexametasona; acetato de dexametaso-na; fosfato sódico de dexametasona; diclorisona ; diflorasona; diacetato de diflorasona; diflucortolona; dihidroelatericin a; domoprednato; doxibetasol; ecdisona; ecdisterona; endrisona; enoxolona; flucinolona; fludrocortisona ; acetato de fludrocorti-sona; flugestona; flumetasona; pivalato de flumetasona; flumoxo-nida; fl nisolida ; fluocinolona ; fluocinolona acetonida; fluocinonida; 9-fluorocortisona; fluocortolona ; fluorohidroxian-drostenodiona; fluorometolona; acetato de fluorometolona ; fluoximesterona; fluprednideno ; fluprednisolona; flurandrenolid ; fluticasona; propionato de fluticasona ; formebolona ; formestano; formocortál ; gestonorona; gliderinina; halcinonida; hircanosida; halometasona; halopredona; haloprogesterona; cipionato de hidrocortiosona; hidrocortisona; 21-butirato de hidrocortisona; aceponato de hidrocor isona; acetato de hidrocort sona; buteprato de hidrocortisona; butirato de hidrocortisona; cipionato de hidrocortisona; hemisuccinato de hidrocortisona; probutato de hidrocortisona; fosfato sódico de hidrocortisona; succinato sódico de hidrocortisona; valerato de hidrocortisona; hidroxipro-gesterona; inokosterona ; soflupredona ; acetato de isoflupredona ; isoprednideno ; meclorisona ; mecortolón; medrogestona medroxipro-gesterona; medrisona; megestrol; acetato de megestrol; melenges-trol ; meprednisona; metandrostenolona; metilprednisolona; aceponato de metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; succinato sódico de metilprednisolona; metiltestosterona; metribolona; mometasona; furoato de mometasona; furoato monohidratado de mometasona; nisona; nomegestrol; norgestomet; norvinisterona; oximesteron ; parameta-sona; acetato de parametasona; ponasterona; prednisolamato ; prednisolona; 21-hemisuccinato de prednisolona; acetato de prednisolona; farnesilato de prednisolona; hemisuccinato de prednisolona; prednisolona-21 (beta-D-glucuronida) ; metasulfoben-zoato de prednisolona; fosfato sódico de prednisolona; esteaglato de prednisolona; tebutato de prednisolona; tetrahidroftalato de prednisolona; prednisona; prednival; prednilideno; pregnenolona; procinonida; tralonida; progesterona; promegestona; rapontistero-na; rimexolona; roxibolona; rubrosterona; estizofilina; tixocor-tol; topterona; triamcinolona; triamcinolona acetonida; 21-palmitato de triamcinolona acetonida; diacetato de triamcinolona; triamcinolona hexacetonida; trimegestona; turkesterona; y wortmannina . Dosis recomendadas estándar para varias combinaciones de esteroide/enfermedad se proporcionan en la Tabla 3, siguiente. Tabla 3 Indicación Ruta Fármaco ??? ? Programa Psoriasis oral por día o prednisolona 7.5-60 mg dividido b . i . d. oral por día o prednisona 7.5-50 mg dividido b . i . d .
Asma inhalada dipropionato de 4-8 soplos (42 pg/soplo) beclometasona b.i.d. inhalada 1-2 inhalaciones budesonida (200 ug/inhalación) b.i.d. inhalada 2-4 soplos flunisolida (250 ug/soplo) b.i.d. inhalada propionato de (44, 110 o 220 2-4 soplos fluticasona Ug/soplo) b.i.d. inhalada triamcinolona 2-4 soplos acetonida b.i.d. COPD oral prednisona 30-40 mg por día Enfermedad de Crohn oral budenosida 9 mg por día Colitis Ulcerativa oral prednisona 40-60 mg por día oral hidrocortisona 300 mg (IV) por día oral metilprednisolona 40-60 mg por día Artritis reuraatoide oral prednisona 7.5-10 mg por día Otras dosis recomendadas estándar para corticoesteroi-des se proporcionan, v.gr., en Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17ma. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co.) Y Physicians' Desk Reference 2003 (57ma. edición, Medical Economics Staff y colaboradores, Medical Economics Co . , 200) . En una forma de realización, la dosis de corticoesteroide administrada es una dosis equivalente a una dosis de prednisolona, como se define en la presente. Por ejemplo, una dosis baja de un corticoesteroide puede considerarse como la dosis equivalente a una dosis baja de prednisolona. Moduladores de receptor de esteroide (v.gr. , antagonistas y agonistas) pueden usarse como un sustituto para o además de un corticoesteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Así, en una forma de realización, la invención presenta la combinación de un SS I (o análogo o metabolito del mismo) y un modulador del receptor de glucocorticoide u otro modulador del receptor de esteroide, y métodos para tratar desórdenes inmuno-inflamatorios con los mismos. Los moduladores del receptor de glucocorticoide que se pueden usar en los métodos, composiciones, y kits de la invención incluyen compuestos descritos en las patentes US 6,380,207, 6,380,223, 6,448,405, 6,506,766, y 6,570,020, las publicaciones de solicitud de patente US 20030176478, 20030171585, 20030120081, 20030073703, 2002015631, 20020147336, 20020107235, 20020103217, y 20010041802, y la publicación PCT WO 00/56522, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Otros moduladores del receptor de esteroide que también pueden usarse en los métodos, composiciones, y kits de la invención se describen en las patentes US 6,093,821, 6,121,450, 5,994,544, 5,696,133, 5,696,127, 5,693,647, 5,693,646, 5,688,810, 5,688,808, y 5 , 696 , 130 , cada una de las cuales se incorporan en la presente por referencia. NsIDIs Los métodos, composiciones, y kits de la invención pueden emplear un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal (NsIDI) . Los NsIDIs incluyen inhibidores de calcineurina (v.gr. , ciclosporinas, tacrolimus, pimecrolimus) , y rapamicina. Ciclosporinas Las ciclosporinas son metabolitos de hongo que incluyen una clase de oligopéptidos cíclicos que actúan como inmuno-supresores . Ciclosporina A, y su análogo deuterado ISAtx247, es un polipéptido cíclico hidrófobo consistiendo de once aminoácidos. La ciclosporina A se liga a y forma un complejo con el receptor intracelular ciclofilina. El complejo de ciclospori-na/ciclofilina se liga a e inhibe calcineurina, una fosfatasa de proteína específica de serina-treonina dependiente de Ca2+-calmodulina . La calcineurina regula eventos de transducción de señal requeridos para activación de células T (revisado en Schreiber y colaboradores, Cell 70:365-368, 1991). Las ciclosporinas y sus análogos funcionales y estructurales suprimen la respuesta inmune dependiente de células T mediante inhibir transduccion de señal disparada por antígeno. Esta inhibición disminuye la expresión de citoquinas pro-inflamatorias, tales como IL-2. Muchas ciclosporinas (v.gr., ciclosporina A, B, C, D, E, F, G, H, e I) se producen por hongos. La ciclosporina A está disponible comercialmente bajo en nombre NEORAL de Novartis. Análogos estructurales y funcionales de ciclosporina A incluyen ciclosporinas teniendo uno o mas aminoácidos fluorados (descritas, v.gr., en la patente US 5,227,467); ciclosporinas teniendo aminoácidos modificados (descritas, v.gr., en las patentes US 5,122,511 y 4,798,823); y ciclosporinas deuteradas, tales como ISAtx247 (descrita en la publicación de patente US 20020132763) . Análogos de ciclosporina adicionales se describen en las patentes US 6,136,357, 4,384,996, 5,284,826, y 5,709,797. Análogos de ciclosporina incluyen, pero no se limitan a, D-Sar (a-SMe)3 Val2-DH-Cs (209-825), Allo-Thr-2 -Cs , Norvalina-2 -Cs , D-Ala (3-acetilamino) -8-Cs, Thr-2-Cs, y D-MeSer-3 -Cs, D-Ser (0-CH2CH2 -OH) -8-Cs, y D-Ser-8-Cs, las cuales se describen en Cruz y colaboradores (Antimicrob. Agents Chemother. 44 : 143-149 , 2000). Las ciclosporinas son altamente hidrófobas y fácilmente se precipitan en presencia de agua (v.gr., en contacto con fluidos corporales) . Métodos de proporcionar formulaciones de ciclosporina con bio-disponibilidad mejorada se describen en las patentes US 4,388,307, 6,468,968, 5,051,402, 5,342,625, 5,977,066, y 6,022,852. Composiciones de micro-emulsión de ciclosporina se describen en las patentes US 5,866,159, 5,916,589, 5,962,014, 5,962,017, 6,007,840, y 6,024,978. Las ciclosporinas se pueden administrar ya sea intravenosamente u oralmente, pero la administración oral se pre iere . Para contrarrestar la hidrofobicidad de ciclosporina A, una ciclosporina A intravenosa usualmente se proporciona en un vehículo de aceite de ricino etanol-polioxietilado que debe diluirse previo a la administración. La ciclosporina A puede proporcionarse, v.gr., como una miero-emulsión en tabletas de 25 o 100 mg, o en una solución oral de 100 mg/ml (NEORAL) . Típicamente, la dosis de paciente de una ciclosporina oral varía de acuerdo con la condición del paciente, pero algunas dosis recomendadas estándar en regímenes de tratamiento del estado de la técnica se proporcionan en la presente. Pacientes sufriendo trasplante de órganos típicamente reciben una dosis inicial de ciclosporina A oral en cantidades entre 12 y 15 mg/kg/día. La dosis entonces se disminuye gradualmente 5% por semana hasta que una dosis de mantenimiento de 7-12 mg/kg/día se alcanza. Para administración intravenosa 2-6 mg/kg/día es preferido para la mayoría de los pacientes . Para pacientes diagnosticados como teniendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, cantidades de dosis de 6-8 mg/kg/día son generalmente dadas. Para pacientes diagnosticados como teniendo lupus eritematoso sistémico, cantidades de dosis de 2.2-6.0 mg/kg/día son generalmente dadas. Para psoriasis o artritis reumatoide, cantidades de dosis de 0.5-4 mg/kg/día son típicos. Otras dosis útiles incluyen 0.5-5, 5-10, 10-15, 15-20, o 20-25 mg/kg/día. Frecuentemente ciclosporinas se administran en combinación con otros agentes inmuno-supresores, tales como glucocorticoides . Información adicional se proporciona en la Tabla 4. Tabla 4 - NsIDIs Leyenda CsA = ciclosporina A RA = artritis reumatoide UC = colitis ulcerativa SLE = lupus eritematoso sistémico Tacrolimus Tacrolimus (PROGRAF, Fujisawa), también conocido como FK506, es un fármaco inmuno-supresor que ataca las trayectorias de transducción de señales intracelulares de células T. El tacrolimus se liga a una proteína de ligado FK506 de proteínas intracelulares (FKBP-12) que no se relaciona estructuralmente con ciclofilina (Harding y colaboradores, Nature 341:758:7601, 1989; Siekienka y colaboradores, Nature 341:755-757, 1989; y Soltoff y colaboradores, J". Biol. Chem. 267:17472-17477, 1992). El complejo FKBP/FK506 se liga a calcineurina e inhibe la actividad de fosfatasa de calcineurina. Esta inhibición impide la desfosforilación y translocación nuclear de NFAT, un componente nuclear que inicia la transcripción de genes requerida para producción de linfocina (v.gr. , IL-2, interferón gama) y activación de células T. Así, el tacrolimus inhibe la activación de células T. Tacrolimus es un antibiótico macrólido que se produce por Streptomyces tsukubaensis . Suprime el sistema inmunológico y prolonga la supervivencia de órganos trasplantados. Está actualmente disponible en formulaciones orales e inyectables. Cápsulas de tacrolimus contienen 0.5, 1, o 5 mg de tacrolimus anhidro dentro de una coraza de cápsula de gelatina. La formulación inyectable contiene 5 mg de tacrolimus anhidro en aceite de ricino y alcohol que se diluyen con cloruro de sodio al 9% o dextrosa al 5% previo a inyección. Aunque la administración oral se prefiere, pacientes incapaces de tomar cápsulas orales pueden recibir tacrolimus inyectable. La dosis inicial deberá administrarse no antes que seis horas después del transplante por infusión intravenosa continua. Tacrolimus y análogos de tacrolimus se describen por Tanaka y colaboradores, (J. Am. Chem. Soc . , 109:5031, 1987), y en las patentes US 4,894,366, 4,929,611, y 4,956,352. Compuestos relacionados con FK506, incluyendo FR-900520, FR-900523, y FR-900525, se describen en la patente US 5,254,562; O-aril, O-alquil, O-alquenil, y O-alquinil macrolidos se describen en las patentes US 5,250,678, 5,532,248, 5,693,648; amino O-aril macrolidos se describen en la patente US 5,262,533; alquilideno macrolidos se describen en la patente US 5,284,840; N-heteroaril, N-alquilheteroaril , N-alquenilheteroaril, y N-alquinilheteroaril macrolidos se describen en la patente US 5,208,241; amino macrolidos y sus derivados se describen en la patente US 5,208,228; fluoro macrolidos se describen en la patente US 5,189,042; amino O-alquil, O-alquenil, y O-alquinil macrolidos se describen en la patente US 5,162,334; y halo macrolidos se describen en la patente US 5,143,918. Aunque dosis sugeridas variarán con una condición del paciente, dosis y regímenes recomendados estándar se proporcionan a continuación. Pacientes diagnosticados como teniendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa son administrados con 0.1-0.2 mg/kg/día de tacrolimus oral. Pacientes teniendo un órgano transplantado típicamente reciben dosis de 0.1-0.2 mg/kg/día de tacrolimus oral. Pacientes siendo tratados para artritis reumatoide típicamente reciben 1-3 mg/día de tacrolimus oral.
Para el tratamiento de psoriasis, 0.01-0.15 mg/kg/día de tacrolimus oral son administrados a un paciente. Dermatitis atópica se puede tratar dos veces al dia mediante aplicar una crema teniendo 0.03-0.1% de tacrolimus al área afectada. Pacientes recibiendo cápsulas de tacrolimus oral típicamente reciben la primera dosis no antes de seis horas después del transplante, u ocho a doce horas después de que la infusión de tacrolimus intravenosa fue descontinuada. Otras dosificaciones de tacrolimus sugeridas incluyen 0.005-0.01, 0.01-0.03, 0.03-0.05, 0.05-0.07, 0.07-0.10, 0.10-0.25, o 0.25-0.5 mg/kg/día. El tacrolimus es metabolizado extensivamente por el sistema de oxidasa de función mixta, en particular, por el sistema P-450 de citocromo . El mecanismo primario del metabolismo es la desmetilación e hidroxilación. Aunque varios metabolitos de tacrolimus son probables que exhiban actividad biológica inmuno-supresora, el metabolito 13 -demetilo es reportado como teniendo la misma actividad como el tacrolimus. Pimecrolimus y Derivados de Ascomicina La ascomicina es un análogo estructural cercano de FK506 y es un inmuno-supresor potente. Se liga a FKBP-12 y suprime su actividad de prolina rotamasa. El complejo de ascomicina-FKBP inhibe calcineurina, una fosfatasa de tipo 2B. Pimecrolimus (también conocido como SDZ ASM-981) es un derivado 33-epi-cloro de la ascomicina. Se produce por la cepa Streptomyces hygroscopicus var. ascomyceitus . Como tacrolimus, pimecrolimus (ELIDEL, Novartis) se liga a FKBP-12, inhibe la actividad de fosfatase de calcineurina, e inhibe la activación de células T mediante bloquear la transcripción de citoquinas tempranas. En particular, el pimecrolimus inhibe la producción de IL-2 y la liberación de otras citoquinas pro-inflamatorias. Los análogos estructurales y funcionales del pimecrolimus se describen en la patente US 6,384,073. Pimecrolimus es particularmente útil para el tratamiento de dermatitis atópica. El pimecrolimus está actualmente disponible como una crema al 1%. Aunque dosificación individual variará con la condición del paciente, algunas dosificaciones recomendadas estándar se proporcionan a continuación. Pimecrolimus oral puede darse para el tratamiento de psoriasis o artritis reumatoide en cantidades de 40-60 mg/día. Para el tratamiento de enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa cantidades de 80-160 mg/día de pimecrolimus pueden darse. Pacientes teniendo un transplante de órganos pueden ser administrados con 160-240 mg/día de pimecrolimus. Pacientes diagnosticados como teniendo lupus eritematoso sistémico pueden ser administrado con 40-120 mg/día de pimecrolimus. Otras dosificaciones útiles de pimecrolimus incluyen 0.5-5, 5-10, 10- 30, 40-80, 80-120, o aun 120-200 mg/día. Rapamicina Rapamicina (Rapamune sirolimus, Wyeth) es una lactona cíclica producida por Streptomyces hygroscopicus . La rapamicina es un fármaco inmuno- supresor que inhibe la activación y proliferación de linfocitos T. Como las ciclosporinas , tacroli-mus, y pimecrolimus , la rapamicina forma un complejo con la inmunofilina FKBP-12, pero el complejo de rapamicina-FKBP-12 no inhibe la actividad de fosfatasa de calcineurina. El complejo de rapamicina-inmunofilina se liga a e inhibe el objetivo mamífero de rapamicina (mTOR) , una quinasa que se requiere para la progresión de ciclo de células. La inhibición de la actividad de quinasa mTOR bloquea la proliferación de linfocitos T y la secreción de linfocina. Análogos estructurales y funcionales de rapamicina incluyen derivados mono- y di-acilados de rapamicina (patente US 4,316,885); pro-fármacos solubles en agua de rapamicina (patente US 4,650.803); esteres de ácido carboxílico (publicación PCT WO 92/05179); carbamatos (patente US 5,118,678); esteres de amida (patente US 5,118,678); ásteres de biotina (patente US 5,504,091); ásteres fluorados (patente US 5,100,883); acétalos (patente US 5,151,413); silil éteres (patente US 5,120,842); derivados biciclicos (patente US 5,120,725) ; dímeros de rapamicina (patente US 5,120,727); derivados O-aril, 0-alquil, O-alquenil y O-alquinil (patente US 5,258,389); y rapamicina deuterada (patente US 6,503,921) . Análogos de rapamicina adicionales se describen en las patentes US 5,202,332 y 5,169,851. Everolimus (40-O- (2 -hidroxietil) rapamicina; CERTICA , Novartis) es un macrólido inmuno-suprsor que se relaciona estructuralmente con la rapamicina, y se ha encontrado siendo particularmente efectivo en impedir rechazo agudo de transplante de órganos cuando se da en combinación con ciclosporina A. La rapamicina está actualmente disponible para administración oral en formulaciones líquidas y de tableta. RAPAMUNE líquido contiene 1 mg/mL de rapamicina que se diluye en agua o jugo de naranja previo a administración. Tabletas conteniendo 1 o 2 mg de rapamicina también están disponibles. La rapamicina de preferencia se da una vez al día tan pronto como sea posible después del transplante. Se absorbe rápidamente y completamente después de administración oral. Típicamente, dosis de rapamicina en pacientes varía de acuerdo con la condición del paciente, pero algunas dosis recomendadas estándar se proporcionan a continuación. La dosis de carga inicial para rapamicina es de 6 mg. Dosis de mantenimiento subsecuentes de 2 mg/día son típicas. Alternativamente, una dosis de carga de 3 , 5, 10, 15, 20, o 25 mg se puede usar con una dosis de mantenimiento de 1, 3, 5, 7, o 10 mg por día. En pacientes pesando menos de 40 kg, las dosis de rapamicina típicamente se ajusta con base en el área superficial corporal; generalmente una dosis de carga de 3 mg/m2/dí y una dosis de mantenimiento de 1 mg/m/día se usan. Compuestos Tricíclicos Los métodos, composiciones, y kits de la invención pueden emplear un compuesto tricíclico. Los compuestos tricícli-cos incluyen amitriptilina-, amoxapina, clomipramina, desipramina, dotiepina, doxepina, imipramina, lofepramina, maprotilina. mianserina, mirtazapina, nortriptilina, octriptilina, oxaprotili-na, protriptilina, trimipramina, 10- (4-metilpiperazin-l-il) irido (4 , 3-b) (1 , ) benzotiazepina; 11- (4-metil-l-piperazinil) -5H-dibenzo (b, e) ( 1 , ) diazepina ; 5 , 10-dihidro- 7-cloro- 10 - (2 - (morfolino) etil) -llH-dibenzo (b, e) (1,4) diazepin-ll-ona; 2- (2- (7-hidroxi - 4-dibenzo (b, f) (1, 4) tiazepin- 11 - il - 1 -piperazinil) etoxi) etanol ,· 2-cloro-ll- (4-metil-l-piperazinil) -5H-dibenzo (b, e) (1, 4) diazepina; 4- (llH-dibenz (b, e) azepin-6-il) pipera-zina; 8-cloro-ll- (4-metil-l-piperazinil) -5H-dibenzo (b, e) (1,4) dia-zepin-2-ol; monocloruro de 8-cloro-ll- (4-metil-l-piperazinil) -5H-dibenzo(b,e) ( 1 , 4) diazepina ; (Z) -2 -butenodioato 5H-diben-zo(b,e) (1 , 4 ) diazepina; adinazolam; amineptina; amitriptilinóxido; butriptilina; clotiapina; clozapina; demexiptilina; 11- (4-metil-l-piperazinil) -dibenz (b, f) (1,4) oxazepina ; 11- (4-metil-l-piperazinil) -2 -nitro-dibenz (b, f) (1 , 4) oxazepina ; monohidrocloruro de 2-cloro-11- (4-metil-l-piperazinil) -dibenz (b, f ) (1, 4) oxazepina; dibenzepina; 11- (4-metil-l-piperazinil) -dibenzo (b, f) (1,4) tiaze-pina; dimetacrina; fluacizina; fluperlapina ; N-óxido de imíprami-na; iprindola; lofepramina ,- melitraceno; metapramina; metiapina; metralindola; mianserina; mirtazapina; 8-cloro-6- (4-metil-l-piperazinil) -morfantridina; N-acetilamoxapina; nomifensina; norclomipr mina; norclozapin ; noxiptilina; opipramol ; oxaproti-lina; perlapina; pizotilina; propizepina; quetiapina; quinuprami-na; tianeptina; tomoxetina; flupentixol; clopentixol; piflutixol ; clorprotixeno; y tiotixeno. Otros compuestos tricíclicos se describen, por ejemplo, en las patentes US 2,554,735; 3,046,283 3,310,553; 3,177,209; 3,205,264; 3,244,748; 3,271,451; 3,272,826 3,282,942; 3,299,139; 3,312,689; 3,389,139; 3,399,201; 3,409,640 3,419,547; 3,438,981; 3,454,554; 3,467,650; 3,505,321; 3,527,766 3,534,041; 3,539,573; 3,574,852; 3,622,565; 3,637,660; 3,663,696 3,758,528; 3,922,305; 3,963,778; 3,978,121; 3,981,917; 4,017,542 4,017,621; 4,020,096; 4,045,560; 4,045,580; 4,048,223; 4,062,848 4,088,647; 4,128,641; 4,148,919; 4,153,629; 4,224,321; 4,224,344 4,250,094; 4,284,559; 4,333,935; 4,358,620; 4,548,933; 4,691,040 4,879,288; 5,238,959; 5,266,570; 5,399,568; 5,464,840; 5,455,246 5,512,575; 5,550,136; 5,574,173; 5,681,840; 5,688,805; 5,916,889 6,545,057; y 6,600,065, y compuestos de fenotiazina que caben en la Fórmula (I) de las solicitudes de patente US 10/617,424 o 10/504, 310. Típicamente, dosis para pacientes de maprotilina varían de acuerdo con la condición del paciente, pero algunas dosis recomendadas estándar se proporcionan en la presente. Maprotilina, la cual está actualmente disponible en tabletas de 25, 50, y 100 mg, es lo mas f ecuentemente administrada en dosis de 100-150 mg/día, aunque dosis estándar recomendadas de 1-25, 25-100, 100-150, 150-225, o 225-350 mg/día se pueden administrar. La mayoría de los anti-depresivos son bien absorbidos cuando se administran oralmente, aunque la administración intramuscular de algunos TCAs (v.gr., amitriptilina, clomipramina) también es posible. Dipiridamola y Pirimidopirimidinas Tetra- sustituidas Relacionadas Los métodos, composiciones, y kits de la invención pueden emplear dipiridamola o pirimidopirimidinas tetra-sustituidas . Dipiridamola (2 , 6-bis (dietanolamino) -4 , 8-dipiperidino-pirimido (5 , 4-d) pirimidina) es una pirimidopirimidina tetra-sustituida que se usa como un inhibidor de plaquetas, v.gr., para impedir formación de coágulos de sangre después de cirugía de válvulas de corazón y para reducir la mortalidad asociada con desórdenes de coagulación, incluyendo infartación de miocardio y cerebral. Típicamente, terapia anti-coagulación (profilaxis o tratamiento) se efectúan mediante administrar dipiridamola en alrededor de 75-200 mg b.i.d., t.i.d., o q.i.d. ya sea sola o en combinación con aspirina. En la invención, dosis menores generalmente se pueden usar, v.gr., 20-80 mg, administradas por cualquiera de las rutas del estado de la técnica. Las pirimidopirimidinas tetra-sustituidas son análogos estructurales que pueden reemplazar la dipiridamola en los métodos y composiciones de esta invención. Pirimidopirimidinas tetra-sustituidas generalmente son de la fórmula (I) , descrita en la solicitud de patente US 10/264,991 titulada "Combinations for the Treatment of Immunoinflammatory Disorders" , solicitada el 4 de octubre de 2002, e incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Pirimidopirimidinas tetra-sustituidas ejemplares que son útiles en los métodos y composiciones de esta invención incluyen 4 , 8-dibenzilaminopirimido [5 , -d] irimidinas 2,6-disustituidas . Pirimidopirimidinas tetra-sustituidas particularmente útiles incluyen dipiridamola (también conocida como 2,6-bis (dietanolamino) -4 , 8-dipiperidino-pirimido (5 , -d) irimidina) , mopidamola, monoacetato de dipiridamola, MU3026 (2 , 6-di- (2 , 2-dimetil-1,3-dioxolan- -il) -metoxi-4 , 8-di-piperidinopirimidopiri-midina) , U3059 (2 , 6-bis- (2 , 3 -dimetioxipropoxi) -4 , 8-di-piperidi-nopirimidopirimidina) , NU3060 (2 , 6-bis [N,N-di (2-metoxi) etil] -4 , 6-di-piperidopirmidopirimidina) , yNU3076 (2 , 6-bis (dietanolamino) -4, 8-di-4-metoxibencilaminopirimidopirimidina) . Para administración oral, intramuscular, sub-cutánea, tópica, inhalación, rectal, vaginal y oftálmica de la pirimidopi-rimidina tetra-sustituida, la dosis usada de acuerdo con la invención es alrededor de 0.5-800 mg/dia, de preferencia alrededor de 5-600 mg/dia, 10-100 mg/día, y mas preferentemente 0.5-50 mg/dia. La administración puede ser de una a cuatro veces diariamente por un día a un año, y puede aun ser por la vida del paciente. Administración crónica, de largo plazo, será indicada en muchos casos. En algunos casos de enfermedad seria, hasta 1,600 mg/dia pueden ser necesarios. Para administración intravenosa de la pirimidopirimidina tetra-sustituida, la dosis usada es alrededor de 0.1-200 mg/día, de preferencia alrededor de 0.5-150 mg/día, 1-100 mg/día, y mas preferentemente alrededor de 0.5-50 mg/día. La administración puede ser de una a cuatro veces diariamente. La dosificación sistémica resultará en concentraciones de plasma en estado estable de preferencia de 0.1-7.0 µ?, mas preferentemente , 0.5-5.0 µ?, y lo mas preferible, 1.0-2.0 µ?. Anti-histaminas Los métodos, composiciones, y kits de la invención pueden emplear una an i -histamina . Las anti-histaminas son compuestos que bloquean la acción de histamina. Clases de anti-histaminas incluyen: (1) Etanolaminas (v.gr. , bromodifenhidramina, carinoxa-mina, clemastina, dimehidrinato, difenildr mina, difenilpiralina, y doxilamina) ; (2) Etilenodiaminas (v.gr. , feniramina, pirilamina, tripelenamina, y triprolidina) ; (3) Fenotiazinas (v.gr. , dietazina, etopropazina, metdilazina, prometazina, tietilperazina, y trimeprazina) ; (4) Alquilaminas (v.gr., acrivastina, bromfeniramina, clorfeniramina, desbromfeniramina, dexclorfeniramina , pirrobuta-mina, y triprolidina) ,- (5) Piperazinas (v.gr., buclizina, cetirizina, clorciclizina, ciclizina, meclizina, hidroxizina) ; (6) Piperidinas (v.gr., astemizola, azatadina, ciproheptadina, desloratadina, fexofenadina, loratadina, cetotifeno, olopatadina, fenindamina, y terfenadina) ; (7) Anti-histaminas atipicas (v.gr., azelastina, levocabastina, metapirileno, y fenil oxamina) . En los métodos, composiciones, y kits de la invención, anti-histaminas tanto no sedantes y sedantes se pueden emplear.
Anti-histaminas particularmente deseables para uso en los métodos, composiciones, y kits de la invención son anti-histami-nas no sedantes tales como loratadina y desloratadina . Anti-histaminas sedantes también se pueden usar en los métodos, composiciones, y kits de la invención. Anti-histaminas sedantes preferidas para uso en los métodos, composiciones, y kits de la invención son azatadina, bromodifenhidramina; clorfeniramina; clemizola; ciproheptadina,- dimenhidrinato difenhidramina; doxilamina; meclizina; prometazina; pirilamina,- tietilperazina; y tripelenamina . Otras anti-histaminas adecuadas par uso en los métodos y composiciones de la invención son acrivastina; ahistano; antazolina; astemizola; azelastina (v.gr., hidrocloruro de azelsatina) ; bamipina; bepotastina; bietanautina; bromfeniramina (v.gr., maleato de bromfeniramina) ,- carbinoxamina (v.gr., maleato de carbinoxamina); cetirizina (v.gr., hidrocloruro de cetirizi-na) ; cetoxima,- clorociclizina; cloropiramina; cloroteno; clorfenoxamina,- cinarizina; clemastina (v.gr., fumarato de clemastina) ; clobenzepam; clobenztropina; clocinizina; ciclizina (v.gr. , hidrocloruro de ciclizina; lactato de cyclizina) ; deptropina; dexclorfeniramina; maleato de dexclorfeniramina; difenilpiralina; doxepina; ebastina; embramina; emedastina (v.gr., difumarato de emedastina); epinastina; hidrocloruro de etimemazina,- fexofenadina (v.gr., hidrocloruro de fexofenadina) ; histapirrodina; hidroxizina (v.gr., hidrocloruro de hidroxizina; pamoato de hidroxizina) ; isoprometazina; isotipendilo; levocabas-tina (v.gr. , hidrocloruro de 1evocabastina) ; mebhidrolina; meguitazina; raetafurileno ; metapirileno; metrón ; mizolastina; olapatadina (v.gr., hidrocloruro de olopatadina) ; orfenadrina ; fenindamina (v.gr., tartrato de fenindamina) ; feniramina; feniltoloxamina; p-metildifenhidramina; pirrobutamina; setastina; talastina; terfenadina; tenildiamina; tiazinamio (v.gr., metilsulfato de tiazinamio) ; hidrocloruro de tonzilamina; tolpropamina; triprolidina; y tritoqualina . Análogos estructurales de anti-histaminas también se pueden usar de acuerdo con la invención. Análogos de anti-histaminas incluyen, sin limitación, 10- piperazinilpropilfenot-hiazina; dihidrocloruro de 4- (3- (2-clorofenothiazin-10-il) ropil) -1 -pi erazinaetanol ; l-(10-(3-(4-metil-l-piperazinil) propil) -lOH-fenotiazin-2-il) - (9CI) 1-propanona; 3-metoxiciproheptadina; hidrocloruro de 4- (3- (2-cloro-10H-fenotiazin-10-il) propil) piperazina-l-etanol ; 10 , ll-dihidro-5- (3- (4 - etoxicarbonil -4 -fenil-piperidino) propilideno) -5H-diben-zo (a, d) cicloheptene ; aceprometazina; acetofenazina ; alimemazina (v.gr., hidrocloruro de alimemazina); aminopromazina; benzimida-zola; butaperazina; carfenazin ; clorfenetazina; clormidazola; cinprazola; desmetilastemizola; desmetilciproheptadina; dietazina (v.gr., hidrocloruro de dietazina); etopropazina (v.gr., hidrocloruro de etopropazina); hidrocloruro de 2 - (p-bromofenil- (p ' -tolil) metoxi) -?,?-dimetil-etilamina; metilbromuro de N,N-dimetil-2 - (difenil-metoxi) etilamina; EX-10-542A; fenetazina; fuprazola; metil 10- (3- (4-metil-l-piperazinil)propil) fenotiazin-2-il cetona; lerisetrona; medrilamina mesoridazina; metilproma-zina; N-desmetilprometazina; nilprazola; nortioridazina ; perfenazina (v.gr. , enantato de perfenazina) ; 10- (3-dimetilaminopropil) -2 -metiltio-fenotiazina; hidrocloruro de 4- (dibenzo (b, e) tiepin-6 (11H) -ilideno) -1-metil-piperidina; proclor-perazina; promazina; propiomazina (v.gr. , hidrocloruro de propiomazina) ; rotoxamina rupatadina; Sch 37370; Sch 434; tecastemizola ; tiazinamio; tiopropazato; tioridazina (v.gr., hidrocloruro de tioridazina); y 3 - (10 , 11-dihidro- 5H-dibenzo (a, d) ciclohepten-5- ilideno) -tropano . Otros compuestos que son adecuados para uso en la invención son AD-0261; AHR-5333; alinastina; arpromidina; ATI-19000; bermastina; bilastina,- Bron-12; carebastina; clorfenamina; clofurenadina; corsimo; DF- 1105501; DF-11062; DF-1111301; EL-301; elbanizina; F-7946T; F-9505; HE-90481; HE-90512; hivenilo; HSR-609; icotidina; ??-276; Y-234; lamiakast; LAS-36509; LAS-36674; levocetirizina; levopro-tilina; metoclopramida; NIP-531; noberastina; oxatomida; PR-881-884A; quisultazina; rocastina; selenotifeno ; SK&:F-94461 ; SODAS- HC; tagorizina; TAK-427; temelastina; UCB-34742; UCB-35440 ;VUF-K-8707; y-49051; y ZCR- 2060. Aun otros compuestos que son adecuados para uso en la invención se describen en las patentes US 3,956,296; 4,254,129; 4,254,130; 4,282,833; 4,283,408; 4,362,736; 4,394,508; 4,285,957; 4,285,958; 4,440,933; 4,510,309; 4,550,116; 4,692,456; 4,742,175; 4,833,138; 4,908,372; 5,204,249; 5,375,693; 5,578,610; 5,581,011; 5,589,487; 5,663,412; 5,994,549; 6,201,124; y 6,458, 958. Dosificaciones recomendadas estándar para varias anti-histaminas ejemplares se muestran en la Tabla 5. Otras dosificaciones estándar se proporcionan, v.gr., en Merck Manual of Diagnosis & T erapy (17ma. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co.) y Physicians' Desk Reference 2003 (57ma. edición, Medical Economics Staff y colaboradores, Medical Economice Co . , 2002) .
Tabla 5 Loratadina (CLARITIN) es una piperidina tricíclica que actúa como un antagonista del receptor Hl de histamina periférico selectivo. Se reporta en la presente que loratadina y sus análogos estructurales y funcionales, tales como piperidinas, piperidinas tricíclicas, antagonistas del receptor Hl de histamina, son útiles en la combinación anti-inmuno-inflamatoria de la invención para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios, rechazo de órganos transplantados, y enfermedad de injerto contra anfitrión.
Análogos funcionales y/o estructurales de loratadina incluyen otros antagonistas del receptor Hl, tales como AHR-11325, acrivastina, antazolina, astemizola, azatadina, azelasti-na, bromofeniramina, carebastina, cetirizina, clorfeniramina, clorciclizina, clemastina, ciproheptadina, descarboetoxiloratadi-na, dexclorfeniramina, dimenhidrinato, difenilpiralina, difenhi-dramina, ebastina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, lodoxamida, levocabastina, metdilazina, mequitazina, oxatomida, feniramina, pirilamina, prometazina, pirilamina, setastina, tazifilina, temelastina, terfenadina, trimeprazina, tripelenami-na, triprolidina, utrizina, y compuestos similares (descritos, v.gr., en las patentes US 3,956,296, 4,254,129, 4,254,130, 4,283,408, 4,362,736, 4,394,508, 4,285,957, 4,285,958, 4,440,933, 4,510,309, 4,550,116, 4,692,456, 4,742,175, 4,908,372, 5,204,249, 5,375,693, 5,578,610, 5,581,011, 5,589,487, 5,663,412, 5,994,549, 6,201, 124, y 6,458, 958) . Loratadina, cetirizina, y fexofenadina son antagonistas del receptor Hl de segunda generación que carecen de los efectos sedantes de muchos antagonistas del receptor Hl de primera generación. Los antagonistas del receptor Hl de piperidina incluyen loratadina, hidrocloruro de ciproheptadina (PERIACTIN) , y tartrato de fenindiamina (NOLAHIST) . Los antagonistas del receptor Hl de piperazina incluyen hidrocloruro de hidroxizina (ATARAX) , pamoato de hidroxizina (VISTARIL) , hidrocloruro de ciclizina (MAREZINE) , lactato de ciclizina, e hidrocloruro de meclizina . Formulaciones orales de loratadina incluyen tabletas, redi-tabletas, y sirope. Tabletas de loratadina contienen 10 mg de loratadina micronizada. El sirope de loratadina contiene 1 mg/ml de loratadina micronizada, y las redi-tabletas (tabletas de desintegración rápida) contienen 10 mg de loratadina micronizada en tabletas que se desintegran rápidamente en la boca. Aunque dosis sugeridas variarán con una condición del paciente, dosis recomendadas estándar se proporcionan a continuación. La loratadina típicamente se administra una vez diaria en dosis de 10 mg, aunque otras dosificaciones diarias útiles en la combinación anti-inmuno-inflamatoria de la invención incluyen 0.01-0.05, 0.05-1, 1-3, 3-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, y 30-40 mg. La loratadina es rápidamente absorbida después de la administración oral. Se metaboliza en el hígado a descarboetoxi-loratadina por citocromo P450 3?4 y citocromo P450 2D6. Los metabolitos de loratadina también son útiles en la combinación anti-inmuno-inflamatoria de la invención. Administración Usando los métodos de la invención, los fármacos se administran dentro de 30 minutos entre sí, o simultáneamente. Los fármacos se pueden formular juntos como una sola composición, o pueden formularse y administrarse por separado. Puede ser deseable administrar a un paciente otros compuestos, tales como un NSAID (v.gr., naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofena-co potásico, aspirina, sulindaco, diflunisalo, piroxicamo, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trisalicilato de colina magnesio, salicilato de sodio, ácido salicilsalicílico, fenopro-feno, flurbiprofeno, cetoprofeno, meclofenamato sódico, meloxi-mao, oxaprozina, sulindaco, y tolmetina) , un inhibidor de COX-2 (v.gr., rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, y lurairacoxib) , modulador del receptor de glucocorticoide, o DMARD. Terapias de combinación de la invención son especialmente útiles para el tratamiento de desórdenes inmuno-inflamatorios en combinación con otros agentes anti-citoguina u agentes que modulan la respuesta inmunológica a enfermedades de efecto positivo, tales como agentes que tienen influencia en adhesión de células, o biológicos (es decir, agentes que bloquean la acción de IL-6, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15, o TNFOÍ (v.gr., etanercept, adelumumab, inflixi-mab, o CDP-870) ) . En este ejemplo (aquel de agentes que bloquean el efecto de TNFOÍ) , la terapia de combinación reduce la producción de citoquinas, etanercept o infliximab actúan en la fracción restante de citoquinas inflamatorias, proporcionando tratamiento me orado . La terapia de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo sola o en conjunto con otra terapia y puede proporcionarse en casa, en la oficina del doctor, en una clínica, en un departamento de pacientes externos de un hospital, o en un hospital . El tratamiento opcionalmente comienza en un hospital tal que el doctor pueda observar los efectos de la terapia de manera mas cercana y hacer cualquier ajuste que sea necesario, o puede comenzar en una base de paciente externo. La duración de la terapia depende del tipo de enfermedad o desorden siendo tratado, la edad y condición del paciente, la etapa y tipo de enfermedad del paciente, y como responde el paciente al tratamiento. Adicionalmente , una persona teniendo un riesgo mayor de desarrollar una enfermedad inflamatoria (v.gr. , una persona que está sufriendo cambios hormonales relacionados con la edad) puede recibir tratamiento para inhibir o retrasar el establecimiento de síntomas . Rutas de administración para las varias formas de realización incluyen, pero no se limitan a, administración tópica, transdérmica, y sistémica (tales como, administración intravenosa, intramuscular, sub-cutánea, inhalación, rectal, bucal, vaginal, intraperitoneal , intra-articular, oftálmica u oral) . Como se usa en la presente, "administración sistémica" se refiere a todas las rutas no dérmicas de administración, y específicamente excluye rutas de administración tópicas y transdérmícas . En la terapia de combinación, la dosis y frecuencia de administración de cada componente de la combinación se puede controlar de manera independiente. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse tres veces por día, mientras que el segundo compuesto se puede administrar una vez por día. La terapia de combinación puede darse en ciclos activos e inactivos que incluyen periodos de descanso tal que el cuerpo del paciente tenga oportunidad de recuperarse de cualquier efecto secundario aun no previsto. Los compuestos pueden también formularse juntos tal que una administración entregue ambos compuestos . Formulación de Composiciones Farmacéuticas La administración de una combinación de la invención puede ser por cualquier medio adecuado que resulte en el resultado terapéutico deseado. Un componente, o la combinación entera, puede contenerse en cualquier cantidad apropiada en cualquier sustancia vehículo adecuada, y está generalmente presente en una cantidad de 1-95% por peso del peso total de la composición. La composición se puede proporcionar en una forma de dosis que es adecuada para la ruta de administración oral, parenteral (v.gr. , intravenosamente, intramusc lármente) , rectal, cutánea, nasal, vaginal, inhalante, de piel (parche), u ocular. Asi, la composición puede estar en la forma de, v.gr., tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles incluyendo hidrogeles, pastas, ungüentos, cremas, yesos, remojos, dispositivos de entrega osmótica, supositorios, enemas, inyectables, implantes, rocíos, o aerosoles. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional (ver, v.gr. , emington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ma. edición, 2000, ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, editores, J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York) . Cada compuesto de la combinación se puede formular en una variedad de maneras que se conocen en la materia. Por ejemplo, los fármacos primero y segundo pueden formularse juntos o por separado. Deseablemente, los primero y segundo fármacos se formulan juntos para la administración simultánea o casi simultánea de los fármacos. Tales composiciones co-formuladas pueden incluir, por ejemplo, el SSRI y el esteroide formulados juntos en la misma pildora, cápsula, liquido, etc.. mediante usar diferentes estrategias de formulación para diferentes fármacos, los perfiles fármaco-cinéticos para cada fármaco se pueden adecuadamente igualar. Los fármacos formulados individualmente o por separado se pueden empacar juntos como un kit . Ejemplos no limitativos incluyen kits que contienen, v.gr., dos pildoras, una pildora y un polvo, un supositorio y un líquido en un frasco, dos cremas tópicas, etc. El kit puede incluir componentes opcionales que ayudan en la administración de la dosis unitaria a pacientes, tales como frascos para reconstituir formas de polvo, jeringas para inyección, sistemas de entrega IV personalizados, inhaladores, etc. Adicionalmente, el kit de dosis unitaria puede contener instrucciones para la preparación y administración de las composiciones. El kit se puede fabricar como una dosis unitaria de un sólo uso para el paciente, múltiples usos para un paciente particular (una dosis constante o en la cual los compuestos individuales pueden variar en potencia conforme la terapia progresa) ; o el kit puede contener múltiples dosis adecuadas para administración a pacientes múltiples ("empacado en volumen") . Los componentes del kit se pueden ensamblar en cartones, empaques de ampolla, botellas, tubos, y similares. Formulaciones de Liberación Sostenida La administración de cualquier combinación de la invención en la cual uno de los agentes activos se formula para liberación sostenida es útil donde uno de los agentes tiene (i) un índice terapéutico estrecho (v.gr., la diferencia entre la concentración en plasma llevando a efectos secundarios dañinos o reacciones tóxicas y la concentración en plasma llevando a un efecto terapéutico es pequeña; generalmente, el índice terapéutico, TI, se define como la relación de la dosis letal mediana (LD50) a la dosis efectiva mediana (ED50) ) ; (ii) una ventana de absorción estrecha en el tracto gastro-intestinal ; (iii)una media vida biológica corta; o (iv) el perfil f rmaco-cinético de cada componente debe modificarse para mejorar la eficacia de la combinación. En las formulaciones de la invención, un perfil fármaco-cinético puede modificarse, por ejemplo, para incrementar la longitud de tiempo que cada uno de los agentes está simultáneamente presente en el plasma del sujeto en una cantidad que hace a los dos agentes juntos mas terapéuticamente efectivos que cualquier agente administrado solo. De manera acorde, una formulación de liberación sostenida de une de los agentes puede usarse para evitar dosificación frecuente que se pueda requerir para sostener los niveles de plasma de ambos agentes en un nivel terapéutico. Por ejemplo, en composiciones farmacéuticas orales preferibles de la invención, tiempos de vida media y de residencia medio de 10 a 20 horas para uno o ambos agentes de la combinación de la invención se observan. Muchas estrategias se pueden buscar para obtener liberación sostenida en la cual la tasa de liberación supera la tasa de metabolismo del compuesto terapéutico. Por ejemplo, liberación sostenida se puede obtener por la selección apropiada de parámetros de formulación e ingredientes (v.gr. , composiciones y revestimientos de liberación sostenida apropiados). Ejemplos incluyen composiciones de tableta o cápsula unitaria sencillas o múltiples, soluciones en aceite, suspensiones, emulsiones, micro-cápsulas, micro-esferas, nano-partículas , parches, y liposomas. El mecanismo de liberación se puede controlar tal que el fármaco de la combinación se libere en intervalos de periodo, la liberación pueda ser simultánea, o una liberación retrasada de uno de los agentes de la combinación se pueda afectar, cuando la liberación temprana de un agente particular se prefiere sobre la otra . Formulaciones de liberación sostenida pueden incluir un polímero degradable o no degradable, hidrogel , organogel, u otra construcción física que modifica la bio-absorción, media vida o bio-degradación del agente. La formulación de liberación sostenida puede ser un material que se pinta o de otra manera se aplica sobre el sitio afligido, ya sea internamente o externamente. En un e emplo, la invención proporciona un bolo o implante biodegradable que se inserta quirúrgicamente en o cerca de un sitio de interés (por ejemplo, próximo a un articulación artrítica) . En otro ejemplo, el implante de formulación de liberación sostenida puede insertarse dentro de un órgano, tal como en el intestino inferior para el tratamiento de enfermedad de intestinos inflamatoria. Hidrogeles pueden usarse en formulaciones de liberación sostenida para las combinaciones de la presente invención. Tales polímeros incluyen aquellos descritos en la patente US 5,626,863. Por ejemplo, hidrogeles pueden gelarse hacia una red biodegradable que puede usarse para atrapar y dispersar homogéneamente combinaciones de la invención para entrega a una tasa controlada. Quitosán y mezclas de quitosán con carboximetilcelulosa sódica (CMC-Na) han sido usados como vehículos para la liberación sostenida de fármacos, como se describe por Inouye y colaboradores, Drug Design and Delivery 1:297-305, 1987. Mezclas de estos compuestos y agentes de las combinaciones de la invención, cuando se comprimen bajo 200 kg/cm2, forman una tableta a partir de la cual el agente activo se libera lentamente ante la administración a un sujeto. El perfil de liberación puede cambiarse mediante variar las relaciones de quitosán, CMC-Na, y agente (s) activo (s) . Las tabletas también pueden contener otros aditivos, incluyendo lactosa, CaHP04 dihidratado , sacarosa, celulosa cristalina, o croscarmelosa sódica. Varios ejemplos se dan en la Tabla 6. Tabla 6 Baichwal, en la patente US 6,245,356, describe unas formas de dosificación sólidas orales de liberación sostenida que incluyen partículas aglomeradas de un medicamento terapéuticamente activo (v.gr. , una combinación o componente de la misma de la presente invención) en forma amorfa, un agente de gelación, un agente de mejora de resistencia de gel ionizable y un diluyente inerte. El agente de gelación puede ser una mezcla de una goma xantana y una goma de algarrobo capaz de reticularse con la goma xantana cuando las gomas se exponen a un fluido ambiental . De preferencia, el agente mejorador de gel ionizable actúa para mejorar la resistencia de reticulación entre la goma xantana y la goma de algarrobo y con ello prolongando la liberación del componente de medicamento de la formulación. Además a goma xantana y goma de algarrobo, agentes de gelación aceptables que también se pueden usar incluyen aquellos agentes de gelación bien conocidos en la materia. Ejemplos incluyen gomas que ocurren naturalmente o que ocurren naturalmente modificadas tales como alginatos, carrageno, pectina, goma guar, almidón modificado, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, y otros materiales o polímeros celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelu-losa sódica e hidroxipropil celulosa, y mezclas de las anteriores . En otra formulación útil para las combinaciones de la invención, Baichwal y Staniforth en la patente US 5,135,757 describen una granulación de liberación lenta de flujo libre para uso como un excipiente farmacéutico que incluye de alrededor de 20 a alrededor de 70 porciento o mas por peso de un material hidrófilo que incluye un heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, goma xantana o un derivado de la misma) y un material de polisacárido capaz de reticular al heteropolisacárido (tal como, por ejemplo, galactomananas , y lo mas preferible goma de algarrobo) en presencia de soluciones acuosas, y de alrededor de 30 a alrededor de 80 porciento por peso de un relleno farmacéutico inerte (tal como, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, xilitol, fructuosa o sus mezclas). Después de mezclar el excipiente con una combinación, o agente de combinación, de la invención, la mezcla se comprime directamente hacia formas de dosis sólidas tales como tabletas. Las tabletas así formadas lentamente liberan el medicamento cuando se ingieren y exponen a fluidos gástricos. Mediante variar la cantidad de excipiente con relación al medicamento, un perfil de liberación lento se puede lograr. Combinaciones de la invención se pueden formular según se proporciona en la patente US 5,007,790, la cual describe formas de dosis de fármacos orales de liberación sostenida que liberan un fármaco en solución a una tasa controlada por la solubilidad del fármaco. La forma de dosis incluye una tableta o cápsula que incluye una pluralidad de partículas de una dispersión de fármaco de solubilidad limitada en un polímero hidrófilo, que se hincha en agua, reticulado, que mantiene su integridad física sobre el tiempo de vida de dosificación pero que posteriormente se disuelve rápidamente. Una vez ingeridas, las partículas se hinchan para promover retención gástrica y permitir que el fluido gástrico penetre a las partículas, disuelva al fármaco y lo extraiga de las partículas, asegurando que el fármaco alcance el estómago en el estado de solución el cual es menos perjudicial al estómago que el fármaco de estado sólido. La disolución eventual programada del polímero depende de la naturaleza del polímero y el grado de reticulación. El polímero es no fibrilar y sustancialmente soluble en agua en su estado no reticulado, y el grado de reticulación es suficiente para permitir que el polímero permanezca insoluble por el periodo de tiempo deseado, normalmente al menos alrededor de 4 horas a 8 horas hasta 12 horas, con la elección dependiendo del fármaco incorporado y el tratamiento médico involucrado. Ejemplos de polímeros reticulados adecuados que se pueden usar en la invención son gelatina, albúmina, alginato de sodio, carboximetil celulosa, poli (alcohol vinílico) , y quitina. Dependiendo del polímero, la reticulación se puede lograr por tratamiento térmico o de radiación o a través del uso de agentes de reticulación tales como aldehidos, poli (aminoácidos) , iones de metal y similares . Micro-esferas de silicona para entrega de fármacos gastro-intestinal de pH controlado que son útiles en la formulación de las combinaciones de la invención se han descrito por Carelli y colaboradores, Int. J. Pharmaceutics 179:73-83, 1999. Las micro-esferas así descritas son hidrogeles de polímero semi-inter-penetrantes sensibles al pH hechos de proporciones variables de poli (ácido metacrílico-co-metilmetacrilato) (Eudragit L100 o Eudragit S100) y polietileno glicol 8000 reticulado que se encapsulan en micro-esferas de silicona en el rango de tamaño de 500 a 1,000 µs?. Formulaciones de liberación lenta pueden incluir un revestimiento el cual no es fácilmente soluble en agua pero el cual es lentamente atacado y removido por agua, o través del cual agua puede lentamente permear. Así, combinaciones de la invención pueden revestirse por rocío con una solución de un aglutinante bajo condiciones continuamente fluidizadas, tal como se describe por Kitamori y colaboradores, patente US 4,036,948. Ejemplos de aglutinantes solubles en agua incluyen almidón pre-gelatinizado ("v.gr., almidón de maiz pre-gelatinizado, almidón de papa blanca pre-gelatinizado) , almidón modificado pre-gelatinizado, celulosas solubles en agua (v.gr., hidroxipropil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa) , polivinilpirrolidona, poli (alcohol vanílico) , dextrina, goma arábiga y gelatina, aglutinantes solubles en solventes orgánicos, tales como derivados de celulosa (v.gr., ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, etilcelulosa) . Combinaciones de la invención, o un componente de las mismas, con propiedades de liberación sostenida también se pueden formular por técnicas de secado por rocío. En un ejemplo, según se describe por Espositio y colaboradores, Pharm. Dev. Technol . 5:267-78, 2000, prednisolona se encapsuló en micro-partículas de metilacrilato (Eudragit RS) usando un Mini Secador por Rocío, modelo 190 (Buchi, Laboratorium Technik AG, Fla il, Alemania). Condiciones óptimas para formación de micro-partículas se encontraron siendo una tasa de alimentación (de bomba) de 0.5 mL/min de una solución conteniendo 50 mg de prednisolona en 10 mL de acetonitrilo, una tasa de flujo de aire nebulizado de 600 L/hr, una temperatura de aire seco de calentamiento a 80 °C, y una tasa de flujo de aire de secado aspirado de 28 m3/hr. Aun otra forma de combinaciones de liberación sostenida se pueden preparar por micro-encapsulado de partículas de agentes de combinación en membranas que actúan como células de micro-diálisis. En tal una formulación, fluido gástrico permea las paredes de la micro-cápsula e hincha la micro-cápsula, permitiendo que los agentes activos sean dializados hacia afuera (ver, por ejemplo, Tsuei y colaboradores, patente US 5,589,194) . Un sistema de liberación sostenida disponible comercialmente de este tipo consiste en micro-cápsulas teniendo membranas de goma de acacia/gelatina/alcohol etílico. Este producto está disponible de Eurand Limited (Francia) bajo el nombre Diffucaps. Las micro-cápsulas así formuladas pueden llevarse en una cápsula de gelatina convencional o formarse en tabletas. Formulaciones de liberación extendida y/o sostenida de tanto SSRIs y corticoesteroides son conocidas. Por ejemplo, Paxil CR, disponible comercialmente de GlaxoSmithKline , es una forma de liberación extendida de hidrocloruro de paroxetina en una matriz polimérica degradable (GEOMATRIX, ver también las patentes US 4,839,177, 5,102,666, y 5,422,123), la cual también tiene un revestimiento entérico para retrasar el inicio de liberación de fármaco hasta después que las tabletas han pasado a través del estómago. Por ejemplo, la patente Us 5,102,666 describe una composición de liberación sostenida polimérica incluyendo un complejo de reacción formado por la interacción de (1) un componente de policarbofilo de calcio el cual se hincha en agua, pero es insoluble en agua, polímero de funcionalidad carboxilo reticulado fibroso, el polímero conteniendo (a) una pluralidad de unidades repetidas de las cuales al menos 80% contienen al menos una funcionalidad carboxilo, y (b) alrededor de 0.05 a alrededor de 1.5% de agente de reticulación sustancialmente libre de polialguenil poliéter, los porcentajes siendo basados en los pesos de unidades repetidas no polimerizadas y agente de reticulación, respectivamente, con (2) agua, en presencia de un agente activo seleccionado a partir del grupo que consiste en SSRIs tales como paroxetina. La cantidad de policarbofilo de calcio presente es de alrededor de 0.1 a alrededor de 99% por peso, por ejemplo, alrededor de 10%. La cantidad de agente activo presente es de alrededor de 0.0001 a alrededor de 65% por peso, por ejemplo entre alrededor de 5 y 20%. La cantidad de agua presente es de alrededor de 5 a alrededor de 200% por peso, por ejemplo entre alrededor de 5 y 10%. La interacción se lleva a cabo a un pH de entre alrededor de 3 y alrededor de 10, por ejemplo alrededor de 6 a 7. El policarbofilo de calcio está originalmente presente en la forma de una sal de calcio conteniendo de alrededor de 5 a alrededor de 25% de calcio. Otros ejemplos de formulación de liberación extendida se describen en la patente US 5,422,123. Esta formulación incluye (a) un núcleo de depósito teniendo una cantidad efectiva de la sustancia activa y teniendo forma geométrica definida, y (b) una plataforma de soporte aplicada al núcleo de depósito, donde el núcleo de depósito contiene al menos la sustancia activa, y al menos un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en (1) un material polimérico el cual se hincha en contacto con agua o líquidos acuosos y un material polimérico gelable donde la relación del material polimérico hinchable al material polimérico gelable está en el rango de 1:9 a 9:1, y (2) un solo material polimérico teniendo propiedades tanto de hinchazón y de gelación, y donde la plataforma de soporte es un soporte elástico, aplicado al núcleo de depósito tal que parcialmente cubra la superficie del núcleo de depósito y siga cambios debidos a hidratación del núcleo de depósito y sea lentamente soluble y/o lentamente gelable en fluidos acuosos . La plataforma de soporte puede incluir polímeros tales como hidroxipropilmetil celulosa, plastificantes tales como un glicérido, aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, agentes hidrófilos tales como lactosa y sílice, y/o agentes hidrófobos tales como estearato de magnesio y glicéridos. Los polímeros típicamente cuentan por 30 a 90% por peso de la plataforma de soporte, por ejemplo, alrededor de 35 a 40%. El plastificante puede contar por al menos 2% por peso de la plataforma de soporte, por ejemplo alrededor de 15 a 20%. Los aglutinantes, agentes hidrófilos y agentes hidrófobos típicamente suman hasta alrededor de 50% por peso de la plataforma de soporte, por ejemplo de alrededor de 40 a 50%. En otro e emplo, una formulación de liberación extendida para venlafaxina (Effexor XR) está disponible comer-cialmente de Wyeth Pharmaceuticals . Esta formulación incluye hidrocloruro de venlafaxina, celulosa microcristalina e hidroxipropilmetil celulosa, revestidos con una mezcla de etil celulosa e hidroxipropilmetil celulosa (ver las patentes US 6,403,120 y 6,419, 958) . Una formulación de liberación sostenida de budesonida (cápsulas de 3 mg) para el tratamiento de enfermedad de intestinos inflamatoria está disponible de AstraZeneca (vendida como Entocort) . Una formulación de liberación sostenida útil para corticoesteroides también se describe en la patente US 5,792,476, donde la formulación incluye 2.5-7 mg de un glucocorticoide como sustancia activa con una liberación sostenida regulada tal que al menos 90% por peso del glucocorticoide se libere durante un periodo de alrededor de 40-80 min, comenzando alrededor de 1-3 hr después de la entrada del glucocorticoide en el intestino delgado del paciente. Para hacer estos niveles de dosis baja de sustancia activa posible, la sustancia activa, es decir, el glucocorticoide, tal como prednisolona o prednisona, se microniza, se mezcla de manera adecuada con diluyentes conocidos, tales como almidón y lactosa, y se granula con PVP (polivinilpirrolidona) . Además, el granulado se lamina con una capa interior de liberación sostenida resistente a un pH de 6.8 y una capa exterior de liberación sostenida resistente a un pH de 1.0. La capa interior se hace de Eudragit RL (co-polímero de esteres acrílico y metacrílico con un contenido bajo de grupos de amonio cuaternario) y la capa exterior se hace de Eudragit L (polímero aniónico sintetizado de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico) .
Una tableta de dos capas se puede formular para cualquier combinación de la invención en la cual diferentes granulaciones personalizadas se hacen para cada agente de la combinación y los dos agentes se comprimen en una prensa de dos capas para formar una sola tableta. Por ejemplo, 12.5, 25, 37.5, o 50 mg de paroxetina, formulados para una liberación sostenida que resulta en un t1/2 de paroxetina de 15 a 20 horas se pueden combinar en la misma tableta con 3 mg de prednisolona, la cual se formula tal que el t1/2 se aproxime a aquel de la paroxetina. Ejemplos de formulaciones de liberación extendida de paroxetina, incluyendo aquellas usadas en tabletas de dos capas, se pueden encontrar en la patente US 6,548,084. Además de controlar la tasa de liberación de prednisolona in vivo, un revestimiento entérico o de liberación retrasada se puede incluir que retrasa el comienzo de liberación de fármaco tal que el Tmax de prednisolona se aproxime a aquel de la paroxetina (es decir, 5 a 10 horas) . Ciclodextrinas son polisacáridos cíclicos conteniendo unidades de D (+) -glucopiranosa de ocurrencia natural en un enlace a- (1,4). Alfa-, beta-, y gama-ciclodextrinas , las cuales contienen, respectivamente, seis, siete u ocho unidades de glucopiranosa, son más comúnmente usadas y ejemplos adecuados se describen en WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Estructural-mente, la naturaleza cíclica de una cicloáextrina forma un toro o figura similar a dona teniendo una cavidad apolar o hidrófoba interior, los grupos hidroxilo secundarios situados en un lado del toro y los grupos hidroxilo primarios situados en el otro. El lado en el cual los grupos hidroxilo secundarios se localizan tiene un diámetro mas ancho que el lado en el cual se localizan los grupos hidroxilo primarios. La naturaleza hidrófoba de la cavidad interior de ciclodextrina permite para la inclusión de una variedad de compuestos . (Comprehensive Supramolecular Chemistry, volumen 3, J. L. Atwood y colaboradores, editores, Pergamon Press (1996); Cserhati, Anal tícal Biochemistry 225 : 328-32, 1995; Husain y colaboradores, Applied Spectroscopy 46:652-8, 1992) . Ciclodextrinas han sido usadas como un vehículo de entrega de varios compuestos terapéuticos mediante formar complejos de inclusión con varios fármacos que pueden caber dentro de la cavidad hidrófoba de la ciclodextrina o mediante formar complejos de asociación no covalentes con otras moléculas biológicamente activas. La patente US 4,727,064 describe preparaciones farmacéuticas consistiendo de un fármaco con solubilidad en agua sustancialmente baja y una mezcla a base de ciclodextrina soluble en agua, amorfa, en la cual el fármaco forma un complejo de inclusión con las ciclodextrinas de la mezcla. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad del fármaco, tasa de disolución, bio-disponibilidad, y/o estabilidad. Por ejemplo, ciclodextrinas han sido descritas para mejorar la bio-disponibilidad de prednisolona, según se describe por Uekama y colaboradores, J. Pharm. Dyn. 6:124-7, 1983. Un complejo de ß-ciclodextri-na/prednisolona puede prepararse mediante añadir ambos componentes a agua y agitar a 25 °C por 7 días. El precipitado resultante recuperado es un complejo 1:2 de prednisolona/ciclodextrin . Sulfobutiléter- 3-ciclodextrina (SBE~ -CD, comercialícente disponible de CyDex, Inc., Overland Park, Kansas, Estados Unidos y vendido como CAPTISOL) puede usarse como un coadyuvante en la preparación de formulaciones de liberación sostenida de agentes de las combinaciones de la presente invención. Por ejemplo, una tableta de liberación sostenida ha sido preparada que incluye prednisolona y ???-ß-?? comprimidos en una matriz de hidroxipropil metilcelulosa (ver Rao y colaboradores, J. Pharm. Sci. 90:807-16, 2001) . En otro ejemplo del uso de varias ciclodextrinas , EP 1109806 Bl describe complejos de ciclodextrina de paroxetina, donde OÍ-, ?-, o ß-ciclodextrinas [incluyendo eptakis (2-6-di-O-metil) -ß-ciclodextrina, (2,3, 6-tri-O-metil) -ß-ciclodextrina, monosuccinil eptakis (2 , 6-di-0-metil) -ß-ciclodex-trina, o 2-hidroxipropil^-ciclodextrina] en forma anhidra o hidratada forman relaciones de complejo de agente a ciclodextrina de 1:0.25 a 1:20 que se pueden obtener. Ciclodextrinas poliméricas también han sido preparadas, descritas en las solicitudes de patente US 10/021,294 y 10/021,312. Los polímeros de ciclodextrina así formados pueden ser útiles para formular agentes de las combinaciones de la presente invención. Estas ciclodextrinas poliméricas multifuncio-nales están disponibles comercialmente de Insert Therapeutics , Inc . , Pasadena, California, Estados Unidos. Como una alternativa a la formación de complejos directa con agentes, ciclodextrinas pueden usarse como un aditivo auxiliar, v.gr., como un vehículo, diluyente, o disolvente. Las formulaciones que incluyen ciclodextrinas y otros agentes de las combinaciones de la presente invención (v.gr., compuestos tricíclicos, SSRIs, SNRIs, NsIDIs, anti-histaminas , corticoeste-roides, y/o pirimidopirimidinas tetra-sustituidas) pueden prepararse por métodos similares a las preparaciones de las formulaciones de ciclodextrina descritas en la presente. Formulaciones Liposomales Uno o ambos componentes de las combinaciones de la invención, o mezclas de los dos componentes juntos, se pueden incorporar en vehículos liposomales para administración. Los vehículos liposomales se componente de tres tipos generales de componentes lípidos formadores de vesícula. El primero incluye lípidos formadores de vesícula los cuales formarán el grueso de la estructura de vesícula en el liposoma. Generalmente, estos lípidos formadores de vesícula incluyen cualquier lípido anfipático teniendo fracciones hidrófoba y de grupo de cabeza polar, y los cuales (a) pueden formarse espontáneamente en vesículas de dos capas en agua, como se ejemplifica por fosfolí-pidos, o (b) se incorporan de manera estable en dos capas de lípidos, con su fracción hidrófoba en contacto con el interior, la región hidrófoba de la membrana de dos capas, y su fracción de grupo de cabeza polar orientada hacia el exterior, superficie polar de la membrana. Los lípidos formadores de vesícula de este tipo son de preferencia unos teniendo dos cadenas de hidrocarburo, típicamente cadenas acilo, y un grupo de cabeza polar. Incluidos en esta clase están los fosfolípidos , tales como fosfatidilcolina (PC) , PE, ácido fosfatídico (PA) , fosfatidilinositol (PI) , y esfingo-mielina (SM) , donde las dos cadenas de hidrocarburos son típicamente de entre alrededor de 14-22 átomos de carbono en longitud, y tienen grados variables de insaturación. Los lípidos y fosfolípidos anteriormente descritos cuyas cadenas de acilo tienen una variedad de grados de saturación se pueden obtener comercialmente , o prepararse de acuerdo con métodos publicados. Otros lípidos que se pueden incluir en la invención son glicolí-pidos y esteróles, tales como colesterol . El segundo componente general incluye un lípido formador de vesícula el cual se deriva con una cadena de polímero la cual formará la capa de polímero en la composición. Los lípidos formadores de vesícula que se pueden usar como el segundo componente de lípido formador de vesícula general son cualquiera de aquellos descritos para el primer componente de lípido formador de vesícula general . Los lípidos formadores de vesícula con cadenas de diacilo, tales como fosfolípidos, se prefieren. Un fosfolípido ejemplar es fosfatidiletanolamina (PE), el cual proporciona un grupo amino reactivo el cual es conveniente para acoplarse a los polímeros activados. Un PE ejemplar es diestearil PE (DSPE) . El polímero preferido en el lípido derivado, es polietilenoglicol (PEG) , de preferencia una cadena de PEG teniendo un peso molecular entre 1,000-15,000 Daltons, mas preferentemente entre 2,000 y 10,000 Daltons, lo mas preferible entre 2,000 y 5,000 Daltons. Otros polímeros hidrófilos los cuales pueden ser adecuados incluyen polivinilpirrolidona, polimetiloxazolina, polietiloxazolina, polihidroxipropil metacrilamida , polimetacrilamida , y polidimetilacrilamida, poli (ácido láctico) , poli (ácido glicólico) , y celulosas derivadas , tales como hidroximetil celulosa o hidroxietil celulosa. Adicionalmente, co-polímeros de bloques o co-polímeros aleatorios de estos polímeros, particularmente incluyendo segmentos de PEG, pueden ser adecuados. Métodos para preparar lípidos derivados con polímeros hidrófilos, tales como PEG, son bien conocidos, v.gr., según se describe en la patente US 5,013,556. Un tercer componente de lípido formador de vesículas general, el cual es opcional, es un lípido ancla mediante el cual una fracción objetivo se ancla al liposoma, a través de una cadena de polímero en la ancla. Adicionalmente, el grupo objetivo se coloca en el extremo distante de la cadena de polímero en una manera tal que la actividad biológica de la fracción objetivo no se pierda. El lípido ancla tiene una fracción hidrófoba la cual sirve para anclar el lípido a la capa exterior de la superficie de dos capas de liposoma, un grupo de cabeza polar al cual el extremo interior del polímero se une covalentemente , y un polímero libre (exterior) el cual es o puede activarse para acoplamiento covalente a la fracción objetivo. Métodos para preparar moléculas de lípido ancla de estos tipos se describen a continuación . Los componentes de lipidos usados en formar los liposomas están de preferencia presentes en una relación molar de alrededor de 70-90 porciento de lipidos formadores de vesículas, 1-25 porciento de lípido derivado de polímero, y 0.1-5 porciento de lípido ancla. Una formulación ejemplar incluye 50-70 porciento molar de PE no derivado, 20-40 porciento molar de colesterol, 0.1-1 porciento molar de un polímero PE-PEG (3,500) con un grupo químicamente reactivo en su extremo libre para acoplarse a una fracción objetivo, 5-10 porciento molar de PE derivado con cadenas de polímero de PEG 3,500 y 1 porciento molar de alfa-tocoferol . Los liposomas son de preferencia preparados para tener tamaños sustancialmente homogéneos en un rango de tamaño seleccionado, típicamente entre alrededor de 0.03 a 0.5 mieras. Un método de dimensionamiento efectivo para REVs y MLVs involucra extrudir una suspensión acuosa de los liposomas a través de una serie de membranas de policarbonato teniendo un tamaño de poros uniforme seleccionado en el rango de 0.03 a 0.2 mieras, típica-mente 0.05, 0.08, 0.1, o 0.2 mieras. El tamaño de poros de la membrana corresponde mas o menos a los tamaños mas grandes de liposomas producidos por extrusión .a través de esa membrana, particularmente donde la preparación se extrude dos o mas veces a través de la misma membrana. Métodos de homogeneización también son útiles para reducir liposomas a tamaños de 100 nm o menos. Otras técnicas de formulación de liposomas establecidas pueden aplicarse según se necesite. Por ejemplo, el uso de liposomas para facilitar captación celular se describe en las patentes US 4,897,355 y 4,394,448. La administración de cada fármaco en cualquiera de las combinaciones descritas en la presente puede, de manera independiente, ser de una a cuatro veces diariamente por un día a un año, y puede ser aun por la vida del paciente. Administración crónica, de largo plazo, será indicada en muchos casos. Otras Formas de Realización Todas las publicaciones, solicitudes de patente, y patentes mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente por referencia. Aunque la invención ha sido descrita en conexión con formas de realización específicas, se entiende que es capaz de modificaciones adicionales. Por lo tanto, esta solicitud pretende cubrir cualquier variación, uso, o adaptación de la invención que siga, en general, los principios de la invención, incluyendo salidas de la presente divulgación que vienen dentro de práctica conocida o habitual en la materia. Otras formas de realización están dentro de las reivindicaciones .

Claims (55)

  1. REIVI DICACIONES 1. Un método para mejorar la eficacia de una combinación de un primero y un segundo fármacos, dicho método comprendiendo : i) administrar dicho fármaco primero a un paciente en una cantidad suficiente para producir una concentración en plasma efectiva por un periodo de tiempo T1; y ii) administrar dicho fármaco segundo a dicho paciente en una manera suficiente para producir una concentración en plasma efectiva por al menos 70% del tiempo ?? .
  2. 2. El método de la reivindicación 1, donde algo o todo de dicho fármaco segundo se formula para liberación sostenida.
  3. 3. El método de la reivindicación 1, donde dicho fármaco segundo se administra mas de una vez durante dicho tiempo
  4. 4. El método de la reivindicación 1, donde dicho fármaco segundo se administra en una manera suficiente para producir una concentración en plasma efectiva de dicho fármaco segundo por al menos 80% del tiempo T1.
  5. 5. Un método de administrar una combinación de un primero y un segundo fármacos a un paciente, dicho método comprendiendo administrar simultáneamente, o dentro de 30 minutos entre sí, dicho fármaco primero no formulado para liberación sostenida y dicho fármaco segundo formulado para liberación sostenida, donde : a) dicho fármaco primero produce una concentración en plasma pico en Tmaxl, b) dicho fármaco segundo produce una concentración en plasma pico en Tmax2í y c) Tmax2 es igual a o mayor que Tmaxl, provisto que si dicho fármaco segundo no fuera formulado para liberación sostenida Traaxl > Tmax2.
  6. 6. El método de las reivindicaciones 1 o 5, donde dicho fármaco primero y dicho fármaco segundo se formulan juntos en una forma de dosis unitaria.
  7. 7. El método de la reivindicación 6, donde dicha forma de dosis unitaria es una tableta de dos capas teniendo una primera capa comprendiendo dicho fármaco primero no formulado para liberación sostenida y una segunda capa comprendiendo dicho fármaco segundo formulado para liberación sostenida.
  8. 8. El método de la reivindicación 6, donde dicha forma de dosis unitaria es una tableta teniendo un núcleo interior comprendiendo dicho fármaco segundo formulado para liberación sostenida y un revestimiento exterior comprendiendo dicho fármaco primero no formulado para liberación sostenida.
  9. 9. El método de la reivindicación 6, donde dicha forma de dosis unitaria es una cápsula teniendo cuentas comprendiendo dicho fármaco segundo formulado para liberación sostenida y cuentas comprendiendo dicho fármaco primero no formulado para liberación sostenida.
  10. 10. El método de la reivindicación 9, donde dicha cápsula además comprende cuentas comprendiendo dicho segundo agente no formulado para liberación sostenida.
  11. 11. El método de las reivindicaciones 1 o 5, donde dicho fármaco primero o dicho fármaco segundo es un compuesto tricxclico, SSR.I, SNRI, NsIDI, anti-histamina, corticoesteroide, o pirimidopirimidina tetra-sustituida .
  12. 12. El método de la reivindicación 11, donde dicho fármaco segundo es un corticoesteroide.
  13. 13. El método de la reivindicación 11, donde dicho fármaco primero es un compuesto tricíclico y dicho fármaco segundo es un corticoesteroide.
  14. 14. El método de la reivindicación 13, donde dicho fármaco primero es amoxapina y dicho fármaco segundo es predniso-lona .
  15. 15. El método de la reivindicación 11, donde dicho fármaco primero es un SSRI y dicho fármaco segundo es un corticoesteroide .
  16. 16. El método de la reivindicación 15, donde dicho fármaco primero es paroxetina y dicho fármaco segundo es prednisolona.
  17. 17. El método de la reivindicación 11, donde dicho fármaco primero es una pirimidopirimidina tetra-sustituida y dicho fármaco segundo es un corticoesteroide.
  18. 18. El método de la reivindicación 17, donde dicho fármaco primero es dipiridamola y dicho fármaco segundo es prednisolona .
  19. 19. El método de la reivindicación 11, donde dicho fármaco primero es un NsIDI y dicho fármaco segundo es una anti-histamina .
  20. 20. El método de la reivindicación 19, donde dicho fármaco primero es ciclosporina A y dicho fármaco segundo es loratadina .
  21. 21. El método de la reivindicación 11, donde dicho fármaco primero es un compuesto tricíclico y dicho fármaco segundo es un corticoesteroide .
  22. 22. El método de la reivindicación 21, donde dicho fármaco primero es nortriptilina y dicho fármaco segundo es budesonida .
  23. 23. El método de la reivindicación 22, donde dicha nortriptilina y dicha budesonida se formulan para inhalación.
  24. 24. El método de la reivindicación 11, donde dicho fármaco primero es una pirimidopirimidina tetra-sustituida y dicho fármaco segundo es una anti-histamina .
  25. 25. El método de la reivindicación 24, donde dicho fármaco primero es dipiridamola y dicho fármaco segundo es loratadin .
  26. 26. Una composición farmacéutica que comprende una forma de dosis unitaria que comprende un fármaco primero seleccionado a partir de compuestos tricíclicos, SSRIs, SNRls, NsIDIs, anti-histaminas , y pirimidopirimidinas tetra-sustituidas ; y un fármaco segundo formulado para liberación sostenida.
  27. 27. La composición de la reivindicación 26, donde dicha forma de dosis unitaria es una tableta de dos capas teniendo una primera capa comprendiendo dicho fármaco primero no formulado para liberación sostenida y una segunda capa comprendiendo dicho fármaco segundo formulado para liberación sostenida.
  28. 28. La composición de la reivindicación 26, donde dicha forma de dosis unitaria es una tableta teniendo un núcleo interior comprendiendo dicho fármaco segundo formulado para liberación sostenida y un revestimiento exterior comprendiendo dicho fármaco primero no formulado para liberación sostenida.
  29. 29. La composición de las reivindicaciones 27 o 28, donde dicha tableta además comprende dicho fármaco segundo no formulado para liberación sostenida.
  30. 30. La composición de la reivindicación 26, donde dicha forma de dosis unitaria es una cápsula teniendo cuentas comprendiendo dicho fármaco segundo formulado para liberación sostenida y cuentas comprendiendo dicho fármaco primero no formulado para liberación sostenida.
  31. 31. La composición de la reivindicación 30, donde dicha cápsula además comprende cuentas comprendiendo dicho fármaco segundo formulado para liberación sostenida.
  32. 32. La composición de la reivindicación 26, donde dicho fármaco primero es un compuesto tricíclico y dicho fármaco segundo es un corticoesteroide .
  33. 33. La composición de la reivindicación 32, donde dicho fármaco primero es amoxapina y dicho fármaco segundo es prednisolona .
  34. 34. La composición de la reivindicación 32, donde dicho fármaco primero es nortriptilina y dicho fármaco segundo es budesonid .
  35. 35. La composición de la reivindicación 34, donde dicha nortriptilina y dicha budesonida se formulan para inhalación .
  36. 36. La composición de la reivindicación 26, donde dicho fármaco primero es un SSRI y dicho fármaco segundo es un corticoesteroide .
  37. 37. La composición de la reivindicación 36, donde dicho fármaco primero es paroxetina y dicho fármaco segundo es prednisolona .
  38. 38. La composición de la reivindicación 26, donde dicho fármaco primero es una pirimidopirimidina tetra-sustituida y dicho fármaco segundo es un corticoesteroide.
  39. 39. La composición de la reivindicación 38, donde dicho fármaco primero es dipiridamola y dicho fármaco segundo es prednisolona .
  40. 40. La composición de la reivindicación 26, donde dicho fármaco primero es un NsIDI y dicho fármaco segundo es una anti-histamina .
  41. 41. La composición de la reivindicación 40, donde dicho fármaco primero es ciclosporina A y dicho fármaco segundo es loratadina.
  42. 42. La composición de la reivindicación 26, donde dicho fármaco primero es una pirimidopirimidina tetra-sustituida y dicho fármaco segundo es una anti-histamina .
  43. 43. La composición de la reivindicación 42, donde dicho fármaco primero es dipiridamola y dicho fármaco segundo es loratadina .
  44. 44. Un kit que comprende: (a) un fármaco primero no formulado para liberación sostenida; (b) un fármaco segundo formulado para liberación sostenida; y (c) instrucciones para administrar simultáneamente, o dentro de 30 minutos entre si, dicho fármaco primero y dicho fármaco segundo.
  45. 45. El kit de la reivindicación 44, donde dicho fármaco primero es un compuesto tricíclico y dicho fármaco segundo es un corticoesteroide .
  46. 46. El kit de la reivindicación 45, donde dicho fármaco primero es amoxapina y dicho fármaco segundo es predniso-lona .
  47. 47. El kit de la reivindicación 45, donde dicho fármaco primero es nortriptilina y dicho fármaco segundo es budesonida .
  48. 48. El kit de la reivindicación 44, donde dicho fármaco primero es un SS I y dicho fármaco segundo es un corticoesteroide .
  49. 49. El kit de la reivindicación 48, donde dicho fármaco primero es paroxetina y dicho fármaco segundo es prednisolona .
  50. 50. El kit de la reivindicación 44, donde dicho fármaco primero es una pirimidopirimidina tetra-sustituida y dicho fármaco segundo es un corticoesteroide.
  51. 51. El kit de la reivindicación 50, donde dicho fármaco primero es dipiridamola y dicho fármaco segundo es prednisolona .
  52. 52. El kit de la reivindicación 44, donde dicho fármaco primero es un NsIDI y dicho fármaco segundo es una anti-his amina .
  53. 53. El kit de la reivindicación 52, donde dicho fármaco primero es ciclosporina A y dicho fármaco segundo es loratadina .
  54. 54. El kit de la reivindicación 44, donde dicho fármaco primero es una pirimidopirimidina tetra-sustituida y dicho fármaco segundo es una anti-histamin .
  55. 55. El kit de la reivindicación 54, donde dicho fármaco primero es dipiridamola y dicho fármaco segundo es loratadina .
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